Mir Intensivo - T01_s09

Sección 9

INMUNOLOGIA

Autor Dr. JULIO GONZALEZ MORALEJA Adjunto de Medicina Interna Complejo Hospitalario «A. Marcide-prof. Novoa- Santos» El Ferrol. La Coruña Jefe de Servicio: Dr. P. Sesma Sánchez

INDICE INMUNOLOGIA Capítulo I. ORGANOS Y CELULAS DEL SISTEMA LINFOIDE

Organos linfoides Organos linfoides primarios Organos linfoides secundarios Células del sistema inmunitario Capítulo II. INMUNOGLOBULINAS Introducción Patrón estructural común a todas las IGS Carácter bifuncional de las IGS Propiedades biológicas de las 5 clases de IGS Capítulo III. SISTEMA HLA Introducción Clase I Clase II Presentación del antígeno HLA y enfermedad HLA y trasplante

Y OTRAS CITOCI-

NAS

Interleucinas Interferones Factor de necrosis tumoral α (TNFα) Capítulo VI. ANTIGENOS

Y RECONOCIMIENTO

DEL ANTIGENO

Antegenicidad Inmunogenicidad Haptenos Reactividad cruzada Anticuerpos poliespecíficos Afinidad

Capítulo VII. RESPUESTAS INMUNES Introducción Respuesta de anticuerpos Respuesta medida por células T Capítulo VIII. REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD. TIPO I Pategenia Pruebas para el diagnóstico de los procesos alérgicos mediados por la IgE Formas clínicas Capítulo IX. HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA. Hipersensibilidad retardada

Capítulo IV. EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO Introducción Vía clásica Vía alternativa Activación final Determinación del complemento Regulación de la activación Síntesis de las proteínas del complemento Funciones de complemento Déficit de complemento Capítulo V. INTERLEUCINAS

Reconocimiento del antígeno por las células T

Capítulo X. LESIONES POR INMUNOCOMPLEJOS Clasificación de los inmunocomplejos Formación de los inmunocomplejos Depósito de inmunocomplejos Factores que facilitan el depósito de inmunocomplejos Mecanismos de lesión por los inmunocomplejos Capítulo XI. ENFERMEDAD Y AUTOINMUNIDAD Enfermedad y autoinmunidad Capítulo XII. INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Generalidades Datos clínicos que orientan del déficit inmunitario Estudios de laboratorio Déficit predominante de células B o déficit de anticuerpos Déficit predominante de células T (déficit de la inmunidad mediada por células) Déficit combinados de células T y B Déficit de complemento Disfunciones fagocitarias BIBLIOGRAFIA INDICE DE MATERIAS

Capítulo I

ORGANOS Y CELULAS DEL SISTEMA LINFOIDE Indice Organos linfoides Organos linfoides primarios

Organos linfoides secundarios Células del sistema inmunitario

Dr. JULIO GONZALEZ MORALEJA Dra. M.a EUGENIA AMENEIROS LAGO

ORGANOS LINFOIDES Inmunológicamente los órganos linfoides se dividen en primarios y secundarios. Primarios Aquellos donde se originan y maduran los linfocitos hasta convertirse en células inmunológicamente competentes (es decir, capaces de reconocer y responder de forma específica a los estímulos antigénicos). Son órganos linfoides primarios el timo y la médula ósea. Secundarios En ellos se sitúan las células inmunocompetentes y responden frente a los estímulos antigénicos. Son órganos linfoides secundarios los ganglios linfáticos, el bazo y el tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT). ORGANOS LINFOIDES PRIMARIOS Timo Es el primer órgano linfoide que aparece, deriva de la 3.a y 4. bolsa faríngeas, su estructura está completamente desarroa

llada en el tercer mes de gestación. Su tamaño se incrementa hasta cerca de la pubertad, momento en el que empieza a involucionar. El timo está formado por una malla de células epiteliales (estroma tímico), rellena de timocitos (parénquima). Se organiza formando lobulillos separados por trabéculas conjuntivas. Dentro de cada lobulillo distinguimos la parte más externa o corteza y la médula. En la corteza se encuentran el 85-90% de los timocitos. En la zona más periférica subcapsular, se encuentran timocitos con gran actividad proliferativa, que también dan lugar a los de la corteza profunda. La médula es muy pobre en timocitos (5-10%), en ella se encuentran los corpúsculos de Hassall, formados por células epiteliales y macrófagos dispuestos en forma concéntrica (intervienen en la muerte masiva de timocitos). Los timocitos corticales son linfocitos inmaduros, son sensibles a los corticoides porque carecen de enzimas para su catabolismo. Los timocitos medulares son resistentes a corticoides, tienen características fenotípicas y funcionales similares a los linfocitos T(LT) inmunocompetentes de la periferia. La maduración intratímica parece que se producen en el paso desde la corteza a la médula. Sólo un 5% de timocitos son via367

ORGANOS Y CELULAS DEL SISTEMA LINFOIDE

Fig. 1. Estructura del ganglio linfático bles. Durante la maduración intratímica se separan las distintas subpoblaciones linfocitarias, se adquieren los receptores específicos para el antígeno, aprenden el reconocimiento antigénico unidas a moléculas de clase I (LT citotóxicos) y unidas a moléculas de clase II(LT cooperadores), y se adquiere tolerancia para el reconocimiento de las estructuras propias. Médula ósea Las células hematopoyéticas pluripotenciales aparecen en el saco vitelino, a partir de la 6.a semana se trasladan al hígado y a partir del 5.° mes a la médula ósea. En la MO se produce la diferenciación de los linfocitos B (LB). De los linfocitos que contiene el 75% son LB y menos del 25% son LT. Además de ser organo linfoide primario lo es también secundario, con células plasmáticas y LT mduros. Es el principal productor de anticuerpos en infecciones prolongadas. El tejido periférico responde rápidamente con la secreción de anticuerpos, pero decae pronto su producción. La médula ósea tarda más en responder pero perdura la respuesta. ORGANOS LINFOIDES SECUNDARIOS En ellos la célula inmunocompetente contacta con el antígeno. Los órganos linfoides secundarios pueden estar encapsulados (ganglios infáticos y bazo) o Fig. 2.— Organización del tejido linfoide en el bazo. 368

INMUNOLOGIA

9

no (MALT: tejido linfoide asociado a mucosas). Poseen zonas con mayor predominio de LT y otras de LB.

1

Ganglios linfáticos

El órgano que entre su componente linfático predominante presenta en su zona medular los denominados corpúsculos epiteliales de Hassal es:

Histológicamente se distinguen tres zonas: cortical (predominio de LB), paracortical (LT) y médula. De la paracortical parten prolongaciones de tejido linfoide hacia la médula formando los cordones medulares (contienen LB, LT y células plasmáticas). En la cortical se encuentran los folículos linfoides que pueden ser primarios o secundarios. Estos últimos contienen los centros germinales, donde se encuentran los linfocitos proliferantes, rodeados del manto o corona donde están los linfocitos en reposo, que forman parte del reservorio de linfocitos circulantes. Los linfocitos del centro germinal carecen de IgD de superficie, expresan menos densidad de IgS de superficie que los del manto (fig. 1). Los ganglios linfáticos son fundamentales en la respuesta inmune a antígenos cutáneos y de tejidos.

1. 2. 3. 4. 5.

2 La distribución de las poblaciones celulares linfoides varía de unos órganos y tejidos a otros. Es característico el predominio del número de linfocitos B sobre el de linfocitos T: 1. 2. 3. 4. 5.

Bazo El bazo tiene una doble función, además de órgano linfoide secundario interviene en el metabolismo eritrocitario (es el lugar donde se eliminan los hematíes envejecidos). Histológicamente se diferencian la pulpa roja (implicada en la destrucción de hematíes) y la pulpa blanca (donde se integra el tejido linfoide). El tejido linfoide se organiza alrededor de las arteriolas constituyendo una vaina llamada manguito linfoide periarteriolar (PALS, con LT), y folículos primarios y secundarios (con LB). Separando este acúmulo linfoide la pulpa roja se encuentra la zona marginal, donde hay LB, LT y macrófagos. La arteriola se divide en 2 ramas: una que comunica con los sinusoides de la pulpa roja y otra con los senos de la zona marginal por donde entran los LT y LB en la pulpa blanca. Los linfocitos abandonan el PALS a través de los canales de la zona marginal que se comunican con los sinusoides de la pulpa roja, llegan a la vena esplénica y de ahí al sistema porta. El bazo es importante en la respuesta inmune a antígenos sanguíneos (fig. 2).

En condiciones normales, no hay producción de anticuerpos: 1. 2. 3. 4. 5.

En el timo. En la médula ósea. En el bazo. En los ganglios linfáticos. En las amígdalas.

4 Con respecto a los órganos secundarios, señalar cuál es falsa: 1. 2. 3.

CELULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO

En la zona paracortical de los ganglios linfáticos. En las vainas periarteriolares de la pulpa blanca del bazo. En los folículos linfáticos. En la sangre periférica. En la linfa del conducto torácico.

3

Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT) Forman acúmulos de tejido linfoide en la submucosa de los tractos respiratorios, gastrointestinal y genitourinario. Pueden aparecer de forma difusa o nodular. Esto último ocurre en amígdalas, adenoides y placas de Peyer en el intestino. En el MALT predominan los LB sobre los LT y en los agregados difusos son frecuentes las células plasmáticas productoras de IgA secretora. El MALT es importante en la respuesta inmune a antígenos de mucosas.

El ganglio linfático. El bazo. El timo. Las glándulas de Peyer. El glomo carotídeo.

4. 5.

En la zona cortical de los ganglios linfáticos es donde se encuentran los folículos linfoides. En la zona paracortical de los ganglios linfáticos predominan los linfocitos T. En bazo además de ser órgano linfoide secundario interviene en el metabolismo eritrocitario. En el MALT predominan los linfocitos T sobre los linfocitos B. El bazo es importante en la respuesta inmune a antígenos sanguíneos.

5 ¿Dónde se realiza la selección positiva de los linfocitos T?: 1. 2. 3. 4. 5.

En la médula ósea. En los ganglios linfáticos. En el bazo. En todos ellos. En ninguno de ellos.

Células linfoides RESPUESTAS: 1: 3; 2: 3; 3: 1; 4: 4; 5: 5.

Los linfocitos son las células inmunocompetente, esto significa que responden con especificidad y memoria frente al estí-

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ORGANOS Y CELULAS DEL SISTEMA LINFOIDE

participan otras células (macrófagos, neutrófilos, basófilos y mastocitos). Los linfocitos se producen en los órganos linfoides primarios y algunos pasan a través de la circulación a los órganos linfoides secundarios. En el adulto hay alrededor de 10 células linfoides, constituyen el 20% de los leucocitos circulantes. Morfología Linfocitos grandes granulares (LGL) Son linfocitos mayores que el resto, tienen una relación núcleo citoplásmica elevada y gránulos azurófilos electrón-densos en su citoplasma. Son aproximadamente el 20% de los linfocitos circulantes. Linfocitos pequeños LT: Son más del 70%, con una relación núcleocitoplasma alta. Pueden tener 2 patrones:

Fig. 3.— Receptor para el antígeno de los linfocitos T.

— Patrón granular: En el 20% de los Ltheper (Lth) y en el 35% de los Ltsupresores/citotóxicos (Lts/c). Tienen gránulos electrón-densos pero en menor número que los LGL(son lisosomas primarios dispersos por el citoplasma). — Patrón no granular: Son la mayoría de los LT, tienen cuerpo de Gall (que son acúmulos de lisosomas primarios). LB: Son el 10-15%, su citoplasma tiene ribosomas aislados. Linfocitos T

Fig. 4.— Marcadores presentes en los linfocitos T.

mulo antigénico. Aunque son las únicas capaces de reconocer específicamente al antígeno, para este reconocimiento necesitan que el antígeno les sea presentado por otras células no dotadas de especificidad (monocitos macrófagos, células dendríticas). En la fase efectora de la respuesta inmunitaria también

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De las células hematopoyéticas pluripotenciales presentes en la médula ósea e hígado fetal se originan progenitores linfoides inmaduros que en la vida fetal y postnatal temprana migran al timo. En este último se produce su maduración y salen hacia los tejidos linfoides periféricos. Forman un fondo común de linfocitos que recirculan por la sangre y linfa. Constituyen más del 70% de linfocitos circulantes, tienen una vida media larga. Se localizan en el timo, bazo (zona periarteriolar de la pulpa blanca), ganglios linfáticos (zona paracortical), conducto torácico y sangre periférica (se dividen en LT h y LTs/c, estos últimos son abundantes en bazo y escasos en ganglios linfáticos). Marcadores de superficie Receptor para el antígeno de los LT(TcR) Es el marcador definitivo para las células T, que se encuentra unido a la molécula CD3. El TcR es un heterodímero consti-

INMUNOLOGIA

— TcR2 (alfa+beta): presente en el 95% de los LT. Puede ser CD4+ o CD8+. — Tcr1 (gamma+delta): 5% de los LT circulantes que son CD4-, CD8-; estas células se sitúan en los epitelios de superficie (epidermis y mucosas), se llaman linfocitos intraepiteliales. En el epitelio intersticial de las mucosas estas células expresan CD8 (tal vez sean células T citotóxicas primitivas que actúan en los lugares de entrada de los gérmenes) CD3: Está unido de forma no covalente al TcR. Tiene 5 cadenas: 3 unidas no covalentemente y asociadas a un dímero (2 cadenas unidas por puentes disulfuro) (fig. 3). Subpoblaciones de LT

9 6 Entre las funciones de los linfocitos T figura: 1. 2. 3. 4. 5.

7 El marcador más característico de los linfocitos T en el hombre es: 1. 2. 3. 4. 5.

Marcadores presentes en todos los linfocitos T (fig. 4) — CD2: Es la 1.a molécula en expresarse en los timocitos, la unión con su ligando parece importante para determinar la expansión y diferenciación intratímica de LT. Es el receptor de los eritrocitos de carnero. Es una molécula de adhesión linfocitaria que se une a LFA-3. — CD5. — CD7: Está presente en la mayoría de LT, es el receptor de la Fc de la IgM.

Ig de superficie. Respuesta mitogénica al LPS (lipopolisacárido bacteriano). Receptor para IL-2 (Interleucina-2). Antígeno HLA-DR. Antígeno CD3.

