Metabolisme Karbohidrat: Dra. Yustini Alioes, Msi, Apt

METABOLISME KARBOHIDRAT

Dra. Yustini Alioes, MSi, Apt Bagian Biokimia Fakultas Kedokteran Universitas Andalas Padang

YANG HARUS DIPAHAMI:

1. 2. 3. 4. 5. 6.

Glikolisis Glikogenesis Glikogenolisis Glukoneogenesis HMP-Shunt Jalur Asam Uronat 2

Overview Carbohydrates Metabolisme Glucose

Hexokinase

Pentose Phosphate Shunt

Glucose-6-P

glycolysis

Pyruvate

Glc-1- phosphate

glycogen 3

Pyruvate

cytosol mitochondria (aerobic)

FATTY ACIDS

AMINO ACIDS

Acetyl CoA

Krebs cycle

Reducing equivalents

Oxidative Phosphorylation (ATP)

4

1.Glikolisis • Disebut juga jalur metabolisme Embden-Meyerhof. • Adalah jalur oksidasi glukosa menjadi piruvat + energi (ATP) + NADH. • Glikolisis berlangsung dalam sitosol. • Glikolisis merupakan jalur sumber energi terutama bagi sel darah merah matang yang tidak lagi punya mitokondria.

5

Glycogen

Glucose-1-P

Glucose Hexokinase or Glucokinase Glucose-6-Pase Glucose + Pi Glucose-6-P Glycolysis Pathway

Pyruvate Glucose metabolism in liver. 6

Jaras Glikolisis

7

Jaras Glikolisis

8

Nasib Piruvat • Piruvat dapat mengalami proses: 1. Aerobik (ada oksigen), piruvat dioksidasi untuk menghasilkan CO2 dan H2O melalui daur Kreb’s 2. Anaerobik (tanpa oksigen), manusia = piruvat -

ragi

-> laktat

= piruvat --> etanol

9

Lactate Dehydrogenase O

O



C

+

NADH + H NAD

C O

+

O

O



C HC OH

CH3

CH3

pyruvate

lactate 10

Kepentingan Laktat pada Manusia 1. 2.

3.

Otot rangka memfermentasi gukosa menjadi laktat pada saat latihan berat. Laktat selanjutnya memasuki daur Cori. Pada kasus infark miokard, sel-sel otot jantung yang rusak melepaskan LDH ke dalam darah, sehingga enzim ini bisa digunakan untuk petanda diagnostik. Sel-sel astrosit pada saraf otak juga menghasilkan laktat.

11

12

Glikolisis Anaerob pada Ragi

Pyruvate Decarboxylase O

O

Alcohol Dehydrogenase



C C O

+

CO2 H

O

+

NADH + H NAD

C

H

H C OH

CH3

CH3

CH3

pyruvate

acetaldehyde

ethanol 13

Metabolisme Alkohol pada Manusia etanol  asetaldehid  asetat - Manusia memiliki enzim untuk oksidasi etanol di hepar, yaitu; alkohol dehidrogenase - asetaldehid sangat reaktif dan toksik 14

Pengaturan Glikolisis  hexokinase or glucokinase  phosphofructokinase  pyruvate kinase 15

Pengaturan Pertama Glikolisis: Heksokinase • Mengkatalisis semua heksosa. • Terdapat hampir dalam semua sel, kecuali hepar dan sel-β pankreas. • Tidak dipengaruhi oleh; puasa, diet, insulin, diabetes melitus • Dihambat oleh Glukosa-6-fosfat.

16

Pengaturan Pertama Glikolisis: Glukokinase • Mengkatalisis hanya glukosa saja. • Terdapat dalam sel hepar saja. • Dipengaruhi oleh; puasa, diet, insulin, diabetes melitus • Tidak dihambat oleh Glukosa-6-fosfat.

17

Pengaturan Glikolisis Utama: Fosfofruktokinase • Enzim ini membatasi / mengatur kecepatan jalur glikolitik. • Diaktifkan oleh peningkatan AMP dalam sitosol. • AMP meningkat karena ATP dihidrolisis oleh reaksi yang memerlukan energi.

18

Pengaturan oleh Piruvat Kinase Piruvat Kinase diatur didalam hepar. Enzim ini mengubah kelebihan glukosa menjadi piruvat, selanjutnya dimetabolisme menjadi acetyl-CoA agar bisa disimpan sebagai fatty acids untuk cadangan energi jangka panjang.

