Makalah Kimia Medisinal.docx

MAKALAH KIMIA MEDISINAL “GUANABENZ”

NAMA

: NI GUSTI AYU KADEK SRI H.

STAMBUK

: G 701 16 016

JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS TADULAKO PALU 2018

KATA PENGANTAR

Puji syukur kita panjatkan atas kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas berkatnyalah sehingga saya dapat menyelesaikan Makalah Kimia Medisinal dengan tepat pada waktu yang ditentukan. Penulis menyadari bahwa makalah ini masih banyak terdapat kesalahan dan kekurangan, sehingga penulis mengharapkan adanya kritik dan saran yang sifatnya membangun guna menyempurnakan makalah ini. Semoga makalah ini memberikan manfaat bagi kita semua, terutama bagi penulis selaku penyusun makalah ini. Sekian dan Terima Kasih.

Palu,

September 2018

Penyusun,

Ni Gusti Ayu Kadek Sri H.

BAB I PENDAHULUAN I.1

LATAR BELAKANG Alpha-2 selektif Adrenergik agonis digunakan sebagai agen anti hipertensi. Guanabenz masuk dalam kelompok obat yang umum disebut antihipertensi, obat untuk mengatasi tekanan darah tinggi (hipertensi). Tekanan darah tinggi menambah beban kerja jantung dan arteri. Jika terus terjadi untuk waktu yang lama, dapat menyebabkan jantung dan arteri tidak berfungsi dengan baik. Akibatnya dapat merusak pembuluh darah otak, jantung, ginjal, serta mengakibatkan stroke, gagal jantung, atau gagal ginjal. Tekanan darah tinggi juga dapat meningkatkan risiko serangan jantung. Masalah-masalah ini mungkin kurang mungkin terjadi jika tekanan darah dikendalikan. Guanabenz digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi. Hal ini dalam kelas obat disebut sentral bertindak alpha2A-Adrenergik reseptor agonis. Guanabenz bekerja dengan menurunkan denyut jantung dan santai pembuluh darah sehingga darah dapat mengalir lebih mudah melalui tubuh. Guanabenz bekerja dengan mengendalikan impuls saraf pada sepanjang jalur saraf tertentu. Hasilnya, pembuluh darah mengendur sehingga darah dapat lewat dengan lebih mudah. Cara ini membantu menurunkan tekanan darah. Efek antihipertensi Guanabenz diperkirakan karena stimulasi alphaadrenergik pusat, yang mengakibatkan penurunan simpatik keluar ke jantung, ginjal, dan pembuluh darah perifer selain darah sistolik dan diastolik menurun tekanan dan perlambatan sedikit denyut nadi. Administrasi kronis guanabenz juga menyebabkan penurunan tahanan tepi. Indikasi Guanabenz yaitu untuk mengatur tekanan darah tinggi. Guanabenz, sentral bertindak α-2 Adrenergik agonis, diindikasikan untuk pengobatan tekanan darah tinggi.

I.2

RUMUSAN MASALAH Bagaimana hubungan kuantitatif struktur-aktivitas, ADME (Absorbsi, Distribusi, Metabolisme, Eksresi), kelarutan, aktivitas biologis, struktur dan interaksi antara senyawa pada reseptor obat guanabenz?

I.3

TUJUAN MASALAH Mengetahui hubungan kuantitatif struktur-aktivitas, ADME (Absorbsi, Distribusi, Metabolisme, Eksresi), kelarutan, aktivitas biologis, struktur dan interaksi antara senyawa pada reseptor obat guanabenz?

BAB II PEMBAHASAN Hubungan Kuantitatif Struktur dan Aktivitas Adrenergik Struktur Umum :

Struktur yang diperlukan untuk memberikan aktivitas agonis pada reseptor ada sebagai berikut : a. Struktur induk fenietilamin b. Substituen 3-hidroksi fenolat pada cincin atau yang lebih baik adalah dihidroksifenolat pada cincin c. Atom N paling sedikit mempunyai satu atom hidrogen (R=H atau gugus alkil). Tiap-tiap gugus mempunyai afinitas terhadap reseptor dan berhubungan dengan aktivitas adrenergik. Reseptor yang terlibat disini adalah reseptor α adrenergik dan β-adrenergik.  Gugus hidroksi fenolat membantu interaksi obat dengan sisi reseptor melalui ikatan hidrogen atau elektrostatik..  Gugus hidroksi alkohol dalam bentuk isomer, dapat mengikat reseptor secara serasi melalui ikatan hidrogen atau elektrostatik.  Adanya gugus amino, dalam bentuk kationik dapat berinteraksi dengan gugus fosfat reseptor yang bersifat anionik.  Penggantian gugus amino dengan OCH akan menghilangkan aktivitas adrenergik.