8 Del total de linfocitos circulantes ¿cuántos son T?: 1. 2. 3. 4. 5.

LT con TcR1:5%, CD3+CD4-CD8-/+. LTcon TcR2:95%, CD4+ o CD8+. Se dividen a su vez en: — LTCD4+ (65%): Es el LT h, reconoce al antígeno en asociación con las moléculas de HLA de clase II (restricción II de HLA). Tiene una función inductora sobre LB y sobre LTs/c; y una función citotóxica (10% de los LT citotóxicos), hay células CD4+ que expresan marcadores propios de células agresoras naturales (NK) y producen interleuquina 2 (IL-2), no proliferan frente a mitógenos. El CD4 es el receptor del gp 120 del VIH, también está presente en macrófagos hísticos y células dendríticas de la piel. — LTCD8+(35%): Es el LT supresor/citotóxico, reconoe al antígeno en asociación con las moléculas de clase I del HLA (restricción I de HLA). Tiene una función supresora sobre el LT citotóxico y LB, para lo cual necesitan célula presentadora de antígeno (APC); y una función citotóxica para la que no necesitan APC.

Citotoxicidad celular específica de antígeno. Hipersensibilidad de tipo retardado. Cooperación con las células B para la formación de anticuerpos. Regulación negativa de la respuesta inmune. Todas las anteriores.

20%. 40%. 60%. 80%. 100%.

9 ¿Qué significa restricción HLA?: 1. 2. 3. 4. 5.

Reconocimiento del antígeno sólo cuando es presentado junto con determinadas moléculas de HLA. Incapacidad para reconocer moléculas de HLA. Ausencia de moléculas de HLA. Reconocimiento sólo de antígenos exógenos. Hiperreactividad frente a moléculas propias de HLA.

10 ¿Cuál de los siguientes antígenos de diferenciación está presente en todas las células T maduras?: 1. 2. 3. 4. 5.

CD1. CD4. CD5. CD8. Todos están presentes.

RESPUESTAS: 6: 5; 7: 5; 8: 4; 9: 1; 10: 3.

tuido por 2 cadenas polipeptídicas unidas por puentes disulfuro. Es la zona de unión al antígeno diferente para cada clona de LT. Tiene 4 dominios, con regiones variables y constantes. Los segmentos genéticos que codifican cada una de las cadenas son similares a los de las inmunoglobulinas (IgS) (V, D, J para la región variable y C para la región constante, en la cadena alfa al parecer no existirían genes D). Los genes de las cadenas alfa y delta se localizan en el cromosoma 14 y los de beta y gamma en el cromosoma 7. Se describen 2 tipos de TcR:

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ORGANOS Y CELULAS DEL SISTEMA LINFOIDE

CELULA EPITELIAL

Fig. 5.— Maduración del linfocito T.

Fig. 6.— Activación del linfocito T.

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INMUNOLOGIA

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— CD3 + TcR. 11

— HLA clase II(DR). — Receptor de IL-2 de alta afinidad (CD25 + p75). Maduración del LT (fig. 5) Nota: — La célula hematopoyética en la médula ósea (MO) expresa ya la molécula MHC-II, dicha molécula no vuelve a aparecer hasta la fase de LT activado. — En el timo el primer marcador que aparece es el CD2. En la cortical tímica expresan marcadores CD4 y CD8 y ya en la médula se diferencian hacia CD4+ ó CD8+, expresando también el TcR unido al CD3. — En sangre periférica una vez activado el LT volverá a expresar la molécula MHC-II y también el Receptor de IL-2. Activación del LT (fig. 6). Linfocitos B Los linfocitos B son el 5-15% de los linfocitos circulantes. Se definen por expresar en su membrana Igs, que actúan como receptores específicos para el antígeno. La mayoría de LB de sangre periférica expresan en su superficie conjuntamente IgM e IgD con idéntica especificidad antigénica y muy pocos expresan IgG, IgA ó IgE. En otras localizaciones como en la mucosa intestinal son muy abundantes los LB con IgA de membrana. Localización de los LB Los LB se distribuyen por los órganos linfoides secundarios: en los ganglios linfáticos (en la zona cortical y folículos primarios y secundarios), bazo (en los folículos y zona marginal), médula ósea (75% de los linfocitos presentes en M.O.) y en sangre periférica. Las células plasmáticas son poco frecuentes en sangre periférica (<0,1% de los linfocitos circulantes), normalmente están en los órganos linfoides secundarios y en la médula ósea. Tienen una vida media aproximada de 7 días. Maduración de los LB (fig. 7) Los LB, a diferencia de los LT con gran diversidad de funciones, sólo tienen una función, que es la de producir Igs. Durante su proceso madurativo se diferencian las siguientes fases: — Células pre-preB: No poseen Igs, aunque ya se inició el reordenamiento génico. Expresan moléculas de clase II del HLA. 80% de leucemias linfoblásticas agudas corresponde a este fenotipo. — Célula pre-B: Poseen cadenas pesadas mµ en el citoplasma, sin cadenas ligeras ni Igs de membrana.

¿Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa respecto al inmunofenotipo de las células T?: 1. 2. 3. 4. 5.

El antígeno CD7 es el marcador de superficie más precoz de la línea de célula T. La expresión de los antígenos de superficie CD4 (T4) y CD8 (T8) se excluyen mutuamente. La CD2 (T11) o molécula de adherencia de las células T es la responsable de la formación de rosetas con los eritrocitos de carnero. El receptor de antígenos de las células T consta de una porción que identifica el antígeno (TcR) y una porción procesadora de la señal (CD3). Las células T maduras exhiben proteínas de superficie que pertenecen a la superfamilia del gen de las Ig.

12 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa acerca de los linfocitos B humanos?: 1. 2. 3. 4. 5.

Representan el 10% de los linfocitos de la médula ósea. Desempeñan una función auxiliar necesaria en la síntesis de linfocinas. Su maduración va precedida de la aparición de IgD en la superficie celular. Poseen receptores de membrana para el fragmento Fc de la IgG. Poseen receptores de membrana para factor C3 activado del complemento.

13 ¿Qué 2 tipos de Igs se expresan mayoritariamente en los linfocitos B?: 1. 2. 3. 4. 5.

IgM e IgG. IgG e IgD. IgA e IgG. IgM e IgA. IgM e IgD.

14 ¿Cuál de las siguientes asociaciones es cierta en la presentación de antígenos a los linfocitos T?: 1. 2. 3. 4. 5.

HLA clase I y péptidos exógenos. HLA clase II - péptidos exógenos y endógenos. Los péptidos endógenos no se presentan en el contexto de HLA. HLA clase II y péptidos exógenos. HLA clase II y eritrocitos.

15 ¿En qué fase del eje madurativo de las células B empiezan a sintetizarse cadenas ligeras kappa o lambda?: 1. 2. 3. 4. 5.

Células pre-B. Células pre-pre B. Linfocitos B maduros. Linfocitos B inmaduros. Linfocitos B activados.

RESPUESTAS: 11: 1; 12: 1; 13: 5; 14: 4; 15: 4.

Marcadores en los linfocitos activados

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ORGANOS Y CELULAS DEL SISTEMA LINFOIDE

Fig. 7.— Maduración de linfocitos B.

Fig. 9.— Activación de linfocitos.

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Fig. 8.— Marcadores de linfocitos B.

INMUNOLOGIA

— LB inmaduros: expresan sólo IgM de membrana y la exposición a antígenos timo-dependientes no los activa, sino que los hace tolerantes. — LB maduros: expresan IgM e IOgD de membrana con la misma especificidad antigénica, se activan por la exposición al antígeno T dependiente. Todo el proceso madurativo señalado hasta ahora es independiente del antígeno y ocurre en la MO. De aquí los LB pasan a los órganos linfoides periféricos y se produce la exposición al antígeno (LB activado). — LB activado: Aumenta la expresión de moléculas del HLA de clase II, aparece el receptor de la IL-2, y en cuanto a las Igs, la IgD desaparece de la membrana y la IgM disminuye, experimentando lo que se conoce como cambio de clase de la Ig de membrana, pasando a expresar IgA o IgG. Parte de los LB activados/proliferantes se trasforman en células plasmáticas que no expresan Igs de membrana, sino que las secretan y pueden detectarse en su citoplasma. Otra parte de los LB quedan como células memoria y expresan en su superficie IgM, IgG, IgA o IgE y en un segundo contacto con el antígeno responden de manera más rápida (respuesta secundaria). Marcadores de LB (fig. 8) — HLAII. — Receptores del complemento:CR1, CR2 (este último es también el receptor del virus de Epstein Barr). — Receptores Fc para la IgG. — CD19, CD20, CD22 son los principales marcadores usados para identificar los LB. — CD5: está presente en LT y LB, identifica a un grupo de células con tendencia a producir autoanticuerpos. — ME-R: Forma rosetas con los eritrocitos de ratón.

9 16 ¿Cuál es la Ig de superficie que expresan mayoritariamente las células B de memoria?: 1. 2. 3. 4. 5.

Cadenas pesadas de IgM. Ninguna. IgG. Moléculas de IgM monoméricas. Todas las clases.

17 ¿Cuál de las siguientes afirmaciones es falsa?: 1. 2. 3. 4. 5.

Las células plasmáticas maduras tienen Igs de superficie. Un 5% de mielomas múltiples no secretan paraproteína. El mieloma IgG es el más frecuente. Una fracción de los mielomas múltiples secretan sólo cadenas ligeras de Igs. El síndrome de Fanconi puede ser una manifestación del mieloma múltiple.

18 Las células B se caracterizan por: 1. 2. 3. 4. 5.

Formación de rosetas con eritrocitos de carnero. Ausencia de Igs de superficie. Igs de superficie. Falta de reacción con el fragmento Fc de la IgG. Ninguno de los anteriores.

19 Respecto a las células B, señalar cuál es falsa: 1. 2.

Activación de LB (fig. 9)

Los linfocitos B son el 5-15% de los linfocitos circulantes. Los linfocitos B activados se transforman parte en células plasmáticas y parte en células memoria. Los linfocitos B necesitan siempre para activarse la cooperación de los linfocitos T. Las células memoria son las responsables de la producción de anticuerpos en un segundo contacto con el antígeno. Las células memoria expresan mayoritariamente IgG en su superficie.

Por antígeno (Ag) T-independiente

3.

El LB se activa sin necesidad de LT. Se produce cuando el Ag es una gran molécula polimérica con determinantes antigénicos repetidos (LPS, dextrano...) y entrecruza varias Igs de superficie. Si hay mucha concentración de antígeno se produce una activación policlonal inespecífica de LB.

4.

20

Por Ag T-dependiente

Señalar cuáles de las siguientes interleucinas liberadas por el LT son necesarias para activar a los LB:

Linfocitos grandes granulares (LGL) Los LGL se conocen también como células nulas, células no T- no B o células de la 3.a población. Son alrededor del 5-10% de infocitos de sangre periférica (pueden llegar hasta el 20%).

1. 2. 3. 4. 5.

IL 2. IL 5, IL 6. IL 1, IL 4. IL 1. IL 7.

RESPUESTAS: 16: 3; 17: 1; 18: 3; 19: 3; 20: 3.

El LB necesita para activarse la presencia de Ag, IL-1 e IL-4 (liberada por el LT activado). Otras linfocinas promoverán la proliferación y diferenciación del LB.

5.

375

ORGANOS Y CELULAS DEL SISTEMA LINFOIDE

Morfológicamente, son linfocitos grandes, con una relación núcleo/citoplasma baja y gránulos azurófilos electrón-densos en su citoplasma. Funcionalmente comparten características con los monocitos-macrófagos y neutrófilos: — Actividad natural-killer (NK): destrucción no mediada por anticuerpos de células diana, que generalmente son células malignas. — Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA): la célula efectora (LGL) es capaz de destruir la célula diana opsonizada por anticuerpos, para ello el LGL tiene Rc para el Fc de la IgG. — Actividad de células asesinas activadas por linfoquinas (LAK): Son linfocitos que adquieren actividad citotóxica tras incubarse 48 horas con IL-2. Se están empleando para tratar tumores, tienen mayor actividad frente a tumores sólidos (carcinoma renal, melanoma...). Marcadores de superficie

— CD19: Es el Rc de la Fc de la IgG. Para identificar estas células se usa un ac. monoclonal dirigido contra el CD16. — Receptores para II-2. — Otros...

actividad destructiva de bacterias, células tumorales, recubiertas por anticuerpos (ADCC) y actividad natural killer (NK), para eliminar células tumorales en ausencia de anticuerpos. Activación del macrófago Los macrófagos pueden activarse por: — Productos bacterianos: endotoxina de gramnegativo (LPS). — Linfocinas: Interferon gamma+IL-2 o IL-3 ó IL-4 o GMCSF; o factor de necrosis tumoral. El macrófago activado aumenta sus actividades microbicida, fagocitaria y quimiotáctica, además libera citocinas y aumenta la expresión de moléculas de superficie. Entre los productos que secretan destacan citocinas (IL-1, IL6, FNT alfa, INF alfa y beta...) y otros, como PGE2, componentes del complemento, factores de coagulación, fibronectina... Marcadores de superficie

— Rc del Fc de la IgG (RI: alta afinidad, RII: media; RIII: baja afinidad). — Rc del complemento:CR1, CR3, CR4. — HLA-DR. — Otros.

Células mieloides

Células presentadoras del antígeno

De la serie mieloide salen los principales fagocitos: neutrófilos y monocitos-macrófagos. Los neutrófilos tienen una vida media corta y representan una importante defensa contra las bacterias piógenas. Los monocitos-macrófagos duran meses y nos defienden de bacterias, virus y protozoos intracelulares.

Las APC se encuentran sobre todo en los tejidos linfoides y en la piel. En la piel, las APC se hallan representadas por las células de Langerhans, presentes en la epidermis y que poseen los gránulos de Birbeck. Estas células migran por los linfáticos aferentes trasportando antígenos hacia la paracorteza de los ganglios linfáticos, donde se interdigitan con las células T. Estas células interdigitadas presentan el ag a los linfocitos específicos para éste. Las células dendríticas foliculares están en las áreas de células B de los ganglios linfáticos y en particular en los centros germinales. Algunos macrófagos de la corteza externa y senos marginales también funcionan como APC. En el timo las APC se presentan como células foliculares interdigitadas.

