Management Of Endometrial Precancers.docx

Management of Endometrial Precancers Sumber: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3800154/ Diagnosis Lesi Prekursor Kanker Endometrioid Endometrium Perburukan Penyakit Adenokarsinoma endometrium adalah kanker panggul yang paling umum di antara wanita Amerika, dengan perkiraan insiden 43.470 dan 7.950 kematian akibat penyakit ini pada 2010. [1] Subtipe endometrioid dari endometrium adenokarsinoma terdiri sekitar 80-85% dari kanker yang timbul dari lapisan endometrium, dan sering didahului oleh lesi prekursor. [2, 3] Di sini, kami meninjau dan mendiskusikan identifikasi dan pengelolaan lesi prekursor. pada subtipe histologis yang lebih umum, kanker endometrium endometrioid, di mana stimulasi estrogenik yang lama memainkan peran kausal. Ulasan ini tidak akan membahas diagnosis atau manajemen karsinoma serosa papiler uterus, yang meliputi sekitar 5-10% karsinoma uterus yang baru didiagnosis. Karsinoma endometrium endometrioid (ECa) dan lesi prekursornya berhubungan dengan stimulasi estrogenik yang berlebihan dari endometrium, yang menghasilkan perubahan epitel kelenjar proliferatif. Faktor-faktor risiko untuk pengembangan ECa termasuk obesitas, estrogen yang tidak ditentang, diabetes, dan nulliparitas. [4, 5] Adipositas secara konsisten dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker endometrium; studi kasus-kontrol melaporkan peningkatan linear 200-400% pada individu dengan BMI di atas 25 kg / m2. [9] Data saat ini dari National Health and Examination Survey (NHANES) menunjukkan bahwa sepertiga orang dewasa A.S. mengalami obesitas (BMI> 30), dan prevalensi kelebihan berat badan dan obesitas terus meningkat. Peningkatan risiko kanker endometrium pada kelebihan berat badan (BMI> 25) dan orang gemuk tampaknya lebih besar pada wanita pascamenopause daripada pada wanita yang lebih muda. [10] Dengan demikian, epidemi obesitas yang berkembang di negara ini, bersamaan dengan kelompok yang menua, berpotensi menghasilkan peningkatan ECa dan prekursornya secara signifikan. Dokter telah lama mengenali sifat lesi yang dianggap sebagai prekursor ECa; pada tahun 1900, T.S. Cullen menggambarkan gambaran histologis lesi ini. [11] Selanjutnya, generasi ahli patologi ginekologi telah berusaha mengidentifikasi parameter histologis yang dapat memprediksi penyakit. [12] (Tabel 1) Sistem klasifikasi yang paling banyak digunakan saat ini didasarkan pada skema Kurman et al, yang menggunakan fitur arsitektural dan atypia sitologis untuk mengidentifikasi lesi prekursor, disebut atypical endometrial hyperplasia (AEH). [13] Skema klasifikasi yang diperkenalkan baru-baru ini didasarkan pada konstelasi ukuran morfologis kuantitatif yang terkait dengan klonalitas, dan menggunakan terminologi endometrial intraepithelial neoplasia (EIN). [14], [15] Meskipun semakin banyak pemahaman tentang biologi ECa, kemampuan untuk secara akurat membedakan lesi prekursor dari kanker invasif berdasarkan biopsi jaringan telah sulit. Banyak upaya untuk mereklasifikasi data yang dikumpulkan secara retrospektif telah menghasilkan leksikon yang luas untuk prekursor kanker endometrium. [13, 16-21] Banyaknya terminologi yang tidak standar dikombinasikan dengan kriteria diagnostik yang

tidak jelas atau buruk yang dapat direproduksi membuat sulit untuk menafsirkan secara retrospektif dan membandingkan banyak dari literatur yang diterbitkan mengenai precancer endometrium. [22, 23] Kami menyajikan rekomendasi konsensus untuk diagnosis dan manajemen AEH / EIN berdasarkan literatur yang tersedia saat ini dan pengalaman klinis. Lesi biologis prakanker Endometrium Stimulasi estrogenik endometrium yang tidak terhambat menyebabkan perubahan epitel kelenjar proliferatif, termasuk remodeling kelenjar relatif terhadap stroma, menghasilkan kelenjar yang bervariasi dan berbentuk tidak teratur. Epitel kelenjar mungkin mengalami perubahan metaplastik, paling sering ke epitel tipe tuba bersilia. Respon terhadap stimulasi estrogenik pada epitel normal mencerminkan efek lapangan, yang relatif seragam. Paparan hormon yang berkepanjangan dapat bertindak sebagai faktor seleksi positif (estrogen) atau negatif (progestin) untuk kelenjar endometrium bermutasi sporadis. Dalam kasus-kasus ini, efek hormonal latar belakang tampaknya diselingi oleh proliferasi lokal dari klon yang dipilih secara positif yang memiliki kepadatan yang lebih padat dan perubahan sitologi. [15] Kedua jenis lesi yang berbeda secara biologis ini, yaitu lesi yang mewakili efek medan hormonal dan lesi prakanker sejati (EIN), sehingga mewakili proses berbeda yang dapat muncul secara independen atau hidup berdampingan pada pasien yang sama. Membuat perbedaan antara hiperplasia dan neoplasia sejati memiliki dampak klinis yang signifikan, karena risiko kanker mereka yang berbeda harus dicocokkan dengan intervensi yang tepat untuk menghindari perawatan yang kurang atau berlebihan. Rekomendasi Konsensus Diagnosis sensitif dan akurat untuk lesi endometrium premaligna yang sebenarnya dapat mengurangi kemungkinan mengembangkan kanker endometrium invasif. (Klasifikasi AII, Tabel 2) Sistem Klasifikasi Hiperplasia Endometrium Saat ini ada dua sistem nomenklatur prekanker endometrium yang umum digunakan: skema WHO 4-Kelas 1994 (WHO94), dan skema diagnostik EIN. [3] WHO94 didasarkan pada penelitian mani, meskipun kecil dan retrospektif pada tahun 1985 oleh Kurman dan rekannya, yang menghubungkan atypia sitologi dengan peningkatan risiko kanker. [13] WHO94 mengklasifikasikan histologi berdasarkan kompleksitas kelenjar dan atypia nuklir, dan terdiri dari empat kategori klasifikasi risiko: hiperplasia sederhana, hiperplasia kompleks, hiperplasia sederhana dengan atypia, dan hiperplasia kompleks dengan atypia [13]. Kategori ini sifatnya deskriptif, dan interpretasinya subyektif; dengan demikian, penelitian menunjukkan reproduksibilitas yang buruk dari klasifikasi kasus individu. [24, 25] Selain itu, kategori individu tidak menyarankan algoritma manajemen spesifik. Dalam skema yang dikembangkan oleh International Endometrial Collaborative Group, prekursor endometrium disebut endometrium intraepithelial neoplasia, yang mencerminkan asal usul klonnya, pertumbuhan non-invasif, dan risiko karsinoma bersamaan atau baru jadi. [14, 22] Histomorfologis, genetik, klinis, dan data biologis digunakan untuk mengembangkan kriteria patologis kuantitatif untuk tiga kategori penyakit penyakit jinak, premalignan, dan ganas. (Tabel 3) Diagnosis EIN diberikan ketika lesi memiliki

