Makalah Pleno Skenario B Kelompok B3.docx

Kelainan Genetik pada Anak Penderita Achondroplasia dengan Orang Tua Normal

Kelompok B3: Karlina Handayani (102016010) Filian Tuhumury (102016036) Cristia Gemma (102016089) Esti Novayanti Siringo (102016141) Raymond Wangsa 102016151) Cicilia Sinaga (102016170) Donna Patandianan (102016225) Cindy Grace Asnani (102016235) Shakti Velan (102015230)

Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana Jl. Arjuna Utara No. 6, Jakarta 11510 No. Telp (021) 5694-2061

1

Kelainan Genetik pada Anak Penderita Achondroplasia dengan Orang Tua Normal Karlina Handayani, Filian Tuhumury, Cristia Gemma, Esti Novayanti Siringo, Raymond Wangsa, Cicilia Sinaga, Donna Patandianan, Cindy Grace Asnani, Shakti Velan Mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana Jl. Arjuna Utara No. 6, Jakarta 11510 No. Telp (021) 5694-2061

Abstrak Bahan – bahan mutagen dapat menyebabkan terjadinya mutasi kromosom. Mutasi kromosom yaitu mutasi yang disebabkan karena perubahan struktur kromosom atau perubahan jumlah kromosom, seperti pada penderita Achondroplasia. Achondroplasia merupakan kelainan genetik yang disebabkan oleh mutasi kromosom yang dapat menghambat pertumbuhan tulang. Sehingga perkembangan tulang menjadi lebih lambat, menyebabkan tulang memendek, dan bentuk tulang abnormal. Achondroplasia juga dapat terjadi akibat kelainan genetik yang di sebabkan oleh autosom dominan. autosom dominan yaitu suatu keadaan yang terjadi pada seseorang yang hanya mempunyai satu salinan tunggal suatu gen abnormal yang terletak pada salah satu autosom disebut sebagai pewarisan dominan autosomal. Prinsip dasar pewarisan dominan autosomal adalah setiap seorang individu dengan gangguan autosomal mempunyai anak, maka kemungkinan untuk mempunyai anak dengan gangguan tersebut adalah 1:2. Kata Kunci: Bahan mutagen, mutasi kromosom, achondroplasia, dan autosom dominan. Abstract Materials - mutagen substance can cause chromosome mutation. Chromosomal mutation is a mutation that caused changes in chromosome structure or change the number of chromosomes, such as in patients with achondroplasia. Achondroplasia is a genetic disorder caused by mutations in chromosomes that may inhibit bone growth. So that the slower development of bones, causing bone shortening and abnormal bone formation. Achondroplasia can also occur as a result of a genetic disorder caused by an autosomal dominant. autosomal dominant is a condition that occurs in a person who has only one single copy of an abnormal gene that is located on one of the autosomes is called autosomal dominant inheritance. The basic principle of autosomal dominant inheritance are each an individual with autosomal disorder have a child, then it is likely to have a child with the disorder is 1: 2. Keyword: Materials mutagen, mutations in chromosomes, achondroplasia, and autosomal dominant.

Pendahuluan Achondroplasia merupakan kelainan genetik yang disebabkan oleh mutasi kromosom yang dapat menghambat pertumbuhan tulang. Sehingga perkembangan tulang menjadi lebih lambat, menyebabkan tulang memendek, dan bentuk tulang abnormal. Individu heterozigot memiliki fenotip kerdil. Oleh sebab itu semua orang yang tidak kerdil akondroplastik, 99,99% 2

