Mmr Gene1

MMR GENES: El conocimiento de la genética molecular y los avances de la informática han permitido poder conocer el desarrollo interno de los eventos que transcurren en la célula, y conocer el mecanismo íntimo de la transformación en célula tumoral. Estos hechos constituyen hoy en día un pilar básico para el diagnóstico y tratamiento de determinados tumores, y su conocimiento y desarrollo de protocolos para el diagnóstico genético, celular y epidemiológico es un objetivo prioritario en muchos centros, y debería de constituir del mismo modo un objetivo de calidad asistencial. Nos vamos a centrar en el estudio y diagnóstico genético de los tumores de colon que tienen una presentación familiar, y más concretamente en los no debidos a poliposis colónica, es decir no APC.

Terminología. El cáncer hereditario no polipósico es una entidad definida clínica y genéticamente, y que tradicionalmente se conoce por una tendencia a desarrollar cáncer colorrectal y de endometrio, pero su fenotipo también exhibe un riesgo aumentado de otros cánceres. La denominación HNPCC es la mejor conocida, y se adoptó para diferenciar de otros cánceres colónicos que aparecían en enfermedades polipósicas (APC, Gardner), y que tenían un patrón clínico biológico muy definido. El término síndrome de Lynch (I y II), proviene de las observaciones de HT Lynch, el cual tomó la descripción de Whartin A.S. de 1913, y describió dos familias, seguidas con precisión hasta la actualidad, en las cuales había una marcada tendencia a desarrollar neoplasias de colon y endometrio en las mujeres a edades tempranas, pero sin existir poliposis.* (Warthin AS: Hereditary with reference to carcinoma. Arch Intern Med 12:546-555, 1913. Lynch HT, Shaw MW, Magnuson CW, et al: Hereditary factors in cancer: Study of two large Midwestern kindreds. Arch Intern Med 117:206-212, 1966. Clinical Implications of Advances in the Molecular Genetics of Colorectal Cancer. H.T. Lynch; J.FLynch.-Tumori, 81Suplement:1929,1995.).

ENTIDAD

Nº Pólipo s

A. Pat:

Local.

Edad CCR

gen

diagnóst ico

FAP

mucho s

adenomas

universal

20-40

APC

Gen+

Clin.

HFAS AFAP

ó menos

HNPCC

pocos

adenomas

Colon proximal fundus

adenomas

Colon prox.

30-50

APC

DD con LYNCH

50

MMR

Clínica gen

Endomet rio

MSI-IHQ

SP-J ó FJPS

mucho s

hamartom as

universal

infanc ia

PJS

ClínicaAP

FCRC

Escas os o ausen cia

Adenoma s AdenoCA

Colon distal

50-60

CRCS1; CHK2;CDH 1

Clínica Bethesd a MSI IHQ de MMR(-)

Pseud opólipo s

Inflamació n

F- C.U.

AdenoCa

Algunos proximal

colo n

TGFBR2; MUTYHAXI N2 50

IBD1

Clínica

IBD2 IBD8

En Ámsterdam en 1989, se adoptó el término menos correcto de HNPCC, porque era el más conocido y el que mejor diferenciaba a esta entidad del APC. En la reunión de Bethesda (2004), se acuerda que el término HNPCC es incorrecto puesto que hay otros tipos de cáncer además del CCR. Se decide que lo correcto es denominar como “Síndrome de Lynch” como la tendencia a desarrollar CCR y otros cánceres, pero que además tienen un defecto en los MMR, que conlleva MSI y se debe de reservar ese nombre para familias con irrefutable evidencia de mutación en MMR. El grupo europeo refrenda lo dicho y añade además que el término HNPCC es más correcto para denominar familias con tendencia al CCR pero en la que no se puede evidenciar mutación de los MMR, es decir los llamados CCR familiares. No obstante HNPCC se tiende a asimilar a Lynch y siempre debemos tener presente la diferencia.

Área de trabajo. Datos de población. El área sanitaria 8.1, (*) corresponde a la ciudad de Móstoles, está centralizada en el Hospital Universitario de Móstoles, y tiene bajo su adscripción a 10 centros de salud. El distrito de Móstoles abarca una población de 212.301 habitantes, con predominio del sexo femenino, existiendo unas 2000 mujeres más que hombres. Entre 15 y 64 años se encuentra el 75% de la población. Hay una discreta disminución de la población censada respecto a datos previos pero también se aprecia un desplazamiento poblacional a municipios y urbanizaciones cercanas. El mayor pico poblacional lo constituyen los jóvenes entre 15 y 24 años. El índice de dependencia de ancianos es de 10,75 (CAM 19,25), el índice de envejecimiento es de 47,29 (CAM 88,23), y el porcentaje de mujeres entre 15 y 49 años es de 60,18 (CAM 53,25). Estos datos nos avalan que trabajamos con una población joven y de predominio femenino. La práctica diaria avala también que en los nuevos núcleos poblacionales del área este fenómeno está aún más acentuado. *Datos del Portal Sanitario CAM e INE 06-07. El Hospital de Móstoles cuenta con 365 camas para atender una población aproximada de 210.00 habitantes distribuidos en los ayuntamientos de Móstoles y Arroyomolinos. Móstoles es el segundo municipio después de Madrid en población. Experimenta desde el año 1964 un crecimiento poblacional desde los 4000 habitantes hasta los actuales. A este hecho hay que sumar que este crecimiento se realiza a expensas de una emigración interna desde Andalucía, Extremadura, las dos Castillas y Galicia fundamentalmente. Esto ocurre hasta el año 1975 aproximadamente. A partir de aquí y hasta los años 90, se produce un auténtico “baby boom”, y en los últimos años se produce un movimiento migratorio desde fuera de España. Según datos del INE (2007), eran mostolenses 204.517 personas. Se cifra que la población inmigrante en la CAM constituye aproximadamente un 17% del total, Móstoles acoge a 25.195 ciudadanos extranjeros, de los cuales 3131 son marroquíes, 2827 son rumanos, 1740 son polacos y 1473 son ucranianos (*). No existe especial dificultad para la comunicación con ciertos grupos establecidos en la localidad, pero sí existe una población emigrante no cuantificada legalmente, o bien de origen africano, o con poco tiempo de permanencia en España, con la cual es difícil la comunicación desde el punto de vista sanitario. Traen además consigo una necesidad de atención sanitaria. Todo lo anterior genera casos muy particulares en la relación y en la evaluación de cualquier investigación. * Datos oficiales ayuntamiento de Móstoles. Cualquier estudio que se inicie en el área 8 debe de contar con estos datos, a saber población joven, concentrada en núcleo urbano, de origen emigrante, y por tanto los datos deben de ser matizados al compararlos con los del resto de la CAM. Lo debemos tener en cuenta puesto que nos plantemos un estudio genético, preventivo y oncológico. Por otra parte, el hecho de la dispersión en el origen de la población añade una dificultad importante a la hora de conocer la historia familiar, pues muchas veces han

perdido el contacto con sus parientes, o simplemente no pueden intelectualmente relacionar o recordar las enfermedades padecidas en “el pueblo” por sus familiares. Es frecuente encontrar familias monoparentales o con pocos hijos, y esa cortedad de la parentela hace a veces difícil manejarse sólo con criterios de Ámsterdam I. En otras ocasiones nos topamos con casos de desarraigo absoluto, o que simplemente no conocen sus progenitores. En los casos de extranjeros y en particular de origen africano es prácticamente imposible el intento de buscar una relación genealógica.