dimensi minimal 1 mm, area kelenjar melebihi area stroma, sitologi berubah relatif terhadap latar belakang, dan kedua mimik jinak, termasuk polip, endometrium sekretori, dan efek estrogen dan kanker eksogen dapat dikecualikan. (Tabel 4) Dengan menerapkan skema EIN untuk jaringan endometrium yang didapat dan diwarnai secara rutin, ahli patologi menghadirkan dokter dengan klasifikasi penyakit spesifik yang cocok dengan keputusan pengobatan. Diagnosis EIN telah dikonfirmasi sebagai prognostik dalam beberapa penelitian retrospektif dan satu prospektif. [26-28] Penelitian terbaru menunjukkan bahwa prediksi hasil klinis dan reproduksibilitas antar pengamat menggunakan sistem EIN bisa lebih besar daripada skema WHO94. [26, 28] Studi kasuskontrol meninjau histopatologi baik hiperplasia atipikal [29] atau EIN [30] menunjukkan nilai prediktif positif dari kedua diagnosis ini [31]. Sementara diagnosis hiperplasia atipikal atau EIN memiliki nilai prediktif dalam hal mengidentifikasi risiko karsinoma, karena kedua skema diagnostik dibatasi oleh kualitas spesimen jaringan diagnostik; Jika tidak ada cara yang lebih akurat untuk mengidentifikasi nilai prediksi negatif, tidak masuk akal untuk memasukkan pernyataan kecukupan spesimen. Rekomendasi Konsensus Diagnosis patologis lesi premaligna harus menggunakan kriteria dan terminologi yang secara jelas membedakan antara entitas patologis klinis yang dikelola secara berbeda. Ini termasuk lesi premaligna sejati, efek hormon difus, dan mimik mereka. Saat ini, skema EIN paling dekat dirancang untuk tujuan ini, menggabungkan kriteria patologis yang dimodifikasi berdasarkan bukti baru sejak penciptaan skema hiperplasia endometrium WHO94 yang lebih banyak digunakan (di mana hiperplasia atipikal disamakan dengan perilaku prakanker). (Klasifikasi AII, Tabel 2) Diagnosis Precancer: Pengambilan Sampel dan Uji Adjunctive Deteksi sensitif dan spesifik prekursor endometrium dan pengecualian karsinoma yang ada bersama adalah prasyarat untuk manajemen pasien dengan lesi endometrium premaligna. Metode pengambilan sampel yang tidak sempurna, ditambah dengan kriteria diagnostik subyektif, membuat deteksi dan klasifikasi menjadi sulit. Tidak termasuk karsinoma bersamaan dengan kuretase atau biopsi terutama bermasalah; sekitar 40% pasien dengan diagnosis biopsi EIN atau hiperplasia atipikal sebenarnya memiliki karsinoma didiagnosis dalam spesimen histerektomi. [27, 32] GOG 167, penelitian prospektif terbesar saat ini, dirancang untuk menilai tingkat karsinoma bersamaan di histerektomi. dilakukan segera setelah diagnosis jaringan hiperplasia endometrium atipikal. Karsinoma bersamaan didiagnosis pada 123/289 (42,6%) kasus yang dapat dievaluasi, 43 di antaranya memiliki fitur risiko, termasuk mioinvasion atau karsinoma grade 2 atau grade 3. Keakuratan dilatasi dan kuretase (D&C) dibandingkan dengan biopsi endometrium pipelle dalam mendiagnosis prekanker, dan tidak termasuk karsinoma bersamaan, tidak jelas. Keduanya memiliki keterbatasan pengambilan sampel: sekitar 60% dari spesimen kuretase sampel kurang dari setengah dari rongga rahim. [33] Metode pengambilan sampel kurang penting jika manajemen termasuk histerektomi. Baik perangkat kuretase maupun pipela telah dilaporkan menghasilkan tingkat deteksi kanker yang sama pada pasien dengan perdarahan uterus yang abnormal. [34] Serangkaian retrospektif lembaga tunggal

menemukan bahwa AEH yang didiagnosis oleh D&C dibandingkan dengan pipelle lebih kecil kemungkinannya untuk kehilangan kanker yang terbukti hanya pada histerektomi berikutnya (masing-masing 27% dibandingkan dengan 46%). [35] Lesi massa yang menimpa rongga rahim, seperti polip atau leiomyomata uterus, dapat membelokkan perangkat Pipelle, yang fleksibel, mencegah penilaian yang memadai dari rongga endometrium. Pengambilan sampel endometrium mungkin lebih baik diakses oleh kuret yang kaku. [36] Histeroskopi tidak secara signifikan meningkatkan deteksi kanker yang tidak ditemukan. [37] Selain itu, tidak semua lesi prakanker dapat divisualisasikan dengan histeroskopi. [38] Singkatnya, volume jaringan yang sangat kecil yang diperoleh oleh teknologi yang tersedia saat ini untuk pengambilan sampel endometrium membatasi kecepatan dalam hal memberikan penilaian risiko yang akurat. Skema diagnostik saat ini harus mencakup semacam penilaian kecukupan sampel, seperti yang direkomendasikan untuk menilai spesimen sitologi serviks. [39] Sebagai contoh, kriteria diagnostik EIN didasarkan pada diameter lesi minimal 1mm. Ultrasonografi transvaginal mungkin memiliki nilai prediktif untuk ECa di antara wanita pasca-menopause. Meta-analisis dari 5.892 wanita simptomatik (yaitu, dengan perdarahan pascamenopause) dalam 35 penelitian yang diterbitkan menunjukkan bahwa ketebalan endometrium 5mm atau lebih besar mengidentifikasi 95% dari semua kanker endometrium. Sebaliknya, pada populasi ini, wanita dengan ketebalan endometrium kurang dari 4mm hanya memiliki kemungkinan kanker 1%. Potongan ini tidak berbeda secara signifikan antara wanita dengan atau tanpa terapi penggantian hormon. [40] Di antara wanita pascamenopause, ketebalan endometrium> 1 cm yang dinilai oleh USG transvaginal berkorelasi dengan peningkatan risiko ECa. [41-46] Secara keseluruhan, nilai ultrasonografi uterus mungkin terbatas pada pasien pasca-menopause, karena ada tidak ada kriteria interpretatif yang efektif pada wanita premenopause, di mana ketebalan garis endometrium yang normal tumpang tindih secara substansial dengan wanita dengan kanker. [47-49] Sementara uji klonalitas dan morfometri jaringan terkomputerisasi telah menjadi alat penelitian informatif dalam studi hasil histopatologis dan klinis, tidak ada yang cocok untuk penggunaan rutin di sebagian besar laboratorium diagnostik. Diagnosis prekursor endometrium, baik sebagai hiperplasia atipikal atau EIN, untuk saat ini paling baik dilakukan oleh ahli patologi berpengalaman menggunakan bagian yang diwarnai secara rutin (hematoksilin dan eosin) pada mikroskop cahaya standar. Rekomendasi Konsensus Pengambilan sampel jaringan diagnostik dapat berhasil dilakukan dalam sejumlah format jaringan yang disukai, termasuk kuretase dan biopsi (Pipelle). (Klasifikasi AII, Tabel 2) Perangkat yang menghasilkan sampel hancur (perangkat rahang), diauterisasi (loop panas), atau sangat kecil (perangkat rahang) tidak dapat diterima. (Klasifikasi DIII, Tabel 2) Visualisasi histeroskopi langsung bukan keharusan, dan ketika dilakukan untuk tujuan tidak termasuk lesi prakanker, ahli bedah harus selalu berusaha untuk memasukkan lesi diskrit serta endometrium latar belakang acak dalam sampel patologi. (Klasifikasi CIII, Tabel 2) Pengecualian yang terjadi pada karsinoma adalah tujuan diagnostik yang diperlukan dari pasien yang baru didiagnosis dengan AEH atau EIN. (Klasifikasi AII, Tabel 2)

