Manajemen Farmakologi Hipertensi Pada Kehamilan.docx

Manajemen farmakologi Hipertensi pada Kehamilan Thomas R. Easterling, MD Profesor, Departemen Obstetri dan Ginekologi, Universitas Washington, Seattle, WA 98.195

Abstrak Hipertensi dalam kehamilan masih merupakan masalah kesehatan masyarakat yang signifikan. manajemen farmakologis tekanan darah pada kehamilan dipengaruhi oleh perubahan dalam disposisi obat ibu dan oleh efek farmakodinamik dari agen tertentu. Makalah ini akan meninjau dampak kehamilan pada jalur eliminasi obat dan implikasi terkait klinis, efek farmakodinamik dari obat-obatan dan kelas obat tertentu dalam kehamilan, dan dampak terapi antihipertensi pada ibu dan janin mereka.

Pengantar Hipertensi dalam kehamilan masih merupakan masalah kesehatan masyarakat yang signifikan. Preeklamsia, hipertensi kronis, dan hipertensi gestasional berat, sementara untuk kriteria diagnostik yang berbeda, masing-masing memberikan kontribusi terhadap morbiditas dan mortalitas maternal dan perinatal.

Hipertensi

pada

ibu

hamil

beresiko

terjadinya

kelainan

serebrovaskular, edema serebral, pecah hati, gagal ginjal, gagal jantung dan kematian. Hipertensi didiagnosis pada kehamilan mengidentifikasi wanita yang berisiko untuk penyakit kardiovaskular berikutnya ketika tidak hamil. Saat mengandung perempuan hipertensi beresiko untuk komplikasi kelahiran prematur setelah melahirkan untuk indikasi ibu, pembatasan pertumbuhan intrauterin dan lahir mati. Risiko untuk terberat hasil seperti angka kematian ibu dan cedera otak dimoderasi melalui perawatan prenatal. Sejumlah “molekul tunggal terapi ajuvan” telah disarankan untuk pencegahan preeklamsia dengan potensi untuk meningkatkan hasil ibu dan perinatal. percobaan besar pengobatan wanita berisiko tinggi dan rendah dengan aspirin, kalsium dan antioksidan belum didukung manfaat. Meta-analisis, termasuk uji coba yang lebih kecil dengan variabilitas yang lebih besar, terus mendukung

beberapa manfaat potensial untuk aspirin - tetapi dengan dampak yang relatif terbatas. Di luar kehamilan, hipertensi jelas terkait dengan hasil yang merugikan dan pengobatan telah ditunjukkan untuk meningkatkan hasil. Pengobatan hipertensi dalam kehamilan masih kontroversial sebagian karena asumsi bahwa tekanan darah tinggi itu sendiri tidak “di jalur” dari hasil yang merugikan. Beberapa advokat hanya mengobati hipertensi berat (> 160/110 mmHg) dan kemudian mengobati agresif dengan obat parenteral. Dengan tidak adanya data yang bertentangan, yang lain berpendapat bahwa wanita hamil harus diperlakukan sebagai salah satu wanita yang tidak hamil. Mengingat beratnya komplikasi maternal terkait dan kerangka waktu yang singkat perkembangan penyakit, yang lain berpendapat bahwa perempuan yang berisiko tinggi untuk hasil yang merugikan harus ditangani secara agresif oleh berisiko tinggi JNC-7 standar. Masing-masing posisi ini berusaha untuk menyeimbangkan risiko hasil yang merugikan ibu dan kelahiran prematur terhadap potensi risiko pengobatan untuk janin - khususnya dampak pada pertumbuhan janin. Pernyataan pendapat telah diterbitkan dengan pengakuan bahwa yang jelas data pendukung yang kurang. Rekomendasi, dan opini tetap kontroversial. Yang mengatakan, kegagalan untuk secara memadai mengobati hipertensi telah dikutip oleh Komisi Bersama sebagai penyebab utama kematian ibu dapat dicegah di Amerika Serikat.

American

College

of

Obstetricians

dan

Gynecologists

baru

saja

menyelesaikan review pengelolaan hipertensi dalam kehamilan oleh kelompok dari para ahli di lapangan. Para ahli mampu membuat enam rekomendasi di mana kualitas bukti adalah “tinggi” dan rekomendasi itu “Kuat.” Tentu lima rekomendasi yang berkaitan dengan manajemen farmakologis, dua didukung penggunaan steroid antenatal pada wanita hipertensi untuk meningkatkan fungsi paru pada bayi lahir prematur. Dua mendukung penggunaan magnesium sulfat pada wanita dengan hipertensi berat. Salah satu yang direkomendasikan terhadap penggunaan suplemen antioksidan dengan vitamin

C dan E. Sembilan belas tambahan rekomendasi dibuat di mana kualitas bukti adalah "Sedang" dan kekuatan rekomendasi adalah "Kuat." Delapan dari sembilan belas tergolong manajemen farmakologis. Dua mendukung penggunaan steroid antenatal dan dua didukung penggunaan magnesium sulfat. Dua direkomendasikan bahwa tekanan darah sistolik ≥160 mmHg dan tekanan darah diastolik ≥ 105 mmHg harus dirawat. Satu direkomendasikan labetalol, nifedipine dan metildopa untuk manajemen awal hipertensi dalam kehamilan. Salah satu rekomendasi memperingatkan terhadap penggunaan inhibitor angiotensin-converting enzyme, angiotensin receptor blocker, inhibitor renin dan antagonis reseptor mineralokortikoid pada kehamilan. Tambahan tiga puluh satu rekomendasi yang dibuat di mana kualitas bukti adalah “Low” untuk Moderat dan kekuatan rekomendasi adalah Laporan dari Satuan Tugas Hipertensi dalam Kehamilan menyoroti kebutuhan untuk penelitian di lapangan “Berkualitas.” ada beberapa rekomendasi yang dapat diklasifikasikan sebagai “kuat” karena ada kesenjangan besar dalam bukti yang memandu terapi.

Berbagai obat antihipertensi telah digunakan dalam kehamilan. Tabel 1 daftar yang umum digunakan dan merangkum jalur mereka disposisi obat, dampak kehamilan pada jalur ini ketika diketahui, mekanisme utama dari tindakan dan perubahan hemodinamik primer dan sekunder. Makalah ini akan meninjau farmakokinetik dan farmakodinamik dari obat antihipertensi pada kehamilan dan kemudian secara singkat merangkum informasi to date pada keberhasilan.