dari populasi bersifat homozigot dengan alel resesif (kk). Akondroplasia di sebabkan oleh tidak terbentuknya komponen tulang rawan pada kerangka tubuh secara benar. Individu akondroplasia dewasa memiliki kaki dan lengan yang tidak normal (pendek) dengan tinggi tubuh kurang dari 1,2 meter. Individu akondroplasia dengan alel heterozigot (Kk) masih dapat bertahan hidup.1 Hukum Mendel Hukum tentang hereditas baru ditemukan pada tahun 1900, yaitu berdasarkan rumusan hipotesis yang dikemukakan oleh Gregor Mendel (1882-1884), seorang biarawan Austria. Mendel dianggap berjasa dalam mengembangkan prinsip-prinsip dasar genetika modern sehingga ia di kenal sebagai Bapak Genetika.Ia mengemukakan bahwa faktor penentu sifat (faktor X, yang kemudian dikenal sebagai gen) dibagikan dalam unit-unit terpisah dan diwariskan secara acak (bebas).2 Melalui berbagai percobaan yang dilakukan Mendel, maka munculah Hukum Mendel.Hukum Mendel ada dua yaitu Hukum Mendel I yang dikenal sebagai hukum segregasi. Hukum segeregasi menyatakan bahwa selama pembentukan gamet terjadi proses segregasi atau pemisahan faktor-faktor pembawa sifat secara bebas. Akibatnya, setiap gamet hanya mengandung satu faktor untuk setiap sifat.Hukum Mendel II yang dikenal sebagai prinsip pengelompokan secara bebas (asortasi).Prinsip asortasi menyatakan bahwa pada saat terjadi pembentukan

gamet,

masing-masing

alel

mengelompok

secara

bebas.

Pengertian

pengelompokan secara besas adalah setiap gamet jantaj yang dihasilkan pleh F1akan mempunyai kesempatan yang sama dalam membuahi gamet-gamet betina yang dohasilkan dari F1.2 Mutasi Mutasi adalah perubahan materi genetik yang dapat diwariskan dan memunculkan bentuk-bentuk alternatif gen apapun. Bentuk-bentuk alternatif itu disebut alel. Secara garis besar terdapat dua macam mutasi, yaitu mutasi yang mempengaruhi gen dan mutasi yang mempengaruhi keseluruhan kromosom (penyimpangan kromosomal). Mutasi gen pada tingkat nukleotida disebut mutasi titik (point mutation).3 Mutasi dapat dikelompokkan berdasarkan lokasinya: Pada mutasi titik (point mutation), mutasi hanya terjadi pada satu tempat atau bagian kecil dari DNA. Mutasi titik dapat dibedakan yaitu a) Substitusi adalah pasangan basa digantikan oleh pasangan basa yang lain. Misalnya, pada pasangan basa yang normal, ada pasangan basa T-A. Pada substitusi, pasangan basa ini digantikan oleh pasangan basa G-C sehingga hasil bacaannya juga 3

akan berubah. b) Delesi adalah satu atau lebih pasangan basa hilang. Misalnya, pasangan basa TA hilang sehingga pembacaan akan bergeser atau yang disebut juga frameshift mutation. c) Insersi adalah adanya penambahan satu atau beberapa pasangan basa. Penambahan ini juga mengakibatkan terjadainya perubahan dalam pembacaan (frameshift mutation).4 Berdasarkan penerjemahan nukleotidanya, mutasi dibedakan menjadi: a) Missense mutation adalah kesalahan pembacaan nukloetida sehingga terjadi perubahan asam amino. b) Silent mutation adalah mutasi terjadi pada sekuens nukleotida. Namun, perubahan yang terjadi tidak menyebabkan terjadinya perubahan pada asam amino yang terbentuk. Hal ini disebabkan karena asam amino bersifat degeneratif, yaitu asam amino dibentuk olehsatu atau lebih beberapa jenis triplet kodon. c) Nonsense mutation adalah mutasi terjadi dengan munculnya stop kodon saat translasi seharusnya masih berlangsung. Hal ini menyebabkan terhambatnya ekspresi gen-gen down strean yaitu : a) Neutral mutation merupakan sebuah bentuk missense mutation dimana terjadi penggantian asam amino dengan asam amino lain yang mirip secara kimiawi. Misalnya, substitusi asam glutamat dengan asam aspartat dapat dikatakan netral karena kedua asam amino tersebut bermuatan negatif dan memiliki struktur rantai samping yang mirip. Faktor terjadinya mutasi secara umum, ada tiga faktor utama, yaitu: a) Ketidakakuratan kerja mesin replikasi DNA. b) Efisiensi dari mekanisme perbaikan DNA yang rusak.5 Suatu bahan dapat bersifat mutagen dan aberagen sekaligus. Mutagen terdiri dari a) bahan fisika seperti sinar gelombang pendek atau radioaktif b) bahan kimia seperti logam berat, gas, berbagai obat antibiotik, sitostatik, sitotoksik, penenang, asam pekat dan c) bahan biologi seperti virus dan bakteri.6 Prinsip dari bahan-bahan ini adalah bahan yang dapat menembus masuk inti sel sehingga mutasi dapat menimbulkan penyakit atau kelainan yang diwariskan turun temurun. Aberasi sering juga menimbulkan penyakit berat terutama kanker, atau dapat menimbulkan kelainan berat berupa cacat tubuh, atau menimbulkan berbagai penyakit atau kelainan yang kompleks seperti sindroma.7 Hereditas Hereditas adalah penurunan sifat dari induk kepada keturunannya.Dimana keturunan yang dihasilkan dari perkawinan antar individu mempunyai perbandingan fenotip maupun genotip yang mengikuti aturan tertentu. Aturan-aturan dalam pewarisan sifat ini disebut polapola hereditas.8 4

