Modelagem Computacional De Epilepsia.docx

Modelagem computacional da epilepsia William W. Lytton Resumo: A epilepsia é um conjunto complexo de doenças que podem envolver muitas áreas do córtex, bem como sistemas subjacentes. A miríade de manifestações das convulsões, que pode ser tão variada quanto o déjà vu ou as alucinações olfativas, pode, portanto, dar aos pesquisadores alguns insights sobre as funções e as relações que ocorrem nessas regiões. Epilepsia, também é complexa genética e fisiopatologicamente: envolve mudanças microscópicas (no que diz respeito aos canais iônicos, sinapses, proteínas), macroscópicas (na escala de um trauma cerebral) e mudanças intermediárias estando aqui em uma complexa interação de causalidade. Há muito tempo se reconheceu que na modelagem computacional será necessário separar essa causalidade, para se entender melhor desde a propagação das convulsões e eventualmente compreender e prever a eficácia dos tratamentos. Ao longo dos últimos anos, um progresso substancial foi feito em modelagem em epilepsia em níveis que variam do molecular ao socioeconômico. Nós analisamos esses esforços e tentamos conectá-los aos objetivos médicos de compreender e tratar o distúrbio. Breve Introdução: A epilepsia é uma das várias doenças paroxísticas ou episódicas do cérebro. Esses distúrbios, que incluem Esclerose múltipla (EM), ataques isquémicos transitórios (TIAs) e enxaqueca, são todos os distúrbios dinâmicos – distúrbios que se desdobram ao longo do tempo. Considerando que a esclerose múltipla envolve o sistema imunológico e os ataques isquêmicos transitórios envolvem a hemodinâmica, a epilepsia é um distúrbio dinâmico unicamente do próprio cérebro. Portanto, ela é particularmente adequada ao estudo a partir da perspectiva da modelagem computacional e da teoria dos sistemas dinâmicos. Os sinais e sintomas da epilepsia são variados, provavelmente devido ao fato de que a epilepsia pode envolver muitas áreas do córtex, bem como sistemas subjacentes. A epilepsia é, portanto, uma desordem, de interesse tanto para o clínico como para aqueles que se interessam pelo funcionamento e pelas interrelações dos subsistemas cerebrais. O progresso na compreensão da epilepsia tem sido feito em todas as áreas da neurociência, da neurogenética e cristalografia de proteínas para imagiologia e comportamento. A modelagem pode ser usada para unir esses subcampos e nos permite entender um nível de organização em outros termos. A concordância entre ciência básica e fenomenologia clínica está mais próxima na epilepsia do que na maioria dos distúrbios cerebrais. Simulação computacional pode associar conceitualmente anormalidades e diferentes níveis de organização que são identificados por experimentos. Esta revisão centra-se em duas principais síndromes de epilepsia que são particularmente bem estudadas na modelagem e em práticas experimentais: a epilepsia de ausência na infância e epilepsia do lobo temporal mesial (MTLE). As crises de ausência são episódios breves de perda de consciência, sem convulsões. A ausência é considerada uma crise generalizada primária, embora pesquisas mais recentes sugiram que uma crise

de ausência individual tem um início focal. Experimentação e modelagem implicam fortemente em interações tálamo-corticais nesse transtorno. Por outro lado, as crises de MTLE produzem alterações de consciência e convulsões. As crises se propagam a partir do lobo temporal em um processo denominado generalização secundária. O MTLE é considerado o protótipo da epilepsia focal e é pensado ser em grande parte adquirido, presumivelmente por lesão e a reação subsequente no cérebro à essa lesão. Entretanto, fatores familiares também são importantes. Esta revisão descreve vários níveis e tipos de modelos para dar o sabor da modelagem e destacar os progressos recentes e o potencial de aplicação terapêutica desses modelos computacionais. Irá se partir do macroscópico ao nível microscópico, da modelagem da dinâmica da ocorrência das convulsões na população pediátrica a um modelo detalhado que leve em conta a dinâmica dos canais iónicos sensíveis à tensão. Será feita uma comparação a cerca dos modelos conceituais e dinâmicos e como o modelo conceitual é usado como base para uma interpretação dinâmica dos dados. Este amplo escopo exigiu a omissão de muitos trabalhos importantes. O que é epilepsia? Um entendimento inicial (ou modelo) de algo é geralmente fornecido por uma definição de livro ou dicionário, que pode fornecer uma raiz e uma via para uma