Mis Ideas Acerca Del Glaucoma

Una pausa en la jornada

"Lo que siempre quise saber acerca del glaucoma y nunca me atreví a preguntar" Texto completo.

MIS IDEAS ACERCA DEL GLAUCOMA: -------------------------------------------------------------CAUSAS PROBABLES del G.C.A.A. MECANISMOS INVOLUCRADOS: Tradicionales y novedosos. FISIOPATOLOGIA DE LA RELACION: PRESION - TENSION - LESION. NEUROPROTECCION Y ENDOTELIO. Equilibrio entre: OXIDO NÍTRICO vs ENDOTELINA-1. LAS 21 PREGUNTAS DE GLAUCOMA... QUE NO HE PODIDO RESOLVER. Dr. Alvaro G. Niño Rivero. MD O. Director Clínica Oftalmológica Integral COI Ltda. Bucaramanga - Colombia. Dedicado a los estudiantes inquietos no importa su edad.

Clínica Oftalmológica Integral COI Ltda. Bucaramanga Colombia Muy apreciados colegas y amigos de la Salud Visual: Dice el editor del Year Book 2000 de Oftalmología que “lo último publicado en glaucoma, se enfoca o hacia la neuroprotección o hacia los aspectos genéticos del mismo”; retomándolo, deseo compartir lo que pienso acerca de las causas del glaucoma primario de ángulo abierto y del concepto de "neuroprotección" de aquel fascículo de sustancia blanca, que conocemos como "nervio" óptico y que junto con los aspectos genéticos relacionados con el glaucoma (19), marcan la pauta en los progresos científicos relacionados con este síndrome, multicausal, multifactorial y de diverso aspecto,(20,22),de cuyo origen real poco se ha demostrado, máxime cuando muchos de los conocimientos existentes al respecto, o son de difícil correlación o de dudosas interpretación y verificación clínica. La ciencia ha encontrado y sintetizado varias sustancias capaces de reducir al presión intraocular, trabajando sobre el epitelio secretor de los procesos del cuerpo ciliar, (glándula ciliar), olvidándosenos con el tiempo, que la razón de la elevación de la presión intraocular no está en la hiperproducción del humor acuoso sino en el aumento de la resistencia para su salida. Así como para su producción en el epitelio ciliar secretor, (que le modifica sustancialmente), el ultrafiltrado del plasma proveniente de los capilares fenestrados de la coriocapilaris en el cuerpo ciliar, debe atravesar dos capas de epitelio con sus respectivas membranas basales, en un sistema único en el cuerpo de dos bombas trabajando en serie lo que potencializa su efecto, pero exige gran sincronización,(25), también para dejar la cámara anterior del ojo, el humor acuoso debe ser transportado activamente por otras dos capas de epitelios antes de alcanzar el lumen del canal de Schlemm y de ahí si, por canales directos, pasar a las venas acuosas y a las epiesclerales para llegar a la circulación sistémica. La histología del ángulo córneo-escleral es sumamente hermosa y compleja, llamando poderosamente la atención, que no existen comunicaciones directas, ni de tipo poro o canal o de cualquier otra índole, entre la capa mas externa de la red trabecular y sus espacios de Fontana, con el interior del canal de Schlemm.(25).

La pared externa de la red trabecular está recubierta por membrana citoplasmática de las prolongaciones de las células endoteliales, (que lo que constituyen en verdad es el epitelio posterior de la córnea, ya que no es un verdadero endotelio, pués no recubre un vaso, es mas un mesotelio), además de su correspondiente lámina basal, (continuación de la Descemet), de algo de estroma trabecular de tejido conectivo laxo, de la lámina basal del endotelio de la cara interna del canal de Schlemm y por último de la propia célula endotelial del citado canal. (25). Resumiendo, una gotita de humor acuoso debe ser transportada y atravesar cinco barreras, dos no porosas ni permeables para él, antes de alcanzar el interior del canal de Schlemm ! Es en alguna de estas dos barreras impermeables, (en una o en ambas), de las conformadas por membranas citoplasmáticas de "endotelios del ángulo", en donde por alguna razón no aclarada aún, pero relacionada con la formación y rapidez de la reciclación de las vesículas pinocíticas en las que viaja el humor acuoso, es en donde debe estar la causa del aumento de la resistencia a la salida del mismo y que conlleva al aumento sostenido de la presión intraocular. Como en todos los sistemas acoplados del organismo, tiene que existir uno o varios mecanismos de autorregulación de la intensidad de este transporte, mediado por vesículas membranosas del tipo pinocitosis, ya que la composición del fluido transportado no se modifica durante su paso por los dos “endotelios”, por lo que no se trata de una actividad secretora propiamente dicha, sino un mero transporte activo en vesículas membranosas, (pinocitosis), ya observadas con el microscopio electrónico, con humor acuoso marcado radioactivamente.(25). No es la presión mecánica sobre la pared las prolongaciones del endotelio corneal a nivel trabecular, debe haber algún sistema mucho mas sensible a los cambios sutiles de presión en la cámara anterior, que alerte a las células endoteliales y a sus prolongaciones digitiformes a nivel trabecular, para que incrementen o reduzcan la velocidad y magnitud absoluta de transporte,( rata de salida), de humor acuoso a través de ellas.

Muchos se han hecho la pregunta: ¿En donde está la falla?, y aún no se sabe, puesto que las estructuras angulares de los ojos con glaucoma primario de ángulo abierto y los sanos son idénticas, tanto al microscopio óptico como ante el electrónico. Entonces, si la falla no es estructural, debe ser funcional y la función puede verse afectada por incompetencia de las membranas celulares de los dos endotelios para la función de transporte activo por pinocitosis..., pero entonces desaparecerían las vesículas pinocíticas que siguen viéndose; ¿o la falla está en el mecanismo regulatorio de este transporte, que deja de retroalimentar a la membrana celular...? Lo siguiente pertenece al campo de mi especulación, pero tengo indicios para pensar que la sabia naturaleza tuvo en cuenta a la córnea, para detectar los cambios sutiles en la presión intraocular debida ya sea a los ritmos circadianos de la secreción de humor acuoso o a factores mecánicos locales que secundariamente influyan en el aumento de la misma. Tradicionalmente se postuló a la córnea como una estructura rígida y homogénea desde el punto de vista mecánico, hoy sabemos que no es así, puesto que exhibe la viscoelasticidad propia de los tejidos compuestos de colágeno y sus distintas capas se comportan mecánicamente de manera muy diferente en respuesta a la tensión secundaria a la presión ejercida sobre ellas. Una capa de la córnea desde mis épocas de residente me apasiona y en ella cifré mi trabajo de tercer año, la capa limitante posterior conocida como la lámina o “membrana” de Descemet.(12)... (a la que no debería llamarse membrana pues biolológicamente no lo es). Esta capa se considera meramente como la lámina basal de las células del epitelio posterior o "endotelio" de la córnea y no ha despertado mayor interés en la clínica, salvo en las estrías del buftalmos o en los descematoceles del queratocono agudo, pero hace ya varios años Krstic, (25), publica en alemán sus estudios acerca del aspecto que ella exhibe al microscopio electrónico y a la difracción con rayos X, encontrando que es sumamente gruesa, multilaminar, compleja, única en la naturaleza y muy diferente de las demás láminas basales de todos los epitelios conocidos.