 Adanya substitusi gugus alkil yang besar pada atom N akan meningkatkan aktivitas afinitas senyawa terhadap β reseptor dan menurunkan aktivitasnya pada α-reseptor.  Pada β-agonis dan β-antagonis mempunyai struktur mirip. Sedangkan pada α-agonis dan α-antagonis kemungkinan mirip kecil karena mereka mengikat pada sisi reseptor yang berbeda.

Toksokinetik merupakan proses yang menggambarkan kinetika dari suatu obat, meliputi fase absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi (ADME). Fase absorpsi akan menghasilkan bioavailabilitas obat yaitu senyawa aktif dalam cairan darah (pH = 7,4) yang akan didistribusikan ke jaringan atau organ tubuh. Fase distribusi, metabolisme, dan ekskresi obat, yang menentukan kadar senyawa aktif pada kompartemen tempat reseptor berada. Semua fase ini akan menentukan kadar obat aktif yang dapat mencapai jaringan target.  Absorbsi Absorpsi didefinisikan sebagai jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik dalam bentuk tidak berubah (tidak terionisasi). Konsentrasi relatif bentuk ion/molekul bergantung pada pKa obat dan jugapada pH lingkungannya. Kebanyakan obat berupa asam lemah atau basa lemah, oleh karena absorpsi dengan cara difusi pasif hanya terjadi dalam bentuk tidak terionisasi, maka perbandingan fraksi obat yang tidak terionisasi dan fraksi obat yang terionisasi sangat menentukan absorpsi. Berdasarkan persamaan Henderson-Hasselbach, derajat ionisasi tergantung pada dua faktor, yaitu : Asam : pH = pKa + log (bentuk terionkan : bentuk tak terionkan) Basa : pH = pKa + log (bentuk tak terionkan : bentuk terionkan). Obat-obatan golongan alpha2-adrenoceptor agonist yaitu Guanabenz, Guanfacine, dan Guanethidine memiliki efek farmakologi sebagai antihipertensi. Dalam hal ini, Guanabenz memiliki pKa sebesar 8,1. Obat dengan pKa tinggi dalam usus akan lebih berada dalam bentuk tak terionkan sehingga akan lebih mudah mengalami transport transmembran dan diabsorpsi lebih banyak. Dan ketika obat tersebut berada dalam lambung, obat ini akan berada dalam bentuk terionkan sehingga absorpsi obat ini dalam lambung akan menjadi minimal.  Distribusi Setelah obat mencapai sistem peredaran darah, maka obat bersama darah akan diedarkan atau didistribusikan ke seluruh tubuh. Selanjutnya dari sistem sirkulasi sitemik obat akan terdistribusi lebih jauh melewati membran sel menuju sistem organ atau ke jaringan-jaringan tubuh. Terdapat faktor-

faktor yang mempengaruhi distribusi suatu xenobiotika di dalam tubuh antara lain: tecampurnya xenobiotika dalam darah, laju aliran darah, dan laju transport transmembran. Semakin non-polar suatu senyawa akan lebih mudah melakukan transport transmembran. Logaritma koefisien Partisi (log P)

adalah

parameter

hidrofobik

yang

karakteristik

dari

suatu

gugus - gugus kimia yang disubstitusikan kedalam suatu senyawa induk. log P = log Co - log Cw log Co adalah logaritma kadar obat dalam pelarut minyak (pelarut non polar) log Cw adalah logaritma kadar obat dalam air (pelarut polar). Berdasarkan nilai log P dari masing-masing senyawa dapat menggambarkan kemampuan senyawa untuk melewati membran biologis, dimana kemampuan absorpsi atau melewati membran biologis berbeda-beda untuk

masing-masing

senyawa

Koefisien

partisi

dari

senyawa

berdasarkan nilai log P (oktanol/air) yaitu 3,2 untuk Guanabenz. Jika dibandingkan nilai koefisien partisi dari ketiga senyawa ini, yang bersifat paling nonpolar adalah Guanabenz. Guanabenz dengan sifatnya yang paling nonpolar dapat dengan mudah menmbus membran lipid dari saluran pencernaan sehingga absorbsinya dapat mencapai 75%. Adanya ikatan antara obat dengan protein yang bersifat reversibel dapat mempengaruhi prosesdistribusi dari suatu obat. Dengan ikatan protein yang tinggi akan maka menyebabkan terhambatnya senyawa pada proses distribusi dan akan menyebabkan kurangnya obat bebas yang mencapai reseptor sehingga mengurangi pembentukan kompleks obat-reseptor. Semakin cepat obat terdistribusi, maka kompleks obat-reseptor terbentuk akan semakin cepat sehingga akan timbul efek farmakologis yang diinginkan. Dari ketiga senyawa di atas, Guanabenz memiliki ikatan protein yang paling tinggi yaitu sebesar 90%. Meskipun Guanabenz memiliki ikatan protein yang besar, namun kadar puncak plasma dari obat ini dapat dicapai dalam waktu 2-5 jam akibat dari sifatnya yang non polar dan volume distribusinya yang tinggi. Volume distribusi untuk Guanabenz adalah 93 L/kg. Guanabenz memiliki volume distribusi yang tinggi karena semakin non polar suatu senyawa maka dibutuhkan volume distribusi yang lebih besar untuk dapat