Farmakokinetika antihipertensi Agen di Kehamilan adaptasi fisiologis kehamilan berdampak langsung terhadap disposisi obat. Peningkatan curah jantung pada kehamilan dikaitkan dengan peningkatan aliran darah ginjal dan aliran darah hati. Peningkatan aliran darah ginjal langsung meningkatkan filtrasi glomerulus dan pembersihan banyak obat. Peningkatan aktivitas transporter tubular ginjal seperti p-glikoprotein dan transporter ion organik akan meningkatkan pembersihan sekresi ginjal karena

peningkatan GFR sendiri. Ketika hadir dalam plasenta, pengangkut dapat membatasi transportasi ke janin. Peningkatan aliran darah hati akan meningkatkan clearance metabolik lulus pertama dari obat dengan rasio ekstraksi yang tinggi. Induksi sitokrom p-450 enzim (CYP-3A, CYP-2D6) dan aktivitas konjugasi akan meningkatkan pembersihan metabolisme obat lain. Atenolol dan metoprolol yang selektif β 1- blocker dengan sifat antihipertensi sebanding tapi rute yang berbeda dari disposisi obat. Farmakokinetik atenolol pada kehamilan telah dipelajari dalam 20 wanita dirawat karena hipertensi dalam kehamilan. Subyek relatif obesitas dengan berat rata-rata sebelum kehamilan dari 112 ± 26,5 kg dan pembersihan kreatinin rata-rata 224 mL / menit kehamilan yang dapat mempengaruhi generalisasi untuk semua wanita hamil. Mereka belajar pada trimester 2

dan

3 serta 3 bulan setelah

melahirkan. Seperti yang diharapkan clearance ginjal atenolol meningkat dalam trimester 2 ( 14,7 ± 3,6 L / hr), dan trimester 3 (14,6 ± 3,5 L / hr) dibandingkan dengan postpartum (11,1 ± 3,5 L / hr), P <0,001. klirens ginjal sangat berkorelasi dengan kreatinin (r = 0,665). Meskipun kekuatan yang cukup untuk mendeteksi perubahan 28%, tidak ada perbedaan dalam clearance lisan jelas dapat dibuktikan antara 2 nd ( 31,1 ± 8,5 L / h) atau 3 rd trimester (32,7 ± 9,6 L / h) dan nilai-nilai postpartum (29,2 ± 13,2 L / h). izin lisan jelas adalah clearance total obat oral dengan asumsi bahwa seluruh dosis telah diserap dan kemudian dibersihkan. Oleh karena itu tidak hanya mencerminkan disposisi obat tetapi juga bioavailabilitas. Variabilitas yang tinggi dalam izin lisan jelas diamati pada kehamilan mungkin mencerminkan variabilitas dalam penyerapan dan bioavailabilitas. Mengingat perbedaan mutlak sederhana di pembukaan jelas dan variabilitas yang tinggi ditambah dengan peningkatan nada adrenergik pada kehamilan, perubahan dosis atenolol pada wanita hamil sulit untuk memperkirakan. Untungnya, efek dosis dapat dievaluasi berdasarkan denyut jantung ibu dan respon tekanan darah. Sebuah perbedaan yang signifikan saat hamil dibandingkan dengan wanita yang tidak hamil (4,8 ± 0,6 vs 5,7 ± 1,2, P = 0,009) mungkin membenarkan perubahan dari sekali

sehari dosis untuk dua kali sehari dosis meskipun strategi dosis ini belum secara langsung diuji.

metoprolol adalah substrat CYP2D6. CYP2D6 adalah enzim sitokrom p450 umumnya ditemukan tidak diinduksi oleh agen farmakologis. Substansial variabilitas individu dalam aktivitas CYP2D6 karena enzim polimorfisme mengarah ke karakterisasi individu sebagai metabolisme yang buruk, metabolisme luas heterozigot dan metabolisme ultra-cepat. Menggunakan dekstrometorfan sebagai probe untuk kegiatan CYP2D6, yang ditandai peningkatan aktivitas pada kehamilan telah dijelaskan antara metabolisme luas heterozigot dan metabolisme luas. Dalam sebuah penelitian terhadap 8 wanita hamil, konsentrasi plasma puncak dari metoprolol yang ditemukan menjadi 4 kali lipat lebih rendah dalam trimester 3 dibandingkan dengan periode postpartum.

Saat ini, penelitian yang lebih besar sedang dilakukan yang akan dapat menandai perubahan disposisi dalam konteks polimorfisme enzim spesifik. Banyak wanita hamil diobati dengan metoprolol akan memerlukan peningkatan substansial dalam dosis untuk mencapai efek setara dalam kehamilan. Peningkatan dosis total biasanya disertai dengan kebutuhan untuk interval dosis menurun. Kehilangan kontrol denyut jantung biasanya merupakan tanda dari peningkatan klirens obat sering terlihat pada akhir trimester 1 atau awal trimester 2. Tanggapan diferensial antara perempuan dengan polimorfisme enzim mulai dari metabolisme lambat untuk metabolisme yang luas membuat prediksi tingkat kebutuhan untuk perubahan dosis obat sulit untuk mengantisipasi. Berdasarkan perubahan yang diamati pada konsentrasi serum ibu, beberapa pasien mungkin perlu peningkatan 4fold dosis - sering untuk tingkat melampaui pengalaman banyak penyedia. Dalam beberapa kasus, mengganti atenolol untuk metoprolol dapat dipilih daripada beralih ke dosis besar metoprolol dan persyaratan dosis empat kali per hari. Propranolol dan carvedilol juga substrat untuk CYP2D6. Sementara

studi PK spesifik tidak tersedia pada kehamilan, hasil untuk metoprolol mungkin dapat klinis diekstrapolasi untuk obat ini. labetalol adalah nonselektif β- blocker dan α 1- blocker yang banyak direkomendasikan untuk pengelolaan hipertensi pada kehamilan. Disposisi dimediasi oleh glucuronidase melalui UDP-glusuroniltransferase 1A dan 2B7. Laporan awal menunjukkan total eliminasi waktu paruh 1,7 ± 0,27 jam, secara substansial lebih pendek dari yang dilaporkan di luar kehamilan, sekitar 6-8 jam. Labetalol adalah obat kiral dengan dua pasang diastereomerik rasemat. (RR) -labetalol adalah nonselektif β- pemblokir; (SR) -labetalol adalah α 1pemblokir. ((SS) labetalol dan (RS) -labetalol memiliki sedikit aktivitas.) Ketika intravena farmakokinetik tidak stereoselektif; itu β- memblokir isomer (RR) -labetalol dan α 1-

memblokir isomer (SR) -labetalol dihapus pada tingkat yang sama. Ketika diberikan secara oral pada kehamilan clearance lisan jelas (RR) -labetalol (4,4; CI 36-7,4 L / h / kg) lebih tinggi daripada (SR) -labetalol (2,9; CI 2,0-4,9 L / h / kg) . AUC untuk (RR) -labetalol (45,6; CI 40,3-74,4 ng • h / mL) adalah kira-kira setengah bahwa untuk (SR) -labetalol (84,2; CI 63,8-119 ng • h / mL). glucuronidation stereoselektif hasil obat oral clearance lebih cepat dari β- isomer aktif dibandingkan dengan α- isomer aktif membatasi dampak labetalol lisan pada detak jantung ibu - terutama pada dosis yang lebih rendah. Secara

klinis,

farmakokinetik

labetalol

dapat

digunakan

untuk

menginformasikan dosis pada kehamilan. Dengan paruh <2.0 jam, standar interval dosis 12 jam (6 paruh) tidak akan diharapkan untuk menjadi efektif. Dosis pada 6 atau 8 jam interval akan lebih tepat. Efek farmakodinamik dari labetalol lisan akan sangat berbeda dari labetalol IV. Bila diberikan secara oral, labetalol akan bertindak dengan lebih α- efek dari β- efek. Jika kontrol denyut jantung diperlukan, dosis besar lebih tinggi dari labetalol mungkin diperlukan. Dalam beberapa kasus, labetalol tidak akan mengontrol detak jantung dan murni β-blocker akan diperlukan.