Monocitos-macrófagos Proceden de precursores mieloides en la médula ósea, que dan origen a las células del sistema mononuclear fagocítico que tienen 2 funciones, realizadas por 2 tipos de células: — Macrófagos fagocíticos. — Las células presentadoras de ag (APC), que presentan el ag a linfocitos específicos. Circulan como monocitos sanguíneos entre 1-3 días y después se extravasan, contituyendo los macrófagos tisulares presentes en ganglios linfáticos, bazo, médula ósea, peritoneo, pleura, sinovial, pulmón (macrófagos alveolares), hígado (células de Kupffer), hueso (osteoclastos) y sistema nervioso central (microglía).

Granulocitos Se producen en la médula ósea y tienen una vida media corta de 2-3 días. Constituyen cerca del 60-70% de los leucocitos sanguíneos, aunque también se encuentran en lugares extravasculares. Se distinguen 3 clases de polimorfonucleares: neutrófilos, eosinófilos y basófilos.

Funciones Entre sus funciones destacan: la presentación del ag a los linfocitos y la secreción de linfocinas, como la IL-1 que estimulan al LT (esta es la función más importante). También tienen 376

Neutrófilos Expresan receptores para el Fc IgG y componentes activos del complemento. Cuando interaccionan con complejos inmu-

INMUNOLOGIA

Eosinofilos Expresan receptores para el Fc IgG, son potentes células citotóxicas para parásitos. Sus productos intracitoplasmáticos pueden lesionar directamente los tejidos. Los gránulos de los eosinófilos tienen enzimas antiinflamatorias (histaminasa, arilsulfatasa, fosfolipasa D) que pueden atenuar reacciones inflamatorias en la homeostasis normal. Basófilos-mastocitos Expresan receptores de superficie para la IgE, a la que se liga el antígeno y al entrecruzarse las moléculas de Ig se liberan los mediadores de las reacciones de hipersensibilidad inmediata. También tienen receptores para componentes activados del complemento. Los mediadores basofílicos pueden aumentar la liberación de anticuerpos y complemento al aumentar la permeabilidad vascular.

9 21 ¿Cuál de las siguientes es una característica de los linfocitos “no T no B”?: 1. 2. 3. 4. 5.

Dependen del complemento para su actuación. Su actividad está restringida por el MHC. Son células citotóxicas. Son mediadores de la respuesta secundaria. Son células productoras de anticuerpos.

22 ¿Cuál de las siguientes funciones no es realizada por el macrófago?: 1. 2. 3. 4. 5.

Citotoxicidad directa. Citotoxicidad celular mediada por anticuerpos. Fagocitosis. Presentación de antígenos. Reconocimiento del MHC.

23 La presentación del antígeno al sistema inmune es realizada en primer lugar por la siguiente célula: 1. 2. 3. 4. 5.

Queratinocito. Linfocito T. Linfocito B. Macrófago. Basófilo.

24 De las siguientes características relativas a los linfocitos grandes granulares (LGL), todas son ciertas salvo una que es falsa. Señálela: 1. 2. 3. 4. 5.

Antes se conocían como células “nulas” o linfocitos “no B no T”. Su relación núcleo/citoplasma es mayor que en los linfocitos típicos. Su rasgo más distintivo es su granulación azurófila citoplasmática. Representan el 5% al 15% de las células mononucleares de sangre periférica. En ellos se encuentran la mayoría de las células natural-killer (NK).

25 Los macrófagos desempeñan un papel muy importante en: 1. 2. 3. 4. 5.

La citotoxicidad celular. La lisis por complemento. Las reacciones de mecanismo anafiláctico. La diferenciación de los linfocitos T en el timo. La presentación del antígeno a los linfocitos T “helper”.

RESPUESTAS: 21: 3; 22: 5; 23: 4; 24: 2; 25: 5.

nes liberan diversas enzimas y se generan radicales superóxido microbicidas en la superficie celular.

377

Capítulo II

INMUNOGLOB ULINAS (IGS) Indice Introducción Patrón estructural común a todas las IGS

Carácter bifuncional de las IGS Propiedades biológicas de las 5 clases de IGS

Dr. JULIO GONZALEZ MORALEJA Dra. M.a EUGENIA AMENEIROS LAGO

— 2 cadenas pesadas (H) iguales. — 2 cadenas ligeras (L) iguales.

INTRODUCCION Los anticuerpos son moléculas sintetizadas por los linfocitos B en respuesta a un determinado estímulo antigénico y que tienen la propiedad de unirse específicamente a dicho antígeno. Circulan por el suero, donde la IgG, IgA e IgM alcanzan concentraciones notables, mientras las de la IgD e IgE son bajas. Su movilidad electroforética es heterogénea, toda la fracción gamma está constituida básicamente por IgG, aunque parte se desplaza a la fracción beta. Las IgM, IgA, IgD e IgE se localizan sobre todo en la fracción beta. La variabilidad electroforética se debe a la heterogeneidad que existe entre las distinas clases y subclases. Existe una diversidad aún mayor entre las distintas clases y subclases y se refiere a la parte de la molécula con actividad anticuerpo, así se pueden fabrican anticuerpos específicos contra cualquier sustancia extraña (génesis de la diversidad de anticuerpos). PATRON ESTRUCTURAL COMUN A TODAS LAS IGS Están formadas por cuatro cadenas polipeptídicas:

378

Fig. 10.— Estructura básica de la IgG.

INMUNOLOGIA

Las cadenas pesadas tienen una longitud mayor que las ligeras. La secuencia de aminoácidos (aa) de las cadenas pesadas es lo que determina la clase y subclase de Igs. Nomenclatura: cadena pesada IgM (mu), IgG (gamma), IgD (delta), IgA (alfa), IgE (épsilon). Sólo existen dos tipos de cadenas ligeras llamadas kappa o lambda. En cada clase y subclase de Igs las 2 cadenas ligeras son siempre idénticas, aunque pueden ser de un tipo u otro. Las Igs con cadenas ligeras kappa predominan siempre sobre las de tipo lambda, en una proporción 2:1, con la excepción de las igD, en las que predominan las de tipo lambda. Cada cadena ligera está unida a la pesada por enlaces disulfuro y las pesadas unidas entre sí por enlaces disulfuro. Las cadenas pesadas y ligeras tienen una parte en el extremo carboxiterminal que no varía (región constante) y una parte variable (región variable). La longitud de la región variable es igual para las cadenas H y L. Las cadenas H y L se dividen en regiones o dominios globulares compactos, que resultan del plegamiento de la cadena polipeptídica, (110 aa) y en su interior hay un enlace disulfuro. L: 2 dominios C1 y V1. H: 4 dominios Vh, Ch1, Ch2, Ch3. El plegamiento de los dominios los protege de las enzimas proteolíticas, las zonas adyacentes son más accesibles a esas enzimas. Zona bisagra Entre dominios Ch1-Ch2, tiene 15 aa, sensible a enzimas proteolíticas, contienen cisteínas que permiten la formación de puentes disulfuro entre cadenas pesadas. Permite la flexibilidad de los 2 brazos superiores de la Y (fig. 10)

9 26 El sitio de unión al antígeno en la molécula del anticuerpo está formado por: 1. 2. 3. 4. 5.

Las regiones variables de una cadena ligera (VI) y de una cadena pesada (C1). Las regiones variables de las 2 cadenas pesadas. La región constante de una cadena ligera y la región variable de una cadena pesada. La mitad amino-terminal del fragmento Fc. La mitad carboxi-terminal del fragmento Fab.

27 Respecto a la estructura de las Igs, señalar la falsa: 1. 2. 3. 4. 5.

Están formadas por 4 cadenas polipeptídicas: 2 cadenas ligeras (L) y 2 pesadas (H). La secuencia de aminoácidos de las cadenas ligeras es la que determina la clase y subclase. Las cadenas ligeras lambda predominan sobre las kappa. Tanto las cadenas ligeras como las pesadas tienen una región constante y una región variable. La proteólisis con papaína rompe la molécula de Ig en 3 fragmentos: 2 Fab y 1 Fc.

28 El sitio de la molécula del anticuerpo capaz de unirse específicamente a un determinante antigénico reside en: 1. 2. 3. 4. 5.

El fragmento Fc. El fragmento Fab. La región “hinge”. Las cadenas pesadas. Las cadenas ligeras.

29

Papaína: Rompe la molécula de Ig por la zona bisagra, por delante del puente disulfuro y se obtienen 3 fragmentos: 2 Fab y 1 Fc. Pepsina: Rompe la molécula de Ig por la zona bisagra por detrás del puente disulfuro, y genera 1 fragmento constituído por 2 Fab (ab’)2, y 1 fragmento pFc’. CARACTER BIFUNCIONAL DE LAS IGS Reconocimiento del Ag. Funciones efectoras Las Igs desarrollan 2 tipos de funciones que residen en regiones diferentes de las moléculas La actividad anticuerpo o capacidad de unirse específicamente con el antígeno reside en el fragmento Fab (fragmento antigen binding). El lugar de unión con el ag es un hueco que se forma entre las regiones Vh y VI. Ocupa sólo una pequeña parte de la molécula. En estas regiones existen regiones hipervariables (HR) o regiones determinantes de la complementariedad (CDR). Hay 3 HR y a las regiones entre ellas se les llama regiones variables de entramado, son 4.

¿En que clase de Igs predominan las cadenas ligeras lambda sobre las kappa?: 1. 2. 3. 4. 5.

IgA. IgE. IgD. IgM. IgG.

30 Respecto a la estructura general de las Igs, indicar cuál de las siguientes afirmaciones es falsa: 1. 2. 3. 4. 5.

Las cadenas pesadas tienen aproximadamente el doble de aminoácidos que las ligeras. El extremo aminoterminal corresponde a la región variable. La región bisagra de la cadena pesada se sitúa entre los dominios CH2 y CH3. En las cadenas ligeras siempre hay un domino VI y otro CI. En una Ig las 2 cadenas ligeras son siempre kappa o lambda.

RESPUESTAS: 26: 1; 27: 3; 28: 2; 29: 3; 30: 3.

Proteolisis con papaína y pepsina (fig. 11)

379

INMUNOGLOBULINAS

Fig. 11.— Escisión con papaína y pepsina.

La capacidad de desencadenar funciones efectoras radica en el fragmento Fc, se desencadenan como consecuencia de la unión al ag, tb se llaman propiedades biológicas de las Igs. (Fc: fragmento cristalizable). Las más importantes de estas funciones son: — Activar el complemento. — Unirse a los receptores para el Fc de las células fagocíticas. — Unirse a los receptores para el Fc de los mastocitos y basófilos. — Capacidad de atravesar membranas del organismo como la placenta. PROPIEDADES BIOLOGICAS DE LAS 5 CLASES DE IGS

Fig. 12.— Estructura de la IgM pentamérica.

Tiene una estructura pentamérica. Los 5 monómeros permanecen unidos por puentes disulfuro entre las cadenas pesadas y a un péptido llamado cadena J. Por ser un pentámero, tiene gran capacidad para activar el complemento por la vía clásica y para aglutinar particulas de ag (alta afinidad antigénica con múltiples determinantes antigénicos, beneficio de la multivalencia). La longitud de las cadenas mu es > que las gamma, con un dominio adicional (Ch4). Son los anticuerpos predominantes en la fase primaria e la respuesta inmune. Es también la primera Ig en ser secretada en niños y en alcanzar valores de adulto. Es una Ig exclusivamente intravascular (80%) por su gran Pm (190.000). Las aglutininas naturales son de la clase IgM, 70-80% de los FR... Ig G

Ig M (fig. 12) Representa el 7,5% de las Igs séricas.

380

Es la Ig predominante en el suero (70-80%) y espacio extravascular.

INMUNOLOGIA

Difunden bien a través de las membranas y es la predominante en las secreciones internas: líquido amniótico, sinovial, pleural, peritoneal, cefalorraquídeo y humor acuoso. Es la única Ig que atraviesa la placenta. Es la Ig predominante en la fase secundaria de la respuesta inmunitaria. Hay 4 subclases: IgG1>IgG2>IgG3>IgG4. Difieren en el n.° de puentes disulfuro entre cadenas pesadas, así como una disposición diferente de los puentes disulfuro entre cadenas pesadas y ligeras. IgG1 (la más frecuente, la más típica), IgG2 (la que peor pasa la barrera fetoplacentaria), la IgG3 (la más pesada, la de menor vida media, es el factor nefrítico C3, no se une a proteína A estafilocócica), IgG4 (única que no estimula el complemento por la vía clásica, sí por la vía alternativa, no se une a monocitos-macrófagos pero sí a mastocitos-basófilos). Esta Ig fija el complemento por la vía clásica (no la IgG4), se une a proteína A estafilocócica, monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, plaquetas, LGL, LB y algún LT. Es la única Ig que actúa como antitoxina. El FR es una IG contra el Fc de la IgG. Ig A (fig. 13) Sólo el 10% de la Ig circulante es la de clase IgA, es la predominante en las secreciones externas, leche, saliva, secreciones traqueobronquiales, tubo digestivo. En éstas se encuentra en forma dimérica, sobre todo con IgA2; en el suero más del 80% es monomérica, sobre todo con IgA1. Esta Ig estimula el complemento por la vía alternativa, es un antiviral potente y protege las superficies externas impidiendo la fijación del microorganismo. Aumenta notablemente su producción en la respuesta secundaria. La IgA secretora es un dímero con cadena J y componente secretor. La cadena J: es sintetizada por las células plasmáticas, une las 2 IgA y es rica en cisteína. El componente secretor: sintetizado por las células epiteliales, forma parte del receptor de IgA de las células epiteliales y es adquirido por el dímero al atravesar la barrera epitelial, facilita el transporte de la IgA en las secreciones y la protege de ataques proteolíticos.

9 31 Al determinar el factor reumatoide por las técnicas de Látex y Waaler Rose, los anticuerpos del enfermo producidos contra el fragmento Fc de sus propias IgG, fundamentalmente son de la clase: 1. 2. 3. 4. 5.

IgG. IgA. IgM. Cualquiera de los anteriores indistintamente. Cadenas ligeras de inmunoglobulina.

32 La clase de inmunoglobulina predominante en las secreciones internas (líquidos pleural, peritoneal, sinovial, cefalorraquídeo, etc.) es: 1. 2. 3. 4. 5.

IgG. IgA. IgM. IgD. IgE.

33 La inmunoglobulina predominante en las superficies mucosas y secreciones externas en la especie humana es: 1. 2. 3. 4. 5.