didistribusikan melalui menuju jaringan target. Hal ini terjadi karena senyawa nonpolar akan lebih mudah menjalani transport transmembran daripada senyawa polar namun akan lebih sulit untuk disirkulasi dalam tubuh. Dengan volume distribusi yang tinggi maka senyawa nonpolar akan mudah menembus membran lipid bilayer (berhubungan dengan transportasi membran), dan selanjutnya akan mudah masuk ke dalam jaringan target untuk berikatan dengan reseptor dan menimbulkan efek farmakologis. Semakin cepat suatu obat didistribusikan, maka semakin cepat obat tersebut dapat menimbulkan aktivitas biologis karena akan lebih cepat membentuk kompleks obat.  Metabolisme Metabolisme Guanabenz menjadi Guanabenz N-hidroksilasi dimediasi melalui enzim CYP1A2, sedangkan Guanoxabenz sesuai N-reduksi dikatalisis oleh sistem enzim sitokrom b5 yang terdiri dari, NADH sitokrom b5-reduktase, dan reduktase benzamidoxime. Situs metabolisme Guanabenz belum diketahui, tetapi obat ini mungkin mengalami firstpass metabolisme. Guanabenz dimetabolisme terutama melalui hidroksilasi untuk membentuk (E)-p-hydroxyguanabenz (4-hydroxyguanabenz), yang sebagian besar terkonjugasi dengan asam glukuronat. Fraksi kecil Guanabenz dibelah pada karbon benzal untuk membentuk 2,6 diklorobenzyl alkohol, yang sepenuhnya terkonjugasi. Fraksi

kecil

guanabenz juga tampaknya

mengalami N-glucuronidation. Metabolit kecil lainnya termasuk (Z)guanabenz dan mungkin (Z)-p-hydroxyguanabenz (Z isomer dari 4hydroxyguanabenz), metabolit ini rupanya hampir sepenuhnya terkonjugasi. Sejumlah metabolit tak dikenal lainnya juga terbentuk. (Z)- isomer dari guanabenz tampaknya memiliki sekitar 25% dari aktivitas hipotensi dari obat dalam bentuk tidak berubah setelah pemberian oral.  Ekskresi Setelah diabsorpsi dan didistribusikan dalam tubuh, xenobiotika dapat dikeluarkan dengan cepat atau perlahan. Xenobiotika dapat dikeluarkan secara perlahan ataupun sebagai metabolitnya. Biotransformasi atau

metabolism menentukan kecepatan eliminasi suatu obat yang dinyatakan dengan pengertian waktu paruh eliminasi, dan waktu paruh eliminasi menentukan cepat tidaknya obat diekskresikan dari dalam tubuh. Waktu paruh menunjukkan waktu yang diperlukan suatu xenobiotika untuk menjadi setengah kadar awalnya. Selain itu, eliminasi juga identik dengan klirens dari xenobiotika tersebut dimana klirens merupakan ukuran eliminasi obat dari tubuh tanpa mempermasalahkan prosesnya. Obat yang mengalami metabolisme dengan cepat, akan memiliki waktu paruh yang pendek, sehingga ekskresinya dari dalam tubuh juga akan berlangsung dengan cepat. Waktu paruh dari Guanabenz adalah 6 jam dengan klirens total 6-10,8 L/jam per kg.

BAB III PENUTUP III.1 KESIMPULAN Guanabenz digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi. Alpha-2 selektif Adrenergik agonis digunakan sebagai agen anti hipertensi. Guanabenz bekerja dengan menurunkan denyut jantung dan santai pembuluh darah sehingga darah dapat mengalir lebih mudah melalui tubuh. Guanabenz bekerja dengan mengendalikan impuls saraf pada sepanjang jalur saraf tertentu. Dengan Rumus Molekul Guanabenz yaitu C8H8CI2N4, Absorbsi sekitar 75% dalam saluran pencernaan, Volume Distribusi 93 dan 147L/kg setelah 16 dan 32 mg dosis oral, Ikatan protein plasma 90%, dan waktu paruh 6 jam.

III.2 SARAN Agar

makalah

ini dapat bermanfaat bagi para pembaca, dan apabila

terdapat kesalahan mohon dimaafkan. Sekian dan terimakasih.

DAFTAR PUSTAKA Drug Bank. 2012. Open Data Drug and Drug Target Database. (cited on September 1st, 2018) available at : http://www.drugbank.ca/ Siswandono dan Bambang Soekardjo. 2000. Kimia Mediasinal I. Surabaya: Airlangga University Press Sweetman C. Sean. 2009. Martindale The Complete Drug Reference : Thirty sixth edition. Pharmaceutical Press.