Motnje Ledvicne Funkcije (seminar 2006)

Univerza v Ljubljani MEDICINSKA FAKULTETA Inštitut za patološko fizilologijo

MOTNJE LEDVIČNE FUNKCIJE

Mentor: izr. prof. dr. Maja Bresjanac, dr. med. Avtorji: Mateja Gašperič Eva Štromajer Matic Koželj Boris Košuta Gašper Grobelšek Vasja Kašnik Jure Kovač-Myint

Ljubljana, december 2006

LEDVIČNE FUNKCIJE: Izločalna funkcija: Ledvice izločajo odvečne snovi (ekskrecija), ki so nepotrebne telesu oz. celicam. Izločijo tudi višek vode, v primeru pomanjkanja pa se izločanje vode zmanjša, a le toliko, da se končni produkti metabolizma še lahko izločajo. Regulatorna funkcija: Ledvice uravnavajo elektrolitsko in kislinsko-bazno ravnotežje zunajcelične tekočine in s tem omogočajo normalno delovanje celic v telesu. Endokrina funkcija: Izločajo hormone (sekrecija), ki uravnavajo različne telesne funkcije. Renin sodeluje pri vzdrževanju arterijskega tlaka, eritropoetin vpliva na eritropoezo, kalcitriol pa je potreben za normalno resorpcijo Ca2+ iz gastrointestinalnega trakta ter njegovo depozicijo v kosteh. TESTI IZLOČALNE FUNKCIJE LEDVIC: S temi testi si pomagamo pri ugotavljanju funkcij ledvic. Z njimi lahko ugotovimo bolezenske spremebe in kako te spremembe napredujejo . Bolezenska dogajanja ugotavljamo preko spremembe koncentracij snovi v plazmi. PRESTACIONARNO IN STACIONARNO STANJE Prestacionarno stanje: Ko v telo vnesemo snov (X), ki se ne presnavlja, se ta razporedi enakomerno po telesnih tekočinah. Če se snov X izloča z urinom bo njena plazemska koncentracija Px padala eksponentno s časom. τ=t1/2/ln2=t1/2/0,693=Vd/Cx Vd = volumen distribucije snovi X po telesu Cx = klirens snovi X Stacionarno stanje: V tem stanju pa je dotok in odtok snovi X enak, torej se koncentracija snovi X v času ne spreminja. Hitrost izločanja snovi X skozi ledvice ponazarja enačba ničelnega reda, kjer hitrost izločanja ni funkcija časa, je pa odvisna od plazemske koncentracije snovi in njenega klirensa: Ix = Ux * V = Cx * Px Ix = hitrost izločanja snovi X Ux, Px ... urinska in plazemska koncentracija snovi X V = tok seča Cx = ledvični klirens snovi X KLIRENS Ledvični klirens za snov X (Cx), je količina plazme na časovno enoto, ki se z izločanjem preko ledvic popolnoma očisti snovi X (v ml/min). Če se plazma popolnoma očisti snovi X, je klirens enak pretoku plazme-PPl (RPF).

V stacionarnem stanju torej velja: iznosx = vnosx V x Ux + RPF x Pvx = RPF x Pax V x Ux = RPF (Pax - Pvx) (V x Ux)/Pax = RPF x (1-Pvx/Pax) = Cx

RPFa ≈ RPFv

Nekaj plazme se sicer filtrira (frakcija filtracije FF=GF/RPF), a se skoraj vsa potem reabsorbira v tubulih, zato lahko tako postavimo: RPFa≈RPFv