clonidine dan metildopa adalah akting pusat α 2 agonis. efek antihipertensi mereka yang dicapai dengan merangsang α 2 reseptor di batang otak sehingga mengurangi keluaran adrenergik sentral. Untuk memiliki efek mereka harus memasuki system saraf pusat. Clonidine memasuki SSP lebih cepat dari metildopa dan karena itu memiliki onset lebih cepat dari tindakan. Clonidine memiliki profil yang lebih jinak efek samping. Pada pasien yang tidak hamil clonidine disposisi terutama ginjal dengan 60% dihilangkan tidak berubah dalam urin. Pada kehamilan izin lisan jelas clonidine meningkat (440 ± 168 ml / menit) dibandingkan dengan subyek yang tidak hamil (245 ± 72 ml / min), P <0,0001. Meskipun peningkatan yang diharapkan dalam kreatinin pada kehamilan, clearance ginjal clonidine (153 ± 67 ml / menit) tidak meningkat dibandingkan subyek tidak hamil (183 ± 55 ml / menit), p = 0,3. Selain itu, hanya 36 ± 11% dari clonidine adalah diekskresikan tidak berubah dalam urin dibandingkan dengan 59 ± 18% dalam mata pelajaran yang tidak hamil, P <0,0001 nyata meningkat izin lisan jelas dalam kehamilan disandingkan

dengan

tidak

ada

peningkatan

filtrasi

klirens

ginjal

menunjukkan jalur dominan alternatif disposisi obat pada kehamilan. Menggunakan mikrosom hati manusia, in vitro clearance clonidine ditemukan dihambat oleh furafylline, (tertentu inhibitor CYP2D6), dan tidak dihambat oleh ketoconazole, (inhibitor spesifik CYP3A). Ketika subyek genotipe CYP2D6 fenotipe, metabolisme luas dan metabolisme miskin jelas dipisahkan menurut clonidine izin non-ginjal mereka, Perubahan metabolisme obat pada kehamilan, induksi CYP2D6, mengubah jalur dasar disposisi obat clonidine. Sementara temuan ini adalah untuk tanggal unik untuk clonidine, obat lain, di mana farmakokinetik belum ditandai pada kehamilan, dapat dikenakan efek yang sama. Secara klinis, izin jelas peningkatan oral clonidine pada kehamilan menunjukkan manfaat untuk frekuensi dosis lebih pendek dari dua kali sehari yang umum digunakan di luar kehamilan. Dosis setiap 8 jam tampaknya memberikan cakupan terus menerus. Sebagai substrat CYP2D6, salah satu harus mengharapkan variabilitas dalam izin yang diberikan polimorfisme umum metabolisme yang luas dan lambat.

nifedipine adalah blocker saluran kalsium dan, seperti kebanyakan calcium channel blockers, dimetabolisme oleh CYP3A. Midazolam adalah probe selektif untuk kegiatan CYP3A. Dalam sebuah penelitian terhadap wanita hamil yang terpilih sebagai kontrol postpartum mereka sendiri, clearance lisan jelas midazolam pada kehamilan (4,2 ± 1,8 L / min) telah meningkat dibandingkan izin lisan jelas ketika tidak hamil (2,0 ± 0,6 L / menit), p = 0,002. Pembersihan meningkat 108% menunjukkan peningkatan yang ditandai dalam kegiatan CYP3A dalam kehamilan. Dalam 15 wanita belajar dengan hipertensi dalam kehamilan, clearance lisan jelas (2,0 ± 0,8 L / hr / kg) meningkat dibandingkan dengan subyek yang tidak hamil (0.49 ± 0,09 L / hr / kg). 8 wanita belajar segera setelah melahirkan, izin lisan jelas meningkat (3,3 ± 1,3 L / hr / kg) dibandingkan dengan wanita hamil di 3 rd trimester dan kontrol yang tidak hamil. Dampak metabolisme meningkat karena CYP3A tetap penting dalam periode postpartum segera. Mirip dengan CYP2D6 ada polimorfisme CYP3A yang disposisi obat dampak. Clearance lisan jelas untuk wanita hamil dengan CYP3A5 tinggi ekspresi (232 ± 37,8 l / h) secara substansial lebih besar daripada bagi mereka dengan ekspresi yang rendah CYP3A5 varian * 3, * 6, atau 7 *(85,6 ± 45,0), p <0,0001. Secara klinis, pelepasan nifedipine setiap 8 jam. clearance meningkat dijelaskan dalam kehamilan akan menyarankan interval dosis lebih sering (setiap 6 jam). Diperpanjang rilis nifedipine mungkin memerlukan interval dosis setiap 8 jam. Kehadiran individu dengan ekspresi rendah CYP3A5 menunjukkan bahwa beberapa wanita mungkin sangat sensitif terhadap dosis yang lebih rendah dari nifedipine. Mengingat potensi hipotensi terkait dengan vasodilator murni, perawatan harus dilakukan ketika memulai nifedipine untuk pengobatan hipertensi.

Farmakodinamik antihipertensi Agen di Kehamilan

Mekanisme aksi farmakodinamik dari obat antihipertensi dapat dicirikan oleh hukum Ohm dimana tekanan adalah fungsi dari aliran dan resistensi. Tekanan darah dapat diturunkan dengan mengurangi cardiac output atau dengan mengurangi resistensi pembuluh darah. Curah jantung, produk dari denyut jantung dan stroke volume, dapat diturunkan dengan mengurangi baik variabel komponen. Sebagai variabel tunggal dimanipulasi farmakologi, respon kompensasi dapat diharapkan. Penurunan denyut jantung untuk mencapai curah jantung lebih rendah dan tekanan darah biasanya akan disertai dengan peningkatan stroke volume dan resistensi pembuluh darah. Pengobatan dengan

vasodilator

murni

seperti

hydralazine

akan

mengakibatkan

peningkatan stroke volume dan denyut jantung seperti tekanan darah berkurang. Gambar 1 menggambarkan konsep-konsep ini. Struktur diagram ini berasal dari hukum Ohm mana MAP = (TPR / 80) • CO, (MAP-rata tekanan arteri, TPR-resistensi perifer total, COcardiac output). Ini adalah persamaan linear di mana MAP diplot pada sumbu y dan CO diplot pada sumbu x. TPR / 80 Oleh karena itu mewakili kemiringan hubungan antara MAP dan CO yang dihasilkan dalam satu set garis isometrik yang akan bertemu pada titik asal. Garis-garis isometrik menggambarkan kedudukan titik-titik dengan resistensi pembuluh darah yang sama. Perubahan tekanan darah yang merupakan hasil dari vasodilatasi murni akan diwakili oleh vektor yang berjalan tegak lurus terhadap garis resistance. Dengan penurunan tekanan darah akibat vasodilatasi, cardiac output meningkat. Perubahan tekanan darah karena pengurangan cardiac output saja akan diwakili oleh vektor perubahan yang berjalan sejajar dengan garis perlawanan. Sejumlah obat yang biasa digunakan dalam kehamilan telah dipelajari dengan pengukuran

noninvasif

hemodinamik

ibu.