La forma monomérica de la IgM, unida al componente S (secretor). La forma polimérica de la IgM, unida a la cadena J. Un dímero de IgA unido a la cadena J y al componente S. Un dímero de IgA unido a componente S, sin cadena J. IgA mono o polimérica indistintamente, unida al componente S.

34 El factor reumatoide es: 1. 2. 3. 4. 5.

Un autoanticuerpo de la clase IgM. Un autoanticuerpo dirigido contra la región Fc de la IgG. Un autoanticuerpo que reacciona con la IgG solamente cuando ésta se encuentra unida a un antígeno. Un autoanticuerpo dirigido contra los determinantes idiotípicos de la IgG. Un autoanticuerpo dirigido contra sí mismo.

Ig D Es sobre todo una Ig de la superficie de la células, en los LB vírgenes se expresa junto con IgM. representa el 0,1% de las Igs circulantes. Esta Ig no fija el complemento, es la Ig más rica en carbohidratos y la única en la que predomina la cadena ligera lambda. Tiene una vida media de 3 días.

35 La IgM representa ¿qué porcentaje de las séricas?: 1. 2. 3. 4. 5.

75%. 50%. 25%. 10%. 2%.

IgE RESPUESTAS: 31: 3; 32: 1; 33: 3; 34: 2; 35: 4.

Representa el 0,002% de las Igs circulantes, es la Ig de las reacciones de hipersensibilidad, su cadena pesada tiene

381

INMUNOGLOBULINAS

Fig. 13.— Estructura de la IgA secretora. también 5 dominios. Al secretarse se adhiere a los mastocitos-basófilos por los Fc de la IgE y provoca la liberación de mediadores. Los anticuerpos IgE protegen frente a infeccio-

382

nes parasitarias. La IgE no fija el complemento y no se sabe que sensibilice a ninguna de las poblaciones de células fagocíticas.

Capítulo III

SISTEMA HLA Indice Introducción Clase I Clase II

Presentación del antígeno HLA y enfermedad HLA y trasplante

Dr. JULIO GONZALEZ MORALEJA Dr. CARLOS GONZALEZ GONZALEZ

INTRODUCCION Es el sistema principal humano de histocompatibilidad. El gen que codifica las proteínas de membrana del sistema HLA se encuentra próximo al centrómero del brazo corto del cromosoma 6. El sistema genético que lo codifica se llama Complejo Mayor de Histocompatibilidad. Los genes codificantes se dividen en:

puestos por una cadena pesada (45 kD) y una cadena ligera (12 kD) que es la beta 2 microglobulina (codificada por un gen del cromosoma 15). La cadena ligera es la misma en todos los antígenos de la clase I, la cadena pesada es polimórfica. Los antígenos de la clase I se tipifican por técnicas serológicas. Hay tres loci que codifican las moléculas de clase I, se denominan HLA-A, HLA-B y HLA-C. CLASE II

— Clase I: HLA A, B, C. — Clase II: HLADR, DP, DQ. — Clase III: C2m C4, factor B, HSP 70, TNF alfa, TNF beta. Las moléculas de HLA de clase I y II están implicadas en la presentación del antígeno. Todos los genes son codominantes. Cada locus tiene dos alelos, uno materno y otro paterno. Todo el mundo posee dos haplotipos HLA, siendo un haplotipo el conjunto de alelos del sistema HLA heredado de un progenitor.

También son dímeros, están compuestos por una cadena alfa (32 kD) y una cadena beta (28 kD), las cadenas alfa son constantes y las que son polimórficas son las beta. Hay tres regiones, HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR. Para su tipificación, además de la serología se utiliza la genotipificación por RFLP (polimorfismo de la longitud del fragmento de restricción), y también se ha empleado la PCR (reacción en cadena de la polimerasa). PRESENTACION DEL ANTIGENO

CLASE I Se encuentran en todas las células nucleadas del organismo. Al igual que las de la clase II, son dímeros. Están com-

La función principal de las moléculas del sistema HLA es la presentación del antígeno a los linfocitos T. Estos sólo reconocen antígenos en el contexto de las moléculas HLA (restricción MHC). 383

SISTEMA HLA

HLA-I, presentación de antígenos endógenos Las moléculas HLA-I son producidas en el retículo endoplásmico, allí se unen a un péptido (antígeno) y acaban situándose en la superficie celular. Los péptidos son muestras de proteínas que se encuentran en el citosol, son en su mayoría proteínas producidas por la propia célula, pero también pueden serlas producidas por virus y bacterias intracelulares. HLA-II, presentación de antígenos exógenos El mecanismo es similar al anterior, excepto que los péptidos provienen del exterior celular, de donde han sido endocitados por ésta. Sólo están en la superficie de las células presentadoras de antígeno. HLA Y ENFERMEDAD Numerosas enfermedades aparecen asociadas a determinados alelos del sistema HLA. Para cuantificar la importancia de la relación entre el alelo HLA y una enfermedad se utiliza el riesgo relativo, que es igual al producto de pacientes con el marcador por controles sin él, dividido entre pacientes sin el marcador por controles por él. Nos da el porcentaje de pa-

384

decer la enfermedad que tienen un portador de antígeno HLA determinado frente a las personas a las que les falta. Hay muy pocos casos en los que la asociación es absoluta (narcolepsia y DRB1*02). Debido al fenómeno de desequilibrio de ligamiento (alelos presentes en los diferentes loci del MHC se encuentran asociados con mayor frecuencia de la que cabría esperar), estas enfermedades pueden aparecer ligadas a varios loci. HLA Y TRASPLANTE Hay varios sistemas de histocompatibilidad, el más importante es el HLA. Dentro del trasplante, el HLA es el responsable de: — Rechazo: Es el resultado del reconocimiento de antígenos de histocompatibilidad por los linfocitos del receptor. La respuesta inmunitaria es humoral y celular, pero fundamentalmente participan los linfocitos T. En el rechazo agudo hay una respuesta celular. — Enfermedad injerto contra huésped: Los linfocitos del donante reaccionan contra los antígenos de histocompatibilidad del receptor.

INMUNOLOGIA INMUNOLOGIA

9 36

1. 2. 3. 4. 5.

Clase I. Clase II. Clase III. Clase IV. Clase V.

37 Como es sabido los Ag de histocompatibilidad y otros productos comprendidos en el MHC (complejo principal de histocompatibilidad) se dividen en tres clases. A la clase II pertenecen: 1. 2. 3. 4. 5.

Ag HLA-A. Ag HLA-A y HLA-B. Ag HLA-A, HLA-B, HLA-C. Ag HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR. Proteínas del sistema del complemento.

38 Los loci de los antígenos de histocompatibilidad clase I en la especie humana son: 1. 2. 3. 4. 5.

HLA-D/DR. HLA-DP, -DQ y -DR. HLA-B, -C y -D. HLA-C, -D y -DR. HLA-A, -B y -C.

39 Respecto a los antígenos de histocompatibilidad: 1. 2. 3. 4. 5.

Los antígenos de clase II se expresan en la mayoría de las células nucleadas. La cadena ligera de los antígenos de Clase I se codifica en el cromosoma 15. La identificación del HLA A, B, C, requiere técnicas de cultivos mixtos de linfocitos. La cadena pesada de los antígenos de clase I es similar a la Beta1-microglobulina. Todas las anteriores son ciertas.

40 La transmisión hereditaria de los Ag de histocompatibilidad se hace de forma: 1. 2. 3. 4. 5.

Dominante ligada a X. Recesiva ligada a X. Autosómica recesiva. Coisogénica. Codominante.

RESPUESTAS: 36: 1; 37: 4; 38: 5; 39: 2; 40: 5.

Notas

En la HLA del hombre existen moléculas de distintas clases. ¿Cuál es la que está más ampliamente distribuida, ya que existe en la práctica totalidad de las células nucleadas?:

385

Capítulo IV

EL SISTEMA DEL COMPLEMENT O Indice Introduccion Vía clásica Vía alternativa Activación final Determinación del complemento

Regulación de la activación Síntesis de las proteínas del complemento Funciones del complemento Déficit del complemento

Dr. JULIO GONZALEZ MORALEJA Dr. CARLOS GONZALEZ GONZALEZ

infectadas por ellos, lípido A, lipopolisacáridos y enzimas liposomales. Los otros componentes son C4 y C2.

INTRODUCCION Es un sistema multiproteico que actúa en cascada y se sintetiza fundamentalmente en e hígado. Puede ser activado por inmunocomplejos formados por IgG e IgM (vía clásica) y por polisacáridos y estructuras poliméricas similares (vía alternativa).

VIA ALTERNATIVA Intervienen cuatro proteínas: factor D, C3, factor B y properdina. Se activan por polisacáridos y por los inmunocomplejos de IgA.

VIA CLASICA

ACTIVACION FINAL

El primer componente es un complejo de glucoproteínas (C1q, C1r y C1s) unidas en presencia de calcio, que se activan por interacción con inmunocomplejos, bacterias, virus y células

El producto final de ambas vías es el C3b, el cual prosigue la activación en cascada hasta forjmarse el Complejo de ataque a la membrana o MAC (C5b6789).

ACTIVACION DEL COMPLEMENTO Vía clásica C1qr2s2 → C1 + C4 → C1 4b + C2 → C1 4b 2a + C3 → C1 4b 2a + 3b + C5 → C1 4b 2a 3b 5b → → → → → C4a C2b C3a C5a C6-9 C5b-9 (MAC) Vía alternativa → D C3 → C3b + B → C3b Bb + C3 → C3bn Bb p + C5 → C3bn Bb 5b → → → Ba C3a C5a 386

INMUNOLOGIA

9

DETERMINACION DEL COMPLEMENTO 41 Se determina la medición del complemento hemolítico total CH50 y por inmunodifusión radial simple o nefelometría el C3 y C4. El aumento no tiene interés clínico, la disminución implica o un consumo por activación de la vía clásica y/o alternativa o una falta de síntesis. REGULACION DE LA ACTIVACION Hay diversos mecanismos que controlan la activación del complemento: — Intrínsecos: Un ejemplo es la disociación espontánea de C2a, Bb y C5 convertasas, debido a la labilidad de sus sitios de unión, que producen una pérdida de la actividad enzimática. — Extrínsecos: Producido por una serie de proteínas plasmáticas (C1-inhibidor, Factor I, Factor H, C4BP, Proteína S) y por proteínas de membrana (DAF, C8Bp, CD59). SINTESIS DE LAS PROTEINAS DEL COMPLEMENTO Se heredan de forma codominante, excepto el gen de la properdina que se hereda ligado al cromosoma X. Se sintetizan fundamentalmente en el hígado, comenzando esta síntesis a partir del tercer mes de gestación. En el recién nacido la concentración de proteínas es la mitad de la de la madre y no se alcanzan los niveles normales hasta la edad de seis meses.

Las dos inmunoglobulinas que provocan la fijación del complemento y activación por la vía clásica son: 1. 2. 3. 4. 5.

IgG e IgA. IgA e IgM. IgG e IgM. IgM e IgD. IgG e IgD.

42 La recurrencia de una meningitis meningocócica sugiere deficiencia de: 1. 2. 3. 4. 5.

Linfocitos T supresores. Sistema de complemento. Función de los macrófagos. Función de los neutrófilos. Inmunoglobulinas.

43 El déficit de alguno de los componentes finales del sistema del complemento (C5-C8) se asocia característicamente con: 1. 2. 3. 4. 5.

Mayor frecuencia y gravedad de infecciones por Neisserias. Mayor frecuencia y gravedad de infecciones por cocos gram positivos. Aumento de la susceptibilidad a la tuberculosis. Riesgo de diseminación en las vacunaciones con gérmenes atenuados. Mayor incidencia de enfermedades alérgicas.

FUNCIONES DEL COMPLEMENTO

DEFICIT DEL COMPLEMENTO Se ha descrito déficit para casi todos los componentes del complemento. Se transmiten con carácter autosómico recesivo, con excepción del déficit de C1-Inh, que se hereda de forma autosómica dominante. El déficit de los componentes de la vía clásica se manifiesta más frecuentemente por enfermedades asociadas a inmunocomplejos. El déficit de los componentes de la vía alternativa es excepcional. El déficit de los componentes de la fase lítica provoca infecciones recurrentes por Neisseria. El déficit de los factores reguladores es raro, dentro de ellos el más frecuente es el de C1-Inh, se asocia a Angioedema Hereditario. Los pacientes con déficit de CR3 sufren infecciones por Estafilococos y Pseudomonas con muerte en edades tempranas.

44 El sistema del complemento no participa en uno de los fenómenos siguientes: 1. 2. 3. 4. 5.

Quimiotaxis de leucocitos polimorfonucleares. Solubilización de inmunocomplejos. Regulación de la respuesta inmune. Reacciones anafilotóxicas. Reacciones anafilácticas.

45 El hallazgo analítico de unos niveles séricos de C3, CH50 y factor B disminuidos con C4 normal sugiere: 1. 2. 3. 4. 5.

Activación del complemento por ambas vías. Activación del complemento por la vía alternativa. Respuesta de fase aguda (inflamación). Activación del complemento por la vía clásica. Ninguna de las anteriores.

RESPUESTAS: 41: 3; 42: 2; 43: 1; 44: 5; 45: 2.

— Lisis directa. — Inicio y control de la inflamación. Participa mediante las anafilotoxinas (C4a, C3a y C5a). — Fagocitosis. — Modulador de la respuesta inmunitaria.

387

Capítulo V

INTERLEUCINAS Y OTRAS CIT OCINAS Indice Interleucinas Interferones

Factor de necrosis tumoral α (TNFα)

Dr. JULIO GONZALEZ MORALEJA Dr. CARLOS GONZALEZ GONZALEZ

INTERLEUCINAS Proteína producida por los leucocitos que regula el crecimiento y la activación de otros leucocitos. Son producidas por linfocitos T y macrófagos. Sus características fundamentales son el pleiotropismo (cada una puede ejercer muchas funciones) y la redundancia (existen varias para una misma función).

túa sobre un receptor (IL-2R) que sólo se expresa en los linfocitos T cuando han sido activados previamente por el antígeno. IL-2R está compuesto por dos cadenas, α o CD25 y β, la cadena α es producida cuando se activa el linfocito T, por lo que es un buen marcador de actividad. IL-2 se usa en el tratamiento de diversas neoplasias. Interleucina 3 (IL-3)

Interleucina 1 (IL-1) Existen dos tipos IL-1α e Il-1β. Sus funciones son: — Acción sobre crecimiento y diferenciación de numerosos tipos celulares (linfoc. T, timocitos, osteoclastos). — Inflamación: Estimula la producción de reactantes de fase aguda por los hepatocitos. — Catabolismo celular: Produce caquexia, estimula la proteólisis. — Acción sobre el SNC: Principal pirógeno endógeno.

Es un factor activador de colonias, producida por linfocitos T activados, actúa sobre células progenitoras inmaduras de la médula ósea. Interleucina 4 (IL-4) Localizada en el cromosoma 5, es producida por los linfocitos TCD4+. Inicia la proliferación de los linfocitos B activados por el antígeno. Linfocina fundamental en la respuesta humoral. Interleucina 5 (IL-5)

Interleucina 2 (IL-2) Producida por un tipo celular, Linfocito T CD4 activado y sólo actúa sobre linfocitos T, linfocitos B y Natural Killer. Es el factor de crecimiento más importante en la respuesta inmune. Ac388

Producida por linfocitos TCD4+, contribuye junto a IL-4 e IL-6 a que los linfocitos B se diferencien a células productoras de inmunoglobulinas. Junto a la IL-3 y GM-CSF es el factor responsable del crecimiento y diferenciación de los eosinófilos.

INMUNOLOGIA

9

Interleucina 6 (IL-6) Producida por linfocitos T, macrófagos y fibroblastos. Interviene en los siguiente: — Efecto sobre diferenciación de linfocitos B. — Estimula el crecimiento de células de Mieloma e Hibridoma. — Estimula la producción de proteínas de fase aguda. — Estimula la proliferación y diferenciación de linfocitos T. — Inhibe el crecimiento de células mieloides leucémicas. — Estimula el crecimiento de células hematopoyéticas en respuesta a IL-3.

46 Qué células producen la interleucina 2: 1. 2. 3. 4. 5.

Neutrófilos. Macrófagos. Eosinófilos. Linfocitos B. Linfocitos T.

47 Cuál de las siguientes funciones es la que define a la interleucina 2:

En los Mielomas los niveles de IL-6 se relacionan directamente con la gravedad del proceso. La producción de IL-6 ocasiona un aumento de la producción de Ig y de proteínas de fase aguda. Interleucina 7 (IL-7) Producida por células del estroma de la Médula ósea. Actúa como factor de crecimiento sobre las células progenitoras de estirpe linfoide.

1. 2. 3. 4. 5.

Factor pirógeno-endógeno. Factor de crecimiento de linfocitos T. Factor activador de plasminógeno. Factor inductor de la proliferación de osteoblastos. Factor proteolítico muscular.

48 En relación con las interleucinas es cierto:

Interleucina 8 (IL-8) Producida por linfocitos T, monocitos y macrófagos, células endoteliales, fibroblastos, hepatocitos y polimorfonucleares en respuesta a TNF-α, IL-1, IL-3 y GM-CES. Es un factor quimiotáctico para los neutrófilos.

1. 2. 3. 4. 5.

Interleucina 10 (IL-10) Producida por linfocitos TCD4+ y macrófagos. Inhibe la producción de IFN-γ, IL-2, TCD4+. El virus de Epstein Barr codifica un péptido que tiene gran analogía con IL-10.

La interleucina 2 es el principal pirógeno endógeno. La interleucina 4 es fundamental en la respuesta celular. En los mielomas los niveles de interleucina 6 se relacionan directamente con la gravedad del proceso. La interleucina 2 es producida por los linfocitos B. La interleucina 8 es similar a un péptido codificado por el virus de Epstein Barr.

49 El principal pirógeno endógeno es:

Interleucina 12 (IL-12) Producida por monocitos-macrófagos en respuesta a bacteriemia. Promueve la activación y proliferación de linfocitos T y NK. INTERFERONES

1. 2. 3. 4. 5.

La interleucina 1. La interleucina 2. La interleucina 3. La interleucina 4. La interleucina 5.

Existen tres tipos diferentes:

El INFγ induce la expresión de moléculas de Clase I y II en la membrana celular, induce actividad citolítica en las NK. FACTOR DE NECROSIS TUMORAL α (TNFα) Es producido por los macrófagos activados. Para ello el mayor estímulo es el lipopolisacárido de la pared de las bacterias gramne-

50 El factor de necrosis tumoral alfa: 1. 2. 3. 4. 5.

Es producido por linfocitos T. El mayor estímulo para su producción es el polisacárido de la pared de las bacterias gram negativas. Estimula el crecimiento de células de Mieloma. Es el factor de crecimiento más importante en la respuesta inmune. Es producido por células del estroma de la médula ósea.

RESPUESTAS: 46: 5; 47: 2; 48: 3; 49: 1; 50: 2.

— INFα (producido por monocitos). — INFβ (producido por fibroblastos. — INFγ (producido por linfocitos T).

389

Capítulo VI

ANTIGENOS Y RECONOCIMIENT O DEL ANTIGENO Indice Antigenicidad Inmunogenicidad Haptenos Reactividad cruzada

Anticuerpos poliespecíficos Afinidad Reconocimiento del antígeno por las células T

Dr. JULIO GONZALEZ MORALEJA Dr. CARLOS GONZALEZ GONZALEZ

gativas. Produce necrosis tumoral, activa la producción de IL-1 e IL6, es responsable de la fiebre, caquexia y activación de neutrófilos. ANTIGENICIDAD

HAPTENOS Antígenos que para ser inmunógenos deben unirse a una proteína portadora o portador.

Las moléculas en su estructura poseen zonas llamadas determinantes antigénicos o epítopos, capaces de unirse específicamente al sitio de unión de los anticuerpos o fijarse a las moléculas del MHC, de forma que sean reconocidas por el sitio de unión del receptor de linfocitos T(TCR). Estas zonas de la molécula son las que les confieren su antigenicidad.

REACTIVIDAD CRUZADA

INMUNOGENICIDAD

Capaces de reaccionar con sustancias no relacionadas entre sí. Son casi todos de clase IgM. También se les llama anticuerpos naturales.

Capacidad de inducir la respuesta inmune. 390

Ocurre cuando dos sustancias distintas contienen partes o regiones idénticas y los anticuerpos policlonales que reaccionan contra una de ellas pueden reaccionar contra la otra. ANTICUERPOS POLIESPECIFICOS

INMUNOLOGIA

9

AFINIDAD 51 Es la fuerza con la que un anticuerpo se une con su epítopo correspondiente. RECONOCIMIENTO DEL ANTIGENO POR LAS CELULAS T Los linfocitos T sólo reconocen al antígeno cuando es presentado por un alelo del MHC, a esto se le llama restricción del reconocimiento del antígeno por el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Características de los epítopos naturales unidos a las moléculas del MHC Unidos a moléculas de Clase I Reconocidos por linfocitos TCD8: — — — —

Secuencia lineal de 8-9 aminoácidos. Específicos de alelo. Pueden proceder de cualquier proteína endógena. Los motivo estructurales específicos de alelo se basan en la homogeneidad de las posiciones extremas.

Un hapteno es una sustancia: 1. 2. 3. 4. 5.

Capaz de estimular la producción de anticuerpos sin participación de linfocitos dependientes del timo. Capaz de estimular la producción de anticuerpos pero incapaz de unirse a ellos. Capaz de unirse a los anticuerpos pero incapaz de estimular su producción. Capaz de unirse a los anticuerpos y de estimular su producción. Capaz de estimular la producción de anticuerpos pero incapaz de inducir tolerancia.

52 Un hapteno es una molécula que: 1. 2. 3. 4. 5.

Es un componente del sistema del complemento. Unida covalentemente a una proteína es capaz de provocar una respuesta inmune. Es una inmunoglobulina. Es una linfocina secretada por los linfocitos T que favorece la maduración celular. Es la clásica denominación de los antígenos HLA.

53 Unidos a moléculas de Clase II

— — — —

Son más largos que los anteriores. No tienen especificidad de alelo. Proceden de proteínas endógenas o de exógenas. Los motivos estructurales específicos de alelo se basan en las regiones centrales.

Procesamiento y presentación de antígeno por las moléculas de MHC de Clases I y II Clase I Los péptidos que se unen a las moléculas MHC de Clase I suelen ser endógenos. Las moléculas de Clase I se producen en el retículo endoplásmico, luego forman un heterodímero con un péptido y son transportadas al aparato de Golgi y de ahí a la superficie celular. Clase II Los péptidos antigénicos proceden de proteínas extracelulares. Las cadenas alfa y beta se sintetizan en el retículo endoplásmico, dentro de éste se asocian a otra cadena (li) formando un trímero, así se impide la unión con péptidos en el retículo endoplásmco. Se dirigen a través del Golgi a un compartimento de la vía endolisosómica separándose de la cadena li por proteólisis.

Los superantígenos: 1. 2. 3. 4. 5.

Para ser reconocidos por los linfocitos T necesitan ser presentados por moléculas de clase I. Para ser reconocidos por los linfocitos T necesitan ser presentados por moléculas de clase II. Su reconocimiento no presenta restricción por el MHC. Para ser inmunogénicos deben unirse a una proteína portadora. Todas las anteriores son falsas.

54 Que es un epítopo: 1. 2. 3. 4. 5.

La región constante de una Ig. Cada uno de los determinantes antigénicos de un antígeno. Las áreas de un antígeno no reconocidas por las Ig. El receptor de las células T. Todas son falsas.

55 Los epítopos naturales unidos a las moléculas de clase I: 1. 2. 3. 4. 5.

Son más largos que los unidos a las moléculas de clase II. No son específicos de alelo. Pueden proceder de proteínas exógenas. Los motivos estructurales específicos de alelo se basan en la homogeneidad de las posiciones extremas. Todas son verdaderas.

Superantígenos RESPUESTAS: 51: 3; 52: 2; 53: 3; 54: 2; 55: 4. 391

LAS 20

PRIMERAS SEMANAS DE LA GESTACION

Capítulo VII

RESPUESTAS INMUNES Indice Introduccion Respuesta de anticuerpos

Respuesta mediada por células T

Dr. CARLOS GONZALEZ GONZALEZ Dra. M.a EUGENIA AMENEIROS LAGO

Son sustancias capaces de estimular una respuesta proliferativa de una gran proporción de clonas distintas de Linfocitos T. Su reconocimiento no presenta restricción por el MHC. INTRODUCCION

te y duran más tiempo, son predominantemente IgG. El título de anticuerpos alcanza un valor más alto. Maduración de la afinidad A medida que la respuesta secundaria progresa, la afinidad de los anticuerpos IgG se incrementa, lo cual no ocurre con los IgM.

Son el conjunto de procesos que ocurren tras el contacto de las células del sistema inmunitario con un antígeno inmunogénico. Llevan a la expansión de clonas linfocitarias para dicho antígeno. Incluyen además las diversas funciones efectoras que éstas pueden desarrollar y la forma en que éstas o sus productos operan sobre el antígeno. Hay dos tipos, la desarrollada por los linfocitos B (humoral) y por los linfocitos T (celular).

Respuesta de anticuerpos a los antígenos independientes de los linfocitos T

RESPUESTA DE ANTICUERPOS

RESPUESTA MEDIADA POR CELULAS T

Primaria

Alorreactividad

Ocurre la primera vez que un antígeno entra en contacto con el sistema inmunitario. Después del contacto hay una fase de latencia de 5-7 días, no hay anticuerpos en el suero. Luego hay un aumento en progresión geométrica (3-5 días) y luego descenso progresivo (10-15 dís).

Los linfocitos TCD4 y TCD8 reconocen a las regiones polimórficas de las moléculas MHC de Clase I y II alogénicas expresadas por los individuos genéticamente distintos de la misma especie. Constituye la base del rechazo agudo y de la enfermedad injerto contra huésped.

Secundaria

Citotoxicidad específica

Ya hubo contacto con el antígeno previamente, es diferente a la primaria porque los anticuerpos aparecen más precozmen-

Restringida por las moléculas del MHCI. Los linfocitos T citotóxicos reconocen al antígeno si va asociado con las molécu-

392

Alguna sustancia puede inducir respuesta de anticuerpos sin la cooperación de los linfocitos T (antígenos independientes de los linfocitos T). Son estructuras poliméricas y muy resistentes a la degradación metabólica. Producen IgM tanto en la respuesta primaria como en la secundaria.

Capítulo VIII

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Indice Patogenia Pruebas para el diagnóstico de los procesos alérgicos mediados por la IgE

Formas clínicas

Dr. CARLOS GONZALEZ GONZALEZ Dra. M.a EUGENIA AMENEIROS LAGO

las de Clase I. Su mayor papel es la eliminación de las células infectadas por virus. La mayoría son CD8, aunque algunos son CD4 que están restringidos por moléculas de clase II. Citotoxicidad no específica Las céulas Natural Killer (NK) no están restringidas por el MHC, su acción citotóxica es inespecífica. Estas reacciones también se conocen como anafilácticas, atópicas, reagínicas o mediadas por IgE. PATOGENIA Primera fase Entra el antígeno (alergeno) que es captado por las células presentadoras del antígeno (APC) y con ayuda de las células Th ayuda a los LB a producir IgE específica. Esta IgE se sitúa sobre los receptores de alta afinidad para el Fc IgE de los mastocitos y basófilos sensibilizándolos. La IgE producida localmente sensibiliza primero a los mastocitos locales y después pasa a la circulación y se une a los receptores de los basófilos y de los mastoci-

tos que se encuentran por los tejidos de todo el cuerpo. La vida media sérica de la IgE es de sólo 2,5 días, los mastocitos pueden permanecer sensibilizados hasta 12 semanas. Segunda fase Cuando el antígeno más adelante entra en contacto con el mastocito sensibilizado, entrecruza la IgE ligada a la superficie (para que los mastocitos se desgranulen deben entrecruzarse por lo menos dos Fc IgE, así los anticuerpos o antígenos monovalentes no causarán activación del mastocito, puesto que no producen entrecruzamiento) y la célula se desgranula, liberando los mediadores (primero los preformados o primarios y luego los de nueva síntesis o secundarios), que causan los síntomas de la hipersensibilidad inmediata. Los mastocitos de las mucosas dependen también de LT, los del tejido conjuntivo no (fig. 1). Mediadores preformados asociados a los gránulos Histamina 393

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I

LAS 2 0

Fig. 1.— Reacción de hipersensibilidad tipo I. Produce vasodilatación, aumento de la permeabilidad capilar, quimiocinesia y bronconconstricción. Es la amina vasoactiva más importante.

