Makalah Aida Khairunnisa I1021161003.docx

MAKALAH BIOFARMASETIKA SIFAT FISIKO KIMIA DAN DISOLUSI ISONIAZID

DISUSUN OLEH: AIDA KHAIRUNNISA I1021161003

PROGRAM STUDI FARMASI BADAN PENGELOLA FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS TANJUNGPURA PONTIANAK 2019

BAB I PENDAHULUAN

I.1 Latar Belakang Indonesia merupakan negara pertama diantara High Burden Country (HBC) di wilayah WHO South-East Asian yang mampu mencapai target global TB untuk deteksi kasus dan keberhasilan pengobatan pada tahun 2006. Pada tahun 2009, tercatat sejumlah sejumlah 294.732 kasus TB telah ditemukan dan diobati (data awal Mei 2010) dan lebih dari 169.213 diantaranya terdeteksi BTA+. Dengan demikian, Case Notification Rate untuk TB BTA+ adalah 73 per 100.000 (Case Detection Rate 73%). Rerata pencapaian angka keberhasilan pengobatan selama 4 tahun terakhir adalah sekitar 90% dan pada kohort tahun 2008 mencapai 91%. Pencapaian target global tersebut merupakan tonggak pencapaian program pengendalian TB nasional yang utama.[1] Rifampisin (RFP) dan isoniazid (INH) merupakan obat lini pertama untuk terapi anti tuberkulosis (TB), tetapi hepatotoksisitas yang dihasilkan dari penggunaan obat ini tetap menjadi masalah yang signifikan untuk pengobatan klinis. Rifampisin adalah makrosiklik antibiotik kompleks yang menghambat sintesis asam ribonukleat dalam berbagai mikroba patogen. Rifampisin memiliki efek bakterisida dan efek sterilisasi efektif melawan basil Mycobacterium tuberculosisbaik intraseluler dan ekstraseluler.[2] Isoniazid masuk dalam BCS kelas 3/1 senyawa obat sangat larut tetapi penyerapannya terbatas karena berbagai alasan. Isoniazid 'sangat larut' tetapi data tentang penyerapan oral dan permeabilitas tidak dapat disimpulkan, menunjukkan bahwa API ini berada di garis batas Kelas BCS. Untuk sejumlah eksipien, interaksi dengan permeabilitas sangat tidak mungkin, tetapi laktosa dan sakarida deoksidasi lainnya dapat membentuk produk kondensasi dengan isoniazid, yang mungkin lebih permeabel daripada API. [3]

BAB II DASAR TEORI

II.1 Isoniazid Nama Dangang

: Inh Ciba®, Inoxin®, Kapedoxin®

Rumus Molekul

: C6H7N3O

Berat Molekul

: 137,1 g/mol

Sinonim

: Pasiniazid.

Fungsi

: Antituberkulosis

Oranoleptis

: Putih, Tidak berwarna, Kristal tidak berbau

Kelarutan

: Larut dalam 8 Bagian air dan 50 bagian Alkohol.

Isoniazid diabsorbsi secara cepat lewat saluran pencernaan dan menghasilkan kadar puncak pada plasma sebesar 3-5 μg/mL dalam 1-2 jam setelah pemberian oral 300 mg isoniazid. Dosis isoniazid adalah 5 mg/kg per hari dengan dosis maksimum 300 mg. Isoniazid terdifusi secara cepat menuju seluruh cairan tubuh seperti serebrospinal, pleura, jaringan, organ, dan eksreta (saliva, sputum, feses). Isoniazid tidak terikat ke plasma protein dan ditransportasikan melalui plasenta dan juga melalui kelenjar susu. Sekitar 75% isoniazid diekskresikan di urin dalam 24 jam, sebagian besar dalam bentuk metabolitnya. Waktu paruh dari isoniazid pada pasien dengan fungsi hati dan ginjal yang normal bervariasi dari 1 hingga 6 jam, tergantung dari kecepatan metabolisme[2]. Efek

nonterapi

dari

isoniazid

adalah

hipersensitivitas,

hematologik, neuritis perifer, kerusakan hati, dan lain-lain

[1]