Su grosor de 12 micras llama la atención y contrasta, al ser casi el triple del de su epitelio, (“endotelio”), que es de 4 o 5 micras, en una relación casi de 3 a 1, que dá para pensar, ya que sería una exageración y un desperdicio de la naturaleza, si solo fuera y sirviera de lámina basal. Resulta claro que es secretada, desde el período de la gestación y a lo largo de la vida, por las células endoteliales, pero está conformada por una serie de capas de un enmallado bidimensional de varias capas de fibras de tropocolágeno, que no se unen unas con otras, como las hojas de una hojaldra, siendo ocupado el espacio entre ellas por un material gelatinoso amorfo, de glucosaminoglucanos, que le otorgan sus características tincionales a la microscopía e influyen de seguro, en su biomecánica y compresibilidad fluídica. Cada una de estas capas esféricas, de enmallado en dos direcciones, está conformada por un fino tejido de fibras de colágeno atípico de bajo peso molecular y pequeño diámetro, que conforman triángulos equiláteros, que al unirse por sus vértices conforman figuras hexagonales, con nódulos de colágeno a manera de refuerzo en sus uniones. (25). Esta configuración hexagonal reforzada, le otorga enorme resistencia a la tensión, ya que las fuerzas aplicadas se reparten uniformemente en todas direcciones, evitando la deformación de su estructura y conservando sus propiedades, repartiendo esas fuerzas en última instancia, a la base de la cúpula de varias capas de enmallado a nivel del limbo. ( L. de Schwalbe). Este principio es el aplicado por los ingenieros civiles en la construcción de grandes cubiertas sin columnas, para el diseño de las famosas cúpulas geodésicas, de las cuales en Colombia es muy conocida la del "cine domo", en 360 grados, de MALOKA, la ciudad de la Ciencia y tecnología en Bogotá, y que fuesen descritas en 1.956, por el ingeniero estadounidense R. Buckminster Fuller, y muy bién estudiadas en un célebre trabajo del King´s College de Londres, en donde se demostró su enorme resistencia y bajo peso, máxime cuando estaban constituidas por varias capas de enmallado esférico, bidimensional y reforzado en sus vértices.(12)

De acuerdo a lo observado, la "membrana" de Descemet es una serie de redes semiesféricas, cupuliformes, de triángulos inidos conformando un tejido hexagonal sumamente resistente, que puede difundir las tensiones uniformemente a lo largo de la circunferencia del perímetro de su base, comunicándole a la misma que es la línea de Schwalbe, (que a su vez es el ápex del triángulo que constituye el ángulo camerular y donde se insertan las trabéculas de la red del mismo y que hace parte de la "membrana" basal de las células "endoteliales" que le recubren), las sutiles diferencias de presión en la cámara anterior, ya que esa presión se aplica perpendicularmente a cada punto de las redes y ellas lo transmitirían uniformemente a la base descrita, en donde teóricamente podrían darse dos fenómenos: 1. Un estiramiento de las trabéculas, como ocurre cuando se tensa el músculo ciliar al otro lado. 2. El inicio de una reacción en cadena, de estímulos sobre las células endoteliales adyacentes a la línea de Schwalbe, (que son las mismas que emiten prolongaciones de membrana y citoplasma que recubren tanto las trabéculas como las laminillas y la pared externa de la malla trabecular, en donde está una de las mas fuertes barreras para el transporte del humor acuoso hacia el canal de Schlemm), para que por medio de un incremento del ATP, GMP o por cualquier otro mensajero intracelular, se induzca a la membrana citoplasmática a formar vesículas pinocíticas, que engloben porciones de humor acuoso a mayor velocidad, con el fín de retirar el exceso de contenido dentro del continente, y así volver a su volumen y presión-tensión normales. ( FEED – BACK ). 3. Mirémoslo de esta manera, si por alguna razón del ritmo circadiano natural, ya sea mediada por el cortisol u otra causa, se incrementa la rata de secreción de humor acuoso por las dos capas del epitelio secretor de los procesos ciliares, el aumento del volumen resultante en una cámara teóricamente rígida como la anterior, hará que la presión se eleve.

Esta fuerza se aplicará uniformemente de manera vectorial, perpendicularmente en todos los puntos de la pared del ojo, siendo soportada en su parte anterior por la córnea y en ella también por las múltiples capas bidimensionales de enmallado hexagonal reforzado que es la lámina de Descemet, que sufrirá una compresión, una tensión y un estiramiento por esa causa, transmitiendo esta fuerza tensional de manera gradual y proporcional a la magnitud de la misma, a su base, que es la línea de Schwalbe y a las células endoteliales del limbo cuyas prolongacioes recubren la pared interna de la red trabecular, con el incremento de la rata de transporte activo en las vesículas pinocíticas de las gotitas de humor acuoso, a través de las barreras endoteliales, hacia la luz del canal de Schlemm. La "membrana" de Descemet es delgada al nacer y se vá engrosando durante toda la vida; en los ancianos se torna irregular en su espesor y aparecen unas excrecencias en su periferia, al parecer de tejido tropocolágeno degenerado, conocidas como los nódulos de Hassal y Henle.(25); es decir, con la edad, se ván acumulando glucosaminoglucanos y restos de colágeno atípico y la lámina se vá degenerando, seguramente alterando sus propiedades. Postulo que la degeneración de las capas o la alteración del contenido o la disposición espacial de sus componentes, altera la capacidad de transmitir los cambios sutiles de tensión, a las células endoteliales localizadas en su base, de forma que se pierde el mecanismo de autorregulación, feed-back, entre el incremento de la tensión secundaria a la presión y el aceleramiento de la rata de transporte endotelial de humor acuoso hacia la luz del canal de Schemm, teniendo como resultado un incremento gradual y sostenido de la presión intraocular... Aún falta demostrarlo, pero explicaría por qué la naturaleza, que es sabia y económica, diseñó en la evolución natural, una estructura tan compleja y única, de varias y resistentes capas de enmallado hexagonal sin uniones entre ellas, como es la lámina de Descemet, para la cual no hay función conocida. Teóricamente se le podría aplicar un modelo mecánico de aplicación de presiones variables, parecido al que diseñara hace años el Doctor Salomón Hakim Dow, para explicar el comportamiento mecánico de una estructura esponjosa como es el cerebro, ( por los espacios de los vasos sanguíneos), sometida a los cambios de

