Manejo Del Paciente Neutropenico Febril

Introducción El principio fundamental del manejo infectológico del paciente con neutropenia y fiebre es la administración empírica y precoz de antibióticos de amplio espectro Fundamento: - Rápida progresión y alta mortalidad si se retrasa el inicio de un tratamiento apropiado - Alta incidencia de infecciones bacterianas - Alta incidencia de infecciones bacteriémicas - No existen actualmente pruebas diagnósticas suficientemente sensibles y específicas para identificar o excluír las causas infecciosas de fiebre en estos pacientes Definiciones Neutropenia: • < 500 PMN / mm3 • < 1000 predicción de < 500 a las 24 hs • Disminución de 25% en 24 hs

Fiebre: • 1 registro ≥ 38.2°C o • 2 registros ≥ 38°C separados 4 hs

Paciente neutropénico + fiebre y/o foco: Urgencia Infectológica Examen físico / Laboratorio: Medicación < 2hs ESTRATIFICACION DEL RIESGO

La evaluación inicial del paciente neutropénico febril debe empezar con un buen interrogatorio, para obtener información sobre el estado del cáncer subyacente, así como la naturaleza, ciclo y curso de quimioterapia recibida. Además, es de suprema importancia establecer si el paciente esta recibiendo, profiláctica o empíricamente, antibióticos, esteroides, agentes inmunosupresores (Ej.ciclosporina), factores estimulantes de colonia (Ej., G-CSF, GM-CSF). También, es conveniente investigar sobre antecedentes de alergias a drogas, previos procesos infecciosos y comorbilidad con enfermedades que pueden aumentar el riesgo de infecciones severas (Ej., diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica). Es preciso un cuidadoso examen físico con particular atención en áreas que pudiesen ocultar la infección, como la cavidad oral, faringe, esófago, pulmón, región perineal incluyendo el ano, piel, sitios de aspiración de médula ósea, ojo (fondo de ojo), sitios de venopunción, catéteres, y tejido periungueal. La cavidad orofaríngea es un sitio muy frecuente de infección en estos pacientes, favorecido por la intensa mucositis producida durante los tratamientos quimioterápicos. Puede verse gingivoestomatitis expresadas por un vivo dolor hasta la imposibilidad de deglutir por compromiso de toda la mucosa oral o la presencia de exulceraciones o incluso lesiones ulceronecróticas. Uno de los patógenos habituales es la presencia de Cándida sp causando lesiones típicas de Muguet, presentando en algunas ocasiones extensión y compromiso esofágico. Las infecciones de piel y tejido celular subcutáneo se presentan con gran frecuencia, sea como foco de origen del proceso infeccioso o como resultado de una diseminación hematógena. La presencia de abscesos o pústulas son producidas generalmente por Estafilococo aureus, aunque recordemos que en muchas de éstas, lo característico será la aparición de lesiones papulosas puntiformes, con dolor y sin la presencia de pus. La presencia de fiebre y neumonía tiene una mortalidad cercana al 50%, siendo 5 veces superior a la mortalidad que presentan estos pacientes con fiebre pero sin compromiso pulmonar. La presencia de cavitación radiográfica nos orientará hacia una etiología micótica (Aspergilosis) o agentes bacterianos como Klebsiella pneumoniae o Estafilococo aureus.

