Mbe

1er Congreso Virtual Iberoamericano de Informática Medica. Octubre 30 a Noviembre 30 en Internet. Tutorial

Planificación de estudios clinicos y epidemiológicos Birgitt Wiese, Mathematician / Biostatistician Institute of Biometrics, University Hospital Hannover (MHH), Germany e-mail: [email protected]

1. Aplicación y características de estudios clínicos Un estudio clínico es definido como medidas sistemáticas y observaciones en humanos (pacientes, probandos) a partir de las cuales se quiere adquirir conocimientos científcos. Medidas pueden ser tratamientos, examenes, exposición o intervención. Los estudios clínicos se clasifican según los siguientes criterios: •

Observación ↔ experimento Estudios observacionales son sin variación sistemática en las medidas: el investigador mide pero no interviene. Los estudios experimentales implican un intento activo de cambiar un determinante de la enfermedad, como una exposición o una conducta o el progreso de la enfermedad mediante su tratamiento, hay una variación sistemática en las medidas. La mayor parte de los estudios epidemiológicos son estudios observacionales mientras estudios experimentales predominan en laboratorios o p.ej. en ensayos clinícos de terapia.

•

retrospectivo ↔ prospectivo En estudios retrospectivos se toman todos los datos del pasado, es decir que los datos ya existen al comienzo del estudio. En ensayos prospectivos la recogida de datos continúa a medida que el tiempo va pasando, precisamente hay que decir principalmente ensayos prospectivos porque no se puede renunciar normalmente a datos ya existentes como edad, sexo, anamnesis etc.

1er Congreso Virtual Iberoamericano de Informática Medica. Octubre 30 a Noviembre 30 en Internet. Todos los estudios experimentales son en principio prospectivos, estudios observacionales pueden ser retrospectivos o prospectivos. •

longitudinal ↔ transversal En un estudio longitudinal se recoge los datos repetidas veces durante el tiempo. Experimentos son siempre estudios longitudinales. En estudios transversales se mide solamente una vez los atributos de un objeto, ejemplos son los censos de población.

1.1 Estudios observacionales Los estudios observacionales pueden ser de dos tipos: descriptivos o analíticos. 1.1.1 Estudios descriptivos Se limitan a una descriptión de la frecuencia de una enfermedad en una población y a menudo son la primera etapa de una investigación clínica o epidemiológica. Ejemplos: Gottlieb et al. describieron en 1981 cuatro varones jóvenes con una forma previamente rara de neumonía y abrieron camino para toda una serie de estudios epidemiológicos sobre este campo que acabó siendo conocido como SIDA. Un estudio en la clínica universitaria de Hannover que describe el transcurso de la gestación de mujeres con un trasplante de riñon. Tasas de mortalidad materna en Suecia, 1750-1975: Tasas estandarizadas por edades de mortalidad por accidentes cerebrovasculares en varones de 40-69 años, en tres países, 1970-1985:

1er Congreso Virtual Iberoamericano de Informática Medica. Octubre 30 a Noviembre 30 en Internet. Estudios analíticos analizan las relaciones entre el estado de salud y otras variables. Hay distintos tipos de estudios observacionales analíticos:

1.1.2 Estudios de casos y controles En este tipo de investigación se estudia un grupo de personas con la enfermedad y un grupo de ”controles” que no tienen la enfermedad. Se compara la frecuencia de una posible causa entre los casos y los controles. Los estudios de casos y controles son retrospectivos y son relativamente sencillos y económicos. En especial se los usa en enfermedades raras.

TIEMPO Dirección de la investigación

Expuestos No expuestos

Casos (personas con la enfermedad)

Población Expuestos No expuestos

Controles (personas sin la enfermedad)

Diseño de un estudio de casos y controles

1er Congreso Virtual Iberoamericano de Informática Medica. Octubre 30 a Noviembre 30 en Internet. Ejemplos: Un ejemplo clásico fue el decubrimiento de la relación entre la talidomida y las raras malformaciones de las extremidades que aparecieron en niños nacidos en la República Federal de Alemania en 1959 y 1960 (”Contergankinder”). En el estudio se compararon niños afectados con niños normales (Mellin & Katzenstein, 1962). De las 46 mujeres cuyos niños tenían malformaciones típicas, 41 habían tomado talidomida entre la cuarta y la novena semana de gestación, mientras que ninguna de las 300 madres cuyos niños eran normales habían tomado este fármaco en esos estadios de embarazo.