presión del líquido cefalorraquideo, al estar encerrada en una cavidad de paredes rígidas como es la bóveda craneana, y que nos permitió entender por qué se pueden alojar en él grandes masas, lentamente expansivas, sin elevar proporcionalmente al contenido, la presión intracraneana, al comprimirse las áreas cercanas a la masa en crecimiento, como lo harían las porciones de una esponja, adyacentes al punto en donde se le aplica una presión, casi sin transmisión de esta fuerza a estructuras mas distantes, las cuales hasta avanzados estadios, conservan su forma y funcionalidad. Observando la conformación de la lámina de Descemet con sus capas separadas, sin uniones y con material viscoso entre ellas, creo que esta también puede ser gradualmente comprimida por sectores en cuanto a su espesor se refiere, deformándose selectiva y proporcionalmente a la magnitud de la fuerza que de dentro a afuera se le aplique, transmitiendo esta presión en forma de tensión, paralela a su superficie, hasta su sitio de inserción en la base, que es la línea de Schwalbe. Puede imaginarse comprimir las hojas de una persiana de abajo hacia arriba y ver como se acortan los extremos de cada vez mas hojas a medida que la presión vá siendo mayor...

A mayor presión, mayor número de capas serán comprimidas, y mayor será la magnitud de la tensión transmitida a la base en la circunferencia de la línea de Schwalbe. Es en ese punto, donde supongo, ocurre algo que podría ser similar, guardadas las proporciones, a lo observado con las hojitas de la planta adormidera, la cual cuando se la toca con diferente fuerza, responde de distinta manera. Si apenas la roza el viento, no pasa nada, pero si se toca con un dedo, de acuerdo con la magnitud del toque, sus hojas se van cerrando cada vez en número mayor.

Es un fenómeno de exitación local, que altera el potencial de reposo de sus membranas celulares, desencadenando una cascada excitatoria con consumo de ATP, que se transmite a sus fibras contráctiles, que después de un tiempo, superada la excitación, vuelven a su estado de reposo.

Creo que al tensarse gradualmente determinado número de capas de la lámina, (compuesta de varias capas de redes de enmallado hexagonal bidimensional), esa fuerza, proporcional a la presión ejercida, pero convertida en tensión para poder ser transmitida a su base, se convierte en un estímulo para la célula "endotelial" adyascente a la línea de Schwalbe, que es la que emite sus prolongaciones digitiformes para recubrir las estructuras de la red trabecular, para que incrementen su rata de pinocitosis del humor acuoso, incrementando así la salida neta del mismo, y devolviendo la presión intraocular a los límites fisiológicos normales. Hasta aquí mis ideas acerca del por qué, se eleva gradual y sostenidamente la presión intraocular, en ausencia de una lesión macro o microscópicamente evidente en la hipertensión ocular y en el glaucoma primario de ángulo abierto, pero todavía sospecho que falta mucho por aclarar en el otro aspecto de la enfermedad y es en el relacionado con la muerte de los axones de las células ganglionares, en un patrón característico, como el observado en los glaucomas progresivos con presión objeto controlada. PARTE 2. LA NEUROPROTECCION: Desde la pilocarpina hasta el betabloqueador pasaron decenas de años y desde el timolol hasta nuestros días casi treinta años han transcurrido y solo ahora entendemos que el glaucoma es mucho más que la mera pérdida de células ganglionares como resultado de la alta presión ocular ejercida crónicamente sobre ellas, lo cual no se pone en duda, pero no es la única razón para la muerte, en inicios selectiva, de las células ganglionares de las gruesas fibras arciformes del lado temporal de la retina y en últimas de toda la capa ganglionar incluidas las delgadas y paralelas del haz papilo macular.

Estas células ganglionares, son neuronas unidireccionales, algunas de gran tamaño como las arciformes de cuerpos cercanos a las treinta micras,(25), de localización bién definida en la retina, a lado y lado de la mácula lútea, tienen axones igualmente gruesos, que corren en haces arqueados, de varios de ellos, rodeados cada uno y en conjunto, por las prolongaciones de las grandes células gliales y recubiertos por la lámina limitante interna, que es la membrana basal fibrosa de las mismas células de la glía estromal de la retina, o células de Müller. Estos haces de largos y gruesos axones arqueados son los que llevan los impulsos de grupos enteros de fotorreceptores extrafovelaes por la vía indirecta, es decir no son exclusivas para cada fotorreceptor y se sabe que son las que responden a la intensidad lumínica, al movimiento unidireccional, y permiten la sensibilidad al contraste gracias a su interrelación funcional con las células amacrinas unidireccionales del sistema de modulación y amplificación del impulso luminoso. (24). Experimentalmente se demostró que a una distancia de dos metros, cada célula ganglionar de este tipo y sus amacrinas tipo II, transmiten los impulsos generados en un área de 1 cm cuadrado; por tal motivo no transmiten agudeza visual, por su baja discriminación, sino la información del contraste y del movimiento, pudiendo excitar su centro e inhibir su periferia y viceversa, para la intensificación del contraste . (24) Este es un mecanísmo filogenéticamente arcaico ya observado desde los omatidios de la retínulas de los ojos compuestos de los insectos, muchos de los cuales deben la conservación de su vida a la detección temprana de objetos en movimiento en los 360 grados alrededor del animal en especial cuando no son de presa. Estas neuronas ganglionares arciformes, evolutivamente mucho mas antiguas que las radiadas y casi paralelas células ganglionares enanas foveales específicas cuyos axones conforman el haz papilomacular de la vía directa, se ubican lateralmente en el nervio óptico, luego de haber entrado al disco del nervio óptico y al canal escleral, por los polos superior e inferior. (Las fibras radiadas del haz papilomacular, son mas pequeñas, con cuerpos de 10 micras de diámetro, de axones mucho mas delgados que los de las arciformes y si comunican directamente a cada cono foveal con su correspondiente neurona postsináptica en el cuerpo geniculado lateral, conformando la vía visual directa de solo tres neuronas, de alta discrimininación, responsable de la agudeza visual por su finísima discriminación, en especial en el centro de la fóvea. Estas