Diagnosis Prekanker: Biomarker Beberapa biomarker untuk deteksi dan penilaian risiko kanker dari lesi endometrium prekanker telah diusulkan; Namun, penanda individu ini belum menunjukkan nilai prediksi independen yang cukup tinggi untuk menjamin penggunaan klinis. Manajemen AEH / EIN Tujuan utama pada pasien yang baru didiagnosis dengan EIN / AEH adalah 1) mengesampingkan adenokarsinoma bersamaan dan 2) merancang rencana perawatan yang dapat mengakomodasi keterlambatan penemuan karsinoma gaib. Idealnya, identifikasi parameter terukur terkait dengan risiko karsinoma akan memungkinkan tujuan ketiga, yaitu, pencegahan perkembangan menjadi kanker endometrium. Saat ini, manajemen AEH / EIN dapat dibagi menjadi opsi bedah dan non-bedah. Meskipun histerektomi total merupakan cara yang efektif untuk mengobati diagnosis biopsi AEH / EIN, parameter yang memandu manajemen non-bedah tidak didefinisikan dengan baik. Opsi penilaian dan manajemen bedah Saat ini, opsi bedah meliputi prosedur abdominal, vagina, dan invasif minimal (seperti pendekatan laparoskopi atau robot). Metode ini dapat diterima untuk melakukan histerektomi dengan atau tanpa salpingo-ooforektomi bilateral (BSO) pada pasien dengan diagnosis biopsi AEH / EIN. Total histerektomi adalah standar perawatan saat ini untuk AEH / EIN, memberikan penilaian definitif dari kemungkinan karsinoma bersamaan, dan secara efektif mengobati lesi premaligna. [32] American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) telah berkomentar bahwa “wanita dengan kanker ginekologi yang diketahui atau diduga,…, atau hiperplasia endometrium bukan kandidat untuk prosedur supracervical.” [50] Pendapat Komite ACOG ini juga menyatakan bahwa “pendekatan supracervical sebaiknya tidak direkomendasikan oleh ahli bedah sebagai teknik superior untuk histerektomi untuk penyakit jinak. ”[50] Karena kekhawatiran tentang karsinoma yang mendasarinya, histerektomi supracervical tidak boleh dilakukan; pengangkatan serviks dan segmen uterus bagian bawah bersamaan dengan uterus corpus memungkinkan pementasan kanker yang ditemukan secara tidak sengaja dan mengurangi risiko meninggalkan penyakit residual. Konsultasi dengan dokter yang berpengalaman dalam pengelolaan lesi ini harus membantu ginekolog memilih prosedur bedah yang tepat. Pendekatan bedah tergantung pada sejauh mana prosedur yang direncanakan dan keterampilan ahli bedah. Studi klinis menunjukkan bahwa, di tangan kanan, histerektomi laparoskopi total, histerektomi berbantuan robot atau histerektomi vaginal berhubungan dengan lebih sedikit rasa sakit, kepulangan rumah sakit sebelumnya, dan pemulihan lebih cepat dibandingkan dengan histerektomi abdominal. [51, 52] Stadium bedah dimungkinkan dengan pendekatan invasif minimal. Saat ini, di Amerika Serikat, hanya sepertiga dari histerektomi dilakukan baik secara vagina atau laparoskopi. Laparoskopi adalah pendekatan yang lebih disukai pada pasien dengan karsinoma endometrium terbuka, berdasarkan tinggal pasien yang lebih pendek, komplikasi operasi

dan pasca operasi yang lebih sedikit, dan peningkatan kualitas hidup dibandingkan dengan pendekatan perut. [20, 21, 27] Morcellation rahim merupakan kontraindikasi pada pasien dengan suatu keganasan yang dicurigai atau terbukti. Terlepas dari pendekatan bedah, pasien harus diberitahu dengan jelas tentang kemungkinan harus menjalani operasi tambahan jika karsinoma diidentifikasi. Ruang lingkup operasi dapat diubah berdasarkan penilaian intraoperatif, dengan peringatan. Penilaian intraoperatif membutuhkan pemahaman tentang patologi endometrium dan komunikasi yang efektif antara ahli bedah dan ahli patologi. Minimal, evaluasi harus mencakup pembukaan spesimen untuk menilai bukti nyata massa tumor atau mioinvasion. Jika kanker invasif dicurigai, ahli patologi harus melakukan penilaian dalam memutuskan apakah analisis bagian beku diindikasikan. Ketidaksesuaian antara interpretasi bagian beku jaringan endometrium dan diagnosis akhir berdasarkan bagian permanen bermasalah. Perbedaan antara AEH / EIN dan karsinoma endometrium yang terdiferensiasi dengan baik dapat menjadi sulit bahkan untuk ahli patologi yang berpengalaman. Pada akhirnya, keputusan manajemen harus dibuat berdasarkan diagnosis akhir yang diberikan pada jaringan formalin. Sangat sedikit data yang diterbitkan mengenai nilai penilaian bagian beku intraoperatif AEH / EIN untuk membantu memandu keputusan tentang perlunya limfadenektomi. Bahkan dalam kasus tumor yang sangat jelas, kesesuaian antara penilaian tingkat tumor dan diagnosis histologis intraoperatif yang dilakukan pada bagian permanen berkisar 40-70%, tergantung pada keahlian yang tersedia di lembaga tertentu. [53, 54] Demikian pula, penilaian intraoperatif dari kedalaman myoinvasion adalah kongruen dengan diagnosis histopatologis akhir dalam kisaran 70% kasus. [53, 55, 56] Analisis retrospektif baru-baru ini membandingkan bagian beku intraoperatif (N = 146) dengan patologi akhir menemukan bahwa bagian beku sering pasien yang sering mengaburkan pasien dengan kanker endometrium risiko rendah. [53] Laporan terbaru lainnya hanya mencakup 23 kasus yang relevan; dalam seri kecil ini, akurasi bagian beku dalam mengidentifikasi karsinoma hanya 65%. [57] Selain itu, setiap manfaat potensial dari penilaian bagian beku harus dipertimbangkan terhadap biaya tambahan, yang termasuk waktu operasi tambahan sambil menunggu pembekuan. Rekomendasi consensus Bila sesuai secara klinis, histerektomi total bersifat kuratif dari AEH / EIN dan memberikan standar definitif untuk penilaian karsinoma bersamaan. (Klasifikasi AI, Tabel 2) Histerektomi supracervical tidak dapat diterima untuk pengobatan AEH / EIN. (Klasifikasi AII, Tabel 2) Jika histerektomi dilakukan untuk AEH / EIN, penilaian intraoperatif dari spesimen uterus untuk karsinoma okultisme lebih disukai. (Klasifikasi AII, Tabel 2) Ketika dilakukan, ini harus diarahkan oleh ahli patologi yang berkualifikasi dan termasuk pemeriksaan kotor dengan atau tanpa bagian beku. (Klasifikasi BIII, Tabel 2) Opsi Manajemen Non-bedah