Kromosom Kromosom adalah suatu struktur makromolekul yang berisi DNA di mana informasi genetik dalam sel disimpan. Kata kromosom berasal dari kata khroma yang berarti warna dan soma yang berarti badan Kromosom terdiri atas dua bagian, yaitu sentromer/kinektor yang merupakan pusat kromosom berbentuk bulat dan lengan kromosom yang mengandung kromonema dan gen berjumlah dua buah (sepasang). Kromosom adalah pembawa gen yang terdapat di dalam inti sel (nukleus). Kromosom terdiri dari DNA, RNA (asam ribo nukleat) dan protein. Kromosom homolog (2n) adalah kromosom yang terdapat berpasangan dan memiliki struktur dan komposisi yang sama. sel yang memiliki 2n kromosom (kromosom homolog) disebut sel diploid. Bila tidak berpasangan kromosom diberi simbol n kromosom. Sel dengan n kromosom adalah sel haploid, misalnya sel kelamin jantan saja atau sel kelamin betina saja. Pada dasarnya kromosom semua organisme mempunyai dua tipe, yaitu kromosom tubuh (autosom) dan kromosom kelamin (gonosom). Autosom merupakan kromosom yang tidak mempunyai hubungan dengan penentuan jenis kelamin. Sedangkan kromosom seks merupakan sepasang kromosom yang menentukan jenis kelamin. Ada dua macam kromosom seks, yaitu kromosom X dan kromosom Y. Inti sel tubuh manusia mengandung 46 buah kromosom, terdiri atas 44 (22 pasang) autosom dan 2 (1 pasang) kromosom kelamin. Seorangperempuan memiliki formula kromosom 44A + XX. Seorang laki-laki memiliki formula kromosom 44A + XY.9 DNA DNA adalah bahan genetik di dalam sel yang merupakan salah satu makromolekul yang mempunyai peranan yang sangat penting pada jasad hidup. Struktur molekul DNA pertama kali diungkapkan oleh James Watson dan Francis Crick pada tahun 1953 berdasarkan atas foto difraksi sinar X yang dibuat oleh Rosalind Franklin dan Maurice Wilkins. Berdasarkan atas data kimia dan fisik Watson dan Crick membuat model struktur DNA yang disebut untai ganda(double helix). Untai ganda DNA disusun oleh dua rantai polinukleotida yang berpilin. Kedua rantai memiliki orientasi yang berlawanan (anti pararel). Rantai yang satu mempunyai orientasi dari 5‟ ke 3‟ . Kedua rantai tersebut berikatan dengan adanya ikatan hidrogen antara basa adenin (A) dengan thymin (T), dan antara guanin (G) dengan cytosin (C). Ikatan antara A-T berupa dua ikatan hidrogen, sedangkan G-C berupa tiga ikatan hidrogen, sehingga ikatan GC lebih kuat. Spesifisitas pasangan basa ini disebut dengan komplementaritas(complementarity). 5

Proposi basa A dan T serta G dan C selalu sama sehingga komposisi DNA dapat dinyatakan dengan kandungan G + C yang berkisar 26% sampai 74 %. Hal ini dikenal sebagai hukum Chargaff, Erwin Chargaff pada tahun 1950 mempublikasikan hasil penelitiannya mengenai komposisi basa DNA pada berbagai jasad hidup.10