Objetivo del estudio: Epidemiológicos

Paciente,

Institución

y

Por nuestro conocimiento profesional y laboral, sabemos de la importancia que algunos tumores tienen en la salud de la población. Conocemos asimismo los recursos económico-sanitarios que consumen, la importancia socio-laboral que para el paciente y la sociedad conlleva, y la importancia clínica y el número de horas de consulta y de unidades especiales que se requieren para tratar estas patologías. Por otra parte, sabemos de los avances en los tratamientos médicos, quirúrgicos y oncológicos, y la necesidad de “precisar” las vías de la proliferación y progresión tumoral, para aumentar la eficacia del tratamiento. La Cam no cuenta con un registro de IARC (Agencia Internacional de Investigación del Cáncer) (*). Se estima que en España hay 162.000 casos de cáncer al año sin contar los melanomas y de piel. El tumor más frecuente en términos absolutos es el de colon, con unos 25.600 casos, seguido del de pulmón 18.800, y mama 15.979. Excepto para los cánceres de laringe y de vejiga, España se superpone en los índices con la comunidad europea, existiendo menor tasa de cáncer en la población femenina. En el período 1900-1994, para cáncer colorrectal, la tasa de curación estimada para España es de 53,3%, Europa de 52,2% y USA de 63% (**, ***), lo que demuestra una distinta efectividad clínica, pero también la precariedad de los datos estadísticos en España, de hecho las comunidades principales no están registradas. No obstante, se observa una mejora progresiva de las cifras en el período 1980-1994, sin duda por la aplicación de la endoscopia flexible, en particular en los mayores de 55 años, y en el sentir del autor por la terapéutica empleada con los pólipos colorrectales y la detección precoz tanto de las enfermedades polipósicas como no polipósicas del colon. Se aconseja que las personas con alto riesgo “por herencia” de cáncer colorrectal tengan un seguimiento personalizado. El cribado en aplicación colectiva requiere elegir un procedimiento adecuado que se adapte a la aceptación, adherencia, viabilidad y coste-eficacia. Los ensayos deben de seguir estas premisas. En la región andaluza, se puede aseverar un aumento de la mortalidad, ligado al binomio edad cirugía (8). En cualquier caso los resultados son superponibles a la comunidad europea. Situación del cáncer en España: incidencia:

*G. López-Abente, M. Pollán, N. Aragonés, B. Pérez Gómez, V. Hernández Barrera, V.Lope, B. Suárez. Área de Epidemiología Ambiental y Cáncer. Centro Nacional de Epidemiología. Instituto de Salud Carlos. **Registro de Mortalidad de Andalucía. Sevilla. Servicio de Medicina Preventiva y Salud Pública. Hospital Universitario Puerta Del Mar. Cádiz. 2Centro de Salud de Camas. Sevilla. España. Rev Esp. Enferm Dig 2003; 95: 104-11. ***WorkingPaper.0504.Economics.Series02.May2005.Departamento de Economía. Universidad Carlos III de Madrid. Calle Madrid, 12628903 Getafe (Spain) PÉRDIDAS DE PRODUCTIVIDAD LABORAL OCASIONADAS POR LOS TUMORES EN ESPAÑA. Juan Oliva, Félix Lobo, Julio López Bastida, Néboa Zozaya y Rosa Romay. Si hablamos de la repercusión laboral de los tumores de mama y colon (***), y considerando tan sólo costes en la producción laboral, de la morbilidad/mortalidad de los citados tumores, y no los costes indirectos, o los del ámbito doméstico-laboral, así como tampoco los derivados de las bajas laborales o de incapacidad, se calcula que la mama ocasiona pérdidas de 289 millones de euros, y el colon 181millones. Para el cáncer de mama la pérdida se concentra un 80% en la edad por encima de 45 años, sin embargo para el de colon la pérdida es dispersa, y ello a pesar de tener una incidencia importante por encima de la edad de jubilación. La incapacidad permanente por cáncer de colon en varones tiene especial importancia. En este punto, es obligado citar a LAUPACIS (*) acerca de los análisis coste/efectividad en las tecnologías sanitarias, y la eficiencia/efectividad de las mismas. No siempre es más eficiente lo que más ahorra, sino lo que tiene mayor repercusión sobre la salud a menor coste, y es en esa franja más o menos amplia entre beneficio y coste adicional donde deben considerarse todas las variables, y es donde la prevención y lo invertido en la misma adquiere importancia. El ajuste adecuado entre eficacia/eficiencia/coste/prevención y satisfacción del enfermo conllevaran la excelencia en la atención sanitaria. No olvidemos que en el tratamiento de los tumores hay que evaluar años de vida ganados, calidad y recuperación para la vida activa (laboral o social), y esto también, de forme indirecta, ahorra recursos difícilmente cuantificables. Además, en todo esto hay que sumar el apercibimiento de calidad y de sensación de protección sanitaria del paciente. Aunque son datos aproximados debido a lo difícil de calcular el coste sanitario, se estima, que por año de vida ganado se pueden ahorrar unos 30.000 euros . Lógicamente, todo lo que se invierta en programas de prevención y en nuevos tratamientos puede tener importante repercusión positiva a no muy largo plazo en la economía. La racionalización del conocimiento, coincide muchas veces con la adecuación de los recursos.

*Laupacis A, Fenny D, Detsky A, Tugwell PX (1992). “How attractive does a new technology have to be to warrant adoption and utilization? Tentative guidelines for using clinical and economic evaluations”. Can Med Assoc J; 146: 473-81) Lu KH, Dinh M, Kohlmann W, et al.Gynecologic cancer as a "sentinel cancer"for women with hereditary nonpolyposis colorectal cancer syndrome. Obstet Gynecol.2005; 105(3):569-74.

El auténtico objetivo de nuestro trabajo es adecuar nuestros medios a nuestra atención asistencial, optimizando los mismos y modelando un esquema que permita al menor coste dar una atención de óptima calidad en un tema tan complejo como la genética de los tumores. Vamos a clasificar los objetivos en: Del paciente, de la institución y epidemiológicos.