reaksi

.Efek samping

yang terpenting adalah defisiensi piridoksin yang mengakibatkan neuritis perifer. Piridoksin HCl 10-50 mg biasanya diberikan sebagai profilaksis dari neuritis perifer dengan penggunaan isoniazid[2]. Sampai saat ini, isoniazid merupakan salah satu dari obat antituberkulosis yang efektif namun penggunaannya secara tunggal akan meningkatkan resiko resistensi. Oleh sebab itu, penggunaan isoniazid biasanya digabungkan dengan obat

antituberkulosis lainnya seperti rifampisin, pirazinamid, dan etambutol untuk menghindari terjadinya resistensi [1].

Gambar 1: struktur Isoniazid Kontraindikasi isoniazid yaitu dengan penyakit hati yang hipersensitifitas terhadap isoniazid. Efek samping isoniazid yaitu mual, muntah, neuritis perifer, neuritis optic, kejang, demam, hiperglikemia, dan ginekomastia. Dosis pemberian isoniazid yaitu Dengan tablet 50, 100, 300, dan 400 mg, serta sirup 10 mg/ml, diberikan dosis tunggal per oral setiap hari dengan dosis 5 mg/kgBB maksimum 300 mg/hari [3]

II.2 Sifat Fisiko Kimia Isoniazid

Isoniazid diabsorbsi secara cepat lewat saluran pencernaan dan menghasilkan kadar puncak pada plasma sebesar 3-5 μg/mL dalam 1-2 jam setelah pemberian oral 300 mg isoniazid. Dosis isoniazid adalah 5 mg/kg per hari dengan dosis maksimum 300 mg. Isoniazid terdifusi secara cepat menuju seluruh cairan tubuh seperti serebrospinal, pleura, jaringan, organ, dan eksreta (saliva, sputum, feses). Isoniazid tidak terikat ke plasma protein dan ditransportasikan melalui plasenta dan juga melalui kelenjar susu. Sekitar 75% isoniazid diekskresikan di urin dalam 24 jam, sebagian besar dalam bentuk metabolitnya. Waktu paruh dari isoniazid pada pasien dengan fungsi hati dan ginjal yang normal bervariasi dari 1 hingga 6 jam, tergantung dari kecepatan metabolism.

[2]

Isoniazid dimetabolisme melalui reaksi

asetilasi di hati menjadi asetil isoniazid, yang kemudian mengalami hidrolisis menjadi asam isonikotinat dan monoasetilhidrazin. Asam isonikotinat

kemudian berkonjugasi dengan glisin menjadi isonikotinil glisin. Kecepatan asetilasi pada tiap orang berbeda-beda bergantung dari genetiknya, dibedakan menjadi asetilator cepat atau lambat. Waktu paruh isoniazid pada asetilator cepat berkisar dari 45 sampai 80 menit, sedang pada asetilator lambat sekitar 140 sampai 200 menit. Dengan demikian, pada asetilator lambat cenderung mengakumulasi kadar isoniazid plasma yang tinggi dibanding dengan asetilator cepat. Isoniazid termasuk obat yang menginhibisi sitokrom P-450. Isoniazid dilaporkan menginhibisi metabolisme dari beberapa obat seperti obat antikonvulsan (seperti karbamazepin, fenitoin, primidone, asam valproat), benzodiazepin (contoh: diazepam), haloperidol, ketokonazole, teofilin, dan warfarin[2] .

Isoniazid Larut dalam 8 Bagian air dan 50 bagian Alkohol dan 1000 bagian chloroform; praktis tidak larut dalam Benzene dan eter. pKa 1.8, 3.5, 10.8