Gen Gen merupakan faktor herediter yang terletak di tempat spesifik (lokus) kromosom tertentu, dan mengandung DNA. Gen bertanggung jawab dalam menentukan karakteristik atau sifat tertentu dan replikasi protein spesifik. Gen dapat bersifat dominan atau resesif, gen dominan dapat mengalahkan gen resesif. Gen dominan dapat muncul dalam kondisi homozigot (diturunkan dari satu orang tua) dan kondisi heterozigot diturunkan dari kedua orang tua). Gen resesif hanya muncul jika alel spesifik yang menentukan gen tersebut muncul pada kedua pasang lokus kromosom. Saat alel spesifik muncul dalam bentuk tunggal, karakteristik tidak tampak karena kemunculannya tertutup oleh alel dominan pada lokus pasangan. Kecuali gen terkait X pada pria, yaitu alel tunggal resesif pada kromosom X yang menunjukan diri sehingga karakter tampak. Kode genetik adalah informasi yang dibawa oleh molekul DNA kromosom. Informasi yang terdapat di dalam gen dibawa ke sel dalam bentuk kode guna menentukan aktivitas gen tersebut melalui replikasi protein tertentu.11 Kelainan Genetik Kelainan pewarisan sifat atau kelainan genetik (genetic abnormality) merupakan penyimpangan dari sifat umum atau sifat rata-rata manusia. Kelainan genetik ini disebabkan oleh mutasi gen. Mutasi gen merupakan perubahan susunan gen yang umumnya tidak sempurna atau cacat.12 Secara umum gangguan ini dikelompokkan menjadi tiga kategori, gangguan gen tunggal (disebabkan perubahan DNA untuk satu alel), ganguan multifaktorial (perubahan gen dan faktor lingkungan), serta abnormalitas kromosom.Pada pembahasan kali ini, akan lebih dititik beratkan pada gangguan gen tunggal yang disebabkan perubahan DNA untuk satu alel. Gangguan pewarisan ini dapat dijelaskan dengan pola pewarisan menurut Mendel (misal, autosomal dominan, autosomal resesif, terkait seks, atau terbatas seks). Dalam pembahasan kali ini akan lebih menitik beratkan pada pewarisan kelainan autosomal dominan dan resesif. 9 Pada pewarisan autosomal dominan, mutasi satu gen dari satu pasang alel menghasilkan gambaran fenotip atau ciri yang berbeda. Sementara itu, pada pewarisan autosomal resesif, suatu 6

gen yang terkena dari satu pasang alel tidak cukup untuk menimbulkan gambaran fenotip ciri tertentu (yakni berbeda dari normal), namun pada heterozigot ciri-ciri ini dapat muncul.13 Autosom Dominan Merupakan suatu keadaan yang terjadi pada seseorang yang hanya mempunyai satu salinan tunggal suatu gen abnormal yang terletak pada salah satu autosom disebut sebagai pewarisan dominan autosomal. Lebih dari tiga ribu keadaan atau sifat yang telah diketahui menunjukan pewarisan dominan autosomal ini. Prinsip dasar pewarisan dominan autosomal adalah setiap seorang individu dengan gangguan autosomal mempunyai anak, maka kemungkinan untuk mempunyai anak dengan gangguan tersebut adalah 1:2. Jadi keadaankeadaan ini cenderung diteruskan dari satu generasi ke satu generasi berikutnya yang memperlihatkan transmisi „vertikal‟ dalam satu keturunan. Umumnya kemungkinan terkena gangguan dominan autosomal pada anak laki-laki dan anak perempuan adalah sama dan masingmasing dapat meneruskan gangguannya kepada individu yang berlawanan jenis. Hal ini bertentangan dengan pewarisan terkait seks, yaitu tidak pernah terjadi pemindahan dari laki-laki kepada laki-laki. Jika kedua orang tua menderita penyakit dominan autosomal yang sama dan mempunyai seorang anak,maka resiko terhadap anak itu adalah 1:4 untuk mewarisi kedua salinann gen mutan , 1:2 untuk mewarisi satu salinan gen mutan, 1:4 untuk tidak mewarisi salinan gen mutan. Biasanya individu-individu dengan dua salinan gen mutan (homozigot) keadannya atau penyakitnya sangat berat yaitu kematian dini pada akondroplasia. Contoh pewarisan dominan autosomal yang umum didapat adalah akondroplasia, sindrom apert, tuberosklerosis, hiperkolesterolemia familial, sindrom holt-orarn, penyakit huntington, sindrom marfan dan lain-lain.14 Autosom Resesif Gangguan resesif autosomal adalah gangguan yang hanya terjadi pada individu yang mewarisi dua salinan gen autosom yang abnormal, satu salinan gen yang abnormal dari masingmasing orang tua. Individu-individu yang terkena penyakit disebut homozigot dan disebut karier bila heterozigot.14 Prinsip-prinsip dasar pewarisan autosomal adalah Jjika orang tua mempunyai seorang anak yang menderita penyakit ini maka resiko untuk tiap-tiap anak yang selanjutnya adalah 1:4. Resiko ini sama pada anak laki-laki dan perempuan. Suatu gangguan resesif autosomal biasanya hanya mengenali individu-individu yang merupakan saudara kandung dalam suatu keluarga 7