taxonomia e esquemas de classificação. A característica comum das epilepsias é a ocorrência e recorrência de convulsões. Epilepsia é, portanto, um transtorno convulsivo. Esse transtorno convulsivo trata-se da ocorrência transitória de sinais e / ou sintomas provenientes de uma atividade neuronal anormal excessiva ou síncrona no cérebro. Um aspecto adicional a definição de uma convulsão é o envolvimento do córtex cerebral, isto permite que seja distinguido da atividade excessiva ou síncrona em outras partes do cérebro, tais como tremores ou a dor que surge de um tronco cerebral, gânglio (neuralgia do trigêmeo). Na revisão bibliográfica, o termo convulsão também é aplicado a atividade neurológica em criaturas como petite e acortical e como o zebrafish e as moscas da fruta. Isto é razoável, visto que essas síndromes animais que estão envolvidas respondem aos anticonvulsivantes (como a neuralgia do trigêmeo), permitindo aos pesquisadores avaliar as drogas e realizar manipulações genéticas que seriam impossíveis de serem efetivadas em animais maiores. A dificuldade na definição da epilepsia surge em parte da vasta diversidade de síndromes de epilepsia e de suas manifestações convulsivas. O padrão clínico atual de classificação pode ser confuso devido às confusões feitas com a etiologia e manifestação. Os esforços para alterar e substituir este esquema de classificação levaram a desacordos e sugestões concorrentes para as normas já existentes. No entanto, as classificações concorrentes concordam com o uso de eixos multidimensionais para pensar sobre a desordem. A dificuldade em definir a epilepsia também reflete o conflito clínico. Enquanto uns querem dividir a epilepsia de acordo com suas condições, outros sugerem que as manifestações e as causas se sobrepõem dando pouco valor a divisão. Ambas as visões têm validade. No entanto, a epilepsia geralmente surge de uma confluência de causas poligênicas, proteômicas e adquiridas. A metáfora de um rio de epilepsia foi desenvolvida

por Lennox para descrever esse rio de possibilidades causais. Uma maquiagem particular genética ou proteica fornece uma interação de canais iônicos, pesos sinápticos e configurações de rede que podem tornar um indivíduo mais ou menos propenso a desenvolver epilepsia, seja em resposta a um acidente vascular cerebral, traumatismo craniano ou simplesmente pela falta de dormir. Por outro lado, uma mutação particular no canal iónico, mesmo invariavelmente epileptogênica, produzirá diferentes manifestações da doença em dois indivíduos, bem como diferenças em outros canais, rede anatomica e danos cerebrais. A complexidade e multiplicidade de causas destaca a necessidade de uma abordagem computacional. Embora seja possível determinar experimentalmente e conceitualizar informalmente como uma única mutação poderia produzir uma convulsão. Modelagem requer entender como dois, cinco ou dez mutações que não causariam convulsões individualmente conseguem fazê-lo quando eles são combinados. Esta complexidade estende-se também ao domínio terapêutico, onde muitas drogas têm múltiplos locais de ligação e assim produzem múltiplos efeitos, o que traz a necessidade da modelagem para estes serem totalmente compreendidos. 1. Modelagem multiescala Como a epilepsia é caracterizada por convulsões recorrentes, se poderia imaginar que construiríamos um modelo de epilepsia diretamente como um modelo de convulsão. Contudo, a complexidade de tal modelo o torna inatingível para um futuro previsível. Mais importante ainda, esse modelo violaria um princípio central da modelagem computacional: a simplificação. Grande parte da arte da modelagem consiste em decidir o que deixar de fora. Na modelagem computacional, utilizamos o conceito de modelagem multiescala. Conceitualmente, a modelagem multiescala familiar em biologia: modelos de biologia celular dependem de modelos de biologia molecular e assim por diante. Na ciência biomédica construímos hierarquias de modelos: modelos de modelos de modelos. Uma doença clínica é representada por um ou mais modelos animais in vivo, cujos aspectos podem ser mais explorados em vitro. Uma fatia cerebral aguda de um animal epiléptico e um modelo reduzido para a compreensão das convulsões no animal de origem. Modelos computacionais podem ser modelos explícitos de um desses modelos ou uma tentativa de traduzir os resultados de tais modelos até um modelo superior ou a nível clínico. No caso da epilepsia, a modelagem multiescala pode ser visualizada sob várias dimensões. Primeiro, há a escala espacial. Os modelos variam desde um único canal iónico até o nível das áreas cerebrais. Há também uma escala temporal: modelagem dos disparos (na escala de milissegundos), convulsões (de segundos a minutos), tratamentos medicamentosos (ao longo dos meses) e a evolução da doença (ao longo dos anos). Podemos também modelar entre e sobre os eixos clínicos. Por exemplo, a modelagem da semiologia das crises convulsivas nos ajudaria a explicar a propagaçao e progressão dessas. Similarmente, a simulação pode avaliar a dinâmica da rede neuronal no contexto das transições entre atividade tônica e clônica. A modelagem pode também