GF: glomerularna filtracija (ml/min) RPF (PPl): renal plasma flow oz. pretok plazme (ml/min) V: tok seča (ml/min) Ux: koncentracija snovi X v seču (mmol/l) Pax, Pvx: arterijska in venska plazemska koncentracija snovi X TESTI ZA OPREDELITEV LEDVIČNE FUNKCIJE KLIRENS: Virtualni volumen krvne plazme, iz katerega ledvici v enoti časa (navadno 1 minuti) popolnoma odstranijo obravnavano snov, ki se nato pojavi v urinu. Sinonim: izčistek, očistek. (SMS.) V klinični praksi nam klirensi posameznih snovi pomagajo oceniti dejavnost ledvic. Dve inertni snovi s posebnimi lastnostmi nam olajšata razlago ledvičnega klirensa. KLIRENS KREATININA / INULINA Kot vidimo na sliki, se kreatinin in inulin samo filtrirata – se ne reabsorbirata niti secernirata. Ker torej ni prispevka preko tubulne reabsorbcije in ni zmanjšanja preko tubulne sekrecije, se bo izločilo toliko kreatinina/inulina, kot se ga bo filtriralo. Zaradi tega se klirens kreatinina/inulina uporablja za oceno GFR. Ckr = (V x Ukr)/Pkr Če je plazemska koncentracija inulina 1mg/ml in če je volumen seča, odvzet v 1 uri, 60 ml in vsebuje 120 mg/ml inulina, potem je GFR: GFR = (VxUin)/Pin = (120mg/ml x 1ml/min)/1mg/ml = 120 ml/min PRENOS PARAAMINOHIPURIČNE KISLINE PAH se filtrira in še dodatno secernira, se pa ne reabsorbira. Kot vidimo iz slike, se PAH skoraj v celoti izoči iz plazme, dokler koncentracija v plazmi ne presega transportnega maksimuma (Tmax) tubulov. Klirens PAH je enak pretoku plazme in se zato uporablja za oceno pretoka plazme skozi ledvice (PPL).

S klirensom PAH ocenimo efektivni pretok plazme skozi ledvice in podceni pravo vrednost za približno 10%. Klirens PAH namreč ne meri PPL, kjer filtracija in sekrecija ne potekata. Količina PAH, ki ga torej ledvice izločijo, je poznana kot ekstrakcijska količina, ki znaša pri plazemskih koncentracijah PAH-a do 12 mg/100 ml približno 90%. Če je Ppah 0,01 mg/ml, Upah 5,85 mg/ml in V 1ml/min, potem je Cpah 585 ml/min. To vrednost moramo korigirati, tako da upoštevamo ekstrakcijsko količino. Torej: PPL = Cpah/ekstr.količina = (585 ml/min)/0,9 = 650 ml/min Pri nizkih koncentracijah PAH v plazmi sekrecija premo sledi zvišanju koncentracije PAH v plazmi. Ko se prenašalci nasitijo, nadaljnje zvišanje PAH v plazmi ne poveča več sekrecije (Tmax). Izločanje PAH je vsota filtracije prek glomerulnih kapilar in sekrecije iz krvi peritubularnih kapilar v seču. Krivulja izločanja PAH je najbolj strma pri nizkih koncentracijah (nižjih kot Tm; črta D). Kadar se Tm preseže in so vsi prenašalci nasičeni, se krivulja izločanja izravna vzporedno s krivuljo filtracije, saj se z večanjem plazemske koncentracije PAH po zasičenju sekretornih prenašalcev njegovo izločanje povečuje le na račun filtracije (črta E). Pri koncentracijah, nižjih kot Tm, lahko klirens PAH uporabimo kot mero za PPL. Podobno kot PAH se izloča še vrsta drugih tako notranjih kot zunanjih snovi. Prek sekrecije se izločajo anioni (urat, oksalat, hipurat, penicilin, salicilat) in kationi (kreatinin, dopamin, adrenalin, kinin). KLIRENS GLUKOZE

Pražna vrednost: B (250 mg/ml)

dosežen Tm: C (320 mg/ml)