transmisi horizontal. Hal ini terjadi karena individu yang menderita hanya dapat meneruskan satu gen abnromalnya kepada masing-masing anak. Anak-anak tersebut akan menderita penyakit apabila ia juga mewariskan satu gen abnormal dari orang tuanya yang lain. Gangguan resesif autosomal khususnya yang jarang, menunjukan peningkatan insiden pada keturunan dari orang tua yang mempunyai pertalian keluarga (ayah dan ibu ada pertalian keluarga). Diperkirakan hampir semua manusia membawa sekurang-kurangnya membawa satu gen resesif autosomal yang rusak. Karena itu bila antara keluarga dekat menikah maka ada resiko (biasanya kecil) kedua-duanya membawa satu gen abnormal dari leluhurnya yang sama dan meneruskannya dalam dosis ganda kepada seorang anak.14 Pada pewarisan autosomal resesif, satu gen yang terkena dari satu pasangan alel tidak cukup untuk menimbulkan gambaran fenotip ciri tertentu (yakni berbeda dari normal). Namun demikian, pada homozigot ciri-ciri ini dapat muncul. Pengaruh lingkungan den genetik dapat mempengaruhi penampakan defek sebagai pembawa. Contoh keadaan autosomal resesif adalah albino, kondrodistrofi, miotonia, buta warna (total), fibrosis kistik, distonomia, galaktosemia, penyakit gaucher, fenilketonuria dan lain-lain.15 Diagram Silsilah/Pedigree Diagram silsilah atau pohon keluarga merupakan diagram sederhana mengenai struktur keluarga. Diagram ini dibuat jika seseorang meminta informasi lebih. Seseorang disebut propositus jika pria atau proposita jika wanita dan ditandai dengan tanda panah dalam diagram. Terdapat aturan dan simbol khusus dalam menggambar diagram ini karena dapat menjadi sangat rumit dan sulit diinterpretasi jika simbol yang sama tinggal digunakan. Generasi yang sama ditulis dalam baris yang sama, anak yang pertama lahir ditulis paling kiri.16 (lihat gambar 1)

8

Gambar 1. Simbol Diagram Silsilah/Pedigree.17

Prediksi kemungkinan suatu gen dapat dilakukan dengan melihat diagram silsilah yang memperlihatkan hubungan genetik antar generasi. Diagram silsilah dapat membantu mengidentifikasi apakah gen tersebut dibawa dalam kromosom seks (X atau Y) atau autosom (kromosom non-seks). Diagram ini juga dapat menunjukan apakah gen tersebut bersifat dominan atau resesif dan apakah seseorang dapat menjadi pembawa gen (karier) resesif yang dapat diturunkan ke generasi berikutnya.16