Manajemen nonsurgical dapat diterima untuk pasien yang menginginkan kesuburan di masa depan atau pasien dengan komorbiditas medis yang cukup menghalangi manajemen bedah. Tujuan terapeutik untuk kelompok pasien pertama adalah pembersihan lengkap penyakit, pemulihan fungsi endometrium normal, dan pencegahan adenokarsinoma invasif. Tujuan terapeutik untuk pasien yang kandidat bedahnya buruk termasuk stabilisasi penyakit, pengurangan risiko terkena kanker endometrium, dan konversi ke manajemen medis kronis. Banyak data klinis yang tersedia berasal dari studi kohort retrospektif yang menganalisis hasil klinis berdasarkan pola praktik dalam kelompok penyedia tertentu, atau dalam populasi rujukan. Karena studi ini didasarkan pada intervensi dengan modalitas yang tersedia secara komersial, bukan agen investigasi, sebagian besar data melaporkan hasil klinis dari intervensi berbasis progestin. Pilihan manajemen non-bedah saat ini dari kelainan lapisan endometrium termasuk terapi hormon dan ablasi endometrium. Ablasi endometrium menggunakan perangkat kauter termal atau listrik telah digunakan untuk lesi endometrium non-prekanker dan diagnosis kanker, tetapi tidak dianjurkan untuk pengobatan AEH / EIN. Tidak ada metode yang tersedia untuk mengkonfirmasi kelengkapan ablasi. Selain itu, adhesi berikutnya dapat membuat rongga sebagian tidak dapat diakses untuk pengawasan tindak lanjut. Beberapa penelitian telah mencoba memanipulasi sifat hormonal dari hiperplasia dan kanker dengan menargetkan reseptor hormon yang dinyatakan dalam lesi untuk memulai kematian sel tumor. Demikian pula, penelitian juga menggunakan target hormon untuk membalikkan lesi hiperplastik atau pra-kanker. Kelas-kelas hormonal yang berpotensi baik dalam praktik maupun teori termasuk progestin, modulator reseptor estrogen selektif (SERMS), inhibitor aromatase, inhibitor sulfatase, dan antagonis hormon pelepas gonadatropin (GNRH). Terapi hormonal menggunakan turunan progesteron sangat menarik, karena memiliki profil toksisitas yang dapat diterima (misalnya, edema yang jarang terjadi, gangguan pencernaan, dan kejadian tromboemboli). Ini adalah pilihan yang diinginkan untuk setiap pasien yang ingin mempertahankan kesuburan, pilihan yang masuk akal untuk setiap pasien dengan lesi hiperplastik atau pra-kanker yang menginginkan retensi uterus, dan tentu saja menjadi pertimbangan bagi sebagian besar pasien usia lanjut dengan komorbiditas medis yang membawa diagnosis AEH dan / atau keganasan tingkat rendah. Pada endometrium normal, progesteron mengimbangi efek mitogenik dari estrogen, dan menginduksi diferensiasi sekretori. [7] Pada lesi preneoplastik, mekanisme efek terapeutik cenderung mencakup induksi apoptosis pada kelenjar endometrium neoplastik bersamaan dengan peluruhan jaringan selama pelepasan penarikan. [60] Aktivasi reseptor progestin diperkirakan menyebabkan desidualisasi stroma dan penipisan lapisan endometrium. [61] Studi klinis terapi progesteron memiliki keterbatasan. Sampai saat ini, baik dosis maupun jadwal untuk agen progestasional tidak terstandarisasi dengan baik. Studi yang dipublikasikan cenderung berukuran sedang, dengan kurang dari 100 subjek, seri klinis deskriptif yang memberikan progestin oral atau lokal selama 6 bulan atau lebih. Secara keseluruhan, studi ini menawarkan nilai terbatas dalam memandu manajemen karena kohort yang heterogen dan pemantauan hasil yang tidak konsisten.