associar convulsões a sinais ou causas. A simulação estende-se ao impacto socioeconômico: modelos de saúde pública podem ser usados para avaliar os vários tratamentos e qualidade de vida ou impacto econômico. 2. Modelagem computacional: estática e dinâmica Modelo-edifício científico é um conjunto de técnicas, que variam de modelos em escala e modelos verbais para detalhar taxonomias (o sistema de Linnean), relações geométricas (A tabela periódica), diagramas e esquemas, modelos matemáticos e modelos de animais e in vitro. A fim modelar apreensões e epilepsia em um computador precisamos considerar esses modelos biológicos e ontológicos. a) Modelos estáticos: A neurociência computacional é um ramo dos sistemas computacionais biológicos que combina dois tipos de estudo interligados: aquisização de conhecimento, mineração de dados (KDD), e simulação. O KDD permite pesquisa de padrões em dados estáticos e fornece substrato e contexto para a construção de simulações. KDD pode ser usado para explorar tanto bases de dados biológicos como as taxonomias que foram desenvolvidos para a saúde pública, seguros de saúde e fins bibliográficos. A complexidade da epilepsia tem dificultado um acordo com esses sistemas de classificação e taxonomia. Taxonomias formais e ontologias desenvolvidas por KDD podem ajudar a esclarecer os aspectos e subtipos de Epilepsia que são exploradas através de pesquisas e modelagem. No contexto do KDD, o banco de dados é um modelo computacional. A estrutura de bases de dados complexas (por exemplo, para redes genéticas, cascatas de sinalização celular ou caminhos) incorpora os dados, incorporando as relações tais como como hierarquias, heranças e associações. KDD extrai informação que não seria aparente através de uma leitura humana sem a mediação desses modelos. Similarmente, uma ontologia formal organiza os dados dentro de uma taxonomia, com regras para ligar, incorporar ou transformar conceitos. Vários modelos qualitativos podem ser construídos a partir de uma ontologia. Esses modelos definem a fenomenologia em termos de classes, tipos ou tamanhos brutos. Outro tipo de modelo computacional estático, é o modelo gráfico que gera e examina diagramas de conectividade. Gráficos dirigidos, nos quais A a B difere de B para A, são usados para definir padrões de conectividade neuronal. A grande diferença entre gráficos aleatórios (com probabilidades de conectividade uniformes) e pequenos, com distâncias médias baixas de qualquer um para qualquer outro. Gráficos de pequeno porte geralmente contêm hubs (semelhante ao sistema de hub da companhia aérea). A teoria dos grafos tem sido usada ao nível de áreas cerebrais, tão bem como no nível das redes neuronal, e será discutido mais adiante. b) Modelos dinâmicos A modelagem dinâmica envolve o carregamento de equações que descrevem a mudança em um computador. Estas equações são numericamente resolvidas para fornecer previsões de como um sistema complexo irá evoluir. Embora a modelagem

computacional seja uma extensão da modelagem matemática, ela difere por ser em si um esforço experimental que produz insights inesperados durante a exploração. A simulação produz uma grande quantidade de dados virtuais que complementam dados experimentais. Os dados virtuais podem então ser minados para fornecer comparação com o sistema original, e assim permitir a exploração dos parâmetros ausentes, bem como contribuir para o desenvolvimento de novas hipóteses. Desta forma, a simulação e o KDD são parceiros em apoio mútuo. Modelos dinâmicos incluem modelos estocásticos (aleatórios) tais como modelos de Poisson, modelos de Monte Carlo, Markov e outros. Nesses modelos, intervalos ou instâncias são tiradas aleatoriamente de uma distribuição. Modelos de Markov têm sido utilizados para modelar o tempo de ocorrência de convulsões e são também amplamente utilizados para modelar