Objetivos en torno al paciente. El paciente “probando “, va a ser aquel con el contactamos en consulta de muy diversas formas, que operamos, o que recibimos una biopsia, y en el que sospechamos una enfermedad que puede estar relacionada con una mutación de base. Admitimos que las mutaciones “de novo” existen, y que en algunos casos se deben de incluir como tales en este apartado algunas situaciones. Al paciente le interesa su salud, y la de su familia, y es precisamente lo que buscamos. Raramente se recibe un informe donde se diga que se “pruebe” a ese paciente porque se ha detectado un pariente afecto, y sería deseable que esto ocurriese al menos en la red sanitaria de utilización pública. El objetivo que debemos de plantear al sujeto probando es, en primer lugar si tiene la mutación. El conocimiento de esto le va a permitir un tratamiento correcto (Médico, consejo genético, quirúrgico y fármacos diana oncológicos). Por otra parte le va a “acotar” su auténtico riesgo de desarrollar otras neoplasias. EN el caso de los MMR(s), es necesario incluir en el seguimiento el tracto digestivo superior y tracto urinario, en la mujer habrá que valorar endometrio y ovario (*,**). Al propio paciente el diagnóstico genético correcto le va a eliminar un seguimiento y un riesgo inútil; por ejemplo: si el paciente porta una mutación MMR y tiene dos tumores de colon, el planteamiento de Colectomía subtotal le eliminará todas las colonoscopias “de control”.

* Synchronous occult cancers of the endometrium and fallopian tube in MSH2 mutation carrier at time of prophylactic surgery. Laura Palma , Victoria Marcus , Lucy Gilbert , George Chong , William D. Foulkes .Gynecologic Oncology 111 (2008) 575–578. *Laupacis A, Fenny D, Detsky A, Tugwell PX (1992). “How MD, MHSc,1 Vipul T. Lakhani, MD,2 Samuel A. Wells Jr, MD3. Department of Surgery, Mayo Clinic, 200 First Street SW, Rochester, Minnesota, 55902, USA. Division of Endocrinology, Department of Medicine, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee, 37232.Department of Surgery, Washington University Medical Center, Campus Box 8109, 660 S. Eucl. World J Surg (2007) 31: 450–464 Por otra parte, siempre se tomará con un mayor fundamento y decisión la realización de una colectomía subtotal, o de ampliar la misma a útero cuando existe el apoyo de una mutación comprobada de alta penetrancia (*), se evitarán por tanto operaciones innecesarias y consecuentemente riesgos y costes. De hecho, con las salvedades propias de que son distintas entidades, con el proto-oncogen RET se indica la tiroidectomía en la infancia, y existe la evidencia de que en los MEN con estudio genético se ahorra en costes de seguimiento. *Genetic and Biochemical Screening for Endocrine Disease: Costs and Logistics . Leigh Delbridge, M.D.,1 Bruce Robinson, M.D., M.Sc.2,3.Department of Surgery, Royal North Shore Hospital, St. Leonards 2065, New South Wales, Australia. Department of Endocrinology, Royal North Shore Hospital, St. Leonards 2065, New South Wales, Australia. Kolling Institute of Medical Research, Royal North Shore Hospital and University of Sydney, Sydney, New South Wales, Australia). 9World J. Surg. 22, 1212–1217, 1998. 12) Para el caso de la poliposis familiar(*), y en España, se puede afirmar que el coste del seguimiento por endoscopia (13.928€) supera con creces el coste del seguimiento genético (8.038,93€). Pero es que además, el seguimiento cásico de colonoscopia anual empeora el QALY o AVAC (años de vida ajustados por calidad). Evitaremos además con el seguimiento genético la morbimortalidad de las colonoscopias repetidas y el coste de las biopsias innecesarias (12). Con la salvedad de la distinta penetrancia de MMR, y también por esta causa, puesto que habría que hacer más colonoscopias innecesarias, y por la mayor incidencia de casos de cánceres mMMR, nos parece obvio que el esquema es aplicable al síndrome de Lynch.

*An economic assessment of genetic testing for familial adenomatous poliposis. A. Olry de Labry Lima, L. Sordo del Castillo, L. García Mochón, D. Epstein, C. Bermúdez Tamayo, R. Villegas Portero. Andalusian School of Public Health. Granada, Spain. CIBER en epidemiología y salud pública (CIBERESP). Serviceof Preventive Medicine. Virgen de las Nieves University Hospital. Granada, Spain. Centre for Health Economics. University of York. Andalusian Agency for Health Technology Assessment. Seville, Spain. Rev. Esp. Enf. Apar. Digest.1130-0108/2008/100/8/470-475. El conocimiento de la mutación es el mejor método de prevención del cáncer metacrónico, y ello a pesar de que en la primera cirugía no se conociera la condición del paciente de mMMR, y se hubiera realizado una cirugía correcta pero “corta” de indicación. Pensamos, que esta evidencia podría justificar el estudio de MSI en cristales con carácter retroactivo, al menos en cánceres de personas jóvenes, e incluso plantearse hacer la inmunohistoquímica de tumores con imagen “Crohn like”, o tumores muy voluminosos localmente, independientemente de los criterios de árbol genealógico. Este concepto de profilaxis o prevención inmunohistoquímica, puede destapar un buen número de cánceres potenciales.(aquí hay que ver * ética, p.e: colegio de patólogos). Queremos no dejar sin citar que en nuestra experiencia, la percepción de calidad y seguridad del paciente en el equipo médico que lo trata, cuando se realiza una prueba tan selectiva como “los genes”, es muy alta. Son pocos los pacientes que “no quieren saber”, sobre todo cuando se dialoga y se explica el problema de forma comprensible para él y su familia, y los que no quieren saber, siguen teniendo gran confianza en ese médico.

Objetivo en torno a su familia. Es la familia del paciente sin duda la más beneficiada del diagnóstico de una mutación. El portador que aún está asintomático, corre menor riesgo de padecer una neoplasia, y si la padece se va a beneficiar de un diagnóstico precoz. Además, al disponer del consejo genético y en la seguridad de sentirse protegido eliminará la ansiedad que conlleva el temor de padecer la enfermedad. Debemos en todo momento aminorar la inquietud que conllevan estos procesos, insistiendo que la situación de portador es “un riesgo” y no la certeza. En todo momento, a los descendientes debemos de situarles en que la mutación se suele presentar a la misma edad (no parece existir ni anticipación ni acumulación en los MMR, al menos si no hay consanguinidad o homocigosidad, aunque hay artículos en los que se advierte de ese riesgo) (*,**). “Los pólipos y los tumores van a aparecer a la misma edad”, o cuando se pierda la heterocigosidad o por inactivación del alelo. Por tanto, hay tiempo para el diagnóstico.