Namun, beberapa penelitian telah menyarankan efek klinis progestin untuk pengobatan hiperplasia endometrium. (Tabel 5) Medroxyprogesterone acetate (MPA) dan megestrol acetate, dengan dosis dan jadwal berbeda, adalah terapi progestin yang paling umum digunakan dalam pengaturan klinis. (Tabel 6) Regresi hiperplasia telah diamati pada 80-90% subjek yang menerima MPA, 10 mg setiap hari selama 12-14 hari per bulan, atau progesteron mikron dalam krim vagina, ketika dirawat selama 3 bulan. [60, 62-64 ] Dosis harian MPA 600 mg menghasilkan 82% respons lengkap di antara 17 wanita pada uji coba multicenter dengan tindak lanjut 25 hingga 73 bulan. [65-67] Wheeler dan rekannya mengamati bahwa subjek yang menanggapi progestin mengalami penurunan kelenjar. rasio to-stroma, penurunan seluleritas kelenjar, penurunan aktivitas mitosis, hilangnya atipia sitologis, dan perubahan histologis / sitoplasma lainnya, serta perubahan arsitektur. [66] Dampak progestin pada sel-sel endometrium telah diamati sedini 10 minggu setelah inisiasi perawatan, dengan Saegusa dan Okayasu mengamati perubahan morfologis pada sekitar 70% dari kanker endometrium yang dirawat. [68] Rute optimal pemberian progesteron masih harus ditentukan. Selain pemberian sistemik agen hormonal, beberapa penelitian telah menyelidiki penggunaan perangkat intrauterin untuk pengiriman progestin. Sistem intrauterin pelepas levonorgestrel (LNG-IUS) memberikan alternatif potensial untuk progesteron oral. Progesteron yang bekerja secara lokal memiliki efek pada endometrium beberapa kali lebih kuat daripada yang diberikan oleh produk sistemik dan dengan efek sistemik yang lebih sedikit. Efek ini telah dibuktikan dalam beberapa penelitian. (Tabel 5) Studi di atas menyoroti sejumlah masalah yang belum terselesaikan dengan uji coba terapi hormonal. Dosis perawatan yang optimal dan durasi perawatan harus ditentukan. Beberapa percobaan telah menyelidiki pengobatan berkelanjutan, sementara yang lain menggunakan administrasi siklik. Perancu lain adalah variabilitas lamanya masa tindak lanjut setelah perawatan. Banyak penelitian tentang pengobatan hormonal EIN memiliki ukuran sampel yang kecil atau memiliki populasi pasien yang berbeda, yang selanjutnya memperumit interpretasi penelitian. Sementara penelitian sampai saat ini menunjukkan tingkat respons yang tinggi, studi ini tidak memiliki standarisasi terapeutik dan memiliki titik akhir variabel. Salah satu masalah utama yang masih harus diklarifikasi adalah definisi respon dan regresi. Secara historis, terapi telah diarahkan ke arah pembalikan efek estrogen yang tidak ditentang oleh pemberian progestin. Setelah 50 tahun pendekatan terapi ini, frekuensi, durasi dan mekanisme respon terhadap intervensi progestin semuanya tetap tidak jelas. Tidak diketahui apakah efek terapi progestin adalah dengan diferensiasi terminal sel-sel kelenjar, pelepasan setelah penarikan hormon, atau oleh kematian sel langsung yang dimediasi hormon. Interpretasi patologis jaringan endometrium dari pasien sebelum penyelesaian perdarahan penarikan dapat dikacaukan oleh perubahan histologis yang disebabkan oleh pengobatan hormon. [15] Interpretasi titik akhir uji klinis telah diperumit oleh kebutuhan untuk sampel endometrium secara berkala untuk memperkirakan respon, dan tidak adanya definisi respon yang baik. Saat ini, definisi respon didasarkan pada kriteria histopatologis yang diekstrapolasi dari pasien yang tidak diobati. Namun, agen hormon itu sendiri menghasilkan

perubahan yang tidak fisiologis, dan tidak ada standar emas untuk respons histologis. Misalnya, paparan progestin dapat mengurangi ukuran nuklir, secara keliru menunjukkan hilangnya hiperplasia atipikal yang sudah ada sebelumnya yang hanya mengalami perubahan penampilan sitologis. [69] Lebih jauh, ekspansi kompartemen stroma dengan pseudodecidualization mendorong kelenjar terpisah, menciptakan kepadatan kelenjar yang lebih rendah yang mungkin tidak lagi menyerupai kelenjar pra-perawatan yang sama. [70] Untuk wanita menopause, stabilisasi EIN dan pencegahan perubahan perkembangan dari EIN ke karsinoma dapat dianggap sebagai respons, sementara pada wanita muda yang menginginkan kesempatan untuk melahirkan anak, diperlukan kembalinya ke histologi bersepeda normal. Pemeriksaan histologis setelah menyelesaikan terapi dan perdarahan penarikan memberikan informasi terbesar pada respons, dan umumnya harus dimasukkan dalam uji klinis. Definisi konsensus dari tingkat respons dengan penggunaan terapi terus menerus bermasalah. Selain itu, karena pemeriksaan penuh endometrium diperlukan untuk mengukur regresi, kegigihan, atau perkembangan EIN, pemeriksaan seluruh rahim setelah histerektomi dianggap sebagai "standar emas", tetapi bukan merupakan pilihan bagi pasien yang menerima manajemen non-bedah. Penanda pengganti serum atau jaringan yang andal diperlukan untuk pasien yang diobati dengan terapi hormon. Pengambilan sampel endometrium berulang dapat menghilangkan AEH / EIN, menghasilkan respons positif palsu untuk terapi hormonal. Peran pencitraan untuk memantau intervensi hormonal tidak jelas, terutama pada wanita pra-menopause. Resistensi terapi hormon telah dilaporkan dalam hingga 30% kasus, sering dikaitkan dengan penurunan ketersediaan reseptor progestin dan perubahan jalur pensinyalan apoptosis sel kelenjar endometrium. [60, 71] Resistansi progestin juga dapat diinduksi oleh progestin yang berkepanjangan. pengobatan melalui regulasi reseptor progesteron dan aktivasi jalur pensinyalan faktor pertumbuhan yang mentransformasikan. [72] Lebih kecil kemungkinannya, resistensi terhadap terapi hormon dapat terjadi akibat mutasi pada PR atau efek paracrine. Respon histologis kelenjar AEH / EIN sangat digabungkan dengan respon desidua dalam stroma, sehingga kemungkinan efek paracrine masuk akal, tetapi interaksi epitel-stromal dari endometrium tidak sepenuhnya dipahami. Tidak ada konsensus tentang perawatan EIN non-bedah yang disukai; sulit untuk merekomendasikan rejimen pengobatan standar. Pengobatan dengan progestin oral atau LNG-IUD adalah pilihan pertama yang masuk akal. Pengobatan harus dilanjutkan selama 6 bulan atau lebih kecuali perkembangan diidentifikasi. Dalam satu pendekatan, saat ini sedang dievaluasi dalam uji klinis prospektif (GOG224), pasien menjalani biopsi endometrium pada 12 minggu, dengan pengobatan berlanjut selama 12 minggu tambahan jika biopsi positif. Pada protokol ini, pengambilan sampel endometrium longitudinal, baik dengan kuretase atau biopsi, akan dilakukan pada interval 3-6 bulan, sampai minimal 3 biopsi negatif diperoleh, setelah itu frekuensi pengambilan sampel akan dikurangi. Jika kegigihan atau perkembangan menjadi karsinoma terdeteksi, histerektomi akan dilakukan. Diagnosis histologis akan ditentukan 1-2 minggu setelah perdarahan penarikan progestin. Pelepasan endometrium akan meminimalkan efek sitologis dan arsitektural dari progesteron yang dapat mengacaukan interpretasi histologis. Penting untuk dicatat bahwa pengobatan progestin dapat mengurangi efek medan hormon jinak, tetapi lesi neoplastik sejati — bahkan jika intraepitelial — tidak mungkin merespons terapi progestin.