pada suhu 20 derajat. Isoniazid tidak diketahui menunjukkan

polimorfisme atau untuk membentuk hidrat yang ditentukan. Sintesisnya menghasilkan kristal, yang telah dilaporkan bersifat ortorombik. Berdasarkan referensi dari Farmakope maupun buku rujukan menunjukkan bahwa isoniazid larut sampai sejauh 125 mg / mL air pada suhu kamar. Kelarutan isoniazid pada 378C adalah ditentukan dalam buffer pH 1,2, 4,5, dan 6,8, menggunakan metode USP shake-flask standar selama 4 jam dengan catatan PH buffer dipantau dan disesuaikan kembali bila perlu untuk nilai pH awal. [3] LogP -1,1 dilaporkan dalam oktanol / buffer pH 7,4, tanpa melaporkan suhu dan komposisi penyangga. Perhitungan oleh Kasim et al., menggunakan metode fragmentasi berdasarkan kontribusi atom terhadap lipofilisitas dan dengan menggunakan program ClogP1 (versi 3.0, Biobyte Corp, Claremont, CA, http://www.biobyte.com) memberi nilai 0,64 untuk logP dan 0,67 untuk ClogP1, masing-masing. Nilai Log P (koefisien partisi) Isoniazid

yaitu

(octanol/water), -1.1 yang berarti Isoniazid memiliki kepolaran tinggi sehingga mudah larut dalam air. Kasim et al.21 mengelompokkan API ke dalam “sangat permeabilitas” dan‘‘permeabilitas rendah’’ sesuai untuk nilai ClogP1 dan logP mereka berdasarkan korelasi manusia yang ditentukan

secara eksperimental permeabilitas usus dari senyawa yang dipilih dengan nilai-nilai ClogP1 dan logP. API dengan ClogP1dan logP lebih besar dari nilai yang sesuai dari zat referensi metoprolol, dengan nilai-nilai untuk ClogP1 dan logP masing-masing 1,35 dan 1,72 diklasifikasikan sebagai 'sangat permeabel.' Isoniazid dengan nilai untuk ClogP1 dan logP dari 0,67 dan 0,64 masing-masing, karena itu diklasifikasikan “tidak permeable”. Isoniazid memiliki permeabel yang rendah di perut dan tempat penyerapan utamanya adalah terletak di usus. Permeabilitas yang lebih rendah di usus karena isoniazid mengalami protonasi dalam media asam karena bersifat sebagai asam lemah. [4] Isoniazid menunjukkan volume distribusi yang jelas 43 L setelah aplikasi oral, konsisten dengan penetrasi berbagai organ. Konsentrasi tinggi dapat dideteksi dalam cairan serebrospinal, paru-paru, dan kulit. Boxenbaum et al.36 dijelaskan isoniazid tidak terikat secara signifikan protein plasma. Studi sebelumnya telah dilaporkan nilai pengikatan protein plasma mulai dari 0% sampai 74%. Rentang nilai yang besar dapat dijelaskan oleh penggunaan tes yang kemungkinan bervariasi di mereka kemampuan untuk mendeteksi produk penguraian dan / atau metabolit isoniazid. [5] Jalur

metabolisme

utama

isoniazid

adalah

asetilasi

oleh

N-

asetiltransferase, yaitu terletak di hati dan usus kecil. Aktivitas enzim menunjukkan variasi genetik dan ada distribusi bimodal orang yang asetat dengan cepat (sekitar 40%) atau lambat (sekitar 60%) menghasilkan paruh yang berbeda: 45–110 mnt untuk yang cepat dan 2-4,5 jam untuk metabolisme yang lambat. Metabolit lain dihasilkan oleh hidrolisis, konjugasi glisin, pembentukan hidrazon, dan Nmethylation. Tidak ada metabolit yang aktif, terlepas dari monoacetylhydrazine, yang memiliki aktivitas tuberkulosis dan dianggap hepatotoksik. Ekskresi urin adalah yang utama rute eliminasi; lebih dari 80% dari dosis oral muncul dalam urin dalam waktu 24 jam setelah aplikasi, sebagian besar sebagai metabolit. Kurang dari 10% dari oral dosis diekskresikan dalam tinja. [4]

II.3 Sediaan Isoniazid di Pasaran Isoniazid umumnya tersedia dalam bentuk tablet konvensional. Bentuk sediaan konvensional ini dapat menimbulkan permasalahan bagi pasien yang memiliki kesulitan dalam menelan tablet4. Kadar yang ditemukan di pasaran isoniazid yaitu campuran baku (PT. Indofarma) 99,48% ± 0,07%, tablet generik (PT. Indofarma) 100,63% ± 0,25%, tablet Rimactazid® (PT. Sandoz) 98,96% ± 0,30%.[6] Sediaan