Glukoza se v glomerulnih kapilarah prosto filtrira. Njena filtracija se povečuje sorazmerno s povečanjem koncentracije v plazmi. Že takoj v proksimalnem tubulu pa se je reabsorbira 2/3 nazaj v kapilare prek Na-Glu simporta. Do konca tubulnih cevk se reabsorbira še preostala tretjina. Ker pa je število prenašalcev omejeno, so ti zmožni reabsorbirati glukozo le do določene koncentracije. Tako se začne glukoza pojavljati v seču pri koncentraciji nad 250 mg/ml. To imenujemo pražna vrednost – prenašalci še niso povsem nasičeni, glukoza pa je v seču že prisotna. Transportni maksimum – nasičeni so vsi prenašalci – pa se doseže pr plazemski koncentraciji glukoze okoli 320 mg/ml. Transportni maksimum podaja, kot samostojen pojem, maksimalno količino glukoze, ki so jo ledvice zmožne prečrpati iz primarnega urina nazaj v kri v časovni enoti. Torej ima enoto mmol/min! V grafu odvisnosti filtracije, reabsorbcije in ekskrecije od koncentracije glukoze v krvi, je enota za Tm podana v mg/ml krvi. S tem je prikazana povezava med koncentracijo glukoze v krvi in maksimalno količino glukoze, ki jo tubuli lahko reabsorbirajo. KONCENTRACIJSKA IN DILUCIJSKA SPOSOBNOST LEDVIC Normalne ledvice imajo izjemno sposobnost reguliranja relativnih deležev topljencev in vode v urinu. Ob presežku vode in zmanjšanju osmolarnosti lahko ledvice izločijo tudi do 20 litrov urina na dan s koncentracijo, ki lahko doseže le 50 mOsm/l. To storijo tako, da nadaljujejo z reabsorpcijo topljencev iz distalnih segmentov tubularnega sistema, medtem ko ne reabsorbirajo vode. Tekočina, ki zapušča ascendentni krak Henlejeve zanke in distalni tubul, je ne glede na koncentracijo ADH vedno diluirana. Ob odsotnosti ADH se urin v distalnem ravnem tubulu in zbiralcih ne koncentrira, temveč se izloči diluiran. Po drugi strani pa ob pomanjkanju vode nadaljujejo z izločanjem topljencev, medtem ko se znižata izločanje vode in volumen seča. Človeške ledvice lahko tvorijo urin z maksimalno koncentracijo od 1200 do 1400 mOsm/l ob prisotnosti ADH in ob normalni osmolarnosti ledvične sredice. OSMOLARNI OČISTEK (Cosm) To je volumen plazme, ki se očisti topljencev v eni minuti:

kjer je Uosm osmolarnost urina, V pretok urina in Posm osmolarnost plazme. OČISTEK ˝PROSTE VODE˝ (CH O) 2

Očistek ˝proste vode˝ je količina vode (ml/min), ki bi ga bilo treba odvzeti toku seča, da bi bil seč izoosmolaren s plazmo:

CH O nam pove kako hitro ledvice izločajo vodo brez topljencev. Uporablja se za določitev stanja hidracije. Pomen vrednosti CH O:  CH O = 0; ledvice proizvajajo izoosmolaren urin glede na plazmo (Uosm= Posm )  CH O > 0; ledvice proizvajajo diluiran urin preko ekskrecije vode brez topljencev (Uosm< Posm ) = količina vode, ki se mora odstraniti iz razredčenega urina, da postane urin izoosmolaren glede na plazmo  CH O < 0 (imenujemo ga tudi TH2O (transport vode, ml/min); ledvice proizvajajo koncentriran urin preko zadrževanja vode (Uosm> Posm ) = količina vode, ki se mora dodati koncentriranemu urinu, da postane urin izoosmolaren glede na plazmo 2