Pembahasan Skenario Pada kasus skenario B ini, seorang anak yang menderita achondroplasia meskipun kedua orang tuanya memiliki tinggi badan yang normal. hal ini dapat disebabkan oleh karena banyaknya bahan mutagen yang ada di sekitar lingkungan hidupnya. Limbah pada air, udara maupun makanan, selain bahan-bahan radiasi merupakan bahan yang dapat menyebabkan terjadinya mutasi. Berdasarkan pada materi di atas, kelainan yang menyebabkan anak tersebut dapat terjadi karena adanya bahan mutagen seperti virus atau bakteri dari limbah air, udara, dan makanan yang ada di sekitar lingkungannya sehingga dapat menyebabkan mutasi. bahan-bahan inilah yang

9

dapat menembus masuk inti sel sehingga mutasi dapat menimbulkan penyakit atau kelainan yang diwariskan turun temurun. Anak tersebut juga dapat menderita achondroplasia karena kelainan gen yang di sebabkan oleh autosom dominan apabila salah satu dari orang tua anak tersebut ada yang menderita penyakit achondroplasia juga. Berikutnya dapat dibuktikan melalui persilangan berikut: jika ayahnya menderita achondroplasia (Bb) dan ibunya normal (bb) P

:

Bb

X

(achondroplasia) F1

:

bb (normal)

Bb, Bb, bb, bb 50% menderita achondroplasia 50% Normal

Akan tetapi pada skenario ini diketahui bahwa kedua orang tuanya normal (bb).

Simpulan Pewarisan autosomal dominan memiliki kriteria bahwa paling sedikit satu orangtua harus mempunyai satu gen pembawa sifat yang nantinya akan diwariskan kepada keturunannya. Bedasarkan kasus diatas dan kariteria yang telah disebutkan sebelumnya, maka dapat diambil kesimpulan bahwa Achondroplasia dapat disebabkan oleh faktor keturunan (autosom dominan) dan mutasi genetik spontan. Pada kasus ini diketahui orang tuanya normal sedangkan anak laki nya achondroplasia dengan demikian achondroplasia pada kasus ini disebabkan karena mutasi spontan.

10

Daftar Pustaka 1. Rachmawati F, Wijayati A. Biologi kedokteran. Harper: Jakarta ; 2009. h. 130-2. 2. Priadi A. Biologi SMA kelas XII. Jakarta: Yudhistira; 2010. h.77-89. 3. Saefudin. Genetika. Bandung: Universitas Pendidikan Indonesia. 2007. 4. Yuwono T. Biologi Molekular. Jakarta: Erlangga; 2010: 18 5. Santoso B, Biologi. Interplus: Jakarta; 2007. h.88. 6. Priastini R, Hartono B. Biologi sel dan molekuler. Edisi ke-4. Jakarta: FK Ukrida; 2014. 7. Ester M. Bahaya bahan kimia pada kesehatan manusia. Diterjemahkan dari Widyastuti P. Dalam Hazardous chemicals in human and environmental health.Jakarta:EGC;2006. 8. Sumardjo D.Pengantar kimia buku panduan kuliah mahasiswa kedokteran.Jakarta: EGC; 2007:h.326. 9. Sembiring L, Sudjino. Biologi. Departemen pendidikn nasional: Jakarta; 2009. 10. Yuwono T. Biologi molekuler. Jakarta: Penerbit Buku Erlangga; 2010.h.49. 11. Brooker C. Ensiklopedia keperawatan. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2009.h.160.

11

12. Aryulina D, Muslim C, Manaf S, Winarni EW. Biologi SMA dan MA untuk kelas XII. Jakarta: Esis; 2009. 13. Benson RC, Pernoll ML.Genetik. Edisi 9. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2009.h.64-5. 14. Hull D, Johnston D. Dasar-dasar pediatri. Edisi ke-3. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC;2008.h.19-20. 15. Benson RC, Pernoll ML. Buku saku obstetri dan ginekologi. Edisi ke-9. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC;2009.h.65. 16. James J, Bakrer C ,Swain H. Prinsip-prinsip sains untuk keperawatan. Jakarta: Penerbit Buku Erlangga;2009.h.95-6. 17. Pengenalan

analisis

diagram

silsilah.

Edisi

2014.

Diunduh

dari

http://www.distrodoc.com/5478-pengenalan-analisis-diagram-silsilah, pada tanggal 24 januari 2017.

12