Isoniazid

biasanya

dapat

juga

ditemukan

di

pasaran

INADOXINE FORTE yang diproduksi Zenith mengandung Isoniazid 400 mg. INH CIBA yang di produksi Sandoz mengandung Isoniazid 400 mg. Isoniazid yang dikeluarkan Phyto Kemo Agung Farma mengangung INH 300 mg. [6] II.4 Profil Pelepasan Hidroklorothiazide dalam Bentuk Tablet Profil Disolusi dari tablet Isoniazid menunjukkan bahwa setiap formula mempunyai peningkatan laju disolusi pada setiap menitnya. Penambahan zat pelincir yang berlebihan akan menurunkan laju disintegrasi dan disolusi tablet. Dan juga dipengaruhi oleh kadar Eksepien, dimana jika makin besar kadar Eksepien maka makin lama tablet terdisolusi. [4] USP saat ini menentukan dtisolusi ablet Isoniazid tidak kurang dari Q 80% dalam 45 menit dalam 900 mL 0,01 N HCl pada 37oC dalam peralatan keranjang pada 100 rpm. Dalam studi Gelber dan dalam studi Sved, semuanya formulasi berhasil melewati BE in vivo belajar dan juga mematuhi Disolusi in vitro kriteria, Perilaku disolusi isoniazid murni bubuk dinilai secara eksperimental menurut persyaratan WHO untuk BE. Dalam 10 menit hampir 100% zat obat terlarut dalam USP SGFsp pH 1,2, dalam USP SIFsp pH 6,8, dan dalam buffer fosfat pH 4,5. [4]

II.5 Hubungan Sifat Fisiko Kimia dengan Mutu dan Mekanisme Pelepasan Obat Isoniazid Isoniazid dapat berinteraksi dengan sakarida seperti

laktosa, dengan

konsekuensi untuk BA. Itu sejauh mana reaksi ini tampaknya tergantung pada jumlah eksipien yang hadir dalam formulasi: dalam studi Sved dua dari tiga isoniazid formulasi yang diuji mengandung laktosa dalam jumlah kurang dari 4% dan tidak ada perbedaan yang signifikan ditemukan di BA dari tiga produk. Bahkan, Isoniazide 200 PCH tabletten 200 mg1, yang memiliki aMA di NL, berisi laktosa. Untuk mengaktifkan sisi konservatif, kami menyimpulkan bahwa kehadiran laktosa dan sakarida deoksidasi lainnya dalam formulasi tes dikaitkan dengan beberapa risiko bioinequivalence. [4] Interaksi antara isoniazid dan magnesium oksida hanya terbentuk secara in vitro, bukan in vivo. Selain itu, tidak ada produk dengan MAs yang kombinasi isoniazid dengan antasida. Eksipien lain tampaknya tidak menyebabkan masalah BE, karena isoniazid telah terbukti menurut API merupakan salah satu yang kurang bermasalah dalam formulasi multi-API produk obat antituberkulosis. Kesimpulannya, dengan mengecualikan laktosa dan / atau lainnya mendetoksifikasi sakarida dan selanjutnya membatasi biowaiving pengurangan permeabilitas isoniazid karena suatu interaksi eksipien dapat dikecualikan dengan tinggi tingkat probabilitas. [4]

II.6 Uji Disolusi Isoniazid Untuk formulasi yang memiliki zat akif dengan klasifikasi SKB kelas I dan kelas III termasujk tipe foormulasi pelepasan segera (salut film atau tidak) Asam Hidroklorida 0,1 N digunakan sebagai medium disolusi. Jumlah

pengadukan

dan

sifat

pengadukan

mempegaruhi

hidrodinamika sistem sehingga mempengaruhi laju disolusi. Kecepatan Pengadukan harus dikendalikan, dan spesifikasi berbeda antara produk obat. Laju pengadukan rendah (50-75 rpm) lebih membedakan faktor formulasi yang mempengaruhi disolusi dibanding laju pengadukan yang lebih tinggi.