Bagi banyak wanita, penyebab hormon yang mendasari hiperplasia atau EIN tetap setelah terapi selesai. Pengelupasan lesi target dapat diikuti oleh kekambuhan jika pengobatan tidak dilanjutkan tanpa batas waktu. Perawatan medis jangka panjang untuk mencegah kemunculan kembali AEH / EIN membutuhkan kesadaran akan efek samping potensial. Edema, gangguan gastrointestinal, dan kejadian tromboemboli jarang terjadi, sehingga memberikan pilihan jendela terapi yang masuk akal bagi pasien yang tidak menginginkan manajemen bedah. [73] Lebih lanjut, terapi agen tunggal versus multi agen untuk EIN patut dipertimbangkan. Terapi multi-agen dapat bertindak sebagai antagonis estrogen di banyak tempat, seperti mencegah konversi perifer androstenedion menjadi estron dan penghambatan lokal steroid sulfatase di endometrium. Pemahaman yang lebih baik tentang biologi ECa dapat menginformasikan target diagnostik, prognostik, dan terapeutik. Terapi rasional dapat diarahkan untuk memperbaiki / memperbaiki jalur, berpotensi di salah satu dari beberapa lokasi. Sampai saat ini, belum ada uji coba yang diselesaikan menggunakan agen non-hormon. Uji coba yang dirancang dengan baik, besar, dan multicenter akan diperlukan untuk menjawab banyak pertanyaan ini dan menentukan program perawatan terbaik untuk wanita yang membutuhkan intervensi non-bedah. Rekomendasi consensus Terapi progestin sistemik atau lokal adalah alternatif yang tidak terbukti tetapi sering digunakan untuk histerektomi, yang mungkin sesuai untuk wanita yang kandidat bedahnya buruk atau keinginan untuk mempertahankan kesuburan. (Klasifikasi BI, Tabel 2) Ablasi endometrium (termal atau elektrokauter) tidak dianjurkan untuk pengobatan AEH / EIN. (Klasifikasi DII, Tabel 2) Tindak lanjut dari wanita yang diobati secara hormonal harus mencakup beberapa sampel endometrium selama interval pengawasan pasca perawatan, lebih disukai dilakukan setelah penarikan obat yang mengobati dan menyelesaikan perdarahan penarikan. (Klasifikasi AII, Tabel 2) Kesimpulan Dengan tingkat ECa yang tinggi, diagnosis sensitif dan akurat lesi endometrium praligna benar sangat penting untuk mengurangi kemungkinan mengembangkan kanker endometrium invasif. Diagnosis harus menggunakan kriteria dan terminologi yang secara jelas membedakan antara entitas patologis klinik yang dikelola secara berbeda, bergantung pada pemeriksaan dengan pemeriksaan patologis yang berpengalaman terhadap lesi premaligna. Pengambilan sampel jaringan diagnostik dapat berhasil dilakukan dalam sejumlah format, termasuk kuretase dan biopsi. Kegunaan klinis biomarker belum ditentukan. Pengecualian karsinoma bersamaan adalah tujuan diagnostik yang diperlukan dari pasien yang baru didiagnosis dengan AEH atau EIN. Histerektomi total bersifat kuratif AEH / EIN dan memberikan standar definitif untuk penilaian karsinoma bersamaan, jika sesuai secara klinis. Jika histerektomi dilakukan untuk EIN, penilaian intraoperatif dari spesimen uterus untuk karsinoma okultis diinginkan, tetapi opsional. Penatalaksanaan nonbedah mungkin sesuai untuk pasien yang ingin mempertahankan kesuburan atau mereka yang tidak dapat dilakukan pembedahan. Pengobatan dengan terapi progestin mungkin memberikan alternatif yang aman untuk histerektomi; Namun, uji klinis terapi hormonal untuk AEH / EIN belum menetapkan regimen standar. Definisi titik akhir terapi standar untuk pasien yang diobati dengan progestin, serta dosis standar dan rute pemberian akan

memerlukan studi di masa depan untuk menentukan manajemen AEH / EIN non-bedah yang optimal.

REFERENCES 1. Jemal A, et al. Cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2010;60(5):277–300. [PubMed] 2. Sherman ME. Theories of endometrial carcinogenesis: a multidisciplinary approach. Mod Pathol. 2000;13(3):295–308. [PubMed] 3. Silverberg SG, et al. In: Tumors of the uterine corpus: epithelial tumors and related lesions, in WHO Classification of Tumors: Pathology and Genetics of Tumors of the Breast and Female Genital Organs. Tavassoli FA, Stratton MR, editors. Lyon, France: IARC Press; 2003. pp. 221–232. 4. Grady D, Ernster VL. Endometrial Cancer, in Cancer Epidemiology and Prevention. New York, NY: Oxford University Press; 1996. pp. 1058–1089. 5. Parazzini F, et al. The epidemiology of endometrial cancer. Gynecol Oncol. 1991;41(1):1– 16.[PubMed] 6. Potischman N, et al. Case-control study of endogenous steroid hormones and endometrial cancer. J Natl Cancer Inst. 1996;88(16):1127–1135. [PubMed] 7. Kaaks R, Lukanova A, Kurzer MS. Obesity, endogenous hormones, and endometrial cancer risk: a synthetic review. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(12):1531– 1543.[PubMed] 8. Mulholland HG, et al. Dietary glycaemic index, glycaemic load and endometrial and ovarian cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Br J Cancer. 2008;99(3):434– 441.[PMC free article] [PubMed] 9. Bianchini F, Kaaks R, Vainio H. Overweight, obesity, and cancer risk. Lancet Oncol. 2002;3(9):565–574. [PubMed] 10. Reeves GK, et al. Cancer incidence and mortality in relation to body mass index in the Million Women Study: cohort study. BMJ. 2007;335(7630):1134. [PMC free article] [PubMed] 11. Cullen TS. Cancer of the Uterus: Its Pathology, Symptomatology, Diagnosis and Treatment.New York, NY: Appleton; 1900. 12. Zaino RJ. Endometrial hyperplasia: is it time for a quantum leap to a new classification? Int J Gynecol Pathol. 2000;19(4):314–321. [PubMed] 13. Kurman RJ, Kaminski PF, Norris HJ. The behavior of endometrial hyperplasia. A longterm study of "untreated" hyperplasia in 170 patients. Cancer. 1985;56(2):403– 412. [PubMed] 14. Mutter GL, et al. Endometrial precancer diagnosis by histopathology, clonal analysis, and computerized morphometry. J Pathol. 2000;190(4):462–469. [PubMed] 15. Mutter GL, et al. Benign endometrial hyperplasia sequence and endometrial intraepithelial neoplasia. Int J Gynecol Pathol. 2007;26(2):103–114. [PubMed] 16. Beutler HK, Dockerty MB, Randall LM. Precancerous lesions of the endometrium. Am J Obstet Gynecol. 1963;86:433–443. [PubMed] 17. Campbell PE, Barter RA. The significance of a typical endometrial hyperplasia. J Opt Soc Am. 1961;68:668–672. [PubMed] 18. Gore H, Hertig AT. Carcinoma in situ of the endometrium. Am J Obstet Gynecol. 1966;94(1):134–155. [PubMed] 19. Gusberg SB, Kaplan AL. Precursors of Corpus Cancer. Iv. Adenomatous Hyperplasia as Stage O Carcinoma of the Endometrium. Am J Obstet Gynecol. 1963;87:662–678. [PubMed] 20. Tavassoli F, Kraus FT. Endometrial lesions in uteri resected for atypical endometrial hyperplasia. Am J Clin Pathol. 1978;70(5):770–779. [PubMed]