neuronas pequeñas prácticamente se conectan solo con conos y dado que tampoco involucran interneuronas amacrinas tipo 2, transmiten directamente el estímulo del fotón sobre el segmento externo del cono foveal, llevada a ellas por las bipolares enanas y cuyos axones paralelos se ubican centralmente en el nervio óptico, después de su paso por el lado temporal medial del disco y del canal escleral superficial, (24)). En el glaucoma primario de ángulo abierto GPAA, los cambios anatómicos observados aparecen primero en los polos verticales del disco óptico, hacia el lado temporal y los defectos campimétricos y de la sensibilidad al contraste lo hacen precisamente en el territorio de éstas células ganglionares arciformes"antiguas" que histológicamente se sabe (25), tienen axones mucho mas gruesos que los de las fibras y casi paralelas provenientes de las neuronas ganglionares de la fóvea. Esta observación me permite suponer que: "La tensión (T), sufrida por la membrana celular de este tipo de axón de biológica membrana y de grueso diámetro, es mucho mayor que la soportada por uno de calibre mas delgado, lo que le hace mucho mas vulnerable ante cambios de la presión, (PIO)", en especial en la rodilla que tiene que hacer al entrar al disco óptico por sus polos en un ángulo de casi 90 grados, en donde además, por su lado externo, pierde el amortiguador sostén esponjoso de la coroides, en especial en crecientes esclerales, quedando comprimido contra el rígido borde del anillo escleral fibroso y en donde las trabéculas colágenas de la lámina cribiforme o estroma del disco están menos desarrolladas que en las partes mediales del mismo y donde la vasculatura capilar es deficiente en comparación con las zonas mediales como se ha visto en las micrografías obtenidas con el microscopio electrónico de barrido. Sustento la anterior aseveración en la clásica fórmula de tensión,( T ), en recipientes esféricos y de paredes delgadas, usada para los submarinos y que es la siguiente: (23). Presión x Radio de curvatura. Tensión = 2 x espesor de la pared.

De acuerdo a ello, vemos que es el radio de curvatura, (la mitad del diámetro del axón), el factor que es variable y marca la diferencia de tensiones soportadas por los axones retinianos gruesos y delgados, a iguales presiones intraoculares, y que al estar en el numerador de la ecuación, afecta mas al de mayor magnitud ya que la membrana celular es la misma para todas las neuronas. Otorgando valores medios a la ecuación de la siguiente manera obtuve lo siguiente: Por ejemplo, si la presión va de 10 mmHg a 20 mmHg, a 25 mmHg o a 35 mmHg y si el diámetro del axón de la célula ganglionar arciforme es de 6 micras y el de la ganglionar del haz papilomacular es de 2, sabiendo que el espesor de la membrana celular que es el mismo para ambas es de 0,01 micras,(26), en el cuadro siguiente se verán las tensiones soportadas por los axones intraoculares en cada rango de presión anotado. (Recordemos que la mayor parte del axón ganglionar está por fuera del ojo, en el "nervio", rodeado de meninges y con la presión del líquido cefalorráquideo, estableciendo otro gradiente, con respecto a la presión que soporta en el ojo hipertenso !). Tipo de axón Delgado 10 mm

Presión intra ocular Hg 500 mmHg

Tensión en el axón. Grueso 10 mmHg 1.500

mmHg -----------------------------------------------------------------------------------------------Delgado 20 mm Hg 1.000 mmHg Grueso 20 mmHg 3.000 mmHg ----------------------------------------------------------------------------------------------Delgado 25 mm Hg 1.250 mmHg Grueso 25 mmHg 3.750 mmHg ----------------------------------------------------------------------------------------------Delgado 35 mm Hg 1.750 mmHg Grueso 35 mmHg 5.250 mmHg

Por ello, con los incrementos de la presión intraocular, las tensiones sufridas por los axones de las células ganglionares arciformes y la soportada por las radiadas casi paralelas del haz papilomacular, no son iguales y la curva de la una respecto a la otra no es lineal, sufriendo muchísimo mas la de mayor diámetro, o sea las de las ganglionares arciformes...! ¡ Esto por si solo podría explicar por qué, dentro de determinados rangos de hipertensión ocular, se mueren primero las fibras mas gruesas, que transcurren por los polos superior e inferior del disco óptico, sitio de mayor estrés tensional y de menor sosten y nutrición ! Pero viene entonces la observación de la progresión del daño glaucomatoso en pacientes con la presión bien controlada o algunos raros casos de glaucomas con presión normal monitorizada no solo de día sino las 24 horas, (recordemos que hay picos nocturnos, que suelen corresponderse con los de mayor hipotensión arterial sistémica), lo que dá para pensar que además del estrés tensional hay otros factores involucrados en la muerte ganglionar glaucomatosa y muy seguramente, de origen genético y vascular. Entonces volvemos la mirada hacia el metabolísmo de estas neuronas ganglionares y su aporte nutricional, diferenciadas de las congéneres del diencéfalo con las que comparten un origen embriológico común, en que las d la retina están especializadas, no mielinizadas y por fuera de la bóveda craneana. Es que con frecuencia parecemos olvidar que el nervio óptico, que en realidad es un fascículo de sustancia blanca y él y la retina son una porción adelantada del cerebro y no una porción de tejido nervioso periférico, cuyo parénquima retiniano está constituido por neuronas no mielinizadas, algunas especializadas como los fotorreceptores y con un estroma de células gliales que cumplen funciones más complejas que servir solo de sostén y envoltura a los demás componentes ya que tienen función metabólica, de reparación y fagocitosis. La retina y el nervio óptico comparten con el sistema nervioso central una serie de características, visibles en lo que tiene que ver no solo con su parénquima neuronal sumamente complejo, sino con el estroma de tipo astroglial, (células de Müller), y