USP/NF memberi beberapa metode resmi untuk melaksanakan uji disolusi tablet, kapsul dan produk khusus lain seperti sedian transdermal. Terdapat beberapa alat atau metode uji disolusi yang tertera dalam USP yaitu metode keranjang, dayung, Reciprocoating cyllinder, flow-trough cell, paddle over-disk, silinder, dan reciprocoating disk. Uji profil disolusi dilakukan dengan metode keranjang (tipe 1). Dengan media disolusi HCl 0,1N pada suhu 37,0°C ± 0,5°C dengan kecepatan 100 rpm. Pemiten dilakukan pada menit ke 1, 3, 5, 11,15, 22, 30, 45 dan 60. Pada setiap pemipetan, larutan dalam wadah diganti dengan media disolusi dengan volume dan suhu yangsama pada waktu pemipetan. Nilai kelarutan diambil dari literatur tidak dinilai dalam kondisi yang ditentukan untuk BCS.2, 45-47 Studi dilakukan di kamar suhu bukannya 378C, air digunakan sebagai medium; pH tidak dikonfirmasi untuk tetap konstan selama penentuan kelarutan dan ketidakstabilan isoniazid dalam air lingkungan tidak diperhitungkan. Untuk contoh, Maejima et al. dilakukan penentuan kelarutan isoniazid lebih dari 20 jam, meskipun telah dilaporkan secara terpisah hidrolisis kelompok hidrazon yang mudah menuju dekomposisi dalam kerangka waktu ini. Untuk memperoleh data yang lebih andal, penentuan kelarutan baru telah dilakukan. Dalam kerangka waktu yang digunakan, tidak ketidakstabilan yang cukup diamati dan minimum kelarutan isoniazid yang ditemukan adalah 153 mg / mL, pada pH 6,8 Kelarutan yang lebih tinggi diamati pada pH asam, mungkin karena lemah sifat dasar API. Semua penentuan, dihitung untuk kekuatan tablet tertinggi yang tersedia di pasar Jerman dan pada EML WHO, menghasilkan nilai D / S 2mL atau lebih rendah. Menurut pedoman BCS saat ini, API adalah ‘‘ Sangat larut ’jika volume diperlukan untuk larut kekuatan dosis tertinggi kurang dari atau sama dengan 250 mL. Dengan demikian, isoniazid dapat diklasifikasikan sebagai “Sangat larut”. [4] USP saat ini menentukan dtisolusi Tablet Isoniazid tidak kurang dari Q 80% dalam 45 menit dalam 900 mL 0,01 N HCl pada 37oC dalam peralatan keranjang pada 100 rpm. Dalam studi Gelber dan dalam studi Sved, semuanya formulasi berhasil melewati BE in vivo belajar dan juga

mematuhi Disolusi in vitro kriteria, Perilaku disolusi isoniazid murni bubuk dinilai secara eksperimental menurut persyaratan WHO untuk BE. Dalam 10 menit hampir 100% zat obat terlarut dalam USP SGFsp pH 1,2, dalam USP SIFsp pH 6,8, dan dalam buffer fosfat pH 4,5. [4]

DAFTAR PUSTAKA 1. Istiantoro, Y.H., & Setiabudy, R., 2007, Tuberkulostatik dan Leprostatik, dalam S. G. Gunawan, R. Setiabudy, & Nafrialdi (Eds.), Farmakologi dan Terapi, 613-637, Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta. 2.

Martindale, 1982, Martindale: The Extra Pharmacopoeia, 28th ed., 15711575, The Pharmaceutical Press, London.

3.

Adam, S. dan Clark D. 2009. Landfill Biodegradation An in-dept Look at Biodegradation

in

Landfill

Environments.

Bio-tec

Environmental.

Albuquerque & ENSO Bottels, LLC, Phoenixp. 9-11 4.

C. Becker,.J.B. Dressman, G.L. Amidon, H.E. Junginger, S. Kopp, K.K. Midha, V.P. Shah, et.all Biowaiver Monographs for Immediate Release Solid Oral Dosage Forms: Isoniazid Journal Of Pharmaceutical Sciences, Vol. 96, No. 3, March 2007.

5.