19

Hasil Bersih Glikolisis Aerob Glukosa + 2NAD+ + 2Pi + 2 ADP

2Piruvat + 2NADH + 4H+ + 2ATP + 2H2O

20

Hasil Bersih Glikolisis Anaerob Glukosa + 2 ADP + 2 Pi

2 lactate + 2 ATP

21

Transpor Ekuivalen Pereduksi ke dalam Mitokondria •

Mitokondria tidak permeabel terhadap NADH & FADH2, hanya elektron/H+ yang bisa memasuki mitokondria. • Oleh sebab itu, terdapat sistem transpor ulak-alik yang terdiri dari: 1. Torak gliserol fosfat yg mengubah NADH sitoplasma menjadi FADH2 mitokondria. 2. Torak malat aspartat yg mengubah NADH sitoplasma menjadi NADH mitokondria.

22

Hasil Oksidasi 1 mol Glukosa Sumber Glikolisis; substrat Daur Krebs; substrat Fosforilasi oks; 2 NADH Daur Krebs; 6 NADH Daur Krebs; 2 FADH2 Sintesis Asetil KoA; 2 NADH Total

Gliserol-P 2 2 4 18 4

Malat-asp 2 2 6 18 4

6 36

6 38 23

Metabolisme Galaktosa

24

Metabolisme Fruktosa

25

2. Glikogenesis • Adalah sintesis glikogen dari glukosa. • Glikogen adalah bentuk utama cadangan glukosa pada sel-sel manusia. • Penyimpanan glikogen terutama terjadi dlm hepar dan otot rangka. • Glikogen hepar berfungsi sebagai sumber glukosa darah. • Glikogen otot rangka menghasilkan glukosa-6-fosfat untuk sintesis ATP dalam jalur glikolitik.

26

Metode “Carbohydrate Loading” untuk Olahragawan • Otot mengandung glikogen lebih sedikit dari pada hepar, tetapi kadarnya akan menurun hanya sesudah kerja otot yang lama. • Bila memakan banyak karbohidrat, maka glikogen otot akan meningkat melampaui tingkat biasa (>1%). • Olahragawan memanfaatkan kemampuan otot ini untuk ketahanan saat bertanding.

27

Kontrol oleh Enzim Glikogenesis

Enzim pengatur

28

Pembentukan Ikatan Glikosida  Glukosa ditambahkan pada ujung nonreducing. Ikatan glikosida utama dibentuk pd posisi α (1 4),sdgkan ikatan glikosida cabang pada α (1  6),  Glikogen sintase dihambat oleh fosforilasi, diatur oleh glukagon. 29

Ikatan α (1-->4) 30

      new    1,6   branching  bond   enzyme                

Ikatan cabang α (1-->6) 31

3. Glikogenolisis • Adalah jalur penguraian glikogen, tetapi bukan kebalikan glikogenesis.

• Glikogen diuraikan oleh enzim; 1. Glikogen fosforilase 2. debranching enzyme

32

  (16) link  debranching enzyme (glucosidase) 

+  = glucose

1,6 linkage cleaved 33

 glycogen phosphorylase or phosphorylase for short

glucose-1-phosphate -- phosphoglucomutase menghasilkan glucose-6-phosphate yang akan memasuki glikolisis. 34

Jalur Glikogenolisis

35

Pengaturan Metabolisme Glikogen Primary hormones = -- epinephrine (adrenaline) -- glucagon

-- insulin

36

======== HORMONES ========== Glucagon -- Terutama bekerja pada hepar. -- Diproduksi pada α-cells pulau-pulau Langerhan pankreas. -- Menstimulasi glikogenolisis dan glukoneogenesis. -- Menginhibisi glikogenesis dan glikolisis. 37

======== HORMONES ========== Epinephrine -- Bekerja terutama pada otot rangka. -- Menstimulasi glikogenolisis. -- Menginhibisi glikogenesis. Glucagon dan epinephrine menstimulasi jalur intracellular dgn cara meningkatkan kadar cAMP. Kinase fosforilase(aktif) yg terbtk akan menginaktifkan glikogen sintase. 38

Aktifasi Kinase Fosforilase

39

======== HORMONES ========== Insulin -- Tingginya kadar glukosa darah akan menginduksi pelepasan insulin dari β-cells pulau-pulau Langerhan pankreas. -- Meningkatkan glikogenesis di otot. 40

insulin Receptor P Protein Kinase B (inactive)

Glycogen synthase kinase (active)

P Glycogen synthase (inactive)

OH

Protein Kinase B (active) P

OH

synthase kinase P Glycogen(inactive)

OH Glycogen synthase (active)

Glycogen formation

41

Fungsi Glikogen pada Janin • Pada 10 minggu terakhir gestasi, insulin menyebabkan peningkatan glikogenesis pada janin. • Setelah tali pusat dijepit, maka pasokan glukosa dari ibu terhenti. • Epinefrin & glukagon dengan cepat akan memulihkan kadar glukosa melalui glikogenolisis & glukoneogenesis.