Garis-garis

isometrik

menggambarkan kedudukan titik-titik dengan resistensi pembuluh darah yang sama. Perubahan tekanan darah yang merupakan hasil dari vasodilatasi murni akan diwakili oleh vektor yang berjalan tegak lurus terhadap garis resistance. Dengan penurunan tekanan darah akibat vasodilatasi, cardiac output meningkat. Perubahan tekanan darah karena pengurangan cardiac output saja

akan diwakili oleh vektor perubahan yang berjalan sejajar dengan garis perlawanan. Sejumlah obat yang biasa digunakan dalam kehamilan telah dipelajari dengan pengukuran noninvasif hemodinamik ibu. Garis-garis isometrik menggambarkan kedudukan titik-titik dengan resistensi pembuluh darah yang sama. Perubahan tekanan darah yang merupakan hasil dari vasodilatasi murni akan diwakili oleh vektor yang berjalan tegak lurus terhadap garis resistance. Dengan pemberian hydralazine menurunkan tekanan darah dengan langsung mempengaruhi otot polos pembuluh darah melalui perubahan dalam metabolisme kalsium intraseluler. Dalam Gambar 1, vektor berlabel “hydralazine” menunjukkan perubahan hemodinamik diamati pada 10 wanita hipertensi hamil dengan resistensi pembuluh darah tinggi diobati dengan hydralazine oral. vektor diamati efek berjalan tegak lurus terhadap garis resistensi seperti yang diharapkan dengan mekanisme diasumsikan aksi. Penurunan moderat dalam tekanan arteri rata-rata, (-6,9 ± 7,0 mmHg, 6% di bawah baseline), disertai dengan peningkatan yang substansial dalam cardiac output (2,0 ± 1,3 L / menit, 38% di atas dasar). 16 Dampak pada cardiac output, tidak biasanya diukur dalam praktek klinis, secara proporsional lebih besar dari perubahan yang diamati pada tekanan darah. Data serupa belum dihasilkan untuk nifedipine dan calcium channel blockers lainnya. Sejauh bahwa mekanisme diasumsikan tindakan benar, vasodilatasi, kita akan mengharapkan vektor mirip aksi. atenolol menurunkan tekanan darah melalui aksinya pada β- reseptor dan penurunan denyut jantung. Dalam Gambar 1, vektor berlabel “atenolol” menunjukkan perubahan hemodinamik diamati pada hipertensi ibu hamil dengan cardiac output yang tinggi diobati dengan atenolol oral. vektor diamati perubahan berjalan kira-kira sejajar dengan garis perlawanan tetapi dengan beberapa penyimpangan terhadap ketahanan yang lebih tinggi. Peningkatan resistensi vaskuler bervariasi antara pasien dan mungkin merupakan respon kompensasi untuk mempertahankan tekanan darah tinggi. Data serupa tidak ada untuk

metoprolol

atau propranolol. Sejauh bahwa mekanisme

diasumsikan aksi diamati, β- blokade, kita akan mengharapkan vektor mirip aksi. clonidine menurunkan tekanan darah melalui stimulasi α 2 reseptor adrenergik dalam sistem saraf pusat menurunkan keluaran adrenergik sentral. Dalam Gambar 1, vektor berlabel “clonidine” menunjukkan perubahan hemodinamik diamati pada 66 ibu hamil dengan resistensi pembuluh darah tinggi diobati dengan clonidine oral.

vektor diamati perubahan adalah penengah antara

salah satu vasodilatasi murni dan salah satu dari pengurangan murni curah jantung. vektor menengah ini adalah hasil dari heterogenitas substansial respon oleh subyek individu. Dari 66 wanita yang diteliti, 34, (52%) menunjukkan respon yang konsisten dengan vasodilatasi; 22, (33%) menunjukkan respon yang sama dengan yang dari β- blocker dengan penurunan denyut jantung dan curah jantung. Mengingat bahwa dasar keluaran adrenergik sentral mengatur kedua jantung (stimulasi denyut jantung) dan ginjal (stimulasi sekresi renin) fungsi, efek terapi stimulasi adrenergik sentral diperkirakan akan bervariasi antara individu, hal ini diduga dasar untuk perbedaan dalam farmakodinamik efek clonidine. Sampai-sampai metildopa memiliki mekanisme yang sama aksi, kita akan mengharapkan vektor mirip aksi.

furosemide adalah diuretik yang menghalangi reabsorpsi natrium di lengkung Henle. Dalam Gambar 1, vektor berlabel “furosemide” menunjukkan perubahan hemodinamik diamati pada hipertensi ibu hamil dengan cardiac output yang tinggi diobati dengan furosemide oral. vektor diamati perubahan menunjukkan penurunan cardiac output tapi dengan deviasi lebih ditandai menuju ketahanan yang lebih tinggi jika dibandingkan dengan vektor atenolol. Pengobatan tidak mengubah tekanan arteri rata-rata, tetapi mengurangi stroke volume (-17 mL - 12%) dan cardiac output (-1,2 L / min - 12%). resistensi pembuluh darah meningkat 101 dyne • sec • cm -5 (+ 14%), mungkin mewakili respon kompensasi untuk mempertahankan tekanan darah tinggi.

Data serupa tidak ada untuk hydrochlorothiazide. Sejauh bahwa mekanisme diasumsikan tindakan benar, diuresis, kita akan mengharapkan vektor mirip aksi.

labetalol mencapai penurunan tekanan darah melalui efek antagonis pada dari α 1 dan βreseptor kardiovaskular. Sebagai vasodilator melalui α- antagonisme, orang akan berharap penurunan resistensi pembuluh darah disertai dengan peningkatan curah jantung seperti yang terlihat dengan hydralazine. Sebagai β- blocker, orang akan berharap pengurangan CO dan SDM seperti yang terlihat dengan murni β- blocker seperti atenolol. Jika α dan β Efek dari labetalol yang seimbang, orang akan berharap penurunan resistensi pembuluh darah dengan sedikit perubahan curah jantung atau denyut jantung. Ini akan dilihat sebagai vektor vertikal pada Gambar 1 dibandingkan dengan vektor vasodilator murni (misalnya. Hydralazine) dan murni β- blocker, (misalnya. atenolol). Mengingat apa yang tampaknya menjadi metabolisme diferensial isomer labetalol tertentu dalam kehamilan, salah satu mungkin mengharapkan hilangnya efek yang seimbang dengan kurang β- antagonisme atau variabilitas substansial berlaku farmakodinamik antara subjek. dosis tinggi labetalol dapat berfungsi untuk mencapai yang lebih besar β- efek. Efek farmakodinamik dari labetalol oral pada kehamilan belum dieksplorasi.