con el de su nutrición, del tipo de vasos terminales con uniones tan firmes a nivel de los endotelios que conforman una barrera hemato-rretiniana igual a la hematoencefálica, rodeada de pericitos totipotenciales, diferenciables tanto a fibroblastos como a células endoteliales y otras mesenquimales, siendo los del endotelio vascular coroidorretiniano, de importancia relevante en la comprensión de lo que acontece en el daño necrótico y apoptósico en las células de la retina glaucomatosa. Pero su complejidad es aún mayor, dado que los vasos retinianos solamente suplen las necesidades de los dos tercios más internos de la retina y no colaboran con la nutrición de los axones del nervio óptico ni del epitelio pigmentario, ni de los conos y bastones, cuya nutrición se deriva del plexo conformado por el anillo de Zinn el que a su vez se origina de la confluencia de todas las arterias ciliares posteriores cortas y en el caso del nervio, en parte, también por vasos provenientes de las meninges que le recubren, ( la piamadre y la aracnoides ) y muy poco, prácticamente en nada de los vasos de la arteria central de la retina,(21). Se sabe que los cuerpos de las neuronas ganglionares de la retina, sus dendritas y la porción retiniana de sus axones, se nutren del sistema de la arteria central de la retina, pero el disco óptico, la porción intracanalicular del fascículo,("nervio"), óptico apoyado en las estructuras colágenas de la lámina cribosa y la porción intraorbitaria del mismo, lo hacen por el sistema de las arterias ciliares posteriores cortas, que además darán origen a los capilares de los lóbulos de la coroides, que servirán de nutrición a las capas más internas de la retina y solo en casos excepcionales al haz máculo-papilar cuando se presentan arteriolas ciliorretinales. Otra diferencia grande entre los vasos de la retina y los de la coroides-"nervio" óptico, es que los primeros o retinianos no tienen un plexo autonómico, de manera tal que su autorregulación no depende de los sistemas simpático, parasimpático o no adrenérgico-no colinérgico, como en los de la coroides -"nervio" óptico, sino que su autorregulación depende de las condiciones homeostáticas de su entorno inmediato, en las áreas de la retina por ellas perfundidas para mantener constante la presión de oxígeno en esa parte del "nervio", mediante mecanismos autorregulatorios locales,(16).

Un "nervio" óptico normal, a nivel del disco óptico, donde las fibras aún no se han mielinizado, consta de mas o menos un millón doscientos mil axones de células ganglionares, cuyos cuerpos están repartidos en un orden claro en la retina, siendo unos mas grandes que otros, con tamaños pequeños desde 10 hasta los mas grandes de 30 micras,(25), y sus respectivos axones tampoco tienen la misma longitud ni espesor, habiéndose visto por las fotografias obtenidas al inyectarles colorantes como el amarillo de Lucifer,(24), que el grosor de su axón es aproximadamente el 20% del grosor del cuerpo celular correspondiente y su ingreso al disco se hace siguiendo un patrón característico y bien conocido, correlacionable con la campimetría, que hace que el mayor acúmulo de los mas gruesos, se ubique en los polos verticales, inferior y superior del mismo, en los cuales las estructuras de sostén de colágeno de la lámina cribosa, son mucho mas escasas que a nivel de su ecuador horizontal, nasal y temporal, al igual que el esponjoso lecho coroideo. Esta distribución no regular de la cantidad de axones a nivel del disco óptico hace que las zonas con mayor parénquima y menor estroma, tanto de sostén como de nutrición se ubiquen en las porciones inferior y superior del mismo, por donde transcurren los axones arciformes de mayor diámetro de las fibras de la retina temporal, las cuales cobran importancia relevante en la atrofia neuronal progresiva observada en algunos tipos de glaucoma, con la presión intraocular objeto conseguida o apartentemente normal, de origen altamente sospechoso de ser isquémico, quizás por disfunción endotelial local. (¿Apoptosis de pericitos endoteliales?),(16). En estos casos el compromiso del campo visual es mucho mas cercano a la fijación, es decir a la agudeza visual, haciéndonos creer que también compromete tempranamente a las células ganglionares radiales casi paralelas de los axones del haz papilomacular de diámetro delgado, lo que indicaría su orígen isquémico y metabólico-nutricional.

Las células ganglionares de la retina son mucho más que meras estaciones de relevo del impulso fotoelectroquímico iniciado con el potencial de acción del fotorreceptor después de su estimulación con el fotón sobre el cromóforo de su segmento externo vía GMP cíclico,(14); son verdaderas centrales de inteligencia, unas maravillas de la miniaturización que al recibir información adicional de las células bipolares, horizontales y amacrinas, (de las que hay mas de treinta variedades distintas, unas de ellas productoras de óxido nítrico y NADPH y algunas moduladoras de la señal de sensibiliidad al contraste y al movimiento unidireccional, transmitido por las células ganglionares arciformes),(24), de las otras capas de la retina, procesan la señal que será transmitida, como potencial de acción a sus sinapsis en los cuerpos geniculados del mesencéfalo, pudiendo modular y amplificar, inhibir o estimular el centro o la periferia del área excitada, ayudándose con las amacrinas y horizontales, mejorando la señal que a su vez recibió de la bipolar correspondiente a un fotorreceptor o incluso integrando a un grupo de ellos.(15). *No sobra recordar una vez mas, por que es clave para entender el glaucoma, que todas las células ganglionares de la retina no son del mismo tamaño y el grosor de su axón varía grandemente, de acuerdo a su ubicación, siendo las de la fóvea y área centromacular del tipo pequeño, delgado y radiado casi paralelo conformando la vía directa y las arciformes que rodean la parte central de la mácula y que llevan impulsos relacionados con la sensibilidad al contraste y al movimiento, son de las gruesas y arqueadas. Las pequeñas, temporales radiadas entran al disco óptico por el haz papilomacular, mientras que las arciformes lo hacen en manojos gruesos, conformados por varios axones, rodeado cada uno y envueltos todos, por las fibras de las prolongaciones ramificadas de las células de Müller y su membrana basal, que conforman la capa limitante interna de la retina. Esta enorme actividad neuronal bastaría para darnos a entender su altísimo requerimiento metabólico, dependiente de ATP, LO QUE LE HACE MUY SENSIBLE A LA HIPOXIA, pero además, por su longitud de varios centímetros, consume energía en sus movimientos internos, o flujos axoplásmicos, desde sus dendritas al cuerpo neuronal y de éste en un largo trayecto por el axón, hasta el botón sináptico en el cuerpo geniculado lateral de la base del cerebro. Estos movimientos o flujos axoplásmicos son en ambas direcciones, ortógrados y retrógrados, según vayan del cuerpo al axón o a la inversa y sus