En un estudio de Doll y Hill (1950) se compararon 709 pacientes con cáncer de pulmón con un grupo de 709 pacientes sin cáncer de pulmón. Para cada paciente con cáncer de pulmón se había escogido un paciente de control del mismo hospital, del mismo sexo y dentro del mismo grupo de edad (matched pairs). La comparación de los costumbres de fumar entre casos y controles mostro que los casos tenían un consumo de cigarillos más alto que los pacientes sin cáncer de pulmón.

No fumadores

Fumadores

total

Varones:

Casos: Con cáncer de pulmón

2

Sin cáncer de pulmón

Controles:

(0.3 %)

647

(99.7 %)

649

27 (4.2 %)

622 (95.8 %)

649

19 (31.7 %)

41

(68.3 %)

60

32 (53.3 %)

28

(46.7 %)

60

Mujeres:

Casos: Con cáncer de pulmón Controles: Sin cáncer de pulmón

1er Congreso Virtual Iberoamericano de Informática Medica. Octubre 30 a Noviembre 30 en Internet. 1.1.3 Estudios de cohorte

Los estudios de cohorte se inician con un grupo de personas (una cohorte) sanas, que se clasifican en subgrupos según la exposición a una causa potencial de enfermedad. Se especifican y se miden las variables de interés y se sigue la evolución de la totalidad de la cohorte para ver cómo la aparición posterior de nuevos casos de enfermedad difiere entre los grupos con y sin exposición. Los estudios de cohorte son longitudinales y pueden ser prospectivos o retrospectivos.

TIEMPO Dirección de la investigación

con enfermedad Expuestos sin enfermedad

Población No expuestos

Diseño de un estudio de cohorte

con enfermedad sin enfermedad

1er Congreso Virtual Iberoamericano de Informática Medica. Octubre 30 a Noviembre 30 en Internet. Ejemplos: El estudio de cohorte lo más conocido en la epidemiología cardiovascular es el estudio de Framingham. Se ha incluido en el estudio desde el año 1948 todos los hombres sin enfermedad de corazón entre 30 y 59 años de edad de la ciudad de Framingham en el estado de Massachusetts (EE.UU.). Como factores de exposición se han cogido la tensión arterial, el consumo de cigarillos y el nivel de colesterol. Los eventos de objeto en ese estudio longitudinal eran infartos de miocardio y la mortalidad cardíaca.

Doll y Hill realizaron un estudio de cohorte sobre la relación entre la mortalidad y fumar cigarillos (1951). Mandaron cuestionarios a todos los miembros de la profesión médica en Inglaterra para preguntar detalles sobre los costumbres de fumar. Cooperaron 60 % de los médicos, después se ha registrado los muertos en ese grupo. Los resultados de los primeros 53 meses estan en la siguiente tabla: Tasas estandarizadas de mortalidad por año y por 1000 varones de 35 años de edad o mayor en relacíon con la cantidad de tabaco por último fumado :

Tasa de mortalidad entre Causa de la muerte

Cáncer de pulmón

Otro cáncer Otros enfermedades de pulmón Trombosis coronaria Otras causas Total

No fumadores

Fumadores que fuman por medio una cantidad de tabaco diario de Fumadores 1 – 14 g 15 – 24 g 25g o más

0.07 2.04 0.81

0.90 2.02 1.13

0.47 2.01 1.00

0.86 1.56 1.11

1.66 2.63 1.41

4.22 6.11

4.87 6.89

4.64 6.82

4.60 6.38

5.99 7.19

13.25

15.78

14.92

14.49

18.84

1er Congreso Virtual Iberoamericano de Informática Medica. Octubre 30 a Noviembre 30 en Internet. Estudio de una cohorte de mujeres de 60 años de edad o mayor que asisten a sus maridos necesitados de cuidados (”Pflegende Ehefrauen über 60”) por orden del ministerio de salud y familia en la R.F. de Alemania: Se han incluidos 323 mujeres de 60 años de edad o mayor que asisten a sus maridos en Baja Sajonia. Los factores de exposicíon eran factores psicosociales, factores sanitarios y el estado de salud del marido. El objeto era la subjetiva capacidad de carga de la mujer.