21. Vellios F. Endometrial hyperplasias, precursors of endometrial carcinoma. Pathol Annu. 1972;7:201–229. [PubMed] 22. Mutter GL. Endometrial intraepithelial neoplasia (EIN): will it bring order to chaos? The Endometrial Collaborative Group. Gynecol Oncol. 2000;76(3):287–290. [PubMed] 23. Winkler B, et al. Pitfalls in the diagnosis of endometrial neoplasia. Obstet Gynecol. 1984;64(2):185–194. [PubMed] 24. Kendall BS, et al. Reproducibility of the diagnosis of endometrial hyperplasia, atypical hyperplasia, and well-differentiated carcinoma. Am J Surg Pathol. 1998;22(8):1012– 1019.[PubMed] 25. Zaino RJ, et al. Reproducibility of the diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer. 2006;106(4):804–811. [PubMed] 26. Baak JP, et al. The molecular genetics and morphometry-based endometrial intraepithelial neoplasia classification system predicts disease progression in endometrial hyperplasia more accurately than the 1994 World Health Organization classification system. Cancer. 2005;103(11):2304–2312. [PMC free article] [PubMed] 27. Mutter GL, et al. Biopsy histomorphometry predicts uterine myoinvasion by endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Hum Pathol. 2008;39(6):866–874.[PMC free article] [PubMed] 28. Hecht JL, et al. Prediction of endometrial carcinoma by subjective endometrial intraepithelial neoplasia diagnosis. Mod Pathol. 2005;18(3):324–330. [PMC free article][PubMed] 29. Lacey JV, Jr., et al. Absolute risk of endometrial carcinoma during 20-year follow-up among women with endometrial hyperplasia. J Clin Oncol. 2010;28(5):788–792.[PMC free article] [PubMed] 30. Lacey JV, Jr, et al. Risk of subsequent endometrial carcinoma associated with endometrial intraepithelial neoplasia classification of endometrial biopsies. Cancer. 2008;113(8):2073–2081.[PMC free article] [PubMed] 31. Soslow RA. Problems with the current diagnostic approach to complex atypical endometrial hyperplasia. Cancer. 2006;106(4):729–731. [PubMed] 32. Trimble CL, et al. Concurrent endometrial carcinoma in women with a biopsy diagnosis of atypical endometrial hyperplasia: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer. 2006;106(4):812–819. [PubMed] 33. Stock RJ, Kanbour A. Prehysterectomy curettage. Obstet Gynecol. 1975;45(5):537– 541.[PubMed] 34. Ben-Baruch G, et al. Outpatient endometrial sampling with the Pipelle curette. Gynecol Obstet Invest. 1994;37(4):260–262. [PubMed] 35. Leitao MM, Jr., et al. Complex atypical hyperplasia of the uterus: characteristics and prediction of underlying carcinoma risk. Am J Obstet Gynecol. 2010;203(4):349. e1–6. [PubMed] 36. Guido RS, et al. Pipelle endometrial sampling. Sensitivity in the detection of endometrial cancer. J Reprod Med. 1995;40(8):553–555. [PubMed] 37. Garuti G, et al. Hysteroscopically targeted biopsies compared with blind samplings in endometrial assessment of menopausal women taking tamoxifen for breast cancer. J Am Assoc Gynecol Laparosc. 2004;11(1):62–67. [PubMed] 38. Elliott J, Connor ME, Lashen H. The value of outpatient hysteroscopy in diagnosing endometrial pathology in postmenopausal women with and without hormone replacement therapy. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003;82(12):1112–1119. [PubMed] 39. Allison KH, et al. Diagnosing endometrial hyperplasia: why is it so difficult to agree? Am J Surg Pathol. 2008;32(5):691–698. [PMC free article] [PubMed]

40. Smith-Bindman R, et al. Endovaginal ultrasound to exclude endometrial cancer and other endometrial abnormalities. JAMA. 1998;280(17):1510–1517. [PubMed] 41. Karlsson B, et al. Transvaginal ultrasonography of the endometrium in women with postmenopausal bleeding--a Nordic multicenter study. Am J Obstet Gynecol. 1995;172(5):1488–1494. [PubMed] 42. Ferrazzi E, et al. Sonographic endometrial thickness: a useful test to predict atrophy in patients with postmenopausal bleeding. An Italian multicenter study. Ultrasound Obstet Gynecol. 1996;7(5):315–321. [PubMed] 43. Gull B, et al. Transvaginal ultrasonography of the endometrium in women with postmenopausal bleeding: is it always necessary to perform an endometrial biopsy? Am J Obstet Gynecol. 2000;182(3):509–515. [PubMed] 44. Epstein E, Valentin L. Rebleeding and endometrial growth in women with postmenopausal bleeding and endometrial thickness < 5 mm managed by dilatation and curettage or ultrasound follow-up: a randomized controlled study. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001;18(5):499–504.[PubMed] 45. Gull B, et al. Can ultrasound replace dilation and curettage? A longitudinal evaluation of postmenopausal bleeding and transvaginal sonographic measurement of the endometrium as predictors of endometrial cancer. Am J Obstet Gynecol. 2003;188(2):401–408. [PubMed] 46. Timmermans A, et al. Endometrial thickness measurement for detecting endometrial cancer in women with postmenopausal bleeding: a systematic review and metaanalysis. Obstet Gynecol. 2010;116(1):160–167. [PubMed] 47. Dueholm M, et al. Reproducibility of evaluation of the uterus by transvaginal sonography, hysterosonographic examination, hysteroscopy and magnetic resonance imaging. Hum Reprod. 2002;17(1):195–200. [PubMed] 48. Getpook C, Wattanakumtornkul S. Endometrial thickness screening in premenopausal women with abnormal uterine bleeding. J Obstet Gynaecol Res. 2006;32(6):588– 592.[PubMed] 49. Goldstein RB, et al. Evaluation of the woman with postmenopausal bleeding: Society of Radiologists in Ultrasound-Sponsored Consensus Conference statement. J Ultrasound Med. 2001;20(10):1025–1036. [PubMed] 50. ACOG Committee Opinion No. 388 November 2007: supracervical hysterectomy. Obstet Gynecol. 2007;110(5):1215–1217. [PubMed] 51. Ghezzi F, et al. Postoperative pain after laparoscopic and vaginal hysterectomy for benign gynecologic disease: a randomized trial. Am J Obstet Gynecol. 2010;203(2):118. e1–8. [PubMed] 52. Ghezzi F, et al. Lymphoceles, Lymphorrhea, and Lymphedema after Laparoscopic and Open Endometrial Cancer Staging. Ann Surg Oncol. 2011 [PubMed] 53. Kumar S, et al. The role of frozen section in surgical staging of low risk endometrial cancer. PLoS One. 2011;6(9):e21912. [PMC free article] [PubMed] 54. Sanjuan A, et al. Preoperative and intraoperative assessment of myometrial invasion and histologic grade in endometrial cancer: role of magnetic resonance imaging and frozen section. Int J Gynecol Cancer. 2006;16(1):385–390. [PubMed] 55. Wang X, et al. Clinical factors affecting the diagnostic accuracy of assessing dilation and curettage vs frozen section specimens for histologic grade and depth of myometrial invasion in endometrial carcinoma. Am J Obstet Gynecol. 2009;201(2):194. e1–194 e10. [PubMed] 56. Case AS, et al. A prospective blinded evaluation of the accuracy of frozen section for the surgical management of endometrial cancer. Obstet Gynecol. 2006;108(6):1375– 1379.[PubMed]