transições de canais de íons. Os modelos Monte Carlo são usados para seguir trajetórias de moléculas e íons individuais em uma sinapse. A forma de trabalho da modelagem dinâmica é o modelo determinístico, que geralmente é descrito por equações diferenciais. Para a informatização, essas equações são discretizadas no espaço e no tempo (usando aproximações). Exemplos neurobiológicos de modelos dinâmicos incluem modelos comportamentais e as equações de Hodgkin-Huxley. Outra forma de modelo determinístico é o modelo impulsionado por eventos, que gera o tempo de forma descontínua através da modelagem de cadeias de eventos dependentes. Tais modelos podem ser usados para modelar as sequencias de disparos. Nas seções a seguir, são descritas algumas convulsões dinâmicas específicas e modelos de epilepsia. 3. Modelos estocásticos A maioria dos cientistas está bastante familiarizada com um tipo básico de modelagem matemática - a de ajustar os dados a uma distribuição. É fácil ativar o processo de ajuste de dados para criar dados sintéticos a partir de um modelo de parâmetros estáticos - por exemplo, os dois parâmetros (μ e σ) de uma distribuição gaussiana - e, por sua vez, criam um simples modelo estocástico. Modelos estocásticos podem ser usados quando um sistema é muito complexo para considerar modelar os seus detalhes. Eles também são usados quando um sistema é sujeito a caprichos que não podem ser modelados. Por exemplo, as convulsões são mais prováveis depois de uma noite de sono perdida. Não é possível modelar padrões comportamentais que possam levar isso em consideração. A modelagem estocástica pode ser usada para o curso clínico da epilepsia e para investigar se podemos prever os momentos de início de convulsões. a) Previsões convulsivas Modelos estocásticos iniciais de ocorrência de convulsões sugeriram que eles seguissem um modelo de distribuição. Estudos clínicos subseqüentes indicaram que alguns pacientes mostrarão desvios deste padrão de ciclicidade (recorrência periódica da convulsão, como às vezes é visto com a menstruação). Outras pesquisas de modelagem sugeriram que os cérebros de alguns pacientes exibem dois estados que têm diferentes probabilidades de ocorrência de convulsões (alta

e baixa, correspondentes, respectivamente, a períodos de propensão a convulsão e estado de resistência). O modelo Markov de dois estados foi um modelo de convulsão animal: onde um longo período de estado propenso a convulsão foi associado a um longo período no estado resistente à convulsão. A modelagem de Markov também tem sido usada para a adequação dos algoritmos de previsão da convulsão. Um modelo para este efeito usou três estados do cérebro de Markov: «Normal», «pré-convulsivo» e «convulsivo», com transições bidirecionais possíveis entre quaisquer dois estados. O único estado diretamente observável foi o estado de convulsão. Este era, portanto, um modelo de Markov oculto: onde os outros dois estados não puderam ser diretamente observados a partir dos dados mas foram inferidos através do modelo. Além das transições probabilísticas entre os estados, o modelo inclui probabilidades de emissão: a probabilidade de que dado estado seria observado. Por exemplo, a detecção de do estado pré-convulsivo foi associado a uma expecifica probabilidade de emissão. O modelo poderia sugerir onde falsos positivos (o algoritmo que indica pré-convulsão quando o cérebro era normal) e falsos negativos (O algoritmo não está sendo disparado mesmo que o cérebro encontre-se em pré-convulsão). Do ponto de vista neurobiológico, este modelo é interessante porque torna explícita a noção de pré-convulsão e faz previsões específicas sobre as transições para dentro e para fora deste estado. Uma previsão significativa da convulsão só será possível se tal estado existe. A existência desse estado em alguns pacientes é sugerida pela sua capacidade de predizer suas crises um dia antes que ocorram. Sem um estado de pré-crise, o máximo que pode ser alcançado é uma melhora na detecção do início da convulsão. O modelo demonstrou transições bidirecionais entre a pré-convulsão e convulsões, uma possível causa de agrupamento de crises. Da mesma forma, demonstrou a pre-convulsãoao normal, transições que teriam que ser mais feitas por qualquer terapia que possibilite a predição. b) Modelagem clínica. Outro estudo usou modelagem seguindo o curso clínico (remissão e recaída).Um modelo de Markov de três estados ajustou o curso da epilepsia em 602 crianças. O modelo previu que um subconjunto (Aproximadamente 20%) dos pacientes nunca sofreria remissão. A proporção de pacientes que se espera em remissão após 4-5 anos foi prevista para ser aproximadamente 70%. Esses grupos poderiam então ser analisados para diagnosticar os seus distúrbios e ligar a estes a dinâmica da desordem com sua definição (taxonomia). Este modelo tem valor prognóstico: podemos dar aos pais uma ideia da chance de remissão, uma vez que a criança atinge a idade escolar. Além disso, o modelo mostrou que a probabilidade de permanecer em remissão difere um pouco de acordo com o tempo decorrido desde o início da epilepsia a remissão durante o período inicial de 3 anos após o diagnóstico. A probabilidade era ligeiramente reduzida se a criança levou 4 anos para se submeter a remissão. Este resultado pode ter implicações neurobiológicas. Claramente, a epilepsia no cérebro da criança é um processo altamente não-estacionário - o cérebro está em constante mutação devido tanto à efeitos de convulsões e de alterações dos processos normais ou anormais. Pode-se imaginar que existem periodos críticos,

vulneraveis no desenvolvimento do cérebro ou no desenvolvimento da epilepsia, durante os quais, intervenções terapêuticas seriam particularmente eficazez. 4. Modelos deterministas de Lumped Em contraste com modelos estocásticos, modelos determinísticos não evoluem aleatoriamente: são determinados com precisão por suas condições iniciais e podem, por conseguinte, oferecer predições em vez de probabilidades. Esta precisão é exemplificada em um tiro da lua (uma viagem da terra para a lua), que é controlada através de modelos computacionais que predizem trajetórias com um erro na ordem de metros sobre uma distância de ~ 384 milhões de metros. Infelizmente, sistemas não-lineares complexos como o cérebro não se presta a tal precisão. A não linearidade implica que uma pequena mudança pode gerar um grande efeito: por exemplo, no neurônio uma pequena corrente perto do limiar de disparo irá produzir um disparo. Em um sistema dinâmico não-linear, isso pode fazer com que a sensibilidade a condições iniciais tão pequenas não sejam detectadas. Alterações no estado inicial do sistema conduzirão a resultados muito diferentes. Assim, um sistema determinista pode produzir comportamento aparentemente aleatório, chamado de caos. Isto é como um computador produz numerós aleatórios (na verdade, pseudo-aleatórios). Um tiro da lua, por Contraste, é um sistema dinâmico nãolinear que não é complexo (no sentido técnico) nem caótico. Um sistema dinâmico é definido por equações (na caso do tiro da lua, estas são as equações de Newton), parâmetros (a força da gravidade, a massa da Foguete) e condições iniciais (um local na Flórida e Velocidade zero no frame da terra) e é descrito pela evolução de suas variáveis de estado (posição e velocidade) ao longo de uma trajetória. Em alguns casos, uma trajetória pode desviar do seu campo de atração, tornando-o resistente à perturbação. Em neurobiologia, o sistema dinâmico exemplar é Sistema Hodkin-Huxley de quatro dimensões para geração de potencial de ação. Aqui, as variáveis de estado são tensão da membrana e níveis de ativação do canal, inativação e uma dada injeção de corrente (um parâmetro) que resulta na evolução dessas variáveis ao longo de uma trajetória que se encontra em um campo de atração. A equação de quatro dimensões de Hodgkin-Huxley é um sistema dinâmico de baixa dimensão. Por contraste, centenas de variáveis de estado são necessárias para o neurônio, mesmo que avaliemos apenas a geração de tensão da membrana e mais milhões são necessários se considerarmos as concentrações de íons e peptídeos e proteínas. Uma área cerebral seria descrita pela dinâmica de muitos neurônios e glias e pela dinâmica das conexões entre eles. Felizmente, as trajetórias do sistema em um sistema de alta dimensionalidade não irá preencher tal espaço de alta dimensão, mas estará confinado ao subespaço de um campo de atração de menor dimensão, assim como a água flui ao longo de caminhos menores em vez de se espalhar sob uma paisagem inteira. Na verdade, a enorme dinâmica complexa do cérebro, sua complexidade estrutural, seria incontrolável se não fosse organizado em subsistemas. A existência de frequências oscilatórias no eletroencefalograma (EEG) sugere que os subsistemas dinâmicos são detectáveis. Assim, propôs-se que a enorme dimensionalidade do cérebro produz trajetórias que caem em subespaços de menor dimensão que podem ser modelados por um sistema dinâmico de pequena dimensão.