Un estudio en la gerontología sobre personas internados en 4 centros geriátricos para observar la toma de psicofármacos en relación con la sobrevivienca.

Un estudio sobre los primeros 300 trasplantes de hígado en la clínica universitaria de Hannover: factores de exposición eran la enfermedad básica, el estado de salud y la coincidencia en los factores sanguíneos, el objeto era la sobrevivencia del trasplante y del paciente. 1.1.4 Estudios transversales Los estudios transversales miden la prevalencia de una enfermedad, las mediciones de la exposición y de su efecto corresponden al mismo momento. No resulta fácil valorar las razones que justifican las asociaciones demostradas en los estudios transversales. La cuestión clave es si la exposición precede o sigue al efecto. Por ejemplo influye el consumo de café en la úlcera gástrica o al revés la úlcera gástrica en el consumo de café?

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Ejemplos:

Con enfermedad y expuesto

Con enfermedad y no expuesto

Población Sin enfermedad y expuesto

Sin enfermedad y no expuesto

Dieseño de un estudio transversal Un ejemplo típico son las comparaciones de poblaciones: Comparación internacional entre consumo de grasa y la aparición de enfermedades cardiovasculares [Berger et al (1991)]

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Tasa de mortalidad en varones a causa de enfermedades cardiovasculares [por 100 000] Finlandia 900

Australia

E.E.U.U.

800

Reino Unido 700

Irlandia Dinamarca

Israel 600

Noruega Países Bajos

500

Nueva Zelandia

Canada

Suecia Belgíca Alemania

Austria

400

Venezuela 300

Italia

Suiza

Francia

200

Japon

100

0

10

20

30

40

50

60

Consumo de grasa [% de las calorías total]

Otros ejemplos son los estudios ecológicos como el estudio de ”Pseudokrupp” en Hannover: Se mide varios paramétros de la contaminación del aire y se pregunta en los consultorios pediátricos por la frecuencia de accesos de asma en niños el mismo día.

1er Congreso Virtual Iberoamericano de Informática Medica. Octubre 30 a Noviembre 30 en Internet. 1.2. Estudios experimentales Todos los estudios observacionales tienen inconvenientes como el sesgo (”bias”) de selección o la existencia de variables de confusión (”confounding variables”). En un estudio experimental el investigador controla las condiciones básicas. Más facil a realizar son los estudios experimentales en laboratorios con ensayos de in vitro o con ensayos de animales. En la investigación clínica o epidemiológica se realiza ese tipo de estudio en estudios clínicos controlados. Un estudio controlado es definido como medidas y observaciónes en humanos con una variación sistemática en las medidas (intervención), por eso se llama también estudio de intervención. Los efectos de una intervención se miden comparando la evolución del grupo experimental con la de un grupo de control.

Ejemplos para estudios de intervenciónes:

Nombre del estudio

Intervención

Control

Criterio de objeto

European Coronary

Operación de Bypass

Terapia conservadora

Tiempo de supervivencía

Dieta

Eventos cardíacos/ Alimentación normal Tiempo de supervivencía

Surgery Study [Group]

Minnesota Coronary Survey [Frantz et al.]

Two County Trial [Tabar et al.]

Mamografía regular

Sin Mamografía

Ultrasound Screening in Pregnancy [Saari-Kemppainen]

Ultrasonido temprano Ultrasonidos usuales adicional en el embarazo

Muerte a causa de cáncer de mama Enfermedades perinatales/tasa de supervivencía

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Principalmente estudios controlados se aplican en una prueba clínica de medicamentos a eficiencia y tolerancia. Características son la comparación del tratamiento de prueba con un control y la asignación aleatoria (randomización) a los grupos para tener la ”igualdad estructural” de los grupos relativo a datos iniciales, prognóstico y tratamientos adicionales. Por eso eso tipo de estudio se llama también estudio clínico aleatorizado.