Producen contracción del músculo liso bronquial, agregación plaquetaria y vasodilatación. Factores quimiotácticos y activantes

Heparina Anticoagulante. Enzimas Triptasa (convertasa C3 proteolítica), beta-glucosaminidasa (desdobla residuos de glucosamina). Factores quimiotácticos ECF (factor quimiotáctico de eosinófilos), NCF (factor quimiotáctico de neutrófilos). Mediadores formados de novo Sustancias de la reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A) Leucotrienos (LT):(LTC4+LTD4); leucotrienos quimiotácticos (LTB4); son productos de la vía de la lipooxigenasa. Son vasoactivos, quimiotácticos o quimiocinéticos y producen broncoconstricción. Prostaglandinas y tromboxanos Son productos de la vía de la ciclooxigenasa.

394

Factor activador de las plaquetas (PAF). Se puede actuar farmacológicamente para evitar la liberación de mediadores: — Estímulo de Rc Beta: Aumenta los niveles de AMPc. — Tesfilina: Impide el desdoblamiento de AMPc por la fosfodiesterasa. — Cromoglicato disódico: Probablemente inhibe el flujo inicial de entrada de calcio. PRUEBAS PARA EL DIAGNOSTICO DE LOS PROCESOS ALERGICOS MEDIADOS POR LA IgE Dosificación de la IgE sérica total Puede no estar elevada en algunos individuos con procesos alérgicos, y estarlo en otras enfermedades no alérgicas como parasitosis intestinales o procesos autoinmunes. Dosificación de anticuerpos IgE específicos Se evalúan mediante RAST (Radio allergosorbent test), sólo debe hacerse cuando las pruebas cutáneas no sean factibles. Las pruebas cutáneas no son válidas para los alergenos alimentarios.

INMUNOLOGIA INMUNOLOGIA

9

Pruebas cutáneas con alergenos purificados

FORMAS CLINICAS Anafilaxia La respuesta anafiláctica se produce en las personas sensibilizadas a los pocos minutos de administrar un antígeno específico, se manifiesta con colapso cardiovascular, manifestaciones respiratorias (rinitis alérgica, crisis asmática, edema de glotis), manifestaciones cutáneas como el prurito y la urticaria con o sin angioedema y afectación gastrointestinal con náuseas, vómitos, calambres y diarreas. Las sustancias capaces de producir una reacción anafiláctica sistémica son muy numerosas, incluyen: proteínas heterólogas en forma de antisueros, hormonas, enzimas, veneno de himenópteros, extractos de polen y alimentos, agentes farmacológicos como vitaminas y antibióticos. La penicilina es el fármaco que con mayor frecuencia causa reacciones anafilácticas sistémicas, sin embargo su incidencia es baja (10-40/100.000). Se comporta como un hapteno, es decir, no es capaz de inducir una respuesta inmunitaria salvo que se una a otras proteínas del organismo. La atopia no predispone a los pacientes a presentar anafilaxia frente a la penicilina. La penicilina puede presentar además otros tipos de reacciones de hipersensibilidad (tipo II, III y IV). Los contrastes yodados, los AINES producen también reacciones anafilactoides, pero que no son mediadas por la IgE. Urticaria-Angioedema La urticaria y el angioedema pueden aparecer por separado o juntos, como edema localizado que no deja fóvea. La urticaria afecta sólo a la porción superficial de la dermis, mientras que el angioedema afecta a las zonas profundas de la piel incluido el tejido celular subcutáneo. La urticaria con angioedema puede deberse a: Mecanismos dependientes de la IgE Diátesis atópica, exposición antigénica específica, como respuesta a estímulos físicos (frío, exposición solar, ejercicio, irritación mecánica-dermografismo). Mecanismos mediados por el complemento — Déficit de C1 INH. — La vasculitis necrotizante y enfermedad del suero también pueden asociarse a urticaria-angioedema, parecen ser mediadas por inmunocomplejos y cursan con hipocomplementemia. No inmunológicas

56 En la reacción de hipersensibilidad inmediata: 1. 2. 3. 4. 5.

El estado de hipersensibilidad puede ser transferido pasivamente por medio de un suero que contenga anticuerpos. La reacción comienza minutos después del contacto con el alergeno. La reacción comienza horas después del contacto con el alergeno. La reacción está asociada con linfocitos. 1 y 2 son correctas.

57 Los dos principales mediadores de las reacciones de mecanismo anafiláctico en el hombre son: 1. 2. 3. 4. 5.

Histamina y serotonina. Histamina y acetilcolina. SRS-A (sustancia de reacción lenta de la anafilaxia) y acetilcolina. SRS-A e histamina. Hitamina y bradiquinina.

58 La sustancia de reacción lenta (SRS-A) es uno de los más importantes mediadores de la anafilaxis. Químicamente corresponde a: 1. 2. 3. 4. 5.

Tromboxanos. Leucotrienos. Fosfatidilinositol. Acido hidroxi-indolacético. Prostaglandinas.

59 En la activación de los mastocitos se produce la liberación de mediadores químicos. Uno de estos mediadores se encuentra ya preformado. Indique cuál: 1. 2. 3. 4. 5.

Leucotrieno C4. Leucotrieno D4. Prostaglandinas. Tromboxanos. Ninguno.

60 ¿En qué circunstancias de las indicadas seguidamente el mecanismo de la urticaria y angioedema no es inmunológico?: 1. 2. 3. 4. 5.

Administración de opiáceos. Diátesis atópica. Ureticaria a frigore. Urticaria en vasculitis necrotizante. Reacción a productos hemáticos.

RESPUESTAS: 56: 5; 57: 4; 58: 2; 59: 5; 60: 1.

Son las pruebas diagnósticas de elección.

395

Capítulo IX

HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA Indice Hipersensibilidad retardada

Dr. JULIO GONZALEZ MORALEJA Dr. CARLOS GONZALEZ GONZALEZ

Ciertos fármacos que actúan como agentes degranuladores de células cebadas, incluidos opiáceos, antibióticos, medios de contraste radiológico, así como fármacos que alteren el metabolismo del ácido araquidónico (aspirina y otros AINEs) pueden dar lugar a un cuadro de urticaria-angioedema. Urticaria idiopática Es la forma más frecuente. Rinitis alérgica Asma Dermatitis o eczema atópico HIPERSENSIBILIDAD RETARDADA Los linfocitos TCD4 (TH1) reconocen al antígeno asociado con moléculas de Clase II del MHC en la membrana de las células presentadoras del antígeno, y liberan citocinas (IFN-gamma, IL-2, IL-3, GM-CSF), las cuales reclutan y activan a los macrófagos produciéndose reacciones inflamatorias. Se manifiestan a las 24-72 horas de ponerse en contacto con el antígeno. No intervienen anticuerpos.

396

Se puede manifestar de 5 formas: — Frente a antígenos solubles. Ocurre cuando se efectúan pruebas cutáneas con antígenos solubles que se obtienen de agentes infecciosos. Un ejemplo es el Mantoux. — Resistencia general frente a infecciones. Actúa sobre las infecciones producidas por agentes de crecimiento intracelular (protozoos, micobacterias, virus y hongos). — Dermatitis por contacto. El antígeno es un hapteno que se acopla a proteínas epidérmicas. Una lesión similar ocurre cuando fármacos administrados por otras vías producen lesiones en riñón, pulmón e hígado. — Granulomas. Se producen por la agregación de linfocitos mononucleares activados. Pueden ser de dos tipos: no inmunes (por cuerpo extraño) e inmune (hipersensibilidad retardada). — Rechazo de homoinjertos. También es una forma de respuesta de hipersensibilidad retardada. Características de las reacciones de hipersensibilidad retardada

INMUNOLOGIA INMUNOLOGIA

9 TABLA I

Tipo

Comienzo

Duración

Células

Dermatitis por contacto

24 horas

48-72 horas

Linfocitos TCD4 Macrófagos.

Tipo tuberculina

24 horas

72-96 horas

Linfocitos TCD4 Macrófagos.

Granuloma

7-14 días

Semanas

Linfocitos TCD4 Macrófagos Fibroblastos Células epiteliales Células gigantes

Reacción de Jones-Mote

12-14 horas

24 horas

Basófilos Granulocitos

397

Capítulo X

LESIONES POR INMUNOCOMPLEJOS Indice Clasificación de las reacciones de hipersensibilidad. Formación de los inmunocomplejos Depósito de inmunocomplejos

Factores que facilitan el depósito de inmunocomplejos Mecanismos de lesión por los inmunocomplejos

Dr. CARLOS GONZALEZ GONZALEZ Dra. M.a EUGENIA AMENEIROS LAGO

Todas las manifestaciones dependen de linfocitos T, y se pueden dividir en cuatro tipos clínicos (tabla I) Pruebas cutáneas, utilización en la práctica Son un buen medio para conocer la inmunidad celular de un individuo. Se pueden utilizar de dos formas: — Prueba cutánea propiamente dicha. Consiste en la inyección intradérmica de un antígeno soluble. — Prueba del parche. Aplicación sobre la piel de un producto químico. Se utiliza para identificar antígenos y haptenos responsables de una dermatitis de contacto. CLASIFICACION DE LAS REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Tipo I Anafiláctica o dependiente de reaginas. Tipo II Citotóxica o citoestimulante. Tipo III

398

Complejos antígeno-anticuerpo. Tipo IV Retardada, mediada por células. Las tres primeras son mediadas por anticuerpos. Dentro de las lesiones por inmunocomplejos se excluyen las reacciones mediadas por anticuerpos IgE (mecanismo anafiláctico). Según el lugar de situación de los antígenos hablamos de dos tipos de reacciones: — Tipo II o citotóxica, el antígeno está fijo sobre la superficie celular o en estructuras extracelulares. La lesión se inicia en el lugar donde se encuentra el antígeno. — Tipo III mediada por complejos antígeno-anticuerpo, los antígenos se encuentran libres en el plasma o en los tejidos. La lesión se inicia en el lugar donde se depositan los complejos antígeno-anticuerpo. Los antígenos suelen ser un componente del propio organismo o ajeno a él. Los anticuerpos suelen ser de clase IgM o IgG. FORMACION DE LOS INMUNOCOMPLEJOS Se pueden producir de dos formas:

INMUNOLOGIA

9 Fijación primaria o directa del anticuerpo sobre el tejido diana El anticuerpo se pone en contacto con el antígeno que está en el tejido como componente de éste, se inicia la lesión in situ. Como ejemplo tenemos la miastenia y la anemia hemolítica. Depósito secundario de complejos antígeno-anticuerpos libres preformados Formación local de inmunocomplejos libres Se produce entre el antígeno que se encuentra en el tejido y anticuerpos específicos, se forman inmunocomplejos que se depositan en pequeños vasos o en su proximidad. Como ejemplos tenemos la alveolitis alérgica extrínseca y el fenómeno de Arthus. Formación de inmunocomplejos libres en el torrente circulatorio El antígeno se une al anticuerpo en el torrente circulatorio. Un ejemplo es la enfermedad del suero. DEPOSITO DE INMUNOCOMPLEJOS Se están formando continuamente inmunocomplejos tanto en la sangre como en los tejidos. Hay mecanismos de control entre los que destacan el sistema del complemento y la existencia de receptores selectivos en la superficie de células sanguíneas y de los tejidos. FACTORES QUE FACILITAN EL DEPOSITO DE INMUNOCOMPLEJOS — — — — —

Aumento de la permeabilidad de la pared vascular. Presión elevada en el interior de los vasos. Turbulencias en la corriente sanguínea. Tamaño de los inmunocomplejos. Composición de los inmunocomplejos.

MECANISMOS DE LESION POR LOS INMUNOCOMPLEJOS

61 Todas las reacciones de hipersensibilidad menos una dependen de la interacción del Ag con el Ac humoral y suelen denominarse reacciones de tipo inmediato. Existe una que implica a los receptores unidos a la superficie de los linfocitos (que antiguamente se denominó de tipo retardado). Cuál es: 1. 2. 3. 4. 5.

Anafiláctica (I). Citotóxica (II). Mediada or inmunocomplejos (III). Celular (IV). Estimuladora (V).

62 El daño tisular mediado por inmunocomplejos necesita: 1. 2. 3. 4. 5.

La activación del sistema del complemento. La ausencia de complemento. La activación de linfocitos T citotóxicos. Que el antígeno no sea soluble. Que el complejo contenga IgA.

63 Qué factores facilitan el depósito de inmunocomplejos: 1. 2. 3. 4. 5.

Aumento de la permeabilidad en la pared vascular. Presión elevada en el interior de los vasos. Tamaño de los inmunocomplejos. Composición de los inmunocomplejos. Todas son verdaderas.

64 En cuál de las siguientes el antígeno se une al anticuerpo en el torrente circulatorio: 1. 2. 3. 4. 5.

Miastenia gravis. Anemia hemolítica. Alveolitis alérgica extrínseca. Enfermedad del suero. Fenómeno de Arthus.

Interferencia física

Inflamación Contribuye la activación del sistema del complemento. Citotoxicidad Afectación de la estructura celular.

65 Dentro de los mecanismos de lesión por inmunocomplejos están los siguientes, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Activación del sistema del complemento. Activación de las Natural Killer. Opsonización por el anticuerpo. Activación de linfocitos T citotóxicos. Alteración funcional.

RESPUESTAS: 61: 4; 62: 1; 63: 5; 64: 4; 65: 4

Filtración o difusión gaseosa a través de membranas.

399

Capítulo XI

ENFERMEDAD Y AUT OINMUNIDAD Indice Enfermedad y autoinmunidad

Distintas teorías para explicar la autoinmunidad

Dra. M.a EUGENIA AMENEIROS LAGO Dr. CARLOS GONZALEZ GONZALEZ

— Dependiendo de la activación de las Natural Killer (NK). Actúa sobre tejidos compactos. — Lisis mediada por complemento. Actúa sobre células en suspensión. Opsonización por el anticuerpo solo o por fijación de los primeros componentes del complemento Es importante la fijación de fragmentos de C3. Alteración funcional No hay lesión ni destrucción celular evidente. ENFERMEDAD Y AUTOINMUNIDAD Se caracterizan por: — Anticuerpos que reaccionan con los tejidos del huésped. — Células T efectoras de la reacción inmunitaria, que son autorreactivas. Dado que la activación de células B precisa la cooperación de células T, la producción de autoanticuerpos por los LB implicaría un fallo en el control que ejercen los LT. 400

A veces las enfermedades autoinmunes se desencadenan por organismos extraños que contienen antígenos (sobre todo polisacáridos), que reaccionan de forma cruzada con polisacáridos similares de los tejidos. DISTINTAS TEORIAS PARA EXPLICAR LA AUTOINMUNIDAD Teoría de la selección clonal (Burnett) El contacto de las células productoras de anticuerpos con sus antígenos específicos en la vida fetal y al inicio de la vida postnatal hace que se eliminen estas células. Sólo si hay una mutación posterior en los linfocitos, los productos de estas células pueden originar autoanticuerpos. La propiedad de producir autoanticuerpos es inherente al propio sistema inmunitario Se controla la diferenciación terminal de la célula B por disminución de células T inductoras o aumento de células T supresoras. Una disregulación de este sistema puede llevar a la aparición de autoinmunidad. El idiotipo es zona de la región variable

Capítulo XII

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Indice Generalidades Datos clínicos que orientan al diagnóstico del déficit inmunitario Estudios de laboratorio Déficit predominante de células B o déficit de anticuerpos

Déficit predominante de células T (déficit de la inmunidad mediada por células) Déficit combinados de células T y B Déficit del complemento Disfunciones fagocitarias

Dr. JULIO GONZALEZ MORALEJA Dra. M.a EUGENIA AMENEIROS LAGO

de la Ig a la que se liga el antígeno En el curso de la respuesta inmunitaria hay autoanticuerposantiidiotipo que envían señales de anulación a las células B que producen anticuerpos frente a ese antígeno. La disfunción del sistema idiotipo-antiidiotipo conduce a la hiperreactividad de células B, al no haber señales de detención de la diferenciación de dichas células.

cos (80% en menores de 20 años). Muchas están asociadas al cromosoma X (el 70% afecta a varones). Pueden afectar a cualquiera de los componentes de la respuesta inmunitaria: defecto de LB(55%, excluyendo el déficit de IgA), de LT(25%), de células fagocíticas (18%), de complemento (8%). DATOS CLINICOS QUE ORIENTAN AL DIAGNOSTICO DEL DEFICIT INMUNITARIO

Factores genéticos También pueden influir en las enfermedades autoinmunes. Ejemplo: miastenia gravis, tirotoxicosis y anemia perniciosa se asocian a HLA-B8 y DR3. GENERALIDADES Muchas de estas inmunodeficiencias son hereditarias y congénitas, por lo que aparecen sobre todo en pacientes pediátri-

— Todos los déficit tienen mayor susceptibilidad a infecciones. — Los déficit de anticuerpos (igual que los del complemento y células fagocíticas) cursan con infecciones de vías respiratorias por bacterias piógenas. — En los déficit de células T las infecciones están causadas por virus (herpes, varicela, CMV...), hongos (Candida), protozoos (Pneumocistis carinii). — Los déficit inmunitarios también se acompañan de 401

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

TABLA II Estudios de laboratorio

INMUNODEFICIENCIAS — Inmunidad humoral: Concentracion cuantitativa de inmunoglobulinas IgG, IgM, IgA, IgE. Pruebas de formación de anticuerpos específicos y toxoide antitetánico). Título de isohemaglutininas (anti A, anti B); medición de la respuesta IgM. — Inmunidad celular: Recuento leucocitario con recuento diferencial: mide linfocitos totales. Pruebas cutáneas de hipersensibilidad tardía, mide respuesta antigénica de células T y macrófagos. — Fagocitosis: Cuantificación de leucocitos con recuento diferencial: mide nutrófilos totales. Pruebas de azul de nitrotetrazolio (NBT), producción de superóxido: miden función metabólica. Quimiotaxis: mide motilidad celular. Medición cuantitativa de capacidad bacteriana intracelular. — Complemento: Complemento hemolítico total (CH50): cuantifica la actividad del complemento. Cuantificación de los componentes individuales del complemento: define deficiencia de los componentes del complemento.

una incidencia mayor de neoplasias, sobre todo linforreticulares y procesos autinmunes.

enfermedad de Bruton. Patogenia

ESTUDIOS DE LABORATORIOS (tabla II) DEFICIT PREDOMINANTE DE CELULAS B O DEFICIT DE ANTICUERPOS

Hay una disminución del n.° o función de los LThelper con un número de linfocitos B normal. Esto impide que los LB experimenten cambio de clase y su maduración a células plasmáticas productoras de IgG e IgA.

Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia Es un síndrome reversible, más frecuente en prematuros. La IgG es la única Ig capaz de atravesar la placenta. La transferencia plancentaria se inicia a los 4 meses y alcanza el máximo en el último mes de gestación. Después del nacimiento, la síntesis de IgG por parte del niño no es capaz de compensar su catabolismo, y hay un descenso progresivo de sus niveles desde los 3 a los 9 meses (nivel mínimo entre 5-6 meses). Este período es el de hipogammaglobulinemia fisiológica o transitoria de la infancia, en el el cual hay mayor susceptibilidad a las infecciones del tracto respiratorio. A veces la hipogammaglobulinemia transitoria puede prolongarse hasta los 2 años y plantea dudas diagnósticas en la 402

Agammaglobulinemia ligada al sexo (enfermedad de Bruton) Es un déficit congénito, con herencia ligada al cromosoma X y sólo afecta a varones.

Patogenia Los linfocitos B quedan detenidos en el estadio de célula pre-B.

INMUNOLOGIA INMUNOLOGIA

Déficit selectivo de IgA Es la inmunodeficiencia más común (1: 600-800). Afecta tanto a la IgA sérica como a la secretora. Patogenia Los linfocitos B con IgA de membrana no se diferencian hacia célula plasmática secretora de IgA. En sangre periférica: IgA < 5 mg./100 ml., con valores normales de las otras Igs; LB normales y LT normales. Este déficit en ocasiones es asintomático y otras veces se asocia a infecciones frecuentes del tracto respiratorio (neumopatías graves, bronquiectasias) y gastrointestinal (cuadros diarreicos crónicos), a partir de la 1.a década. Hasta 1/3 de los pacientes desarrollan anticuerpos anti-IgA antes de que hayan recibido plasma o sangre, pudiendo presentar reacciones anafilácticas al recibirlos. Este déficit se asocia a una mayor incidencia de reacciones de hipersensibilidad inmediata (en niños atópicos el déficit de IgA es 20-40 veces mayor que en la población general), mayor incidencia de enfermedades autoinmunitarias (LES, AR), enfermedad celíaca, etc. Pueden causar déficit secundario de IgA fármacos como la fenitoína y la D-Penicilamina, infecciones intrauterinas (toxoplasma, rubéola, infección por CMV). El tratamiento es sintomático. Si precisan transfusiones debe ser estudiada previamente la presencia de anticuerpos frente a la IgA, y sólo deberían recibir sangre de personas con déficit de IgA. Déficit inmunitario variable común Afecta a ambos sexos con un patrón de herencia no aclarado. Máxima incidencia entre los 15-35 años. Patogenia

9 66 Acerca de las inmunodeficiencias gen general, todos los enunciados siguientes son correctos, excepto: 1. Los déficit de anticuerpos no suelen cursar con infecciones por virus. 2. En los déficit de células T hay más susceptibilidad a infecciones por hongos (Candida) y protozoos. 3. Los déficit de células T suelen presentar más susceptibilidad a infecciones por bacterias piógenas. 4. Los déficit inmunitarios en general se acompañan de una incidencia mayor de neoplasias linforreticulares y enfermedades autoinmunes. 5. En los déficit del complemento y de células fagocíticas hay más susceptibilidad a infecciones respiratorias por bacterias piógenas.

67 En el estudio de las inmunodeficiencias, una de las siguientes respuestas es menos útil para evaluar la respuesta humoral: 1. Cuantificación de las inmunoglobulinas séricas. 2. Titulación de anticuerpos específicos (p. ej.: antitoxoide tetánico, antineumocócico). 3. Cuantificación de acs. anturales: isohemaglutininas. 4. Pruebas cutáneas de sensibilidad retardada. 5. Respuesta proliferativa de linfocitos B frente a mitógenos.

68 En la hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia ¿cuál es la respuesta correcta?: 1. Hay un descenso “fisiológico” de los linfocitos B con un n.° normal de linfocitos T Helper. 2. No suele haber mayor susceptibilidad a las infecciones del tracto respiratorio. 3. Existe un descenso progresivo de las cifras de IgG desde los 3-9 meses, ya que la síntesis de esta inmunoglobulina no logra compensar su catabolismo. 4. Suele presentarse ya desde el nacimiento. 5. La maduración de los linfocitos B a células plasmáticas no suele estar afectada.

69 Acerca de la agammaglobulinemia de Bruton todas las respuestas son correctas, excepto: 1. Afecta casi siempre a niñas. 2. Los niveles de igG son siempre bajos, y los de IgA e IgM ausentes o muy disminuidos. 3. La respuesta de anticuerpos es nula y los linfocitos B maduros (CD19, CD20) están ausentes en sangre periférica. 4. Presentan infecciones desde los 6 meses-1 año de vida por H. influenzae, S. pneumoniae y Staf. aureus. 5. Pueden presentar infección grave y artritis por Mycoplasma.

70 El tratamiento de la agammaglobulinemia de Bruton suele ser: 1. Trasplante de médula ósea. 2. Esplenectomía. 3. No existe ningún tratamiento. 4. Gammaglobulina IV mensual. 5. Unicamente sintomático.

RESPUESTAS: 66: 3; 67: 4; 68: 3; 69: 1; 70: 4.

En sangre periférica hay ausencia de inmunoglobulinas . También faltan LB y células plasmáticas en sangre periférica, en cambio hay normalidad de los LT. Clínicamente hay aumento de infecciones a partir de los 6 meses-año de vida, las más frecuentes incluyen otitis, neumonía, piodermitis y meningitis recurrentes. Los gérmenes más comunes son H. influenzae, St. pneumoniae y St. aureus. Algunos pacientes tienen una artritis similar a la artritis reumatoide, que puede deberse a Mycoplasma. Una complicación terminal frecuente es la encefalitis viral crónica por virus ECHO. También está descrita la asociación a dermatomiositis. Hay que hacer D.D. con la hipogammaglobulinemia fisiológica prolongada y con la hipogammaglobulinemia adquirida, en esta última las manifestaciones clínicas aparecen en la adolescencia. El tratamiento consiste en la administración de gammaglobulina.

403

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

Hay gran diversidad de anomalías inmunológicas, de ahí el nombre de déficit inmunitario variable. Las Igs están disminuidas o indetectables; los LB, normales o disminuidos; LT normales o disminuidos (20-40% de casos); en algunos pacientes hay un cociente de LT4/LT8 disminuidos. Clínicamente Se caracteriza por infecciones repetidas del tracto respiratorio (debe sospecharse en pacientes con bronquiectasias progresivas crónicas), diarrea crónica sobre todo por Giardia. Puede asociarse a enfermedades autoinmunes: LES, PTI, anemia hemolítica, anemia perniciosa, enfermedad de Graves. Pueden desarrollar síntomas sugestivos de neoplasia linfoide (linfadenopatía generalizada y esplenomegalia). Puede haber granulomas no caseificantes en hígado, bazo, pulmón y piel, que responden a esteroides.

Tratamiento Es la administración de gammaglobulina sustitutiva. Inmunodeficiencia ligada al X con aumento de los niveles de IgM En este síndrome los niveles de IgG e IgA son muy bajos, mientras que los de IgD pueden estar elevados. El n.° de LB portadores de IgM e IgD es normal, mientras que los portadores de IgA e IgG son indetectables, lo que sugiere un defecto en el cambio de clase. Los varones afectados frecuentemente presentan neutropenia, lo que aumenta la susceptibilidad a las infecciones. Deficiencia aislada de IgM Patogenia: Hay una incapacidad de los LB para diferenciarse a células plasmáticas productoras de IgM. Es más frecuente en varones. El 20% de los pacientes están asintomáticos, mientras que el 60% desarrollan infecciones recidivantes graves, a menudo con sepsis, con cuadros de neumonía neumocócica y meningitis meningocócica. También pueden tener trastornos intestinales, atopia, esplenomegalia y neoplasias.

Inmunodeficiencia con Timoma Esta asociación puede observarse en individuos con edades entre 40-70 años. Se caracteriza por ausencia de linfocitos B en sangre periférica y de células pre-B en MO. La inmunidad celular puede estar normal o disminuida, hay predominio de los LTc. 1/3 pacientes con timoma tienen aplasia de la serie roja. El timoma puede verse en 10% de pacientes con miastenia gravis. DEFICIT PREDOMINANTE DE CELULAS T (DEFICIT DE LA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS) Aplasia tímica o síndrome de Di George No es una enfermedad genética, sino una embriopatía provocada por fármacos o virus. Hay una anomalía en el desarrollo de la 3.a-4.a braquia faríngea, de la que derivan timo, paratiroides y arco aórtico. En la forma completa del síndrome hay hipo-aplasia del timo y paratiroides, malformaciones cardiovasculares, anormalidades faciales. Este déficit se presenta después del nacimiento con convulsiones por hipocalcemia secundaria al hipoparatiroidismo y con malformaciones de los grandes vasos. Si sobrepasan el período postnatal, sufren infecciones por bacterias, virus y hongos. En sangre periférica hay ausencia o n.° bajo de LT, aumento relativo de LB, la cifra de Igs puede ser baja o normal. Cándidiasis mucocutánea crónica Probable herencia autosómica dominante (HAD). La etiología es desconocida, pudiera tratarse de un proceso autoinmunitario o de un defecto congénito del metabolismo. Los LB y LTson normales, puede haber descenso del cociente T4/T8, los anticuerpos son normales y las reacciones de hipersensibilidad retardada frente a antígenos de recuerdo también son normales, excepto las dirigidas contra Candida. Clínicamente hay candidiasis crónica de piel y mucosas, asociada a endocrinopatías (como hipoparafitroidismo idiopático, enfermedad de Addison, hipogonadismo, diabetes mellitus, hipotiroidismo), anemia perniciosa, alopecia, vitíligo. Entre la aparición de la candidiasis y las endocrinopatías pueden medir años. No suele haber candidiais sistémica, ni infecciones por hongos. El tratamiento de la candidiasis es difícil. Hay que vigilar la aparición de endocrinopatías. Déficit de purinanucleósido fosforilasa (PNP)

Déficit de subclases de IgG La IgG2, IgG3, IgG4 representan sólo el 30-40% del total de IgG y su déficit puede pasar inadvertido cuando se cuantifica la IgG total. El déficit de IgA puede acompañarse de déficit de IgG2 e IgG4. La deficiencia de IgG2 puede tener alguna repercusión clínica, ya que es la predominante en la respuesta de IgG al polisacárido neumocócico. 404

Herencia autosómica recesiva (HAR). Se debe a un error genético del metabolismo, hay un déficit de purinanucleósido fosforilasa (PNP) que participa en el catabolismo de las purinas, con acúmulo de un metabolito tóxico que afecta a los LT. Este defecto se localiza en el cromosoma 14. Hay una disminución de los LT y su función con normalidad de los LB y de los Igs.