WHO

Prequalification

of

Medicines

Programme

Biopharmaceutics

Classification System (BCS)-based biowaiver applications: anti-tuberculosis medicines Guidance Document February 2009. 6.

Ikatan Apoteker Indonesia. 2015.ISO Informasi Spesialite Obat Indonesia, Volume 492015 s/d 2016.Jakarta: PT ISFI Penerbitan

SOAL DAN PEMBAHASAN 1. Jika suatu obat memiliki zat Aktif yang berada pada klasifikasi BCS kelas III maka medium disolusi yang di gunakan adalah... a. Asam Hidroklorida 0.1 N b. Asam klorida 0.2 N c. Natrium Hidroksida 0.2 N d. Natrium Klorida 0.1 N e. Buffer Asetat 0.5 N jawaban : Untuk formulasi yang memiliki zat akif dengan klasifikasi SKB kelas I dan kelas III termasuk tipe foormulasi pelepasan segera (salut film atau tidak) Asam Hidroklorida 0,1 N digunakan sebagai medium disolusi. 2. Senyawa obat tipe BCS kelas III sangat larut tetapi penyerapannya terbatas karena berbagai alasan. Maka dalam uji disolusinya syarat yang harus dipenuhi salah satunya adalah... a. Disolusi mencapai setidaknya 75% dalam waktu 15 menit untuk pengujian dan produk pembanding. b. Disolusi mencapai setidaknya 85% dalam waktu 15 menit untuk pengujian dan produk pembanding. c. Disolusi mencapai setidaknya 65% dalam waktu 15 menit untuk pengujian dan produk pembanding. d. Disolusi tambahan waktu untuk mencapai paling sedikit 85% disolusi (melebihi 30 menit) dapat diterima jika profil disolusi sama dan komposisi produk sama. e. Disolusi tambahan waktu untuk mencapai paling sedikit 60% disolusi (tidak melebihi 30 menit) dapat diterima jika profil disolusi sama dan komposisi produk sama. Jawaban : Disolusi mencapai setidaknya 85% dalam waktu 15 menit untuk pengujian dan produk pembanding. Waktu yang lebih lama untuk mencapai paling sedikit 85% disolusi (tidak melebihi 30 menit) dapat diterima jika profil disolusi sama dan komposisi produk sama

3. Isoniazid merupakan salah satu zat aktif yang termasuk dalam klasifikasi BCS kelas.. a. Kelas I/IV b Kelas II c. Kelas III d Kelas IV e Kelas V jawaban : Ethambutol, isoniazid and pyrazinamide are classified as being borderline BCS Class 3/1 drugs, 4. Disolusi Isoniazid berdasarkan penetapan dari USP adalah... a. USP saat ini menentukan dtisolusi ablet Isoniazid tidak kurang dari Q 80% dalam 45 menit dalam 900 mL 0,01 N HCl pada 37oC dalam peralatan keranjang pada 100 rpm b. USP saat ini menentukan dtisolusi ablet Isoniazid kurang dari Q 80% dalam 45 menit dalam 900 mL 0,01 N HCl pada 37oC dalam peralatan keranjang pada 100 rpm c. USP saat ini menentukan dtisolusi ablet Isoniazid tidak kurang dari Q 80% dalam 45 menit dalam 900 mL 0,01 N HCl pada 37oC dalam peralatan keranjang pada 50 rpm d. USP saat ini menentukan dtisolusi ablet Isoniazid tidak kurang dari Q 70% dalam 45 menit dalam 900 mL 0,01 N HCl pada 37oC dalam peralatan keranjang pada 75 rpm e. USP saat ini menentukan dtisolusi ablet Isoniazid tidak kurang dari Q 80% dalam 60 menit dalam 900 mL 0,01 N HCl pada 37oC dalam peralatan keranjang pada 50 rpm jawab : USP saat ini menentukan dtisolusi ablet Isoniazid tidak kurang dari Q 80% dalam 45 menit dalam 900 mL 0,01 N HCl pada 37oC dalam peralatan keranjang pada 100 rpm. 5. Isoniazid adalah salah satu zat aktif yang berfungsi sebagai obat untuk treatmen penyakit... a. ISK

c. HIV

b. TBC

d. Hiperensi

e. Kolesterol