*Microsatellite instability and MLH1 hypermethylation - incidence and significance in colorectal polyps in young patients.Koh DC, Luchtefeld MA, Kim DG, Attal H, Monroe T, Ingersoll K.The Ferguson Clinic, MMPC, Grand Rapids Medical Education and Research Center, Grand Rapids, MI.Colorectal Dis. 2007 Jul;9(6):521-6. * Role for genetic anticipation in Lynch syndrome. Nilbert M, Timshel S, Bernstein I, Larsen K. J Clin Oncol. 2009 Jan 20; 27(3):326-7. Copenhagen University, Clinical Research Centre, Hvidovre, Denmark. Nunca se deben de convertir a los niños en enfermos, para el MMR que se plantean los estudios a partir de 21 años nunca antes, esto es, 10 años antes de los que se inició el cáncer en el probando (obviamente, no es así para el APC). Tendrán tiempo de adultos para tomar decisiones, consentir y comprender la enfermedad, si es que la padecen. No obstante, son precisamente los familiares sanos pero portadores los que se pueden beneficiar del consejo genético a la hora de planear sus revisiones e incluso su propia vida. Es necesario advertir los aspectos que esto conlleva en la vida laboral, sobre todo en ciertas empresas y seguros privados, y se lo debemos hacer saber en cuento ellos hayan comprendido su carácter de portador.(*) Es importante destacar que enseries recientes se plantea la revisión de los criterios clínicos de selección, y se dan como buenas cifras de sensibilidad de 94%, con especificidad de 91% para los test de inmunohistoquímica, indicándose el cada vez mayor número de pacientes diagnosticados por este medio de mMMR(11%-50%).(**). ** LinksPrediction of Lynch syndrome in consecutive patients with colorectal cancer.Green RC, Parfrey PS, Woods MO, Younghusband HB.Department of Genetics, Faculty of Medicine, Memorial University, St John's, Newfoundland, Canada A1B 3V6. J Natl Cancer Inst. 2009 Mar 4;101(5):331-40. Epub 2009 Feb 24.

El diagnóstico de “no portador”, también es de suma utilidad, permitiendo al paciente aliviar su ansiedad, y sacarlo del estricto seguimiento. De hecho, parece existir una mayor prevalencia de adenomas y mayor tendencia a desarrollar displasia severa entre los portadores de una mutación “germline” MMR, comparado con otros enfermos en que se encuentran pólipos, y parece ser que los adenomas que se encuentran en los portadores de HNPCC tienen una progresión mayor y tendencia a aparecer en menos tiempo y en mayor número respecto a los pacientes no portadores, y además aparecen sobre todo en colon derecho . En la actualidad hay grupos (*) que trabajan en el seguimiento de portadores de mMMR y en la detección de los mismos con cromocolonoscopia que permite

visualizar el doble de áreas adenomatosas que con la colonoscopia normal (**). *Prevalence of adenomas and hyperplastic polyps in mismatch repair mutation carriers among CAPP2 participants: report by the colorectal adenoma/carcinoma preventio Liljegren A, Barker G, Elliott F, Bertario L, Bisgaard ML, Eccles D, Evans G, Macrae F, Maher E, Lindblom A, Rotstein S, Nilsson B, Mecklin JP, Möslein G, Jass J, Fodde R, Mathers J, Burn J, Bishop DT.) J Clin Oncol. 2008 Jul 10;26(20):3434-9n **Chromocolonoscopy detects more adenomas than white light colonoscopy or narrow band imaging colonoscopy in hereditary nonpolyposis colorectal cancer screening.R. Hüneburg, F. Lammert, C., Rabe, N.Rahner, P.Kahl, R. Büttner, P.Propping, T. Sauerbruch, C. Lamberti. - Endoscopy 2009 Apr; 41(4):316-22. Epub 2009 Apr 1. Lo que aún no está tan claro es la “cirugía profiláctica” en los portadores de HNPCC. Sí parece que se es más agresivo ante la presencia de una neoplasia, puesto que la indicación viene de la mano. Pero en el caso de los portadores asintomáticos, a pesar de que la mutación esté demostrada, hoy por hoy, no está contemplado. Hace años (*), parecía que la sensación de cancerofobia y la no tolerancia de las colonoscopias periódicas por el paciente, podía ser una indicación de colectomía total, incluso se argüía que a los casos de Crohn o colitis ulcerosa evolucionados se les realizaba colectomía subtotal, aún siendo una enfermedad benigna o con menos riesgo de malignización que la que nos ocupa. Hoy parece que la cirugía se deja para los casos en que ya aparece la neoplasia o la displasia, y cuando la evolución es ya larga, y en estos casos sí se aconseja la colectomía subtotal (>,>>,*, **). Las guías de tratamiento europeas (***,****) aconsejan por debajo de 50 y en la presencia de CCR la colectomía subtotal, puesto que parece que aumenta la supervivencia respecto a la resección más económicas. .>Laupacis A, Fenny D, Detsky A, Tugwell PX (1992). “How.. repe >>Laupacis A, Fenny D, Detsky A, Tugwell PX (1992). “How… .

*Clinical Impact of Molecular Genetic Diagnosis, Genetic Counseling, and Management ofHereditary Cancer. Part II: Hereditary Nonpolyposis Colorectal Carcinoma as a Model. Henry T.Lynch, M.D.Patrice Watson, Ph.D.Trudy G. Shaw, M.A.Jane F. Lynch, B.S.N.Anne E. Harty, B.S.N.Barbara A. Franklin, B.S.N.Christine R. Kapler, B.S.N.Susan T. Tinley, R.N., M.S.B Liu,Ph.D.Caryn Lerman, Ph.D.- CANCER Supplement December 1, 1999 / Volume 86 / Number 11. **Recommendations for the care of individuals with an inherited predisposition to Lynch syndrome: a systematic review. Lindor NM, Petersen GM, Hadley DW, Kinney AY, Miesfeldt S, Lu KH, Lynch P, Burke W, Press N. Department of Medical Genetics, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minn, USA. JAMA. 2006 Sep 27; 296(12):1507-17. ***Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (hereditary non-polyposis cancer). Vasen HF, Möslein G, Alonso A, Bernstein I, Bertario L, Blanco I, Burn J, Capella G, Engel C, Frayling I, Friedl W, Hes FJ, Hodgson S, Mecklin JP, Møller P, Nagengast F, Parc Y, Renkonen-Sinisalo L, Sampson JR, Stormorken A, Wijnen J.Department of Gastroenterology, Leiden J Med Genet. 2007 Jun; 44(6):353-62. Epub 2007 Feb 27.University Medical Centre, Leiden, the Netherlands. Conclusiones del grupo Mallorca/06. ****The Role of Prophylactic Surgery in Cancer Prevention.Y. Nancy You, MD, MHSc,1 Vipul T. Lakhani, MD,2 Samuel A. Wells Jr, MD3. Department of Surgery, Mayo Clinic, 200 First Street SW, Rochester, Minnesota, 55902, USA. Division of Endocrinology, Department of Medicine, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee, 37232.Department of Surgery, Washington University Medical Center, Campus Box 8109, 660 S. Eucl. World J Surg (2007) 31: 450–464 Con los datos obtenidos a través del Servicio de Admisión y Documentación Clínica entre los años 1997 y 1998, de un total de 174774 procesos con ingreso, hay constatados 1087 (67,4 años de edad media, 21-98) con la codificación 1530 a 1539 y 1540 esto es, cáncer de colon y recto, en los servicios de CGD, MIR, ONC, UVI y CAR, lo que representa el 0,62% del total de procesos con ingreso. El número de pacientes es de 1051, por tanto 36 pacientes han precisado más de ingreso o más de un proceso por cáncer de colon. De los 1051, convenientemente filtrados 817 tenía cáncer de colon, correspondiendo el resto a ingresos (236) en servicios diferentes (MIR-CIRONC, y 255 lo hicieron en CIR). Los ingresos en cirugía para tratar el proceso de modo quirúrgico representan 779. En Anatomía patológica se reciben….En Anatomía patológica se reciben en el transcurso del año 2008, 13.318 biopsias de las que 1965 fueron