Una de las complicaciones más serias que pueden presentarse es la aparición de tiflitis necrótica, cuyas manifestaciones clínicas son dolor abdominal localizado en flanco y fosa ilíaca derecha que a veces se generaliza acompañándose de distensión abdominal y de un cuadro peritoneal, en donde están involucrados bacilos Gram negativos y anaerobios. También, debe considerarse la presencia de infecciones concurrentes en otros pacientes hospitalizados en la misma área. Al menos dos muestras de hemocultivos para bacterias y hongos deben ser tomados en todos los pacientes. Si el paciente tiene un catéter endovenoso, al menos una muestra debe ser tomada a través del catéter y otra de sangre periférica. La detección de bacteremia se logra solamente entre el 19-40% de los pacientes neutropénicos febriles. El examen simple de orina puede ser de utilidad, pero debido a la ausencia de granulocitos, el examen microscópico de la orina puede ser normal en presencia de infección del tracto urinario. El urocultivo está indicado si el paciente presenta síntomas o signos de infección, catéter urinario o uroanálisis anormal La mayoría de los pacientes con neutropenia febril presentan radiografía de tórax normal. No obstante, la realización de una radiografía de tórax es conveniente aún en ausencia de síntomas respiratorios, pues sirve como línea de base para comparar con próximos estudios radiológicos El examen de líquido cefalorraquídeo no es recomendado como un procedimiento de rutina, pero puede ser considerado si la infección del sistema nervioso central es sospechada, recordando que la inflamación meníngea y la pleocitosis pueden estar ausentes en pacientes neutropénicos con meningitis. Adicionalmente, la hematología completa, pruebas de funcionamiento hepático y renal deben ser obtenidos como parte del plan de cuidado y vigilancia de toxicidad por drogas. En presencia de diarrea, las heces deben ser examinadas para toxinas de C. difficile y enteropatógenos. Es importante mencionar, que los fluidos o sitios accesibles con infección potencial deben ser aspirados o biopsiados si es posible, aplicándoles a las muestras obtenidas coloraciones específicas para bac terias, microbacterias y hongos. RIESGO ↓Riesgo  Ptes ambulatorios c/QT para t. sólidos  Hemodinámicamente estable  Duración esperada de la neutropenia < 7 días  Rx Tx normal

 Función renal y hepática normal  Evidencia temprana de recuperación de MO  Remisión  Estado mental normal

Sitios comunes de documentación de infecciones • Hemocultivos 15-20% • Gastrointestinales (enterocolitis, perirectal) • Tegumentaria (piel, TCS, accesos vasculares y sitios de inserción de catéteres) • Tracto respiratorio (sinusitis y neumonía) NOTAS MICROBIOLÓGICAS • Infecc. Bacteriémicas son más frecuentes causadas por Gram + • Sitios como el pulmón, int. delg. y el recto, usualmente tienen una predominancia de infecc. por Gram - , anaerobios y polimicrobianos • 50% de los ptes. no tendrá documentación bacteriológica • La causa + probable de inf. es bacteriana • Un incremento en Gram +,espectro amplio en Gram – ( R significativa en ambos) • Infr. Anaerobios, inf.micóticas en aumento y son frecuentemente 2° GRAM + EN NEUTROPENIA • SCN • Enterococcus spp • SA • Corynebacterium spp • ST spp: grupo viridans o neumoniae • Otros Gram+ Dentro de los gérmenes predominantes tenemos Staphylococcus coagulasa negativa y Staphylococcus aureus. Otro de los gérmenes Gram positivos involucrados es el Streptococcus viridans. Muchos de los pacientes que presentan complicaciones por este germen responden

rápidamente a la antibioticoterapia instituida, pero un 10% de los pacientes pueden desarrollar un síndrome de shock tóxico con fiebre, hipotensión, rash difuso con subsiguiente descamación y síndrome de distress respiratorio del adulto, con una mortalidad entre 30 al 60%. Un factor predisponente parece ser la utilización de ciertos antibióticos profilácticos en el marco de una severa mucositis, altas dosis de citosina arabinósido y el uso de bloqueantes H2 • • 

SCN ⇒ Staphylococcus epidermidis es el + frecuentemente aislado , sobre todo HC 95% son MR SAM ⇒ Asociado con morbimortalidad. El uso de vanco inicial es razonable en comunidades con R a la meticilina de 40-50% Enterococo: Incremento de la infección 30% R a vanco y múltiples drogas. Colonización 56% (enf. Hematolog.). 25-30% c/ riesgo adquirirán la inf. VPP: 30% VPN :100% En ptes. colonizados con EVR considerar LINEZOLID, QUINUPRISTIN/DALFOPRISTIN

GRUPO VIRIDANS Riesgo incrementado. -Después de QT de alta intensidad -Mucositis -Profilaxis con QUINOLONAS 20-60% no susceptible a la PENICILINA 15-20% alta R a la PENICILINA Tolerancia a la VANCOMICINA descripta OTROS GRAM + -ST b hemolítico A,B,C,G y F (Únicamente el piogenes es 100 % S a PENICILINA) -Corynebacterium Bacillus spp -Rhodococcus Listeria monocytogenes GRAM + EMERGENTES E. VANCO • RLeuconostoc spp • Pediococcus ssp • Lactobacillus rhamnosus

E. GRAM+ PATÓGENOS • Rhodococcus equi • Stomatococcus mucilaginosus • Bacillus cereus • Clostridium septicum • Clostridium tertium