2

2 2

2

AKUTNA LEDVIČNA ODPOVED (ALO) Akutna ledvična odpoved je sindrom naglega zmanjševanja ledvične funkcije in posledično kopičenje serumskih koncentracij dušičnih spojin in drugih topljencev. ALO lahko sledi postopna obnova zgradbe in delovanja glomerulov, lahko pa pride do nepovratne odpovedi ledvic. Glede na vrsto vzrokov ločimo: prerenalno, renalno in postremalno obliko. Prerenalna: Vzrok je v zmanjševanju pretoka plazme skozi ledvice (PPL) in posledično tudi zmanjševanju glomerulne filtracije in izločanje vode ter topljencev, kar rezultira v oligouriji, to pa povzroči retencijo vode in topljencev v krvi. Znatno zmanjšanje PPL lahko pripelje tudi do anurije. V primeru padca PPL pod 20% normalne vrednosti, za več kot nekaj ur, pride do ireverzibilne okvare zaradi hipoksičnega stanja, ki trajno okvari predvsem tubuloepitelijske celice. Vzroki:pjlučna embolija, odpoved srca z zmanjšanim iztisom in nizkim krvnim tlakom, krvavitve, bruhanje, driska. Renalna: Pojavi se bodisi zaradi poškodbe glomerulnih kapilar in drugih majhnih ledvičnih žil ali ledvičnega epitelija, kar pa je med sabo povezano. Posledica teh poškodb je prav tako zmanjšano izločanje seča. Vzroki: akutni glomerulonefritis, akutni tubulointersticijski nefritis. Postrenalna: Številne abnornalnosti v spodnjem urinarnem traktu lahko deloma ali popolnoma preprečijo tok urina, kar lahko pripelje do ALO, čeprav so dotok krvi in ostale funkcije sprva normalne.V primeru, da je izločanje urina moteno samo pri eni ledvici, druga ledvica kompenzira izločanje urina in ohrani relativno normalno koncentacijo EC topljencev in elektrolitov. Normalna ledvična funkcija se lahko povrne, če motnja ne traja predolgo. Potek ALO: Ne glede na primarni razlog , gre po določenem času delovanja škodljivega dejavnika vedno za odpoved avtoregulacije, glomerulne filtracije in zmanjšanje prekrvljenosti ledvičnega tkiva. Posledično se v organizmu, zaradi anurije, kopiči odvečna voda, elektroliti (zlasti NaCl in KCl) ter topljenci (kreatinin, sečnina, sečna kislina, fosfati in sulfati),ki se iz organizma izločajo predvsem skozi ledvice. Previsoka koncentracija fosfata v plazmi povzroči

zmanjšanje koncentracije ioniziranega kalcija, kar skupaj s porastom kalija v ECT, lahko povzroči mišične krče, zaradi povečane vzdržnosti živčnih in mišičnih celic. Po odstranitvi vzrokov, v primeru da poškodba ni prevelika, se lahko začne obnova zgradbe nefronov. Zaradi počasne obnove aktivnega transporta ledvičnih tubulov, prihaja do prehodne poliurije in s tem do prekomernega izločanja vode, NaCl in KCl (več kot 2000ml/dan). Aktivni transport se postopoma obnovi in s tem tudi ničelna bilanca. Diagnosticiranje ALO: Na ALO pomislimo pri akutnem naraščanju serumskega nebeljakovinskega dušika (kreatinin, sečnina), vendar je koncentracija kreatinina boljši kazalec razvoja in poteka ALO, ker je v normalnem stanju njegovo nastajanje praviloma stalno, odvisno od mišične mase, nastajanje sečnine pa od vnosa in razgradnje beljakovin. Za ALO je značilna porast serumskega kreatinina za 83-125 mol/l v 24 urah. Dnevni volumen izločenega urina pa je odvisen vzroka ALO. Oligourija (volumen seča manjši od 500ml/dan) je prisotna pri večini prerenalinih ALO, poliurija (volumen seča 1000-2000 ml/dan) se lahko pojavi pri toksični okvari, anurija (volumen seča manjši od 100ml/dan) pa je pogosta pri postrenalni ALO. V zgodnji fazi ALO lahko ločimo predledvično in ledvično ALO s pomočjo kazalca ledvične odpovedi (KLO). Razlaga KLO: padec volumna ECT poveča izločanje aldosterona in posledično poveča reabsorbcijo natrija iz tubulne svetline, zato je pri predledvični ALO koncentracija natrija nižja kot pri ledvični obliki,kjer je prvotno prizadet tubulni transport. Po drugi stani pa je med ledvično in predledvično obliko majhna razlika v koncentraciji kreatinina , ker se glavnina izloča z glomerulno filtracijo. IZBRANE LABORATORIJSKE VREDENOSTI PRI RAZLIČNIH OBLIKAH ALO [SEČNINA]s:[KREATININ]s KLO PROTEINURIJA

OSMOLALNOST SEČA (mOsmol/kgH2O) [Na]u (meq/l) [Na]u

predledvična Manj kot 20:1 Manj kot 1 +

ledvična Več kot 20:1 Manj kot 2 +++

Poledvična Manj kt 20:1 Manj kot 2 +

Manj kot 500

Spremenljiva

Manj kot 400

Manj kot 20 V mejah normale ali posamezni hialini cilindri

Spremenljiva Zrnati, epitelijski, levkocitni, eritrocitni cilindri

Spremenljiva V mejah normale ali prisotni posamezni eritrociti levkocit ali kristali

KRONIČNA LEDVIČNA ODPOVED Kronična ledvična odpoved je postopna izguba ledvične funkcije, ki je posledica zmanjšanega števila funkcionalnih nefronov. Do resnih kliničnih zapletov pride, ko se število funkcionalnih nefronov zmanjša za manj kot 70%. Vzrok kronične ledvične odpovedi je lahko katerakoli bolezen, ki uniči ledvični parenhim (glomerulonefritis, pielonefritis,…).