57. Attard Montalto S, et al. Accuracy of frozen section diagnosis at surgery in pre-malignant and malignant lesions of the endometrium. Eur J Gynaecol Oncol. 2008;29(5):435– 440.[PubMed] 58. Indermaur MD, et al. The accuracy of frozen pathology at time of hysterectomy in patients with complex atypical hyperplasia on preoperative biopsy. Am J Obstet Gynecol. 2007;196(5):e40–e42. [PubMed] 59. Bilgin T, et al. Coexisting endometrial cancer in patients with a preoperative diagnosis of atypical endometrial hyperplasia. J Obstet Gynaecol Res. 2004;30(3):205–209. [PubMed] 60. Wang S, et al. Mechanisms involved in the evolution of progestin resistance in human endometrial hyperplasia--precursor of endometrial cancer. Gynecol Oncol. 2003;88(2):108– 117. [PubMed] 61. Kim JJ, Chapman-Davis E. Role of progesterone in endometrial cancer. Semin Reprod Med. 2010;28(1):81–90. [PMC free article] [PubMed] 62. Affinito P, et al. Endometrial hyperplasia: efficacy of a new treatment with a vaginal cream containing natural micronized progesterone. Maturitas. 1994;20(2–3):191– 198. [PubMed] 63. Ferenczy A, Gelfand M. The biologic significance of cytologic atypia in progestogentreated endometrial hyperplasia. Am J Obstet Gynecol. 1989;160(1):126–131. [PubMed] 64. Gal D, et al. Long-term effect of megestrol acetate in the treatment of endometrial hyperplasia. Am J Obstet Gynecol. 1983;146(3):316–322. [PubMed] 65. Randall TC, Kurman RJ. Progestin treatment of atypical hyperplasia and welldifferentiated carcinoma of the endometrium in women under age 40. Obstet Gynecol. 1997;90(3):434–440.[PubMed] 66. Wheeler DT, Bristow RE, Kurman RJ. Histologic alterations in endometrial hyperplasia and well-differentiated carcinoma treated with progestins. Am J Surg Pathol. 2007;31(7):988–998.[PubMed] 67. Ushijima K, et al. Multicenter phase II study of fertility-sparing treatment with medroxyprogesterone acetate for endometrial carcinoma and atypical hyperplasia in young women. J Clin Oncol. 2007;25(19):2798–2803. [PubMed] 68. Saegusa M, Okayasu I. Progesterone therapy for endometrial carcinoma reduces cell proliferation but does not alter apoptosis. Cancer. 1998;83(1):111–121. [PubMed] 69. Lin MC, et al. Squamous morules are functionally inert elements of premalignant endometrial neoplasia. Mod Pathol. 2009;22(2):167–174. [PMC free article] [PubMed] 70. Mutter GL, et al. The spectrum of endometrial pathology induced by progesterone receptor modulators. Mod Pathol. 2008;21(5):591–598. [PubMed] 71. Chaudhry P, Asselin E. Resistance to chemotherapy and hormone therapy in endometrial cancer. Endocr Relat Cancer. 2009;16(2):363–380. [PubMed] 72. Hoekstra AV, et al. Absence of progesterone receptors in a failed case of fertility-sparing treatment in early endometrial cancer: a case report. J Reprod Med. 2008;53(11):869– 873.[PMC free article] [PubMed] 73. Gien L, et al. Adjuvant hormonal therapy for stage I endometrial cancer. Curr Oncol. 2008;15(3):126–135. [PMC free article] [PubMed] 74. Campbell PE, Barter RA. The significance of a typical endometrial hyperplasia. J Obstet Gynaecol Br Commonw. 1961;68:668–672. [PubMed] 75. Hendrickson MR, Kempson RL. Surgical pathology of the uterine corpus. Major Probl Pathol. 1979;12:1–580. [PubMed] 76. Baak JP, Mutter GL. EIN and WHO94. J Clin Pathol. 2005;58(1):1–6. [PMC free article][PubMed] 77. Perino A, et al. Treatment of endometrial hyperplasia with levonorgestrel releasing intrauterine devices. Acta Eur Fertil. 1987;18(2):137–140. [PubMed]

78. Vereide AB, et al. Effect of levonorgestrel IUD and oral medroxyprogesterone acetate on glandular and stromal progesterone receptors (PRA and PRB), and estrogen receptors (ERalpha and ER-beta) in human endometrial hyperplasia. Gynecol Oncol. 2006;101(2):214– 223.[PubMed] 79. Wildemeersch D, et al. Management of patients with non-atypical and atypical endometrial hyperplasia with a levonorgestrel-releasing intrauterine system: long-term follow-up. Maturitas. 2007;57(2):210–213. [PubMed] 80. Varma R, et al. The effectiveness of a levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNGIUS) in the treatment of endometrial hyperplasia--a long-term follow-up study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008;139(2):169–175. [PubMed] 81. Orbo A, et al. Treatment results of endometrial hyperplasia after prospective D-score classification: a follow-up study comparing effect of LNG-IUD and oral progestins versus observation only. Gynecol Oncol. 2008;111(1):68–73. [PubMed] 82. Lee SY, et al. The effectiveness of levonorgestrel releasing intrauterine system in the treatment of endometrial hyperplasia in Korean women. J Gynecol Oncol. 2010;21(2):102– 105.[PMC free article] [PubMed]