GRAM ( – ) EN NEUTROPENIA • • • •

E. Coli P. Aeruginosa Klebsiella spp Enterobacter spp

• • • •

Acinetobacter Stenotrofomona maltophilia P. No aeruginosa Alcaligenes spp

-FLUOROQUINOLONAS R: E.coli Y P.aerug. -R a múltiples drogas: ESBL y Metaloenzimas INFECCIONES POLIMICROBIANAS BACTERIEMIAS POLIMICROBIANAS 80% TENDRÁN UN COMPONENTE GRAM(-) INF. DOCUMENTADAS POR GRAM (-) GRAM (-) EMERGENTES • Stenotrofomona malthofilia • Legionela pnemophila

25-30% 15-18% 45-50% • •

Capnocytpphaga spp Vibrio parahemolyticus

• •

Alcaligenes xylosoxidans Chryseobacterium meningosepticum

Tratamiento Combinado Ventajas: • Actividad sinergística potencial frente a ciertos Bacilos Gram (-) • Mínima emergencia de cepas resistentes durante el tratamiento

• •

Burkhorderia cepacea Methylobacterium spp

Desventajas: • Falta de actividad de algunos regímenes (CEFTAZIDIME+ AMINOGLUCOSIDOS frente a bacterias G +) • Nefrotoxicidad/ototoxicidad de los AMINOGLUCOSIDOS

Factores a considerar a favor de su elección • Patrones microbiológicos locales (prevalencia/resistencia) • Tratamiento antibiótico previo • Sitio de infección • Severidad de la infección • Aminoglucósido* + Piperacilina/Tazobactam (tipo A) • Aminoglucósido + Ceftazidima** • Aminoglucósido + Cefepima (tipo A) • Aminoglucósido + Imipenem (tipo A) • Aminoglucósido + Meropenem (tipo A) • Ciprofloxacina*** + Piperacilina/Tazobactam (tipo A) *Amikacina, gentamicina. Evaaluar dosis única diaria (tipo 2) **Evaluar prevalencia de cepas resistentes ***No si profilaxis previa con quinolonas VANCOMICINA TTO. EMPÍIRICO  Sospecha de infección del cateter  Colonización por organismos Meti R  Datos no específicos de Gram +

 Hipotensión  Discontinuar Vanco, con cultivos (-) después de 3-4 días

Vancomicina + monoterapia o tratamiento combinado • La administración de vancomicina debe limitarse a indicaciones específicas para disminuír el riesgo de emergencia de bacterias resistentes, especialmente enterococo • El agregado de vancomicina no ha demostrado influenciar la mortalidad global en pacientes con NEF • En pacientes con infecciones por Streptococcus viridans la mortalidad puede ser mayor si el paciente no recibe inicialmente vancomicina* (11,12) • En instituciones con alta frecuencia de infecciones graves por S. viridans la vancomicina puede incorporarse en el tratamiento inicial en algunos pacientes de alto riesgo pero debe ser discontinuada a las 24-48 hs si no hay documentación microbiológica * Cefepima, piperacilina/tazobactam y carbapenemes tienen buena actividad frente a S. viridans Indicaciones de vancomicina*

• Infección severa asociada a catéter clínicamente aparente (Ej.: bacteriemia, infección de trayecto SC) • Hipotensión o shock séptico en ausencia de identificación de un patógeno • Colonización previa por SAMR • Identificación de cocos (+) en hemocultivos * Teicoplanina: menor peso de evidencia disponible; “no aprobada en E.E.U.U.” Reevaluar a las 48-72 hs la continuidad de la vancomicina. Considerar suspender si no se identifica un patógeno Gram (+) resistente

¿Cómo continuar? • Tradicionalmente los episodios de infección en los pacientes neutropénicos se clasifican en: 1) Fiebre de origen desconocido; 2) Infección clínicamente documentada; 3) Infección Microbiológicamente documentada. • Aproximadamente la mitad de los pacientes se incluyen en el grupo 1 ) y es aquí donde surgen las controversias en cuánto a cómo continuar los tratamientos empíricos.