Pri kronični ledvični odpovedi pride do prilagoditvenih sprememb v nepoškodovanih nefronih: nefroni hipertrofirajo, zmanjša se upor v žilah (poveča se krvni pretok skozi nefrone), zmanjša se tubulna reabsorpcija, poveča se filtracija v posameznih nefronih. Te spremembe se kažejo v delovanju ledvic: - Glomerulna filtracija ledvic se zmanjša - Čeprav se filtracija v posameznem nepoškodovanem nefronu poveča, to ni dovolj za kompenzacijo funkcije uničenih nefronov. Celotna glomerulna filtracija se z napredovanjem bolezni zmanjšuje, zato narašča koncentracija topljencev v plazmi. V končni fazi ledvične odpovedi se zaradi močno zmanjšane glomerulne filtracije pojavi uremični sindrom. - Izostenurija - Zmanjša se sposobnost koncentracije in dilucije urina. Zaradi povečane filtracije na nefron je povečan pretok tubulne tekočine, nastane tudi osmozna diureza zaradi povečane koncentracije topljencev v plazmi. Zato se v zbiralcih ne absorbira zadostna količina vode, Henlejeva zanka pa ne more učinkovito koncentrirati medularnega intersticija in diluirati urina. Zmanjšana sposobnost koncentracije in dilucije urina pomeni da ledvice težje vzdržujejo ničelno bilanco vode in soli.

Testi za oceno poslabšanja ledvične funkcije Z vsemi testi se oceni glomerulna filtracija ledvic, ki je pokazatelj ledvične funkcije. 1. Merjenje koncentracije kreatinina v plazmi 2. Merjenje koncentracije sečnine v plazmi Vpliv glomerulne filtracije na koncentracijo topljencev v plazmi A – kreatinin, sečnina B – fosfat, sečna kislina, H+, K+ C – Na+, Cl-

Koncentracija kreatinina in sečnine v plazmi se povečuje z znižanjem glomerulne filtracije. Njuno izločanje je odvisno v največji meri od glomerulne filtracije. Koncentracija nekaterih topljencev (fosfata, sečne kisline, vodikovih ionov,...) se poveča manj kot koncentracija kreatinina , ker je njihovo izločanje odvisno tudi od tubulne reabsorbcije (ki se zmanjša) in od tubulne sekrecije (ki se poveča). Koncentracija sečnine ni tako primeren pokazatelj glomerulne filtracije kot kreatinin ker na njo vpliva metabolizem beljakovin, stanje dehidracije,…)

3. Določitev klirensa kreatinina Klirens kreatinina se ugotovi iz izločanja kreatinina v 24-ih urah in iz plazemske koncentracije kreatinina. Znižana vrednost klirensa kreatinina pomeni zmanjšano glomerulno filtracijo. 4. Test koncentracijske in dilucijske sposobnosti ledvic Maksimalna in minimalna osmolarnost urina se približata osmolarnosti glomerulnega filtrata izostenurija.

LITERATURA:  Silbernagl, S., Lang, F. Color Atlas of Pathophysiology. Stuttgart: Thieme, 2000.  Ribarič, S. (urednik). Izbrana poglavja iz patološke fiziologije, 9. izdaja. Ljubljana: Medicinska fakulteta, Inštitut za patološko fiziologijo, 2005.  Kocijančič, A, Mrevlje, F (ur.). Interna medicina, 2. izdaja, EWO d.o.o, DZS d.d.,1998; str. 859-871  Guyton, A.C. & Hall, J.E. Textbook of medical physiology, 9. izdaja, W. B. Saunders Company, 1996; str. 410-412  Cerar, A.: Medicinski razgledi, št. 3, Ministrstvo za šolstvo, znanost in šport, Medicinska fakulteta, 2005; str. 258-260