Informasi hemodinamik ibu tidak umum tersedia dalam praktek rutin untuk memandu

pengobatan.

Namun,

memahami

prinsip-prinsip

efek

farmakodinamik dapat digunakan untuk menginformasikan terapi. Hal ini terutama berlaku ketika lebih dari agen tunggal diperlukan untuk mengontrol tekanan darah. Sebagai contoh, sebagian besar pasien dengan tekanan arteri rata-rata 130 mmHg (Gambar 1) akan memiliki profil hemodinamik campuran resistensi tinggi dan curah jantung. Efek pengobatan terapi obat kombinasi dapat diprediksi dengan menambahkan vektor obat individu, Penggunaan agen dapat mengakibatkan kontrol tekanan darah lebih efisien.

Perubahan hemodinamik yang berhubungan dengan hipertensi

pada

preeklampsia yang heterogen dan dinamis selama waktu kehamilan. Sebelum timbulnya penyakit klinis jelas, output jantung wanita nulipara ditakdirkan untuk mengembangkan preeklamsia ditinggikan di atas bahwa wanita yang tidak

mengalami

preeklamsia.

Dengan

terjadinya

penyakit

klinis

hemodinamik ibu menjadi jauh lebih bervariasi ditandai dengan peningkatan akut pada resistensi vaskuler pada beberapa wanita dan kegigihan cardiac output yang tinggi pada orang lain. Individualistis terapi untuk melindungi kepentingan ibu sekaligus mengoptimalkan kondisi untuk mendukung pertumbuhan janin membutuhkan pemahaman tentang efek farmakodinamik yang dijelaskan di atas dalam konteks karakteristik hemodinamik potensi kehamilan individu.

Dampak anti hipertensi Terapi pada Ibu dan Janin Hasil uji klinis pengobatan hipertensi dalam kehamilan terbatas dalam lingkup dan ukuran. Sekitar 28 percobaan termasuk 3200 wanita terkena berbagai macam perawatan dapat ditemukan. Sebaliknya, kesimpulan yang diambil dari uji klinis di The JNC-7 Laporan untuk perawatan tidak hamil didasarkan pada 19 studi dengan 58.872 mata pelajaran terdaftar. Dengan tidak adanya uji klinis definitif, informasi yang diperoleh dari analisis meta uji kecil yang ada dan dari basis data administrasi dapat digunakan untuk memeriksa hasil kehamilan dalam konteks paparan agen antihipertensi. Masing-masing pendekatan memiliki keterbatasan fundamental dan, karena itu, kesimpulan harus dilihat dengan hati-hati. Namun demikian, hasil analisis ini dapat digunakan dalam konteks penilaian klinis yang baik untuk memandu perawatan dan harus digunakan untuk merancang uji coba yang lebih ketat.

Wanita yang diobati dengan obat antihipertensi pada kehamilan memiliki hasil yang merugikan lebih pada kehamilan. Orbach et al, dalam studi dari 433 wanita yang diobati, melaporkan bahwa paparan agen antihipertensi dikaitkan dengan tingkat peningkatan pembatasan pertumbuhan [OR 4,37; CI 3,00-6,36]

dan kelahiran prematur [OR 3,69; CI 2,90-4,69] dibandingkan dengan nonhipertensi wanita hamil. Sebuah resiko yang sama dilaporkan untuk wanita hipertensi yang tidak diobati dibandingkan dengan wanita normotensif. Dalam sebuah penelitian terhadap 2.459 perempuan terkena murni β- blocker atau labetalol dibandingkan dengan wanita yang tidak diresepkan obat, Meidahl juga menemukan peningkatan risiko SGA [aOR 1,98; CI 1,75-2,23] kelahiran prematur [aOR 2,26; CI 2,03-2,52] dan kematian perinatal [aOR 1,89; CI 1,25-2,84]. Di masing-masing, para penulis menyimpulkan bahwa risiko dijelaskan mungkin karena proses penyakit yang mendasarinya dari pada pengobatan. Jelas pengobatan hipertensi tidak menghasilkan normalisasi lengkap pada profil risiko.

Data-basis administrasi juga telah digunakan untuk mengevaluasi hasil paparan obat tertentu. Lydakis et al, dalam studi dari 221 kehamilan diobati, melaporkan tingkat SGA meningkat pada wanita yang diobati dengan beberapa rejimen obat (45,6%) dan atenolol (33,3%) dan wanita yang diobati dengan non-atenolol monoterapi (26,4%) dibandingkan dengan wanita yang tidak diobati (20,9%). Analisis mereka menunjukkan bahwa pengobatan dini mungkin memiliki dampak yang lebih besar pada pertumbuhan janin. Mengacaukan hasil dan kesimpulan adalah insiden yang lebih tinggi dari kelahiran prematur di atenolol dan beberapa kelompok obat menunjukkan lebih klinis penyakit yang signifikan dalam kelompok ini di mana pertumbuhan lebih lambat mungkin diharapkan. Demikian pula, kehamilan yang membutuhkan pengobatan lebih dini pada kehamilan mungkin merupakan penyakit yang lebih signifikan. Sebaliknya, Orbach melaporkan insiden yang lebih tinggi dari preeklamsia (27% vs 17%) dan kelahiran premature (17% vs 9%) pada wanita hamil diobati dengan metildopa dibandingkan dengan β- blocker.

Terkait dengan peningkatan tingkat diamati dari pengiriman di istilah dalam kohort atenolol itu tingkat peningkatan SGA (5,6%) dibandingkan dengan

metildopa (2,4%), tetapi tingkat yang sebanding IUGR, (4,32% vs 5,19%). 21 Mereka tidak menemukan perbedaan berdasarkan terapi awal dilaporkan oleh Lydakis. Meidahl hasil juga stratified berdasarkan paparan murni β- blocker dibandingkan dengan labetolol. Risiko yang diamati dari SGA terkait dengan labetalol [aOR 2.12; 1,72-2,37] sebanding untuk itu dikaitkan dengan lainnya β- blockers [aOR 2.10; CI 1.66-2,43]. Demikian pula, risiko kelahiran prematur terkait dengan labetalol [aOR 2,74; CI 2.39- 3.13] adalah sebanding dengan yang terkait dengan lainnya β- blockers [aOR 1,69; CI 1,41-2,03].

Labetalol dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian perinatal [aOR 2,08 CI 1.26- 3.44] sedangkan lainnya β- blocker tidak [aOR 1,71; CI 0,85-3,48]. asosiasi yang sama dengan SGA dan kelahiran prematur dikonfirmasi dengan paparan metildopa dan calcium channel blockers.