INMUNOLOGIA INMUNOLOGIA

Estos pacientes tienen aumento de la incidencia de infecciones broncopulmonares e infecciones víricas como varicela, citomegalovirus (CMV) y herpes, que se manifiestan a apartir del primer año de vida. Tratamiento: trasplante de médula ósea. DEFICIT COMBINADOS DE CELULAS T Y B Déficit combinado grave (IDCG) Se caracteriza por una alteración de las inmunidades humoral y celular. Se puede transmitir ligada al sexo, autosómica recesiva o esporádica. Se distinguen varios tipos: Agammaglobulinemia de tipo suizo HAT, linfopenia T y B intensa. Disgenesia reticular Cursa con pancitopenia.

9 71 El déficit inmunitario más frecuente es: 1. 2. 3. 4. 5.

Inmunodeficiencia común variable. Déficit selectivo de IgA. Déficit de IgG e IgA con hiper IgM. Déficit selectivo de subclases de IgG. Déficit selectivo de IgG.

72 De los siguientes fármacos, cuál es capaz de provocar un déficit de IgA: 1. 2. 3. 4. 5.

Digoxina Reserpina. Difenilhidantoína. Teofilina. Paracetamol.

73 Señale en cuál de los siguientes déficit inmunitarios resulta peligroso el tratamiento con inmunoglobulinas: 1. 2. 3. 4. 5.

Déficit selectivo de subclases de IgG. Hipogammaglobulina adquirida. Déficit selectivo de IgA. Agammaglobulinemia asociada a timoma. Déficit inmunitario variable común.

Déficit de adenosín-desaminasa ADA, 15-20% de IDCG, 50% de los HAR, interfiere con la síntesis de DNA. El gen que codifica la ADA se halla en el cromosoma 20. Síndrome de los linfocitos pelados Los linfocitos carecen de moléculas de clase I del sistema HLA y de la B2 microglobulina asociada. Síndrome de Wiskott-Aldrich (déficit inmunitario con eczema y trombocitopenia) Herencia recesiva ligada al cromosoma X, afecta a varones. Clínicamente se caracteriza por eczema, trombocitopenia e infecciones (suelen aparecer después de los 6 meses, fundamentalmente por gérmenes con polisacáridos: neumococo, meningococo y H. influenzae). Los pacientes mueren por hemorragias durante la lactancia, infecciones o síndromes linfoproliferativos. Los LB son normales, mientras que los LT suelen estar descendidos, las Igs, IgE, IgA e IgD están aumentadas, la IgG normal y la IgM disminuida. Tratamiento: Trasplante de médula ósea histocompatible.

74 Acerca de la inmunodeficiencia variable común, todas las respuestas siguientes son correctas, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

La presentación puede incluir linfadenopatía, linfocitosis y datos que sugieren proceso linfoide maligno. El inicio suele ocurrir entre los 25-35 años. Ocurre malabsorción e infestación por Giardia con mayor frecuencia que en la población general. Las gammaglobulinas IV no tienen ningún lugar en el tratamiento. Los linfocitos B pueden ser normales o estar disminuidos.

75 Todos los enunciados siguientes sobre la inmunodeficiencia asociada a timoma son correctos, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Suele cursar con hipogammaglobulinemia. Se presenta entre los 40-70 años de edad. Suele cursar con infecciones respiratorias bacterianas de repetición. Las cifras de linfocitos B en sangre periférica suelen ser normales. La deficiencia de anticuerpos ocasiona diarrea grave en algunos pacientes.

Ataxia-telangiectasia RESPUESTAS: 71: 2; 72: 3; 73: 3; 74: 4; 75: 4.

Tiene una herencia autosómica recesiva.

405

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

Patogenia: Hay disminución del n.° y función de los LT, también déficit de IgA e IgE, también pueden disminuir IgG2 e IgG4. La causa de este trastorno es desconocida, parece que hay un trastorno en los mecanismos reparadores del DNA. El síndrome se caracteriza por ataxia, telangiectasias óculocutáneas e infecciones broncopulmonares recurrentes. Las manifestaciones neurológicas suelen ser las primeras en aparecer y las telangiectasias pueden aparecer varios años después. Tanto las anomalías neurológicas como las inmunitarias son progresivas. El 95% de los pacientes tienen niveles séricos elevados de alfa-fetoproteína, CEA, con aumento de la incidencia de tumores epiteliales y linforreticulares (los linfomas son los más frecuentes). Las principales causas de muerte son las infecciones y las neoplasias.

Los déficit de factor B, D y properdina son muy raros. Los afectados desarrollan infecciones recurrentes por Neisseria meningitidis.

DEFICIT DEL COMPLEMENTO

Tratamiento

Son enfermedades raras, se heredan de forma autosómica recesiva, con excepción del déficit de C1 inhibidor (C1 inh), que es dominante, y de la properdina, ligada a X. La ausencia total de una o más proteínas del complemento es rara. Cualquier déficit del complemento puede provocar una enfermedad grave, excepto el déficit de C9, que es asintomático. Los déficit de la vía clásica son los más frecuentes (el déficit de C1INH es el 1.° en frecuencia y el de C2 es el 2.°).

Deficiencias del inhibidor Inhibidor C1 (C1 INH) Este déficit produce edema angioneurótico familiar, con tendencia a episodios de angioedema en cara y extremidades; si afecta la pared intestinal, puede producir dolor abdominal cólico, y si afecta laringe, puede ser fatal. Estos episodios suelen iniciarse en la adolescencia. Este déficit lleva consigo un consumo excesivo de C2 y C4, que están bajos. Los niveles de C1 INH están entre el 5-20% de lo normal.

Andrógenos no virilizantes que estimulen la síntesis hepática de C1INH. La normalización de C4 indica un nivel fisiológico adecuado de C1 INH. Factores H e I Estos factores regulan al C3, su déficit hace que la vía alternativa se agote y hay déficit de C3. Hay tendencia a infecciones recurrentes, anemia hemolítica y urticaria.

Déficit de los componentes de la vía clásica Los déficit de los componentes de la vía clásica C1q, C1r, C2 y C4 van asociados con manifestaciones clínicas similares al LES y de enfermedades con lesiones por complejos inmunes con artralgias, lesiones cutáneas vasculíticas, glomerulonefritis, fiebre recurrente y a veces infecciones piógenas, muchos de estos pacientes no presentan anticuerpos antinucleares. Los componentes iniciales del complemento son los encargados de eliminar los inmunocomplejos y su déficit da lugar a un acúmulo excesivo en plasma y en los tejidos.

Factor acelerador de la descomposición (DAF) y el factor homólogo de restricción (HRF) Son proteínas unidas a la membrana que impiden que el complemento se active en los tejidos del huésped. El DAF regula C3 convertasas y el HRF regula el MAC. La falta de estos factores en los eritrocitos produce hemoglobinuria paroxística nocturna.

Déficit de C3

DISFUNCIONES FAGOCITARIAS

El C3 es común a la vía clásica y alternativa, su déficit provoca graves infecciones recurrentes después del nacimiento; si sobreviven a las infecciones, presentan enfermedades por depósito de inmunocomplejos.

Síndrome de Hiper IgE (síndrome de Job para algunos autores)

El déficit de componentes del MAC se asocia a infecciones causadas por especies de Neisseria.

Se caracteriza por un defecto en la quimiotaxis con IgE muy alta, con IgE anti-S. Aureus. Clínicamente se caracteriza por abscesos cutáneos fríos, infecciones recidivantes pulmonares, óseas y de vías respiratorias altas por S. aureus o H. influenzae, ligera eosinofilia, candidiasis mucocutánea y cara tosca en la mayoría de los enfermos.

Déficit de la vía alternativa

Enfermedad granulomatosa crónica

Déficit de componentes del complejo de ataque a la membrana (MAC)

406

INMUNOLOGIA INMUNOLOGIA

Herencia recesiva ligada a X (15% HAR). Hay un trastorno en el metabolismo oxidativo de neutrófilos y monocitos, con falta de producción de peróxido de hidrógeno y defectuosa extinción de la inflamación. Hay graves infecciones de piel, oídos, pulmones, hígado y hueso por microorganismos catalasa positivos (S. aureus, P. cepacia, especies de Aspergillus). Hay frecuente supuración de ganglios linfáticos y formación de granulomas que pueden obstruir el tubo digestivo o genitourinario. Suele haber úlceras aftosas e inflamación crónica de las ventanas nasales.

Síndrome de Chediak-Higassi 76

9

El síndrome de los “linfocitos pelados” se debe a: 1. 2. 3. 4. 5.

Carencia de las moléculas de clase I del sistema HLA y de la B2microglobulina. Carencia de adenosin-deaminasa (ADA). Defecto de la diferenciación celular por alteración en la síntesis de DNA. Déficit de PRPP sintetasa. Anomalía en el desarrollo del 5.° y 4.° arco branquial.

77 Respecto a los déficit de factores de complemento: 1. 2. 3. 4. 5.

La ausencia de los últimos (C5-C9) se asocia a un aumento de las infecciones víricas. La ausencia de los primeros factores de la cascada se asocia a infecciones por Neisseria. El más frecuente es el déficit de C2. Son una causa muy frecuente de inmunodeficiencias. Todas las anteriores son correctas.

78 En el síndrome de Wiskott-Aldrich se encuentra todo lo siguiente, excepto: 1. 2. 3. 4. 5.

Eccema. Trombopenia. Infecciones de repeticción. Herencia autosómica recesiva. Niveles elevados de IgA, IgE, IgG normal e IgM disminuida.

79 La deficiencia de adenosin deaminasa (ADA) es responsable de una de las siguientes variedades de inmunodeficiencia:

DIAZ RUBIO, M. Y ESPINOS, D. (editores): «Tratado de Medicina Interna». 1.ª ed. Madrid, Editorial Médica Panamericana, 1994. FARRERAS-ROZMAN, C. (editor): «Medicina Interna». C. Rozman editor. 13.ª ed. Madrid, Mosby Doyma, 1995. HARRISON: «Principios de Medicina Interna». Kurt Isselbacher y cols. editores. 13.ª ed. Madrid, Mcgraw-Hill Interamericana de España, 1994. M. ROITT, IVAN; BROSTOFF, JONATHAN; K. MALE, DAVID (editores): «Inmunología». 3.ª ed. Barcelona, Ediciones Científicas y Técnicas, 1993. M. STEIN, JAY (director); J. DALY, WALTER Y COLS. (editores): «Medicina Interna». 2.ª ed. Barcelona, Salvat, 1987.

Síndrome de DiGeorge. Inmunodeficiencia combinada grave. Enfermedad granulomatosa grave. Síndrome de Wiskott-Aldrich. Ninguna de las anteriores es correcta.

80 Qué déficit genético del complemento se manifiesta como un síndrome tipo LES: 1. 2. 3. 4. 5.

Déficit de C4. Déficit de C1 inhibidor. Déficit de C8. Déficit de C3. Déficit de C9.

RESPUESTAS: 76: 1; 77: 3; 78: 4; 79: 2; 80: 1.

BIBLIOGRAFIA

1. 2. 3. 4. 5.

407

Sección 9

INDICE DE MATERIAS

Agammaglobulinemia, de tipo suizo, 405 ligada al sexo (enfermedad de Bruton), 402 Anafilaxia, 394 Antígeno, 391 Aplasia tímica, 404 Ataxia-telangiectasia, 405 Bazo, 369 Cándidiasis mucocutánea crónica, 405 Células presentadoras del antígeno, 376 Células T, 391 corpúsculos de Hassall, 367 Deficiencia aislada de IgM, 404 Deficiencias del inhibidor, 406 Déficit, combinado grave, 405 de adenosín-desaminasa, 405 de C1 INH, 395 de C1 inhibidor, 405 de LFA-1, CR3, CR4, 407 de mieloperoxidasa, 407 de purinanucleósido fosforilasa (PNP), 405 de subclases de IgG, 404 del complemento, 387, 405 del RC C3bi, 407

selectivo de IgA, 402 Disgenesia reticular, 405 Enfermedad granulomatosa crónica, 407 Factor de necrosis tumoral a (TNFa), 389 Ganglios linfáticos, 369 Haptenos, 390 Hipersensibilidad retardada, 396 Hipogammaglobulinemia transitoria de la infancia, 401 Ig A, 381 Ig D, 381 Ig G, 380 Ig M, 380 IgE, 381 Inhibidor C1 (C1 INH), 406 Inmunocomplejos, 398 Inmunodeficiencia con Timoma, 404 Inmunodeficiencia ligada al X, 404 Inmunoglobulinas, 378 Interferones, 389 Interleucinas, 388 Linfocitos B, 373 Linfocitos grandes granulares (LGL), 375 Linfocitos T, 370 Marcadores de LB, 375 Marcadores linfocitos T, 371 409

INDICE DE MATERIAS

Médula ósea, 368 Organos linfoides, 367 Pruebas cutáneas, 396 Reacciones de Jones-Mote, 397 Síndrome, de Chediak-Higassi, 407 de Di George, 404 de Hiper IgE, 407 de Job, 407

410

de los linfocitos pelados, 405 de Wiskott-Aldrich, 405 Sistema del complemento, 386 sistema HLA, 383 subclases, 381 Subpoblaciones de LT, 371 Tejido linfoide asociado a las mucosas (MALT), 369 TIMO, 367 Urticaria-Angioedema, 395