biopsias de colon. De estas biopsias, 1488 fueron endoscópicas (1351 pacientes) encontrándose 721 biopsias con diagnóstico de adenoma , 78 casos de carcinoma de colon (en 77 pacientes) y posteriormente recibimos la pieza de 53 pacientes (54 piezas): 48 casos con pieza (un paciente tenía 2 tumores) y 5 casos de carcinoma sobre polipectomía.

Como podemos apreciar la recta de tendencia es prácticamente igual, con la misma pendiente, pero los pacientes del grupo menor de 5º años se desvían menos de la media. Hay 91 pacientes por debajo de 50 años y todos fueron operados. Por tanto la presentación por debajo de 50 años no es un hecho coyuntural, sino una constante al menos en los diez años valorados. De los 1087, hay que pensar razonablemente que alrededor del 10% puede estar relacionado con herencia (21,22), y hay que ir a buscarlos precisamente en ese grupo de 91 pacientes por debajo de 50 años.

Con los datos suministrados por el Servicio de Admisión y Documentación Clínica, en el período comprendido entre los años 1997 a 2008, se han documentado para cáncer de ovario 208 procesos en 136 enfermas, y que han generado 2156 estancias (1-5), con una media de ingreso de 1,529 días por paciente. El promedio de ingreso es de 24,78por paciente (1-53),

en los servicios de GIN, MIR, ONC, CGD y UCI (3 pacientes). Analizando la serie se constata que en la década treintena hay 7 enfermas, y sorprende que de 29 a 49 haya sólo 9. Nos llama la atención precisamente esa dispersión y si analizamos utilizando orden según número de historia clínica y edad de la paciente:

La nube de puntos, utilizando una escala logarítmica, se adapta a una recta de escasa pendiente, lo que traduce que hay algún caso más o los diagnosticamos mejor en épocas recientes, que la enfermedad afecta más cuanto más edad como todos los cánceres, y la constante 56,105 entorno a la cual se agrupan los valores se aproxima a la media. Si analizamos la edad, vemos la misma tendencia en la pendiente, pero vemos que en torno a los 37 años existe un grupo de dispersión. Precisamente ese es el grupo que nos interesa, [(60,36), (96,39),(108,32),(128,369,(158,17),(164,36), (171,40),(196,48) y (202,27)], porque ahí están precisamente de los casos a los que hay que aplicar un screening y un posible diagnóstico genético. Es más, son precisamente esos casos los que nos plantemos poder revisar retrospectivamente. También es posible que algunos casos extremos sean ocasionados por BRCA o por otros genes.

El caso del Cáncer de endometrio tiene una dispersión menos acusada. Hay contabilizados en admisión 215 mujeres, que acumulan 236 procesos (1 a 3), con una estancia acumulada de de 1835 días (1 a 86), y una media de estancia por ingreso de16,99 días en los servicios de GIN, MIR, URO; CGD y ONC. Ninguna enferma precisó de UCI. La dispersión del conjunto es menor, tendiendo a agruparse entorno a los 61,49 años, muy próximo a la media. Los posibles mMMR habría que buscarles por debajo de los 50 años, y sólo hay 25 representativos casos (11,11%) del total. Hay que destacar que por debajo de 40 años sólo hay dos casos [(131,26) y (158,38)].

Excluyendo la FAP, que por su patrón clínico-biológico fácilmente predecible, y por su conocimiento genético amplio lo vamos a excluir de nuestro objetivo, y los cánceres “esporádicos” colorrectales, de los cuales algunos serán objeto de nuestro interés, nuestra preocupación la ocupa principalmente es HNPCC, o síndrome de Lynch, y sus variantes de transformación adenomatosa de la mucosa. Todos los genes que guardan relación con lo citado, son genes de alta penetrancia, y constituyen alrededor del 10% de los cánceres de colon. Así en EEUU aproximadamente 1400 a 7300 casos de CCR ligados a HNPCC aparecen dentro de los 145.290 nuevos por año. Se puede demostrar que en que 1-5% de los CCR hay un HNPCC en origen(21). Si en España, hay 22.000 casos de cáncer colorrectal, unos 220 van a depender de estos genes (22,23,). Pero el cáncer de colon ligado a genes de baja penetrancia que como se verá en algún caso tiene una especial importancia, representa otro 10%. Hay que tener presente que el grupo de cánceres con mutaciones de base incide en una edad precoz, más evidentemente para el APC, pero que en el grupo de poliposis del Lynch, la incidencia es la 4ª y 5ª década de la vida como gen dominante de penetrancia variable, y en cualquier caso en la plenitud laboral y social del individuo. El contar pólipos no nos parece el método más adecuado de aproximarse a estas enfermedades, existiendo hoy en día otros criterios. Aplicando estos datos a nuestro medio, es fácil que de los …. Cánceres de colon operados, y en particular de los pólipos manejados por el Servicio de Anatomía Patológica….., se encuentren un 10% al menos de cánceres ligados a genes y por tanto, es nuestra responsabilidad identificar a estos “probandos”, y poder brindar a sus familiares un diagnóstico precoz y un consejo genético adecuado. Para este objetivo, no valen sólo los criterios clínicos, sino que debemos utilizar todos los recursos informáticos e indagar medios para identificar a los portadores. Tabla 1. Otros tumores en HNPCC

CC R CC en R va Ca en ro nc m Ca ne er uj nc s de Ca er er 28 en nc es de C –do er 24 ov de 75 m gá Tu –ve ari % etr str m 52 o jig Otro hecho a tener presente, es la relación entre los cánceres ligados a un Ve io ico or % 3– a patrón hereditario con otros cánceres, y en este aspecto procesaremos la sic 27 2– ce Cá 13 y colon, mama, ovario, endometrio, páncreas y estomago en algunas ul –relación 13 re nc % tra de sus estirpes histológicas (10,17,20). ar 71 % br er ct y % al Para marcar una estrategia y adecuar nuestros medios, forzosamente de o ví 1– debemos acudir al informe sobre HNPCC de la Agencia de Salud de Boston, int uri as 4 Massachusetts (24) o informe de BONIS y TRYKALINOS, al que recurriremos es na bil % con frecuencia. En líneas generales en él se observa que la adecuada tin rio iar selección clínica del paciente (según Ámsterdam l), y al menos para MLH1 y o 1– es MSH2, se pueden alcanzar positividad de más de 50% (95%-35,66%), y esto de 12 2 se obtiene analizando secuencias cortas, evidentemente, cuanto más larga lg % % sea la secuencia analizada mayor es el éxito. Parece que el análisis de ad secuencias más largas tiene su ligar en la búsqueda de MSH6 y PMS2. Si o como parece ser que el 72%(95%-63,78%) de los Ámsterdam (+) tienen 4– MSI, y sólo un en un 40% de los mismos se puede detectar la ausencia de 7 expresión de la proteína del gen en cuestión por métodos % inmunohistoquímicos (“lo caro”), es evidente que utilizando secuencialmente los recursos podemos hacer una selección adecuada para el diagnóstico. Es de vital importancia, que el propio informe reconoce que de 104 estudios, sólo 64 tenían interés para el diagnóstico, y sólo 3 tenían la validez y fiabilidad científica suficiente para destacar su importancia en la clínica diaria. Con sólo tres aspectos: Edad menor de 50 años, presencia de cáncer colorrectal o de endometrio sincrónico o metacrónico en su familia de primer grado, y combinado con inmunohistoquímica y MSI, podemos obtener el mismo rendimiento que con otras estrategias más complejas. A esto le debemos sumar los casos entresacados del estudio de pólipos extirpados y de tumores esporádicos mediante criterios de selección: MSI, características histológicas como ser tumores pobremente diferenciados, o en anillo de sello, de aspecto de carcinoma medular con alto índice mitótico y con infiltración linfocitaria peri, o intratumoral, incluso con reacción “Crohn-like” (25). Es más, como estos enfermos están en seguimiento y el riesgo de desarrollar otra neoplasia debe de estar controlado por ese

seguimiento, no hay prisa, ellos van a estar vigilados, pero sí debemos asegurar a sus familiares seguridad, diagnóstico precoz y calidad en la asistencia. Otro tema es la fiabilidad de los estudios (sensibilidad/especificidad/relatividad), lo que obliga a ser prudente al poner un apellido de portador de HNPCC, pero parece que permite cierta compliance en la aplicación del seguimiento. En este punto nos gustaría resaltar, que el conocimiento de una mutación de base, en grado de portador, o en el propio probando, permite toma de decisiones que de otra manera se antojarían al menos difíciles (Colectomía subtotal, histerectomía asociada en postmenopaúsica) (10,12,17,18), o la simple adición con justificación de una gastroscopia al seguimiento. Nos confiere por tanto garantía y autoridad en la toma de decisiones. Tabla II

Amsterdam II. A aplicar: 3 parientes con CCR o endometrio, i.Delgado, uréter o pelvis renal. Un pariente al menos en primer grado (de los tres). Que aparezcan canceres al menos en dos generaciones. Al menos un cáncer antes de 50 años. Que n o sea FAP. Que el tumor tenga biopsia.

Revision Bethesda CRC <50 años. Cualquier cáncer sincrónico o metacrónico del Lynch a cualquier edad. MSI alta en el tumor en menores de 60 años. CCR a cualquier edad con otros cánceres de Lynch en parientes de primer grado< 50 CCR con dos o más parientes afectos de cualquier grado pero cánceres de Lynch.

Como VASEN piensa en su análisis (26), los criterios de Bethesda con discretas modificaciones, las determinaciones de MSI, y la determinación en los CCR y de endometrio por inmunohistoquímica usando anticuerpos contra la proteína de MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2 es lo suficiente para identificar los portadores de defectos en MMR, pero es aquí donde entran los MSI, puesto que en la oncogénesis del CCR esporádico, la alteración de MMR también aparece, y el tejido canceroso tendrá MSI(+), pero la mutación de origen genético esta positividad será universal, afectando al tejido sano de alrededor del cáncer o del pólipo, y en cualquier célula de ese individuo. Por

tanto los mejores resultados son con la combinación secuencial de las dos técnicas. Consecuentemente, el problema que aparece es identificar el HNPCC del CCR esporádico (27, 28, 29). En CCR esporádico con mutación epigenética y pérdida de la expresión de pMSH1 y por tanto positividad de MSI, pero en este último aparece la mutación BRAF (raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1 ; 7-q34), gen con 18 exones que se expresa en tejido neural y que tiene unos dominios CR-1, CR-2 y CR-3 fácilmente determinables cuando mutan, y en particular la mutación BRAF-V600E, cuando aparece induce a pensar que ese tumor no se encuentra entre los HNPCC, sino que más bien se trata de un CCR esporádico( 26, 27).

Pero en nuestro hospital, saturado por la dedicación a la asistencia, no disponemos de un gran departamento de genética, ni de suficiente número de casos para soportar ese gasto, pero sí disponemos de una proximidad y conocimiento personal del enfermo, y de una relación rápida y eficaz entre oncólogo, ginecólogo, cirujano y patólogo, que permite hacer una selección directa con MSI e inmunohistoquímica aparte de emplear por los criterios arriba explicitados. Esta selección permite que ningún posible caso de HNPCC se escape al control de alguno de estos especialistas. Además, nos va a permitir usar los recursos de centros de la red sanitaria que realizan determinaciones para poder identificar la mutación (CNIO, 12 de Octubre), y nos permitirá en un futuro no lejano conocer “nuestras mutaciones de área” y disponer de las mismas o “ir a buscarlas” como opción más probable. Incluso accediendo a nuestros datos archivados podemos retrospectivamente reconsiderar el diagnóstico inmunohistoquímico en algunas piezas del banco de tumores, y en aquellos tumores metacrónicos que aparezcan en algún enfermo como resultado de cruzar datos, como por ejemplo: colon endometrio ovario, o lipomas colon. Warthin AS: Hereditary with reference to carcinoma. Arch Intern Med 12:546-555, 1913. Lynch HT, Shaw MW, Magnuson CW, et al: Hereditary factors in cancer: Study of two large Midwestern kindreds. Arch Intern Med 117:206-212, 1966. Clinical Implications of Advances in the Molecular Genetics of Colorectal Cancer. H.T. Lynch; J.FLynch.-Tumori, 81Suplement:19-29,1995. Datos del Portal Sanitario CAM e INE 06-07. Datos oficiales ayuntamiento de Móstoles. Situación del cáncer en España: incidencia: G. López-Abente, M. Pollán, N. Aragonés, B. Pérez Gómez, V. Hernández Barrera, V.Lope, B. Suárez. Área

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University Medical Center, Nashville, Tennessee, 37232.Department of Surgery, Washington University Medical Center, Campus Box 8109, 660 S. Eucl. World J Surg (2007) 31: 450–464 21) Cirugía Española. Cáncer de colon hereditario. Teresa Ramón y Cajal Asensio. Doncel Genètic. Servei de Oncologia Mèdica. Hospital de Sant Pau. Barcelona. España. Evidence Report/Technology Assessment. 22)RichProyecto EPICOLON: una contribución al conocimiento del síndrome de Lynch y otras enfermedades hereditarias o familiares de cáncer colorrectal. Autores: Castells, A; Andreu, M. Revista:Medicina clínica, 2007; 128(2) Página(s):55-60. 23) Jemal A, Murray T, Ward E, et al. Cancer statistics, 2005. CA Cancer J Clin 2005; 55(1):10-30. .24) Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer: Diagnostic Strategies and Their Implications. Peter A. Bonis, M.D.,Thomas A. Trikalinos, M.D.,Mei Chung, M.P.H.,Priscilla Chew, M.P.H., Stanley Ip, M.D., Deirdre A. DeVine, M.Litt.,Joseph Lau, M.D., Project DirectorAgency for Healthcare Research and Quality.U.S. Department of Health and Human Service. Tufts-New England Medical Center Evidence Based Practice Center, Boston, Massachusetts. 25) Adenoma Tumor Characteristics as an Analytic Tool for Classifying Genetic Variants of Uncertain Clinical Significance.-Robert M.W. Hofstra, Amanda B. Spurdle, Diana Eccles, William D. Foulkes, Niels de Wind,. HUMAN MUTATION 29(11),1292^1303,2008. 26) Identification of HNPCC by molecular analysis of colorectal and endometrial tumors. Vasen HF, Hendriks Y, de Jong AE, van Puijenbroek M, Tops C, Bröcker-Vriends AH, Wijnen JT, Morreau H. Department of Gastroenterology, Leiden University Medical Centre, Leiden, the Netherlands. Dis Markers. 2004; 20(4-5):207-1. 27) Incorporation of somatic BRAF mutation testing into an algorithm for the investigation of hereditary non-polyposis colorectal cancer. Loughrey MB, Waring PM, Tan A, Trivett M, Kovalenko S, Beshay V, Young MA, McArthur G, Boussioutas A, Dobrovic A.Molecular Pathology Research Laboratory, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, VIC, Australia. [email protected]. Fam Cancer. 2007; 6(3):301-10. Epub 2007 Apr 24.JJG 28) BRAF screening as a low-cost effective strategy for simplifying HNPCC genetic testing. E Domingo, P Laiho, M Ollikainen, M Pinto, L Wang, A J French, J Westra, T Frebourg, E Espı´n,M Arming, R Hamelin, H Yamamoto, R M W Hofstra, R Source, A Lindblom, P Peltoma¨ki,S N Thibodeau, L A Aaltonen, S Schwartz Jr. J Med Genet 2004;41:664–668. 29)Lynch Syndrome (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer) Diagnostics. Kristina Lagerstedt Robinson , Tao Liu , Jana Vandrovcova ,

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Immunohistochemistry. Pathogenic mutations in mismatch repair proteins usually lead to the absence of a detectable gene product providing the rationale for IHC techniques used to detect underexpression. Tumors from patients suspected of having HNPCC (based upon clinical or pathologic findings) can be stained for mismatch repair proteins. The surrounding normal colonic tissue can be used as a positive control. As noted in the table below, testing is available commercially for MLH1, MSH2, MSH6 and PMS2, although the extent to which various laboratories stain for all of these proteins is unclear. Furthermore, such staining is relatively easy to perform and available in kits. As a result, local pathologists, who may select to stain for some or all of these proteins, can perform it. Knowledge of how the mismatch repair proteins interact during DNA repair can help interpret the results of such testing and be useful for guiding germline genetic testing. For example, MSH2 forms a heterodimer with MHS6; MLH1 complexes with PMS2 and binds to the MSH2-MSH6 heterodimer. When MSH2 is not expressed in a tumor, MSH6 is also not 49 expressed. Because MSH2 and MLH1 are the most common mismatch repair proteins implicated in HNPCC, a patient who has a tumor that does not stain for MSH2 (and whose normal surrounding colonic mucosal demonstrates preserved staining) is most likely to have a mutation in MSH2 (but could also possibly have a mutation in MHS6). Similarly, MSH6 may be the likely gene involved in a patient with a tumor that expresses MLH1 and not MSH6 (again with normal staining patterns in surrounding colonic mucosal). The situation is more complex with lack of expression of MLH1; promoter hypermethylation of MLH1 is common with sporadic colorectal cancer and may lead to its underexpression. Some laboratories offer methylation analysis to help determine whether lack of expression is due to promoter hypermethylation. Such an approach has been suggested in various reviews of HNPCC.

Immunohistochemistry has an advantage over other techniques (particularly MSI testing) since it is much easier to perform and is less expensive. However, the technique is vulnerable to the quality of tissue preparation, staining, and interpretation. This concern is not merely, hypothetical; our literature search revealed that sensitivity to detect loss of MSH2 expression ranged from 84 to 100 percent in a study of 18 participating centers performing such testing.56 Variability in specificity was even greater (see below). Microsatellite Instability. Microsatellite instability (MSI) refers to a variety of patterns of microsatellite repeats observed when DNA is amplified from a tumor with defective mismatch repair compared with DNA amplified from surrounding normal colonic tissue. Repetitive monoor dinucleotide DNA regions are particularly vulnerable to defective mismatch repair. For example, the mononucleotide sequence “AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA” is located on chromosome 2P, near the MSH2 gene locus. This sequence is referred to as the “Big A Tract-26” (BAT26). As a result, a tumor suspected to result from mismatch repair defects can be tested for the presence of these repeats. MSI testing involves amplification of a standardized panel of DNA markers; five markers were agreed upon by a consensus panel convened by the National Institutes of Health in 1997 (BAT25, BAT26, D2S123, D5S345, and D17S250) as described in Chapter 1. Three categories of MSI have been recognized based upon these panels: MSI-high (instability of two or more markers), MSI-low (instability of one marker), and MS-stable (no instability). More recently, some laboratories have begun using ten or more markers. In such cases MSI is defined as “stable” when fewer than 10% of markers are unstable, “low” when 10 to 30% of markers are unstable, and “high” when greater than 30% of markers are unstable (some laboratories use 40%). We recorded the markers used in each study included in this review (see section on clinical validity and accompanying tables). There are several pitfalls of MSI testing. First, it is labor intensive, relatively costly (compared with IHC), and requires expert pathologic services. In addition, tissue to be amplified should ideally be microdissected to avoid amplifying DNA from normal colonic mucosa. We systematically recorded whether microdissection was performed for all studies related to clinical validity. As a practical consideration, tissue may not always be available since the diagnosis of

HNPCC may not be suspected when the cancer was first diagnose

[Jass, 2004TABLE 2. Di¡erences and Similarities Between Lynch Syndrome and Sporadic MSI-HColorectalTumors Lynch syndrome Sporadic MSI-H tumor Morphology Lymphocytic in¢ltration Lymphocytic in¢ltration Ploidy Diploid Diploid MSI MSI-H MSI-H IHC Protein absent for themutated gene MLH1absent Methylation Nomethylation MethylationMLH1 promoter BRAF No BRAFmutation BRAFmutation Localization Right-sided 4left-sided Right-sided 4left-sided

Tumor Characteristics as an Analytic Tool for Classifying Genetic Variants of Uncertain Clinical Significance Precursor Adenoma Adenoma

Robert M.W. Hofstra,1_ Amanda B. Spurdle,2 Diana Eccles,3 William D. Foulkes,4 Niels de Wind,5 Nicoline Hoogerbrugge,6 and Frans B.L. Hogervorst,7 for the IARC Unclassified Genetic VariantsWorking Groupyz 1Department

of Genetics, University Medical Center Groningen and University of Groningen, Groningen, the Netherlands; 2Genetics and Population Health Division, Queensland Institute of Medical Research, Brisbane, Australia; 3Academic Unit of Genetic Medicine, University of Southampton, Princess Anne Hospital, Southampton, United Kingdom; 4Program in Cancer Genetics, Departments of Oncology and Human Genetics, McGill University, Montreal, Quebec, Canada; 5Department of Toxicogenetics, Leiden University Medical Center, Leiden, the Netherlands; 6Department of Human Genetics, Radboud University Nijmegen Medical Centre, the Netherlands; 7DNA-Diagnostic Laboratory of the Family Cancer Clinic, Department of Pathology, The Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, the Netherlands For the Mutation Pathogenicity Special Issue

Cancer. 2008 Aug 15;113(4):733-42.

A review of the clinical relevance of mismatch-repair deficiency in ovarian cancer. Pal T, Permuth-Wey J, Sellers TA.

Department of Cancer Epidemiology and Genetics, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, Florida 33612, USA. [email protected] Ovarian cancer ranks fifth in both cancer incidence and mortality among women in the United States. Defects in the mismatch-repair (MMR) pathway that arise through genetic and/or epigenetic mechanisms may be important etiologically in a reasonable proportion of ovarian cancers. Genetic mechanisms of MMR dysfunction include germline and somatic mutations in the MMR proteins. Germline mutations cause hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC), which is the third most common cause of inherited ovarian cancer after BRCA1 and BRCA2 mutations. An epigenetic mechanism known to cause inactivation of the MMR system is promoter hypermethylation of 1 of the MMR genes, mutL homolog 1 (MLH1). Various laboratory methods, in addition to clinical and histopathologic criteria, can be used to identify MMR-deficient ovarian cancers. Such methods include microsatellite instability analysis, immunohistochemistry, MLH1 promoter hypermethylation testing, and germline mutation analysis. In this review, the authors describe the existing literature regarding the molecular, clinical, and histologic characteristics of MMRdeficient ovarian cancers along with the possible effect on survival and treatment response. By further defining the profile of MMR-deficient ovarian cancers and their associated etiologic mechanisms, there may be a greater potential to distinguish between those of hereditary and sporadic etiology. The ability to make such distinctions may be of diagnostic, prognostic, and therapeutic utility. 2008 American Cancer Society Links

Risk of gynecologic cancers in Danish hereditary non-polyposis colorectal cancer families. Boilesen AE, Bisgaard ML, Bernstein I.

The Danish HNPCC Register, Department of Gastroenterology 435, Hvidovre University Hospital, Hvidovre, Denmark. [email protected] OBJECTIVE: Women in hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) families have an elevated risk of endometrial and ovarian cancer. The risk in Lynch syndrome families with known mutations in mismatch repair genes (MMR genes) seems to be higher than in familial colorectal cancer (CRC) families. Data in the Danish HNPCC register on the frequency and lifetime risk of gynecologic cancers were analyzed and the actual surveillance strategy discussed in relation to the results. DESIGN: Register-based retrospective study. METHOD: A total of 1,780 at-risk women were identified and epidemiological, clinical and MMR gene mutation data were retrieved. RESULTS: In a total of 105 cases of endometrial cancer, there was no significant difference in MSH2, MSH6 and MLH1 mutation carrier frequency. Compared to the general population, mutation carriers had a 20 times increase in lifetime risk of endometrial cancer. Lifetime risk was elevated four times in familial CRC families. In these families, frequency was correlated to the pedigree phenotype, with significantly higher frequency demonstrated in Amsterdam II families compared to Amsterdam I families and families suspected of HNPCC. A total of 39 cases of ovarian cancer were identified with a lifetime risk of three to four

times the general population. No significant correlation was found between the frequency of ovarian cancer and MMR gene mutation status in the families. CONCLUSION: The benefit of surveillance concerning gynecological cancers seems to be less well founded in familial CRC families than in Lynch syndrome families. Modifying the surveillance strategy may be relevant in the future, but before changing existing guidelines concerning surveillance, further research is recommended. Cuando estudiamos screenning de tumores en general, en los que aparece MSI (+) y también inmunohistoquímica para MMR, Laboratory predictors: 1. MSI high versus MSI stable. 2. MSI high and low versus MSI stable. 3. Suggestive IHC versus non suggestive IHC. Clinical predictors specified a priori: 1. Amsterdam I criteria fulfilled versus not fulfilled. 2. Amsterdam II criteria fulfilled versus not fulfilled. 3. Modified Amsterdam criteria fulfilled versus not fulfilled. 4. Bethesda guidelines fulfilled versus not fulfilled. 5. Revised Bethesda guidelines fulfilled versus not fulfilled. 6. Young age of onset (<50 years) versus later age of onset . 7. Presence of CRC or HNPCC related cancer in first degree family versus sporadic CRC cases. 8. Presence of CRC or HNPCC related cancer in family (any definition) versus sporadic CRC cases (irrespectively of how they were selected). Clinical predictors specified a posteriori: 9. Presence of multiple tumors in a CRC proband versus probands without multiple tumors. 10. Presence of young age of onset (<50 years) or suggestive family history of cancer or multiple tumors in a CRC proband (i.e., predictors #6 or #7 or #8) versus absence of all three characteristics.

We focused only on patients with CRC who received at least some form of genetic testing to minimize the effects of verification bias. Verification bias occurs when patients with a negative test result are not evaluated with the reference test.47 We generally did not accept screening with MSI or IHC as a substitute for genetic testing. A single exception pertained to studies assessing clinical predictors among newly diagnosed, unselected, non-referral CRC, because this was of particular clinical importance and there were few studies available for analysis. For such studies we accepted the authors’ assumption that patients who were not tested for mutations based on MSI and IHC test results were indeed mutation negative