Paciente afebril entre el día 3-5, caracterizado como bajo riesgo inicial: • En salida de neutropenia ( 2 recuentos PMN> 500): SUSPENDE ATB. • Con persistencia de neutropenia: Completa 7 días de ATB VO : CIPRO + AMOXI-CLAVULANICO ¿Cómo continuar ? • Con infección clínicamente documentada ó microbiológicamente documentada: • Neumonía bacteriana : 14-21 días • Tiflitis/ enteritis : 10-14días • ITU: 7-14 días • Piel y partes blandas : 10-14 días • Catéter venoso central larga duración: -o Retirar inmediatamente: tunelitis, metástasis séptica,sepsis severa -o Retirar diferida : S.aureus o Cándida. Persistencia de la bacteriemia luego de 48Hs de tratamiento adecuado

Aproximadamente 7% de todos los episodios febriles durante neutropenia pueden ser atribuidos a hongos. Es importante mencionar que los hongos son la principal causa de muerte en pacientes febriles con neutropenia refractaria. Estas infecciones son principalmente producidas por Candida. Las infecciones graves por Candida tienen opciones terapéuticas que incluyen Anfotericina B (considerando las menos tóxicas, pero más costosas preparaciones lipídicas), fluconazol o equinocandinas. La respuesta a estos agentes en el paciente neutropénico es subóptima y la recuperación de los neutrófilos es de importancia crítica en el manejo de las infecciones fúngicas sistémicas. En pacientes neutropénicos febriles con fiebre inexplicada y características clínicas sugestivas de micosis sistémica, la mayoría de los médicos prefieren el uso de anfotericina B hasta que la evaluación diagnóstica sea completada. El fluconazol puede ser una alternativa para algunos pacientes con falla renal o que no toleren la anfotericina B, y en quienes no se sospeche infecciones por hongos. Nuevas antifúngicos tales como caspofungina o voriconazol, parecen ofrecer buenas alternativas para el tratamiento de los infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos febriles, aunque estudios adicionales son requeridos para validar su uso en esta población de pacientes.

Profilaxis ATB / neutropenia severa afebril CONCLUSIONES: • OBJETIVO 1º: FQ: reducción significativa mortalidad relacionada al tratamiento.(A)

• OBJETIVO 2º: FQ: reducción significativa mortalidad relacionada a la infección, fiebre, infecciones documentadas clínicamente, infecciones documentadas microbiológicamente, bacteriemia (A).No aumento significativo infección fúngica (A).Asociación GPP no redujo significativamente la mortalidad relacionada al tratamiento (A).No incremento significativo Resistencia ATB (A). • A QUIENES?: Leucemia Aguda / TCPH autólogo – alogénico (A).Tumores sólidos / Linfoma / 1º ciclo quimioterapia?. • CON QUE? FQ: Ciprofloxacina / Levofloxacina (A). • CUANDO? Desde el comienzo de la quimioterapia (A). ESPLENECTOMIZADOS  Riesgo de sepsis 1,5-24%  > en niños, en los 1ros años tras la esplenectomia, en pacientes con diag. de linfoma ó talasemia y en los que reciben QT o RT  El riesgo es mas bajo si es traumática o quirúrgica INF. FRECUENTES  CAPSULADOS: Neumococo, H. Influenzae, N. Meningitidis, Capnocytophaga  Protozoos intraeritricitarios: Babesia, Plasmodium DEFINICIONES Neutropenia: -Conteo de neutrófilos absolutos < 500/ mm3 ó <1000/mm3 con predicción de una declinación en 24 a 48 horas < 500/mm3 -Fiebre: Temperatura oral > 38,3°C ó estado febril >38° C después de una hora Además del número de neutrófilos hay un conjunto de factores que intervienen en la frecuencia y gravedad de las infecciones, entre los que se destaca, la velocidad en el descenso de los neutrófilos. La neutropenia debida a una terapéutica de inducción de una leucemia aguda, es más intensa y también de rápida instauración, siendo la aparición de infecciones mucho más frecuente que en la neutropenia cíclica o en una anemia aplásica. Otro factor a considerar es la duración de la neutropenia. Cuanto más prolongado sea el episodio, mayor será la posibilidad de presentar una complicación infecciosa. Conviene recordar a este respecto que la duración de los episodios de neutropenia tienen relación, además, con las terapéuticas instituidas para la enfermedad de base. La persistencia de la neutropenia en el transcurso de la infección implica un alto riesgo de morbi-mortalidad, derivado de la incapacidad de focalizar la infección así como el riesgo de determinar bacteriemia y nuevos focos de colonización por agentes oportunistas.