42

4. Glukoneogenesis • Adalah jalur untuk membentuk glukosa dari senyawa bukan karbohidrat, misalnya; laktat, gliserol, asam amino (tu alanin) • Sebagian besar jalur glukoneogenesis menggunakan enzim yang = glikolisis. • Jalur ini terjadi terutama di dalam hepar dan sebagian kecil di ginjal.

43

Daur Glukoneogenesis

44

Permulaan Glukoneogenesis • Glukoneogenesis dimulai dlm mitokondria, yaitu; enzim piruvat karboksilase yang mengkatalisis piruvat  oksaloasetat. • Oksaloasetat meninggalkan mitokondria melalui torak malat-aspartat (malat-aspartat shuttle).

45

Sumber Glukoneogenesis

46

Enzim Glukoneogenesis 1.

Mitokondria = - Piruvat karboksilase

2.

Sitoplasma = - Fosfoenolpiruvat karboksikinase - Fruktosa 1,6-bisfosfatase - Glukosa 6 fosfatase

47

Fosfoenol piruvat karboksikinase • Mengkatalisis reaksi oksaloasetat menjadi fosfoenolpiruvat. • Sumber energi berasal dari GTP. • Defisiensi enzim ini pada bayi prematur dapat menyebabkan hipoglikemia.

48

Fruktosa 1,6 bisfosfatase • Mengkatalisis perubahan fruktosa 1,6bisfosfat menjadi fruktosa 6-fosfat. • Enzim ini terdapat di hepar, ginjal, otot lurik, tetapi tdk ada di otot jantung & polos.

49

Glukosa 6 fosfatase • Mengkatalisis glukosa-6-fosfat menjadi glukosa. • Enzim ini terdapat dalam usus, trombosit, hepar, ginjal. • Tidak ada dalam otot rangka, sehingga harus mendapatkan glukosa dari piruvat dan daur Krebs.

50

5. HMP-Shunt •  juga jalur pentosa fosfat / heksosa monofosfat. • Jalur ini menghasilkan NADPH dan ribosa di luar mitokondria. • NADPH diperlukan untuk biosintesis; asam lemak,kolesterol, dan steroid lain. • Ribosa untuk biosintesis asam nukleat.

51

Kepentingan lain • HMP-shunt berlangsung dalam jaringan; hepar, lemak, korteks adrenal, tiroid, eritrosit, kelenjar mammae sedang laktasi. • NADPH juga penting dalam; detoksifikasi obat oleh monooksigenase, reduksi glutation.

52

HMP-shunt terdiri dari fase: 1.

Oksidatif (irreversible); glukosa 6-fosfat  ribulosa 5-fosfat

2. Non-oksidatif (reversible); ribulosa 5-fosfat  ribosa 5-fosfat

53

Jalur HMP-Shunt

54

Hasil Bersih 3 glukosa 6-fosfat + 6 NADP+

3 CO2 + 6 NADPH + 6H+ + 2 fruktosa 6-fosfat + gliseraldehida 3-fosfat

55

Defisiensi glukosa 6-fosfat dehidrogenase (G6PD) • Eritrosit matang sudah tidak mengandung mitokondria,sangat tergantung pada G6PD. • NADPH diperlukan untuk mereduksi; glutation teroksidasi  glutation tereduksi (GSH)  (GS-SG) • GSH penting untuk meredam H2O2.

56

Defisiensi glukosa 6-fosfat dehidrogenase (G6PD) • Hidrogen peroksida (H2O2) menyebabkan Hb  metHb, karena Fe2+  Fe3+. • Akibatnya terbentuk badan-Heinz yang akan menimbulkan anemia hemolitik. • Penyakit ini makin memburuk bila penderita memakan obat malaria primaguin atau kacang fava.

57

6. Jalur Asam Uronat • Jalur ini merubah glukosa menjadi asam glukuronat. • Asam glukuronat berperan penting dalam biosintesis glikoprotein & proteoglikan. • UDP-glukuronat yang terbentuk berfungsi dalam ekskresi; bilirubin, obat, xenobiotik, dan hormon steroid.

58

Jalur Asam Uronat

59

Kepustakaan • Marks, DB., Marks, AD., Smith CM. 1996. Basic medical biochemistry: a clinical approach. Dalam: B.U. Pendit, penerjemah. Biokimia Kedokteran Dasar: Sebuah Pendekatan Klinis. Eds. J. Suyono., V. Sadikin., L.I. Mandera. Jakarta: EGC, 2000. • Cohen, RJ. Carbohydrate metabolism.PPT. www.med.ufl.edu/biochem/rcohen/rcohen.html. 2007. • Hardjasasmita, P. Ikhtisar: biokimia dasar B. Balai Penerbit FKUI. Jakarta. 1993. • Schumm, DE. Essentials of biochemistry. Dalam: Moch. Sadikin, penerjemah. Intisari Biokimia. Jakarta: Bina Aksara, 1993.

60