Diseño de un estudio controlado aleatorizado:

cumplidos? no

? no

Terapia A Aleatorización

Población a estudiar

Son los criterios de si selección

Existe la declaración de acuerdo si del paciente

Terapia B

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Ejemplos: En un estudio controlado se estudiaron soluciones de rehidratación oral a base de arroz o a base de glucosa; participaron 342 pacientes con diarrea acuosa aguda durante una epidemia de cólera en Bangladesh, en 1983 (Molla et al., 1985). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a un tratamiento bien con la solución a base de arroz o bien con la solución a base de glucosa. El estudio mostró que la glucosa de la solución de dehidratación oral puede sustituirse por polvo de arroz con mejores resultados incluso, según indicaron la disminución de la media de deposiciones y de ingesta de la solución.

La figura siguiente muestra los detalles de un ensayo controlado aleatorizado de alta hospitalaria precoz traz infarto de miocardio. (Topol et al. 1988)

Pacientes con infarto n=507

No complicado n=179

Asignación aleatorizado n=80

Alta precoz n=40

Complicado, excluidos n=328

No incluidos en el estudio n=99

Alta tardía n=40

1er Congreso Virtual Iberoamericano de Informática Medica. Octubre 30 a Noviembre 30 en Internet. 1.3 Ejemplo histórico El siguente ejemplo es un estudio histórico, no es un estudio bien planificado pero muestra como los métodos de estudios nacieron. Fiebre Puerperal y Higiene Desde 1844 el Prof. Semmelweis trabajaba como asistente provisorio en la maternidad de Viena (Wiener Gebärhaus), que era en esa época la maternidad la mas grande del mundo. La clínica estaba subdividido en dos departamentos de mismo tamaño y de misma estructura: el departamento de médicos y el departamento de comadronas. Por razones inexplicables había siempre casos de fiebre puerperal en el departamento de médicos mientras en el departamento de comadronas había pocos casos. En la siguente estadística la taza de mortalidad en el departamento de médicos esta representado muy optimista porque muchas pacientes grave enfermas de fiebre puerperal estaban traslados a otras clínicas donde mueron. Departamento de Médicos Año Natalidad Mortalidad 1841 3036 237 1842 3287 518 1843 3060 274 1844 3175 260 1845 3492 241 1846 3352 459 Suma 19384 1989

Departamento de Comadronas

Porciento Natalidad Mortalidad 7.81 2442 86 15.76 2659 202 8.95 2739 164 8.24 2956 68 6.90 3241 66 13.69 3754 105 10.26 17791 691

Porciento 3.52 7.60 5.99 2.30 2.04 2.80 3.88

Del lado estatal se habían constituido varias comisiónes para explorar las causas en la diferencia de la taza de mortalidad entre los dos departamentos. Las comisiónes vinieron a explicaciónes las mas aventureras como p. ej. ”influencias atmosferico telúricas”. A fines de 1846 una comisión llegó a la opinión de que los estudiantes extranjeros que aprobaron el curso obstetrico en el departamento de los médicos habían causado el fiebre puerperal porque obraron con grosería en la revisión de las embarazadas. Entonces se había reducido el número de

1er Congreso Virtual Iberoamericano de Informática Medica. Octubre 30 a Noviembre 30 en Internet. los estudiantes de 42 a 20 y los extranjeros estaban casi completamente excluidos de las clases. Después de esas medidas el número de mortalidad bajó vistoso durante los meses diciembre, enero, febrero y marzo para aumentar en abril y mayo al nivel anterior: Departamento de Médicos 1846 Natalidad Mortalidad Porciento Enero 336 45 13.39 Febrero 293 53 18.09 Marzo 311 48 15.43 Abril 253 48 18.97 Mayo 305 41 13.44 Junio 266 27 10.15 Julio 252 33 13.10 Agosto 216 39 18.06 Setiembre 271 39 14.39 Octubre 254 38 14.96 Noviembre 297 32 10.77 Diciembre 298 16 5.37 Suma 3352 459 13.39

1847 Enero Febrero Marzo Abril Mayo Suma

Natalidad Mortalidad Porciento 311 10 3.22 312 6 1.92 305 11 3.61 312 57 18.27 294 36 12.24 1534 120 7.82

A fines de marzo 1847 cuando Semmelweis regreso de un viaje le habían informado de que su amigo Kolletschka ha fallecido depués de haberse cortado por descuido con un cuchillo en el dedo durante una práctica de autopsia. El Prof. Kolletschka se enfermó en vista de ello de flebitis y de linfangitis y falleció de pleuritis, peritonitis, meningitis y peritonitis. Semmelweis se dio cuenta de la paralela en los síndromes de que Kolletschka y innumerables puérperas mueron. Porque la enfermedad de Kolletschka estaba causado por una punta de cuchillo contaminada de ”particulas de cadáver” Semmelweis concebió