Wanita yang diobati dengan obat antihipertensi pada kehamilan yang jelas pada peningkatan risiko untuk hasil ibu yang merugikan, SGA dan kelahiran prematur. Indikasi untuk terapi, hipertensi, jelas merupakan faktor risiko yang terkait dengan risiko independen pengobatan dan dapat menjelaskan banyak asosiasi dikaitkan dengan pengobatan. dampak yang berbeda dari obat yang berbeda tidak konsisten di seluruh studi dan dikacaukan oleh keparahan potensi hipertensi di seluruh kelompok.

dari analisis menunjukkan bahwa pengobatan ringan sampai sedang hipertensi dengan agen mengurangi risiko hipertensi berat [ OR 0,50; CI 0,41-0,61]. pengobatan dengan β- blocker dikaitkan dengan penurunan yang agak lebih besar risiko, [OR 0,38; CI 0,26-0,57]. Sedangkan pengurangan risiko substansial dengan interval kepercayaan sempit, ada yang berpendapat bahwa hasil “hipertensi berat” tidak signifikan secara klinis. Lain berpendapat bahwa perkembangan hipertensi berat adalah prekursor jelas untuk morbiditas dan mortalitas ibu dan harus ditangani.

Analisis menunjukkan bahwa pengobatan dengan agen anti-hipertensi, ketika dinilai

sebagai

sebuah

kelompok,

tidak

mengurangi

risiko

untuk

pengembangan preeklamsia [OR 0,97; CI 0,83 - 1.13]. Namun ketika dikelompokkan berdasarkan agen, pengobatan dengan β- blocker dikaitkan dengan penurunan risiko preeklamsia [OR 0,73; CI 0,57-0,94], dan pengobatan dengan calcium channel blockers dikaitkan dengan peningkatan risiko [OR 1,40; CI 1,06-1,86]. Efek diferensial jelas oleh kelas agen menyarankan suatu kepentingan terhadap efek farmakodinamik dari kelas obat yang dibahas di atas. Mekanisme tindakan untuk efek β- blocker telah disarankan oleh Carr et al. Pengobatan wanita yang berisiko untuk preeklampsia mengurangi kenaikan sFlt-1 dibandingkan dengan yang terlihat pada kontrol risiko rendah.

Dampak anti hipertensi Terapi pada Pertumbuhan pertumbuhan janin jelas berisiko pada kehamilan dengan komplikasi hipertensi. Karakteristik hemodinamik hipertensi wanita telah terbukti berdampak pada pertumbuhan. Pada wanita hipertensi menyajikan sebelum 28 minggu, mereka ditandai dengan resistensi tinggi dibandingkan dengan mereka yang ditandai dengan bayi disampaikan cardiac output tinggi dengan berat 1058g kurang (P = 0,001), disampaikan 4 minggu sebelumnya, (P = 0,001) dan dengan berat lahir persentil yang lebih rendah, (19 th vs 39 th, P = 0,005). resistensi yang tinggi merupakan bentuk yang lebih maju hipertensi membutuhkan pengiriman sebelumnya dan bayi secara proporsional lebih kecil. Dampak dari pengobatan hipertensi pada pertumbuhan janin telah menjadi subyek perhatian yang signifikan. Untuk mengatasi masalah ini von Dadelszen et al telah menganalisis percobaan acak dengan teknik metaregression untuk tidak hanya memeriksa untuk efek tetapi juga besarnya efek. Mereka melaporkan bahwa setiap penurunan tekanan arteri rata-rata 10mm Hg dikaitkan dengan 145 g penurunan berat badan lahir. Perbedaan tekanan arteri rata-rata hanya menjelaskan 16% dari variasi yang diamati. Penurunan berat lahir tidak dikaitkan dengan kelas agen atau durasi terapi.

Analisis Abalos menegaskan risiko untuk SGA terkait dengan β- blockers [OR 1,38; CI 0,99-1,92] meskipun dengan interval kepercayaan hanya menyeberang 1.0. Dalam temuan yang tak terduga, pengobatan dengan βblocker dikaitkan dengan penurunan risiko sindrom gangguan pernapasan [OR 0,28; CI 0.11- 0,71] berkekuatan dampak sebanding dengan steroid antenatal. 24 Meskipun laporan sebelumnya dari asosiasi dengan β- blocker dan hipoglikemia neonatal, analisis tidak mengkonfirmasi asosiasi [aOR 0,73; CI 0,24-2,24].

Seperti dirangkum di atas, Lydakis et al melaporkan bahwa atenolol dikaitkan dengan berat badan lebih rendah lahir, tren pengiriman sebelumnya, dan kecenderungan untuk SGA dibandingkan dengan wanita yang diobati dengan monoterapi alternatif tapi sebanding dengan wanita yang diobati dengan terapi ganda. Laporan ini sebagian besar telah bertanggung jawab untuk kekhawatiran tentang atenolol dalam kehamilan. Sebaliknya, Orbach melaporkan bahwa wanita dengan hipertensi kronis diobati dengan atenolol dibandingkan dengan wanita diperlakukan dengan metildopa memiliki tingkat lebih rendah dari kelahiran prematur (16,8% vs 25,3%), dan tingkat yang sebanding IUGR, (8,4% vs 7,1%). Mereka menyimpulkan bahwa efek samping yang diamati terlihat di antara wanita dirawat karena hipertensi adalah karena hipertensi itu sendiri daripada untuk pilihan terapi. Meskipun labetalol umumnya direkomendasikan untuk digunakan untuk menghindari dampak pada janin, Meidahl et al melaporkan risiko sebanding SGA untuk bayi terkena labetalol [2,02; CI 1,71-2,37] dibandingkan dengan mereka yang terkena lainnya β- blockers [OR 2.10; CI 1,66-2,43], untuk metildopa [OR 1,43; CI 1,04-1,96], atau untuk calcium channel blockers [OR 1,88; 1,023,49]. 22 Sebuah peningkatan risiko bayi lahir mati [OR 2,08; CI 1,26-3,44] ditemukan pada bayi yang terpajan labetalol tetapi tidak untuk obat antihipertensi lainnya. analisis data retrospektif dari paparan obat hipertensi, pada dasarnya, dikacaukan oleh hipertensi itu sendiri dan keparahan hipertensi yang sering

tidak dapat dinilai. Data sampai saat ini mengkonfirmasi bahwa hipertensi jelas terkait dengan dampak pada pertumbuhan janin. Saran bahwa beberapa agen yang dari risiko yang lebih besar daripada yang lain umumnya tidak didukung. Data dari analisis von Dadelszen ini tidak menunjukkan pengobatan yang mungkin memiliki harga, tapi harga kecil, 145g per 10 mmHg dari penurunan tekanan arteri rata-rata. Keseimbangan manfaat ibu harus ditimbang terhadap pengurangan ini dalam potensi pertumbuhan.