velocidades difieren de acuerdo al tamaño de la molécula transportada y si "van o vienen". Estos flujos le permiten transportar moléculas pesadas como péptidos y proteínas estructurales o de información o recepción y vesículas pinocíticas o secretorias y se demostró que consumen energía, al interrumpirlos, bloqueando alguna enzima de la cadena respiratoria celular. Se ha visto que la destrucción del axón en cualquier parte de su trayecto, produce alteraciones en toda la neurona, la cual no presenta signos de regeneración waleriana y su cuerpo se destruye por apoptosis en neuronas aisladas o por necrosis en grupos compactos, por unos u otros mecanismos diferentes entre cuatro y seis semanas después de la injuria severa producida al axón, por vías bioquímicas no bien establecidas aún, pero en las cuales hay indicios, de que pudieran deberse a la activación de una cascada de reacciones intracelulares calcio dependientes que fragmentarían el ADN de la mitocondria y/o del núcleo, o tal vez por la supresión de estímulos tónicos o factores de crecimiento neuronal, tipo neurotrofinas, provenientes del sistema nervioso central y que regularmente le llegan por el transporte axoplásmico retrógrado. Al ocurrir una muerte celular en la capa ganglionar de la retina, el estallido osmótico final de su membrana al no funcionar las bombas de sodio-potasio y otras como sodio-calcio, permite la liberación extracelular de sustancias potencialmente nocivas, nucleotidasas, proteasas, radicales libres, así como mediadores de la inflamación y quimiotáxis, haciendo que las células vecinas se vean afectadas, en especial por la toxicidad de moléculas intraneuronales como el glutamato que desencadena una cascada potencialmente fatal, como de las liberadas por los fagocitos del sistema inmune incluyendo al óxido nítrico inducible de los macrófagos(7). Con estas evidencias, mas los hallazgos recientes en materia de la participación de mutaciones del genoma y sus distintos grados de penetración, para desencadenar el proceso gradual y progresivo de destrucción observado en algunos glaucomas primarios de ángulo abierto, es claro que cualquier cosa que podamos manipular y que signifique mejorar las reservas funcionales de la neurona ganglionar, hará que sea mas resistente a las injurias sobre el axón intraocular y en la porción intracanalicular del conducto escleral y por ende, se frene la cascada apoptósica calcio dependiente, y los otros muchos factores de necrosis que deben estar implicados y aquí es donde entra en juego la

comprensión del verdadero significado de la neuroprotección óptica en el glaucoma. Se nos presentan estudios recientes(4) que muestran como hallazgo incidental, que con el uso sostenido de algunas sustancias, prescritas como hipotensores oculares beta-bloqueadores cardioselectivos,(Betaxolol), o incluso de otro tipo farmacológico diferente, como los inhibidores de la anhidrasa carbónica liberadores de CO2, ( dorzolamida), el campo visual parecía afectarse menos, aún con presiones intraoculares mayores, que el observado con el tratamiento con otras drogas que permitían la obtención mas o menos sostenida de menores presiones, (también neuroprotectoras al reducir la magnitud del factor de riesgo mas estudiado), pero no por mecanismos comparables con los mencionados. Un fármaco no muy popular, estudiado hace tiempo respecto a este hallazgo es el betaxolol (5) y su posible efecto neuroprotector, es decir preservante de la vida de la neurona ganglionar, es ejerciendo un bloqueo de la entrada del ión de calcio a la célula, en alguno de sus cuatro sitios de acoplamiento a nivel de membrana celular para controlar su entrada o provocar su salida, (1. receptores específicos, 2. canales con potencial de microvoltaje eléctrico, 3. intercambio por la bomba sodiocalcio y 4. por la bomba de calcio), frenando la cascada de reacciones dependientes de él, que terminarían por fragmentar el DNA, llevando a la neurona a su destrucción; hasta aquí va lo que se encuentra publicado corrientemente, pero: Si solo fuera por ello, se podría pensar que el daño sobre el axón, isquémico, por presión mecánica u otra causa genética podría ser mantenido pero no activaría la cascada apoptósica; ... pero entonces tendríamos células ganglionares "parapléjicas", que de nada servirían para la conducción y recepción retrógrada de los impulsos y neurotransmisores. Permanecerían vivas pero no podrían cumplir con sus funciones ! En 1.971 Blumental publica en Am J. Ophthalmology,(1), su trabajo acerca de la circulación ocular y el análisis del efecto de inducir hipertensión ocular, sobre el flujo sanguíneo retinal y coroideo en humanos y dos años después, en el ámbito experimental de laboratorio, Alm presenta en Exp.Eye Res, 1973, una publicación que habla de la relación existente entre anormalidades del flujo sanguíneo coroidorretiniano medido a nivel del disco del nervio óptico y los cambios de presión intraocular, en un célebre estudio hecho con microesferas marcadas radioactivamente inyectadas en ojos y cerebro de monos macacos, (2), y a los tres

años, en la misma revista, en 1.976, Stejernschantz, presenta los efectos de la estimulación intracraneal del nervio oculomotor, sobre el flujo sanguíneo ocular en conejos (3). Como pueden ver, muchos de nosotros aún cursábamos la primaria, o como los jóvenes residentes, ni habrían nacido, cuando ya se estaban sentando las bases para pensar que algunas enfermedades del "nervio" óptico del grupo del glaucoma, podrían estar relacionadas con cambios en los mecanismos de regulación del flujo sanguíneo, de sus elementos estructurales y de sus sistemas autorregulatorios en varias partes del ojo. Por qué esta línea de investigación no tuvo un desarrollo adecuado, contando con indicios tan claros, es algo que debe hacernos pensar acerca de la ética detrás del patrocinio de la investigación básica por parte de laboratorios interesados en obtener utilidades con los descubrimientos, dado que los recursos se destinaron entonces, hacia el desarrollo de moléculas que permitiesen reducir la presión intraocular disminuyendo la producción del humor acuoso, cuyo aumento no es la causa del glaucoma y otorgando a la hipertensión ocular una importancia desmedida como único origen de los daños observados en las fibras nerviosas de la capa ganglionar de la retina del ojo glaucomatoso, manifiestos por la reducción del número de axones, en un patrón característico a nivel del disco óptico, correlacionable con la campimetría. En 1.985 Klaver, publica en el Br. J. Oph. (6), sus mediciones de la viscosidad del plasma y de la sangre, alteradas en los pacientes con glaucoma y doce años después, O´Brien en Ophthalmology 1.997, presenta un célebre trabajo acerca de la activación de la cascada de la coagulación en los paciente con glaucoma primario de ángulo abierto, no tratados, (7), dando a entender, indirectamente que algún factor derivado del vaso sanguíneo,(8), podría estar implicado en la génesis del glaucoma primario de ángulo abierto. Además los estudios demográficos muestran que la prevalencia de glaucoma primario se encuentra aumentada en personas mayores de 60 años, con factores de riesgo cardiovascular, diabetes, fenómenos vasoespásticos y raza negra y claramente vemos como detrás de todas estas entidades hay una clara disfunción en la perfusión capilar y en los mecanísmos de autorregulación del flujo sanguíneo sistémico y local. (p.e.: Migraña, Raynaud).

Estos trabajos de investigación básica, han pasado desapercibidos y estas líneas de investigación en el glaucoma parece que no están publicando nuevos hallazgos a la velocidad que debieran dada la importancia de la pista encontrada, pero creo que por ahí va a ser la cosa y lo que todos los hallazgos tienen en común es que se relacionan con ese "nuevo" órgano, el mas grande del organismo, que "no existía" cuando estudiamos medicina, con casi cinco kilos de peso y una superficie comparable a seis canchas de tenis, (aunque por dirigirme a oftalmólogos debiera compararle a un campo de golf), y que es el ENDOTELIO VASCULAR ,(11), con sus múltiples y potentes efectos sobre la circulación, la homeostasis, la fluidez de la sangre, la respuesta inmune, el cerebro y neurotransmisores (9), entre muchísimos otros. El endotelio recubre todos y cada uno de los vasos del organismo, tiene muchas propiedades comunes a todos los sitios donde se encuentra y algunas otras especializadas para órganos como el cerebro, corazón, riñón y seguramente el ojo, única parte donde se puede ver directamente y donde aún no ha sido estudiado. Las tres grandes funciones del endotelio(11) son: 1. Actuar como barrera macromolecular. 2. Proporcionar una estructura tromborresistente. 3. Regular la función del músculo liso vascular: (Vasoconstricción: Vía ENDOTELINA-1 y otras Vasodilatación: Vía OXIDO NITRICO). En 1.985 Savador Moncada, Chileno, trabajando en Londres inició un proyecto dirigido a investigar las propiedades de relajación vascular dependiente del endotelio,(11), la cual había sido observada en tejidos vasculares aislados con endotelios viables mas no cuando se les desvitalizaba ésta, su capa mas interna el cual terminó con el descubrimiento de la vía L-Arginina - óxido Nítrico (NO), que les valió el premio Nobel. Este descubrimiento de que el factor relajante derivado del endotelio era el óxido nítrico, permitió una revolución en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, ya que es el vasodilatador natural mas potente que se conoce y dió a la terapia antianginosa con nitroglicerina, una explicación racional y a nosotros los oftalmólogos unas luces acerca de lo que puede estar pasando con el origen de algunos de los glaucomas y otras isquemias retinianas como en la retinopatía diabética.

Por qué me atrevo a postular como candidato para explicar la muerte axonal, de las ganglionares arciformes en primera instancia ante cambios en la PIO por un lado y por otro el mecanismo neuroprotector óptico, al ENDOTELIO Y A LOS PERICITOS de los vasos de suplencia sanguínea de los axones ganglionares especialmente a nivel del "nervio óptico" en su porción intracanalicular? 1. Porque la disfunción endotelial se correlaciona con la mayoría de las patologías isquémicas crónicas del cerebro y del corazón, al haber un desequilibrio entre los sistemas reguladores del flujo, derivados del endotelio, priman sustancias como la endotelina-1, la renina y la angiotensina que son vasoconstrictoras, sobre el óxido nítrico su potente vasodilatador. 2. La ENDOTELINA-1 es el mas potente vasoconstrictor del organismo, superando 20 veces a la angiotensina, con el agravante de que se fija al receptor por mas de 90 minutos antes de ser degradada. 3. Que en la síntesis del óxido nítrico en la célula endotelial del vaso sanguineo a partir del aminoácido semiescencial la L-Arginina en presencia de oxígeno, por la óxido nítrico sintasa, es Calcio dependiente !.(7) (*Esta observación parece paradójica con el postulado efecto del betaxolol, pero hay que buscar otras vías o pensar en concentraciones discímiles en endotelio, en macrófagos y en células ganglionares, o que no actúe sobre el calcio ?). 4. Que una droga sintética, un derivado docosanoide de las prostaglandinas, sin sus mayores efectos colaterales, la UNOPROSTONA, (Réscula), introducido hace años en el Japón, (donde el porcentaje de glaucomas crónicos de ángulo abierto focales isquémicos, que cursan con una supuesta presión intraocular normal es muy alto), ha demostrado estabilizar mejor la pérdida progresiva del campo visual de estos pacientes con su uso crónico, me ha dado mucho que pensar, al saber que su probable mecanismo neuroprotector, al permitir la vasodilatación de la retina y de la coroides al ser administrado tópicamente, es por medio de la inhibición de la ENDOTELINA-1,(18) que como vimos, junto con la prostaciclina son las moléculas de la biología del endotelio que inducen una potente vasoconstricción e isquemia.

Suena lógico, que al inhibirla, el equilibrio se vaya hacia la vasodilatación dependiente del óxido nítrico de la íntima vascular mejorando la perfusión sanguínea... 5. Es coherente que si el glaucoma isquémico ocurre por disfunción endotelial, su tratamiento se oriente hacia la corrección de esa disfunción... ¡ Bién por la unoprostona, si aclara el mecanísmo ! Entonces si un betabloqueador simpático selectivo y quizá modulador del calcio, como el betaxolol parece que retarda la pérdida del campo visual (5), medida indirecta de la viabilidad de las células ganglionares, por qué no postular mejor, con mucho mas conocimiento de causa, otra sustancia como la unoprostona, que inhibe la endotelina-1 de las células del endotelio vascular y su efecto en la capa muscular, inhibiendo la vasoconstricción y llevando y manteniendo así, el equilibrio dilatación constricción hacia la dilatación y su consiguiente aumento de la perfusión y de la permeabilidad del lecho vascular comprometido, en un feedback con la presión, (vias secretorias y excretorias trabecular clásica y úveo escleral), permitiendo la suplencia adecuada de sangre y sus nutrientes y la excreción de los metabolitos, que serían tóxicos al acumularse en su deficiencia ? Ojalá sea verdad todo lo expuesto y ya el panorama parece lógico, pero aún me quedan muchas dudas y preguntas sin respuesta clara: 1. ¿Por qué si la causa de muerte celular en el glaucoma fuera la isquemia hipóxica, no se ve neovascularización discal o extradiscal como en la retinopatia diabética u OVCR? 2. ¿Tienen los pericitos vasculares y/o las células de Müller del hipertenso ocular, algún papel en la apoptosis ganglionar del glaucoma ? 3. ¿Se ha visto que los polos inferior y superior del disco óptico son los primeros en verse comprometidos en el glaucoma crónico; solo tiene algo que ver el hecho de que por allí salen de la retina los axones de las células ganglionares gruesas, empaquetadas en fascículos de axones de gran diámetro envueltos en manojos de fibras de prolongaciones de células de Müller?

4. ¿Si los AINES bloquean la síntesis de prostaglandinas y unas de ellas, la prostaciclina y la endotelina, producen vasoconstricción inducida por el endotelio, no se ha pensado en ellos como vasodilatadores neuroprotectores? 5. ¿Cuál es el verdadero papel del calcio Ca++ en el glaucoma; está actuando como vasoconstrictor al estimular las fibras musculares lisas de las arteriolas, o actúa sobre la cascada apoptósica, o tiene algo que ver con la síntesis de óxido nítirico endotelial? 5. ¿Qué induce a las barreras del ángulo irido corneal a incrementar la rata de salida del humor acuoso? ¿Obedece solo a factores locales de presión en su pared o es un feed back no demostrado aún? ¿Podría estar algún segundo mensajero intracelular involucrado? 6. ¿ Si las arteriolas cicliorretinales se originan en el plexo de las arterias ciliares posteriores cortas, que si tienen inervación autonómica, su riego se vé afectado con la pilocarpina o con los agonistas alfa, (Alphagan) ? 7. ¿ Estarían contraindicados los agonistas alfa tópicos y sistémicos en el glaucoma isquémico o “ de presión normal” ? 8. ¿ Es distinto el patrón de progresión glaucomatoso avanzado en pacientes que además tengan arteriola ciliorretinal ? Juega la coroides adyacente un papel en la génesis del glaucoma ? 9. ¿Se encuentran infiltrados inflamatorios en las áreas de retina/disco óptico muertas por glaucoma? 10. ¿Qué pasa si se induce un daño isquémico periférico crónico en el nervio óptico fuera del canal escleral? Se reproduciría el defecto campimétrico característico del glaucoma ? 11. ¿Existe alguna correlación confiable entre la sensibilidad al contraste, los potenciales visuales evocados y la campimetría azul-amarilla en el glaucoma, cuando "mejoran" con Betaxolol ?.

12. ¿ Es más sutil una campimetría supraumbral periférico dinámica que una estática, dada la función natural de las células ganglionares arciformes que detectan el movimiento y que ante estímulos estáticos presentan un centro inhibido fisiológicamente ? (24) 13. ¿ Qué pasaría con las células ganglionares de la retina si se pinzan todas las arterias ciliares posteriores, cortas y largas dejando indemne la arteria central de la retina ? 14. ¿ Bastarían las anastomosis con las arterias ciliares anteriores en el círculo mayor del iris para suplir la coroides-nervio óptico?. Habría glaucoma ?. 15. ¿ Podría estar involucrado el sistema nervioso autónomo en la génesis del glaucoma, al romperse algún feed back existente entre la variación en la presión ocular y perfusión sanguinea al nervio óptico? 16. ¿ Juega la "membrana" de Descemet y su raíz, la línea de Schwalbe algún papel en la regulación fina de la presión intraocular ? Podrían al tensionarse o comprimirse sus capas de enmallado bidimensional de colágeno atípico, estimular la liberación de factores del endotelio trabecular ?(8). 17. Se altera la salida de humor acuoso por la vía clásica en las escleroqueratoplástias penetrantes de tamaño grande ? 18. Acaso la presión intraocular medida sobre la córnea, es la misma en la esclera y en la lámina cribosa de la excavación óptica, que tienen radios de curvatura diferentes y esa medición se correlaciona con la tensión que soportan las fibras de cada una de ellas, recordando que la presión es una fuerza perpendicular a la superficie mientras que la tensión o resistencia a la elongación, es horizontal a la misma ?(13). (*¿Ha inflado un guante de cirugía y notado la diferente tensión palma/dedos ?) 19. ¿Qué pasaría con los test de medición de flujo sanguíneo ocular si instilamos gotas de nitroglicerina, nitroprusiato de sodio o similar? 20. ¿Existe algún "tono" del SNC sobre la retina, es decir alguna neurotrofina se transmite retrógradamente por el axón hacia el cuerpo ganglionar manteniéndole vital?

21. ¿Podría administrarse algún tipo de neurotrofina directamente en las zonas de riesgo de daño por glaucoma? 22. ¿Por qué los oftalmólogos somos tan fríos al presentar nuestros trabajos, dándole mas importancia al patrocinio y a la estadística que a las ideas ? ¿Podría explicarse esto en 5 minutos?

COIC.O.I. Atentamente, -------------------------------------------------------------Alvaro Germán Niño Rivero MD - Oftalmólogo. Universidad Industrial de Santander - Escuela Colombiana de Medicina. Director CLINICA OFTALMOLOGICA INTEGRAL COI Ltda. Bucaramanga, Santander - Colombia. Agosto 2.002

Dr. Alvaro Germán Niño Rivero MD Clínica Oftalmológica Integral COI Ltda. Cra 29 No. 50 – 89 Tel. PBX 6432225 Bucaramanga Santander - Colombia. Email: [email protected]

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