Seguindo esta hipótese, modelos de baixa dimensão de campo médio e modelos de lumped (agrupamento) foram desenvolvidos para simular a dinâmica de um grande conjunto de neurônios (o Caroço). Dependendo do modelo, este caroço neural é interpretado como uma minicoluna, uma coluna, a Área de Brodmann (região do cortex cerebral definida com base nas estruturas citoarquitetonicas e organização celular), um núcleo talâmico, etc. A maioria desses modelos são baseados explícita ou vagamente no modelo de Wilson e Cowan. O caroço neural do modelo de Wilson-Cowan tem duas variáveis de estado: população excitável de disparo e população inibitória de disparo. Dentro de um único caroço no modelo, as populações excitatórias e inibitórias interagem para produzir um oscilador – matematicamente comparável a uma massa que salta em uma mola – onde as duas variáveis de estado são posição e velocidade. Estas variáveis de estado são sinusoidais: a posição extrema (mola totalmente esticada) está associada a velocidade zero. Da mesma forma, no modelo de Wilson-Cowan, excitação e inibição oscilam, havendo períodos de alta inibição associados a uma mínima excitação. Conectando os osciladores de Wilson-Cowan através de suas saídas excitatórias tem-se um sistema de Osciladores acoplados. Um modelo aglomerado de ausência. Ao longo dos anos, uma série de modelos de epilepsia e convulsões têm sido baseados em variações da abordagem de Wilson-Cowan, porque estes modelos são de baixa dimensão e são acessíveis para explorações gráficas de suas trajetórias. Em um modelo de epilepsia de ausência mostrará pois uma fatia de espaço de estado variável (chamado estado espaço ou espaço de fase). Uma analogia seria olhar para baixo, uma bola de rolamento em uma bacia larga-cercada. A bola pode rolar ao redor da borda (trajetórias externas), bem como dentro da Bacia (trajetórias centrais): o centro e o rebordo da bacia representam os campos de atração. Uma trajetória externa seria uma convulsão. No modelo normal, no qual os atratores estão bem separados, seria preciso uma excessiva atividade aleatória (ruído) para deslocar o sistema para fora do seu campo atrativo normal para o patológico. No modelo de epilepsia, uma mudança de parâmetro (como um accionamento externo ou uma alteração no tempo intrínseco constante) deforma os atratores, expandindo e diminuindo a "barreira energética" entre eles. Assim, neste modelo, as transições aleatórias entre atratores ocorrem mais freqüentemente, levando a convulsões. Este modelo determinístico de ausência de epilepsia produz uma dinâmica que sugerem causalidade estocástica convulsão: os atratores no indivíduo vulnerável estão tão próximos que perturbações pequenas são capazes de desencadear uma convulsão. Como elas são desencadeados aleatoriamente, estas convulsões não seriam previsível a partir do EEG - não há Pré-convulsão. O modelo sugere que alguns tipos de epilepsia não serão passíveis de previsão de seus ataques. No entanto, os factores desencadeantes podem ainda ser identificados e por sua vez evitados. Um modelo aglomerado de MTLE. Uma classe diferente de transições convulsivas foi identificada utilizando-se um modelo aplicado ao MTLE. Este modelo usa uma abordagem arquicortical em vez de uma abordagem de organização talamocortical e pode reproduzir com sucesso um dos padrões

observados nos pacientes. (Onde ele compara os padrões de atividade a partir desse modelo a padrões registrados a partir da profundidade do hipocampo com eletrodos em um paciente com epilepsia que estava avaliação para cirurgia) Os padrões de atividade são produzidos pelos conjuntos de parâmetros ilustrados no Espaço bidimensional. As mudanças nos padrões de atividade podem ser mudanças nos parâmetros que deformam os atratores existentes ou produzim novos. Uma sequência nas transições de parâmetro causaria a passagem da atividade normal, por meio de Pré-convulsão, numa convulsão. Em contraste com o caso anterior descrito, tal convulsão seria previsível: Há um estado de pré-crise definido que poderia ser detectada. Embora tenha enfatizado a diferença entre variáveis de estado e parâmetros, é importante que o movimento hipotético no espaço de parâmetros discutido acima é em si uma dinâmica. Para modelar essa dinâmica, seria necessário promover um parâmetro inibitório para uma variável de estado, um com constantes de tempo muito mais lentas do que as variáveis de estado existentes. De fato, a rápida dinâmica da atividade cerebral é continuamente alterada pela dinâmica mais lenta das células sinápticas e pela plasticidade. Da mesma forma, estas dinâmicas são, por sua vez, alteradas pela dinâmica ainda mais lenta do desenvolvimento, do crescimento e da morte das células e de brotação e perda sináptica. 5. Modelos determinísticos detalhados: redes neuronais A modelagem neuronal detalhada tem sido uma das áreas produtivas de modelagem neural e de modelagem neural aplicada à epilepsia. Ao contrário dos modelos agrupados descritos acima, modelos neurais detalhados incorporam particularidades do sistema nervoso; isso deve permitir maior verossimilhança. No entanto, esse objetivo é limitado por três fatores. Primeiro, não sabemos o suficiente (particularmente desencorajador é a falta de um diagrama de fiação). Segundo, nós não temos energia suficiente do computador. Terceiro, geralmente precisa-se realizar alguma simplificação para ser útil. A modelagem detalhada é realizada através de uma vasta gama de escalas espaciais, desde uma simples sinapse a uma coluna cortical para todo o cérebro. As epilepsias melhor definidas (neurobiologicamente) são associadas a anormalidades específicas do canal iónico. Muitos anticonvulsivantes funcionam, em parte, alterando as condutâncias ou cinética desses canais. A modelagem mostrou como alterações na dinâmica dos canais (ou seja, alterações ao nível molecular) pode alterar os padrões de disparo neural (ao nível celular) Muito esforço na modelagem detalhada ocorreu ao nível da rede, após estudos pioneiros em atividade de rede em modelos de MTLE. Similarmente, Registou-se um progresso considerável na modelização de interações tálamo-corticais que dão origem à convulsões. Um sucesso notável envolveu a predição computacional da atividade de entrada em oscilações hipersincronizadas patológicas em 3 Hz. A carga computacional geralmente limita o uso de modelos detalhados para descrições de convulsões ou eventos interictais, em vez das escalas de tempo mais longas que são necessários para modelar diretamente a epilepsia. Contudo, assim como com o modelo de MTLE agrupado descrito acima, modelos detalhados podem assumir uma dinâmica mais lenta sem modelagem explícita.

A conectividade prediz dinâmica no giro dentado. Devido à prevalência de MTLE, o hipocampo tem sido um foco de investigação básica. O giro denteado e o hilus, em particular, demonstram uma grande variedade de alterações durante a epileptogênesi em ambos pacientes e animais. Os vários efeitos incluem morte celular com a poda sináptica associada ao nascimento celular ou brotação axonal com adição de sinapses. Brotação excitatória pode estar ligada às células excitatórias, células inibitórias, ou ambos. Vários estudos têm-se centrado nas consequências da brotação axonal e morte celular para hiperatividade na Giro dentado. Em uma série recente de modelos, a simulação foi acoplada a um modelo de banco de dados e um Modelo de gráfico formal. Esses modelos dinâmicos foram usados não apenas para predizer a fisiologia, mas também para destacar lacunas e fazer previsões sobre fiação. A simulação mostrou que a germinação que levou à formação de sinapses excitatórias-excitatórias adicionais levou a ativação de longa duração em modelos que mostram atividade mínima além da estimulação inicial período. No entanto, a ativação máxima foi de nível intermediário de patologia, envolvendo tanto a germinação quanto perda de células hiliares. Além disso, embora a propagação da atividade dependente da presença de distúrbios excitatórios de células musgosas no hilus, somente relativamente poucas dessas células tinham de estar presentes para manter a atividade. Os resultados dessas simulações concordam com os resultados histológicos de que algumas células musgosas sobrevivem com frequência no hipocampo esclerótico de pacientes com MTLE. Uma análise mais aprofundada do modelo sugere que o efeito do processo patológico precisa tornar a rede em um 'pequeno mundo'. Redes de mundo pequeno poderiam fornecer centros para distribuir as atividades extensivamente, devido à sua característica de pequenos comprimentos entre os nodos. O estudo sugeriu que a germinação pode levar a uma preponderância hubs neurônios. Esses hubs poderiam ser produzidos por projeções em células granulares que tem dendritos basais hiliares. Um modelo de ictogênese desexcitatória Modelagem de computador é talvez mais útil, e certamente mais provocativo, quando as propriedades emergentes de um sistema são contrárias às expectativas. Por exemplo, um modelo geral de longa data de Epilepsia é que a atividade normal representa um equilíbrio entre excitação e inibição, e que as convulsões representam uma mudança para excitação excessiva. Este quadro geral, sem dúvida, tem alguma validade: muitos pro-convulsivos bloqueiam a inibição ou aumentam a excitação. No entanto, a noção de um equilíbrio de excitação-inibição nem sempre é aplicável. As convulsões de ausência, por exemplo, são dependentes de influências inibidoras (hiperpolarizantes) que são efetivamente excitatórios em células tálamo-corticais devido a este estouro de tipo de célula rebote da hiperpolarização. Verificou-se que a inibição tem vários papéis também noutros sistemas Com os avanços na computação, agora é possível usar supercomputadores para executar simulações maciças, novamente com a esperança de proporcionar maior verossimilhança e se aproximar do grande número de células no Cérebro. Uma série de estudos utilizando Modelos para explorar o acoplamento entre as camadas corticais e entre colunas ou áreas corticais vizinhas. No entanto, a direção da mudança e, portanto, a conclusão, são inteiramente diferentes. De acordo com este modelo detalhado, uma

redução da excitação, em vez de uma redução na inibição, causa transição para a crise convulsiva. Estimulados por essas conclusões paradoxais, os investigadores demonstraram posteriormente ictogênese desexcitatória em fatias neocorticais de ratos. O que, a princípio, parece ser uma contradição entre modelos detalhados e os modelos agrupados - um mostrando ictogenese desinibitória o outro mostrando ictogênese excitatória - não representa de facto um desacordo entre eles mas, em vez disso, ilustra a complexidade das causas convulsivas. Um modelo particular, ou um parâmetro particular é susceptível de ser relevante para um determinado tipo de convulsão ou mesmo a um paciente particular. É de se esperar que o grande número de possíveis contribuintes para convulsões e epilepsia permitam um vasto número de mecanismos dinâmicos surpreendentes. Por