Beberapa wawasan ke dalam mekanisme pengurangan pertumbuhan janin dapat diketahui dari investigasi di mana pengukuran hemodinamik ibu yang tersedia untuk membimbing dan menilai dampak terapi. Dalam uji coba secara acak di mana atenolol digunakan untuk mengobati prehipertensi pada wanita hiperdinamik, mereka yang diobati dengan atenolol melahirkan bayi yang lebih kecil daripada yang tidak diobati, (P = 0,02) tetapi tidak lebih kecil dari wanita yang berisiko rendah untuk pengembangan preeklamsia. Tingkat SGA di kelompok yang sebanding, atenolol 4,7% dibandingkan dengan plasebo 5,2%. 28 Pada bagian, perbedaan rata-rata berat lahir dikaitkan dengan kurang makrosomia pada kelompok atenolol. Ketika respon hemodinamik ibu dievaluasi, yang terkecil 4 bayi pada kelompok atenolol dikaitkan dengan curah jantung ibu yang jatuh rata-rata untuk usia kehamilan. Dalam sebuah studi berikutnya perempuan berisiko untuk preeklamsia yang memiliki cardiac output tinggi diobati dengan atenolol, curah jantung yang jatuh di bawah ratarata untuk usia kehamilan atau resistensi pembuluh darah yang naik di atas 1150 dyne • cm • sec -4, yang sangat terkait dengan risiko untuk lahir rendah persentil berat badan, (P = 0,001). 29 Clonidine merupakan antihipertensi dengan mekanisme yang berbeda dari tindakan dari β- blocker. Pada beberapa wanita, seperti dijelaskan di atas, tindakan hemodinamik utama adalah penurunan denyut jantung dan curah jantung. Dalam wanita yang telah peningkatan resistensi vaskuler sebelum terapi, penurunan curah jantung berhubungan dengan tingkat yang lebih tinggi dari IUGR dibandingkan dengan wanita yang mengalami vasodilatasi, (41% vs 8,8%, P = 0,008). Hasil

ini menunjukkan bahwa kondisi hemodinamik ibu yang penting untuk pertumbuhan janin mungkin meskipun efek mereka pada aliran darah uteroplasenta. kondisi dasar dari penurunan perfusi, cardiac output yang rendah dan ketahanan tinggi, berhubungan dengan pertumbuhan berkurang. Pengobatan yang menghasilkan kondisi ini, independen dari agen, tampaknya juga menghasilkan potensi pertumbuhan berkurang.

Tabel 2 merangkum hasil pada hasil ibu dan janin. data yang cukup telah menyebabkan tidak ada rekomendasi yang kuat untuk terapi. Data yang memang ada menunjukkan manfaat potensial yang terkait dengan pengobatan: penurunan hipertensi berat, penurunan risiko preeklamsia, dan pengurangan tingkat sindrom gangguan pernapasan. Mereka juga saran risiko IUGR. Ada saran bahwa manfaat dan risiko mungkin terkait dengan kekhususan obat yang digunakan. Sebuah efek dosis hadir dalam pengobatan farmakologis hipertensi. Ada sedikit informasi mengenai efek dosis pada potensi komplikasi seperti pertumbuhan janin meskipun, dari sudut pandang mekanistik pandang, tampaknya kemungkinan. Sedangkan data pertumbuhan janin dan bayi jangka pendek telah dievaluasi, tidak ada informasi yang tersedia pada hasil jangka panjang dari anak-anak yang lahir dari ibu yang diobati atau tidak diobati untuk hipertensi mereka. Untuk menjawab pertanyaan ini ada kebutuhan mendesak untuk melakukan badan penelitian sebanding dengan yang menginformasikan pengobatan hipertensi pada individu yang tidak hamil. Sampai yang tersedia, dokter harus membuat keputusan manajemen berdasarkan interpretasi data yang ada dan penilaian klinis mereka. Untuk desain penelitian yang sesuai dan untuk mengobati wanita hamil, pemahaman tentang perubahan disposisi obat dan efek obat pada ibu dan janin diperlukan. Sampai yang tersedia, dokter harus membuat keputusan manajemen berdasarkan interpretasi data yang ada dan penilaian klinis mereka. Untuk desain penelitian yang sesuai dan untuk mengobati wanita hamil, pemahaman tentang perubahan disposisi obat dan efek obat pada ibu dan janin diperlukan. Sampai yang tersedia, dokter harus membuat keputusan manajemen

berdasarkan interpretasi data yang ada dan penilaian klinis mereka. Untuk desain penelitian yang sesuai dan untuk mengobati wanita hamil, pemahaman tentang perubahan disposisi obat dan efek obat pada ibu dan janin diperlukan.

Ringkasan Manajemen farmakologis hipertensi dalam kehamilan masih kontroversial dan understudied. Kehamilan berhubungan dengan perubahan dalam pembersihan kebanyakan agen antihipertensi. Perubahan ini mengakibatkan kebutuhan untuk mempertimbangkan modifikasi dosis dan interval pemberian dosis. Dalam beberapa kasus, meningkat variabilitas di pasien memerlukan individualisasi dosis berdasarkan respon klinis. Kehamilan dan kondisi hipertensi kehamilan berhubungan dengan perubahan kondisi hemodinamik dasar yang dapat mempengaruhi pilihan agen farmakologis. Keseimbangan efek farmakodinamik perlu dicapai untuk mendapatkan keuntungan ibu dan janin. Hasil dari kehamilan di mana hipertensi diperlakukan jelas perlu investigasi untuk menginformasikan perawatan yang tepat. Individualisasi perawatan

berdasarkan

karakteristik

khusus

dari

kehamilan

dan

farmakokinetik dan farmakodinamik dari obat tertentu mungkin akan diperlukan.

Gambar 1. hemodinamik Efek antihipertensi Agen

Curah jantung diplot vs tekanan arteri dengan garis diagonal isometrik resistensi vaskuler untuk grafis mewakili hukum Ohm: MAP = (TPR / 80) • CO. vektor hemodinamik perubahan yang dihasilkan dari vasodilatasi akan berjalan tegak lurus terhadap garis resistance. Vektor perubahan karena perubahan curah jantung dengan tidak ada perubahan dalam perlawanan akan berjalan sejajar dengan garis perlawanan. Respon hemodinamik rata-rata untuk masing-masing obat dalam kehamilan diwakili oleh vektor berlabel.

Tabel 1 Umumnya digunakan obat antihipertensi pada kehamilan

Referensi

1.

Chobanian AV, Bakri GL, Black HR, et al. Laporan ketujuh dari Komite Bersama Nasional Pencegahan, Deteksi, Evaluasi, dan Penanganan Tekanan Darah Tinggi. Hipertensi. 2003; 42 (6): 1206-1252. [PubMed: 14656957]

2.

Komisi Bersama: “Mencegah kematian ibu,”. [Diakses 21 Februari 2014] Sentinel Acara Aleart. 26. Jan 2010 http://www.jointcommission.org/asse

3.

Hipertensi pada Kehamilan Laporan dari American College of Obstetricians dan Gynecologists' Task Force on Hipertensi dalam Kehamilan. Obstet Gynecol. 2013; 122 (5): 1122-1131. [PubMed: 24150027]

4.

Hebert MF, Carr DB, Anderson GD, et al. Farmakokinetik dan farmakodinamik dari atenolol selama kehamilan dan setelah melahirkan. J Clin Pharmacol. 2005; 45 (1): 25-33. [PubMed: 15601802]

5.