1er Congreso Virtual Iberoamericano de Informática Medica. Octubre 30 a Noviembre 30 en Internet. sospechas de que el fiebre puérperal estaba transmitido por la mano contaminada de ”particulas de cadáver” del tocólogo. Es que en esa época era costumbre de que los médicos y estudiantes en el departamento de médicos se ocuparon con estudios patológicos en el déposito de cadáveres, en general en la madrugada antes de examinar las pacientes. En cambio las comadronas y las alumnas de comadrona en el departamento de comadronas no tenian contacto con cadáveres. A mediados de mayo Semmelweis ordenó contra protesta vehemente que los médicos y estudiantes tenían que lavarse las manos con cloruro de cal. El índice de mortalidad se puede ver de la tabla siguiente:

Departamento de Médicos 1847 Natalidad Mortalidad Porciento Junio 268 6 2.24 Julio 250 3 1.20 Agosto 264 5 1.89 Setiembre 262 12 4.58 Octubre 278 11 3.96 Noviembre 246 11 4.47 Diciembre 273 8 2.93 Suma 1841 56 3.04

1848 Natalidad Mortalidad Porciento Enero 283 10 3.53 Febrero 291 2 0.69 Marzo 276 0 0.00 Abril 305 2 0.66 Mayo 313 3 0.96 Junio 264 3 1.14 Julio 269 1 0.37 Agosto 261 0 0.00 Setiembre 312 3 0.96 Octubre 299 7 2.34 Noviembre 310 9 2.90 Diciembre 373 5 1.34 Suma 3556 45 1.27

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Las tasas de mortalidad especialmente bajas durante los meses diciembre 46, enero, febrero y marzo 47 se podía explicar posteriormente porque en eses meses por otros razones se han realizado muy pocos estudios patológicos en el depósito de cadáveres. También se podía seguir posteriormente que las tasas de mortalidad se han sobresaltado sólo en los años veinte del siglo diecinueve y es decir en la misma época cuando la escuela de medicina en Vienna ha tomado la orientación patológica – como se llamaba en aquellos tiempos – y estudios anatómicos fueron usuales. Literatura: Ign. Phil. Semmelweis: Ätiologie, Begriff und Prophylaxis des Kindbettfiebers (1861), Barth-Verlag, Leipzig, 1912.

2. Condiciónes previas éticas y legales

Participantes en un estudio clínico (pacientes o probandes) tienen el derecho a la integridad corporal. Ese derecho tiene en cuenta la Declaración de Helsinki de la asociación de los médicos del mundo (1987). En eso se encuentran las normas generales para la realización de investigaciones biomédicas: •

Progreso médico se basa en investigación que últimamente también debe fundarse en ensayos en humanos.

•

Investigación biomédica en humanos debe coincidir con los principios científicos generalmente reconocidos.

•

Investigación biomédica en humanos esta solamente permitido si la importancia del objeto de investigación esta en una relación adecuada con el riesgo del sujeto de experimentación.

•

El derecho del sujeto a su integridad personal siempre tiene que ser respetado.

1er Congreso Virtual Iberoamericano de Informática Medica. Octubre 30 a Noviembre 30 en Internet. •

Los participantes del ensayo tienen el derecho a aclaración completa sobre el estudio (beneficios, riesgos, etc). Después de esa información el médico tiene que pedir el consentimiento libre del sujeto (informed consent).

•

Los participantes del estudio tienen el derecho a abondonar la investigación en cualquier momento.

La Comunidad Europea ha formulado también una recomendación (1991): ”Good Clinical Practice for Trials on Medicinal Products in the European Comunity” En la República Federal de Alemania hay una ley de medicamentos (”Arzneimittelgesetz”), además contiene la obligación de tener un seguro en caso de la muerte o la herida del cuerpo o de la salud de un humano. En los Estados Unidos de América la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) tiene que autorizar todos los estudios clínicos controlados. El participante de un estudio tiene además el derecho de la personalidad. Los investigadores deben respetar la intimidad y la confidencialidad personal del sujeto en todo momento. Cada país de la Comunidad Europea tiene una ley de protección de datos (derecho a ”informational self-determination”). Esa ley es para la protección contra discriminación social del participante. Si es posible (en estudios transversales) hay que anonimisar los datos personales. En estudios longitudinales no es posible hacer una anonimisación completa, hay que pseudonumerar los datos. No debe ser posible sacar conclusiones de la combinación de los paramétros a la persona individual [p. ej. de la profesión (comandante) y

1er Congreso Virtual Iberoamericano de Informática Medica. Octubre 30 a Noviembre 30 en Internet. el sexo (feminino) se puede encontrar la persona, porque hay solamente dos comandantes femininos en Alemania]. Cada clínica universitaria en Alemania constituye una comisión ética independiente y competente para supervisar los aspectos éticos de un estudio. La comisión se compone de médicos, de un jurista, de un biométrico etc. . Hay que presentar a la comisión un protocolo del estudio.

3. El protocolo del estudio Contiene todas las consideraciónes metodologicas y diseños del estudio. Es recomendable para cada tipo de estudio pero es obligatorio para un experimento clínico. En ese caso el protocolo del estudio debe estar presentado a la comisión ética. 1. Informaciónes generales nombre del estudio nombre y dirección del responsable instituciónes y lugares 2. Motivación y objeto del estudio, aspectos éticos motivo para la realización condiciónes y informaciónes de fondo objetos beneficios y riesgos 3. Pacientes o voluntarios población del estudio método de elección criterios de inclusión y exclusión control de los criterios información y consentimiento del paciente cantidad de pacientes o voluntarios (tamaño de muestra)

1er Congreso Virtual Iberoamericano de Informática Medica. Octubre 30 a Noviembre 30 en Internet. 4. Caracterización de las medidas que se intentan 5. Tipo del estudio estudio de observación o controlado aleatorización, aciegas... uni- o multicentrico ... 6. Medición, comprobación, observación 7. Descripción detallada de las diferentes etapas del estudio 8. Variables de respuesta (”response variablse”) 9. Recolección de datos y documentación 10. Análisis Plan del análisis (modelos estadísticos, hipotésis a verificar, métodos estadísticos) sistemas estadísticas análisis confirmatorio o explorativo análisis de los factores de pertubación y de los factores acompañados argumentación estadística de la cantidad de pacientes 11. Seguridad del paciente y complacencia supervisión de la seguridad (”critical events committee”) documentación de eventos no deseados criterios para la ruptura del estudio individual criterios para la ruptura del estudio entero

1er Congreso Virtual Iberoamericano de Informática Medica. Octubre 30 a Noviembre 30 en Internet. seguro supervisión de la complacencia del paciente

4. Aleatorización La aleatorización es una distribución casual de los individuos a uno de los grupos de tratamiento o de control. Dentro de los límites de las posibles casualidades, la distribución aleatoria asegura que los grupos serán comparables al inicio de la investigación; toda diferencia entre los grupos será un acontecimiento aleatorio no debido a la influencia de sesgos conscientes o inconscientes introducidos por los investigadores. Una aleatorización en bloque asegura que hay un equilibrio entre el número de sujetos en diferentes grupos del estudio. Es importante en estudios multicentricos porque no se puede excluir que hay diferencias en tratamientos acompañados. Un estudio se llama doble-ciego si ni el médico ni el paciente sabe a cual grupo de terapia pertenece el paciente. Es un estudio simple-ciego si el médico pero no el paciente lo sabe. Un estudio es abierto si la pertenencia a la terapia esta conocido para el paciente y el médico. Para realizar una aleatorización el investigador puede echar los dados, clasificar los pacientes dependiente del día (par o impar), etc. Mejor es usar un generador aleatorio, un algoritmo matemático. Así se puede producir una lista de aleatorización como en el ejemplo siguiente:

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Randomisierung Phase II Studie bei Patienten mit m e t a s t a s i e r t e m K o l o n K a r z i n o m Klinik: Klinik 1, Hannover Stratum Karnofsky < 80

Aufnahme in die Studie Lfd.Nr.

Behandlung

1

B : Folinsäure

2 3

A : I F N Alpha B : Folinsäure

4

A : I F N Alpha

5 6

B : Folinsäure A : I F N Alpha

7 8

A : I F N Alpha B : Folinsäure

9 10

A : I F N Alpha B : Folinsäure

11 12

B : Folinsäure A : I F N Alpha

Patient

Datum

Behandelnder Arzt

F.d.StudienZentrale

5. Determinación de tamaño de muestra 5.1 Diseño ficho El número de pacientes incluidos en un estudio debe ser suficiente para demonstrar con una probabilidad razonable la existencia de una diferencia estadísticamente signifivativa entre las muestras del estudio. El tamaño que sería deseable para un estudio determinado puede estimarse utilizando fórmulas estándar. Es necesario disponer de información de los siguientes factores: • magnitud del efecto esperado (conocimientos previos de estudios anteriores, de experimentos con animales, etc.)

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Randomisierung Phase II Studie bei Patienten mit metastasiertem Kolon Karzinom Klinik: Klinik 1, Hannover Stratum Karnofsky < 80

Aufnahme in die Studie Lfd.Nr.

Behandlung

1 2 3

B : Folinsäure A : I F N Alpha B : Folinsäure

4 5 6 7

A: B: A: A:

I F N Alpha Folinsäure I F N Alpha I F N Alpha

8 9 10 11

B: A: B: B:

Folinsäure I F N Alpha Folinsäure Folinsäure

12

A : I F N Alpha

Patient

Datum

Behandelnder Arzt

F.d.StudienZentrale

• error de tipo I : probabilidad de demostrar una diferencia estadísticamente significativa en las muestras cuando no existe una diferencia verdadera ( nivel de significación α ). • error de tipo II : probabilidad aceptable de que un efecto real no sea detectado β , la potencia (power) estadistica de demostrar una diferencia estadísticamente significativa, cuando existe realmente, es igual 1- β. • prueba unilateral o bilateral : una prueba unilateral se emplea cuando se supone de conocer la dirección del efecto estudiado.

Con estos variables se determina el tamaño de muestra, pero no se debe olvidar los ”drop-outs”, los individuos que no van a terminar el estudio.

1er Congreso Virtual Iberoamericano de Informática Medica. Octubre 30 a Noviembre 30 en Internet. Este diseño de estudio con un tamaño de muestra fijo se llama diseño fijo. Para calcular el tamaño de muestra se puede usar programas (p.ej. STPLAN, GPOWER) o leerlo de tablas (p.ej. Lwanga y Lemeshow, OMS, 1991).

Ejemplo: Se quiere realizar un estudio con niños prematuros que tienen un peso de nacimiento menos de 1000 g y que necesitan respiración artificial. El objeto es mostrar una reducción de las complicaciónes (ceguera, lesión pulmonar) por medio de una modificación de la respiración artificial. Con la respiración artificial standard aproximadamente 30 % de los niños tienen complicaciónes; se espera una reducción a 23 % con una terapia modificada. El nivel de significación sea 5 % y la potencia estadística sea 90 %. Se aplica una prueba bilateral. Según los siguientes calculaciónes del programa STPLAN, se necesita un tamaño de muestra de 833 niños en cada grupo de tratamiento.

***** Two-sample Binomial (Arcsin approximation) *****

These calculations are for a two sided test. Probability of an event in group 1 ...... 0.300 Probability of an event in group 2 ...... 0.230 Significance level ...................... 0.050 Power ................................... 0.900 The Number of equal trials in each group is calculated to be 832.085

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En el siguiente ejemplo se quiere comparar una terapia antihipertensa nueva con una terapia standard. Se supone la media de la diferencia de la tensión arterial sístolica entre los dos grupos a 10 mmHg y la desviación estándar a 15 mmHg en cada grupo. La magnitud del efecto se calcula a 0.66; con un nivel de significación de 5 % y una potencia de 95 % el programa GPOWER calcula un tamaño de muestra total de 120 (prueba bilateral) y produce una gráfica con el tamaño de muestra dependiente de la magnitud del efecto: ---- T-TEST FOR MEANS, A PRIORI ANALYSIS, ACCURACY MODE --Effect size d=0.6666, Alpha=0.05, Power=0.95, two-tailed Total sample size=120, Critical t(118)=1.9803, Delta=3.6511

5.2 Diseño secuencial

Muchas veces es deseable hacer un análisis intermedio que permitiria una evaluación provisoria temprana para saber si una de las terapias es superior a la otra. Los motivos pueden ser: − para terminar mas temprano que lo planeado el estudio (si los pacientes no entran todos simultaneamente al estudio) − razónes éticas y / o económicas Un análisis consecutivo con la acumulación de los datos se llama análisis secuencial. Un análisis secuencial en grupos es un análisis después de una cierta cantidad de pacientes adquiridos. Los análisis secuenciales no son adecuados para estudios en los cuales el tiempo de respuesta es largo en comparación con el tiempo de adquirir los pacientes.

1er Congreso Virtual Iberoamericano de Informática Medica. Octubre 30 a Noviembre 30 en Internet. La desventaja de ese tipo de análisis es que las variables acompañadas no son observadas hasta el final del estudio si el estudio termina antes. Es necesario formular reglas que definen en que manera la decisión de terminar el estudio en un cierto momento depende de los resultados conseguidos, los ”Stopping-rules”(reglas para terminar). Absolutamente inadecuado sería: En los análisis intermedios hacer un test (una prueba) tradicional, conseguir un nivel de significación (p-value) y terminar el estudio si hay un p < 0.05. La probabilidad de encontrar por casualidad una diferencia ”significante” (aunque no hay una diferencia de terapia verdadera) es mas grande en múltiples tests que en una prueba que se hace una vez al final del estudio. ⇒ problema de los tests múltiples ⇒ Cada uno de los tests debe estar realizado a un nivel de significación mas estricto (error de tipo I mas pequeño) para cumplir el nivel de significación global. ⇒ Diseño secuencial El programa EaSt contiene los métodos de O’Brien-Fleming y Pockock para construir diseños secuenciales en grupos. En el ejemplo esta representado el diseño secuencial en grupos para el estudio con los niños prematuros:

1er Congreso Virtual Iberoamericano de Informática Medica. Octubre 30 a Noviembre 30 en Internet. Los programas PEST y TRIQ realizan diseños secuenciales (completos) al método de Whitehead. El ejemplo siguiente representa un estudio sobre pacientes con cáncer colorectal avanzado. Los pacientes estaban randomizados en 3 grupos de distintas terapias A, B y C. La variable de respuesta es remisión (completa o parcial). Para comparar a pares terapia A contra B y terapia A contra C se había elaborado 2 diseños secuenciales para cada comparación. Se mostró que no había diferencias en la tasa de remisión entre A y C. Pero terapia C era mas tóxica, entonces se terminó con terapia C para continuar con las terapias A y B. Se mostró que terapia A era superior a terapia B [Köhne et al. 1995].

6. Diseño de las hojas de documentación y organización de los bases de datos del estudio La hoja de documentación de contener al menos los siguientes puntos: • datos básicos edad, sexo, talla, peso • diagnóstico y duración de la enfermedad • resultados de anamnesis, tratamientos previos y factores de riesgo • estado al comienzo del estudio • efectos no deseados y particularidades durante el estudio • estado al final del estudio

La organización de la base de datos depende de la estructura de los datos. Los programas estadísticos necesitan para el análisis de los datos un fichero de datos rectangular. Si la estructura no es muy complicada, p.ej. si hay solamente un número fijo de examenes

1er Congreso Virtual Iberoamericano de Informática Medica. Octubre 30 a Noviembre 30 en Internet. ulteriores, es suficiente usar un programa de ”spreadsheet” como EXCEL o ingresar los datos directamente a un programa estadístico como SPSS.

No del paciente

Edad

Sexo

Antes del tratamiento Después del tratamiento RR sist RR diast Cholesterol RR sist RR diast Cholesterol

1

45

M

195

120

268

150

100

270

2

67

M

185

100

220

145

90

245

3

33

F

210

130

235

170

105

210

4

68

F

...

...

...

...

...

...

5

...

...

6 7

Si la estructura de los datos es mas complicado, p.ej. si hay un número de examenes ulteriores que no esta fijo y que varia entre los casos individuales, es mejor usar un sistema de bases de datos como dBASE, ACCESS, ORACLE.

Paciente 1

Paciente 2

Examen 1

Examen 2

1 2

3

3 4 5

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Para el análisis estadística es necesario transmitir un fichero de datos rectangular al programa estadística. Eso se realiza con una lenguaje de consulta como SQL que tienen casi todos los sistemas de base de datos.