exemplo, demonstraram experimentalmente que combinar dois tipos de genes de epilepsia podem produzir um animal com propensão de convulsão reduzida. Múltiplos mecanismos coexistirão também em pacientes. Isto explica, por exemplo, como um tratamento farmacoterapêutico poderia tratar padrões de convulsões do paciente enquanto não afeta ou mesmo exacerbaria outro padrão de convulsão em outro paciente. Uma desvantagem da modelagem detalhada é que é difícil compreender a dinâmica em termos de atratores; nós não podemos visualizar a alta dimensionalidade do espaço em que esses atratores existem. Esta falta de compreensão dinâmica reduz o poder explicativo dos modelos, tornando as transições atrativas w nossas ferramentas de visualização atuais um tanto opacas. Uma vantagem compensatória desses modelos detalhados é que se pode olhar diretamente o disparo de células únicas e compará-lo com gravações extracelulares in vivo ou em fatias. Uma vantagem adicional é que se pode testar efeitos específicos através da inclusão de modelos explícitos de canais ou mecanismos sinápticos. Direções futuras Esta revisão mostrou que a modelagem da epilepsia e da convulsão pode ser usada em vários níveis para a compreensão dos vários aspectos clínicos dessa desordem: prognóstico, predição, classificação, ação terapêutica e diagnóstico. Mostrei como um modelo de progressão da doença pediátrica pode ser utilizada para fornecer informações de prognóstico para os subgrupos de pacientes. Seria particularmente valioso para conectar diretamente modelos de bancos de dados taxonômicos e ontologias, como também com bancos de dados genéticos, a fim de correlacionar essas várias fontes clínicas aos resultados no paciente. Desta forma, a modelagem ontológica e o KDD podem nos ajudar a desenvolver novas classificações e definir síndromes e subsindromes.A previsão bem sucedida da convulsão exigirá uma combinação de modelagem e trabalho experimental. A previsão de ataques não só permitirá o desenvolvimento de dispositivos de terminação de crises convulsivas, mas desenvolvimento de dispositivos que simplesmente alertam os períodos de alta probabilidade de convulsão. No entanto, como sugerido pelo modelo de ausênciaepilepsia, algumas crises provavelmente não têm um estado de pré-convulsão sendo portanto imprevisível. Similarmente, nós poderíamos desenvolver modelos de computador que interagissem diretamente com acompanhamento clínico contínuo de crises; isso seria gradualmente um modelo de um determinado para as convulsões do paciente. Sugeri que a causação multifatorial de epilepsia pode ser abordada por modelos

de computador que encapsulam os muitos conspiradores e causas e atenuantes ou exacerbando influências. Esta complexidade também se estende ao domínio terapêutico, onde observa-se que muitos fármacos têm múltiplos locais de ligação e efeitos múltiplos. Esta complexidade da acção do fármaco tem sido minimizado por chamar as drogas «Sujas», na presunção de que a vinculação adicional é provável de ser uma causa de efeitos secundários indesejáveis. No entanto, em muitos casos a sujidade pode ser um aspecto crítico da eficácia da droga. O desenvolvimento de novos fármacos anticonvulsivantes beneficiarão a modelagem de tais efeitos sinérgicos. Atualmente, farmacoterapêutica racional é levada a cabo por concepção de ligandos para receptores específicos. Os farmacoterapêuticos racionais também poderão utilizar o computador para determinar quais os receptores devem ser direcionados em conjunto. Uma grande área de biologia de sistemas computacionais não foi discutida aqui: a simulação dinâmica de Genômica, proteômica e fisiômica celular (transdução de sinais Caminhos) que permite o estudo de alterações no nível de biologia celular. Esta pesquisa tem enorme importância para o sistema sináptico e plasticidade celular que provavelmente subjaz a muitos tipos de epilepsia. Não foi discutido aqui porque há pouco trabalho nesta área sobre a epilepsia. Um aspecto interessante da neurociência computacional é sua acessibilidade a pesquisadores com antecedentes muito diferentes. Recentemente foi sugerido que "aplicação da biologia de sistemas à prática médica é o futuro da medicina ". Com ampla participação, avanços na modelagem computacional e aplicação clínica dos resultados, é uma previsão que poderá ser cumprida para epilepsia.