Zanger UM, enzim Schwab M. sitokrom P450 dalam metabolisme obat: regulasi ekspresi gen, aktivitas enzim, dan dampak dari variasi genetik. Pharmacol Ther. 2013; 138 (1): 103-[PubMed: 23.333.322]

6.

Wadelius M, Darjeeling E, Frenne G, Rane A. Induksi CYP2D6 pada kehamilan. Clin Pharmacol Ther. 1997; 62 (4): 400-7. [PubMed: 9357391]

7.

Högstedt S, Rane A. Plasma hubungan konsentrasi-efek metoprolol selama dan setelah kehamilan. Eur J Clin Pharmacol. 1993; 44 (3): 243-6. [PubMed: 8491238]

8.

Rogers RC, Sibai BM, Whybrew WD. farmakokinetik labetalol pada hipertensi yang diinduksi kehamilan. Am JObstet Gynecol. 1990; 162 (2): 362-6. [PubMed: 2309815]

9.

Pengaruh diabetes gestasional pada disposisi kinetik stereoselektif dan metabolisme labetalol pada pasien hipertensi. Eur J Clin Pharmacol. 2011; 67 (1): 55-61. [PubMed: 20848091]

10. Buchanan ML, Easterling TR, Carr DB, et al. farmakokinetik clonidine pada kehamilan. Obat Metab dispos. 2009; 37: 702-5. [PubMed: 19116263] 11. Claessens AJ, Risler LJ, Eyal S, Shen DD, Easterling TR, Hebert MF. CYP2D6 menengahi 4hydroxylation dari clonidine in vitro: Implikasi

perubahan akibat kehamilan di clonidine clearance. Obat Metab dispos. 2010; 38 (9): 1393-6. [PubMed: 20570945] 12.

Hebert MF, Easterling TR, Kirby B, et al. Pengaruh kehamilan pada kegiatan CYP3A dan P-glikoprotein yang diukur dengan disposisi midazolam dan digoxin: University of Washington pusat studi khusus penelitian. Clin Pharmacol Ther. 2008; 84 (2): 248-53. [PubMed: 18288078]

13.

Prevost RR, Akl SA, Whybrew WD, Sibai BM. farmakokinetik nifedipine oral pada hipertensi pregnancyinduced. Farmakoterapi. 1992; 12 (3): 174-7. [PubMed: 1608848]

14.

Barton JR, Prevost RR, Wilson DA, Whybrew WD, Sibai BM. farmakokinetik nifedipine dan farmakodinamik selama periode postpartum langsung pada pasien dengan preeklampsia. Am J Obstet Gynecol. 1991; 165 (4 Pt 1): 951-4. [PubMed: 1951561]

15.

Haas DM, Quinney SK, Clay JM, et al. farmakokinetik nifedipine dipengaruhi oleh CYP3A5 genotipe bila digunakan sebagai tokolitik persalinan prematur. Am J Perinatol. 2013; 30 (4): 275-81. [PubMed: 22875663]

16.

Easterling TR, Benedetti TJ, Schmucker SM, Carlson KL. terapi antihipertensi pada kehamilan disutradarai oleh pemantauan hemodinamik invasif. Am J Perinatol. 1989; 6 (1): 86-9. [PubMed: 2910324]

17.

Rothberger

S,

Farmakodinamik

Carr

D,

terapi

Brateng

D,

klonidin

Hebert

pada

M,

Easterling

kehamilan:

a

TR.

dampak

respon ibu pertumbuhan janin yang heterogen. Am J Hypertens. 2010; 23 (11): 1234-1240. [PubMed: 20725050] 18.

Carr DB, Gavrila D, Brateng D, Easterling TR. perubahan hemodinamik ibu terkait

dengan

pengobatan

furosemide.

Hypertens Kehamilan. 2007; 26 (2): 173-8. [PubMed: 17469007] 19.

Easterling TR, Benedetti TJ, Schmucker SM, Millard SP. hemodinamik ibu pada

kehamilan

normal

dan

preeklampsia:

studi longitudinal. Obstet Gynecol. 1990; 76 (6): 1061-9. [PubMed: 2234714]

20. Bosio PM, McKenna PJ, Conroy R, O'Herlihy C. Ibu hemodinamik sentral dalam

hipertensi

dalam

kehamilan.

Obstet Gynecol. 1999; 94 (6): 978-84. [PubMed: 10576186] 21. Orbach H, matok saya, Gorodischer R, et al. Hipertensi dan obat antihipertensi

pada

kehamilan

dan

hasil

perinatal.

Am J Obstet Gynecol. 2013; 208 (4): 301, e1-6. [PubMed: 23159698] 22. Meidahlpetersen K, Jimenez-solem E, Andersen JT, et al. β- pengobatan blocker

selama

kehamilan

dan kehamilan yang merugikan hasil-hasil: studi kohort berbasis populasi nasional. BMJ Terbuka. 2012; 2 (4) 23. Lydakis C, Lip GY, Beevers M, Beevers DG. Atenolol dan pertumbuhan janin

pada

kehamilan

dengan

komplikasi

hipertensi. Am J Hypertens. 1999; 12 (6): 541-7. [PubMed: 10371362] 24. Abalos E, Duley L, Steyn DW. terapi obat antihipertensi untuk ringan sampai

hipertensi

sedang

selama

kehamilan.

Cochrane database Syst Rev 2014; 2: CD002252. [PubMed: 24504933] 25. Carr DB, Tran LT, Brateng DA, et al. Terapi atenolol hemodinamikdiarahkan

dikaitkan

dengan

kenaikan

tumpul

di

sFlt-1 ibu tingkat selama kehamilan. Hypertens Kehamilan. 2009; 28 (1): 42-55. [PubMed: 19165669] 26. Easterling TR, Benedetti TJ, Carlson KC, Brateng DA, Wilson J, Schmucker

BS.

Pengaruh

hemodinamik

ibu

pada

pertumbuhan janin pada kehamilan hipertensi. Am J Obstet Gynecol. 1991; 165 (4 Pt 1): 902-6. [PubMed: 1951551] 27. Von dadelszen P, Ornstein MP, Bull SB, Logan AG, Koren G, Magee LA. Jatuh

tekanan

arteri

rata-rata

dan

pembatasan

pertumbuhan janin pada hipertensi kehamilan: meta-analisis. Lanset. 2000; 355 (9198): 87-92. [PubMed: 10675164] 28. Easterling TR, Brateng D, Schmucker B, Brown Z, Millard SP. Pencegahan preeklamsia:

uji

coba

secara

acak

dari

atenolol pada pasien hiperdinamik sebelum timbulnya hipertensi. Obstet

Gynecol.

1999;

93

(5

Pt

1):

725-33.

[PubMed:

10912975] 29.

Easterling TR, Carr DB, Brateng D, Diederichs C, Schmucker B. Pengobatan

hipertensi

pada

kehamilan:

efek

atenolol

pada penyakit ibu, kelahiran prematur, dan pertumbuhan janin. Obstet Gynecol. 11530124]

2001;

98

(3):

427-33.

[PubMed: