Lisosom.docx

1Apa lisosom? 2Bagaimana lisosom bekerja di sel? Ketiga Apakah gangguan penyimpanan lisosomal? 4 Bagaimana LSD dikategorikan? 5 Apakah gejala bendera merah LSD? 6 Apakah patofisiologi dari gejala? 7 Apa pengobatan prinsip LSD?

1. Lysosom salah satu organel sitoplasm a yang terikat membrane umumnya berdiameter 250750nm, mengandung berbagai enzim hidrolilitik dalam suasana asam dan terlibat dalam pencernaan intraseluler. Organel berbentuk vesikel yang terbentuk dari beberapa bagian apparatus golgi yang lepas kemudian menyebar ke seluru sitoplasma. Lisosom membentuk sistem pencernaan intraseluler yang memungkinkan sel untuk mencerna struktur sel yang rusak partikel makanan yang telah dicerna sel dan zat yang tidak diinginkan seperti bakteri. Lisosom dikelilingi oleh membran lipid ganda yang khusus terisi dengan sejumlah besar granula yang merupakan agregat protein yang terdiri dari enzim hidrolase. Kekurangan enzim lisosomal mengakibatkan penimbunan prodresif di dalam sel produk yang tidak dicerna menimbulkan lisosoma lstorage disease 

Primary 1 lisosom yang belum menyatu dengan fagosom



Lisosom primer yang telah menyatu pada fagosom atau pinosom membawa hidrolase berkontak dengan bahan yang dicerna mengakibatkan tercenanya bahan itu.

2. Tak lama setelah vesikel pinisitoik dan fagositik masuk kedalam sel, satu lisosom atau lebih akan melekat pada vesikel tersebut dan melepaskan hidrolase asam ke dalamnya.

1. Pencernaan materi ekstrasel. Pada proses pencernaan materi ekstrasel, lisosom mencerna benda-benda asing yang tidak diinginkan yang berada di luar sel seperti bakteri dan lain-lain. 2. Pencernaan organel intrasel, yang bertujuan untuk memusnahkan organel yang sudah tua, misalnya mitokondria, sehingga dapat digantikan oleh organel yang masih baru. Materi ekstrasel yang akan dicerna oleh lisosom dibawa masuk melalui mekanisme endositosis, yaitu ambilan sel bahan dari lingkungan oleh invaginasi membran plasma yang meliputi:

a. Autofagi Proses autofagi digunakan untuk pembuangan dan degradasi bagian sel sendiri, seperti organel yang tidak berfungsi lagi. Mula-mula, bagian dari retikulum endoplasma kasar menyelubungi organel dan membentuk autofagosom. Setelah itu, autofagosom berfusi dengan enzim hidrolitik dari trans Golgi dan berkembang menjadi lisosom (atau endosom lanjut). Proses ini berguna pada sel hati, transformasi berudu menjadi katak, dan embrio manusia. b. Fagositosis Fagositosis merupakan proses pemasukan partikel berukuran besar dan mikroorganisme seperti bakteri dan virus ke dalam sel. Pertama, membran akan membungkus partikel atau mikroorganisme dan membentuk fagosom. Kemudian, fagosom akan berfusi dengan enzim hidrolitik dari trans Golgi dan berkembang menjadi lisosom (endosom lanjut). 3. Lysosomal Storage Disorder-selanjutnya disingkat LSD-merupakan kelainan genetik yang mengakibatkan ribosom tidak mensintesis enzim-enzim hidrolitik tertentu untuk digunakan oleh lisosom dalam tugasnya sebagai organel pencernaan. Akibatnya, materi/substrat yang seyogyanya dicerna/dihidrolisis menjadi menumpuk oleh karena ketiadaan enzim-enzim tersebut. Penumpukan organel akhirnya menyebabkan kelainan-kelainan tertentu pada tubuh manusia, yang dapat dikenali dari tanda-tanda tertentu. Lysosomal storage diseases penyakit keturunan yang mempengaruhi metabolisme lisosom, terjadi karena mutasi di gen struktural sehingga kekurangan salah satu enzim hidrolitik aktif yang secara normal ada dalam lisosom. Substrat yang tidak tercerna akan menumpuk dan mengganggu fungsi seluler lainnya. Penyakit ini sangat jarang ditemukan, yaitu sekitar 1 dari 7700 kelahiran manusia. Salah satu contohnya adalah penyakit Pompe.Penyakit Pompe adalah penyakit genetik neuromuskular yang dapat terjadi pada bayi, anak-anak, dan manusia dewasa, yang membawa gen cacat dari orang tuanya. Gejala penyakit ini adalah perkembangan otot lemah, terutama pada otot untuk bernafas dan bergerak. Pada bayi, penyakit ini juga menyerang otot jantung. Penyebabnya adalah cacat pada gen yang bertanggung jawab untuk membuat enzim acid alpha-glucosidase (GAA) yang terletak pada kromosom 17. Enzim GAA ini hilang atau diproduksi dalam jumlah sedikit. Fungsi enzim ini untuk memecah glikogen, bentuk gula yang disimpan pada otot, sehingga terjadi penumpukan glikogen pada lisosom.Semua gangguan penyimpanan lisosomal berbagi patogenesis umum: cacat genetik pada enzim lisosomal spesifik, target reseptor, protein aktivator, protein membran, atau transporter, menyebabkan akumulasi substrat dalam lisosom sel Manifestasi klinis, bagaimanapun, adalah luas. bervariasi di

seluruh LSD kategori dan kadang-kadang bahkan dalam Penyakit khusus, Tergantung pada cacat genetik dan substrat khusus disimpan.

4. Kelainan-kelainan yang tercakup di dalam LSD sangat banyak (sampai saat ini ditemukan ada empat puluh) dan dapat diklasifikasikan bergantung kepada jenis substrat yang mengalami penumpukan, antara lain sebagai berikut: 1. Kerusakan metabolisme glukosaminoglikans (biasa disebut Mukopolisakaridosis), yang meliputi: a. MPS I, yaitu penumpukan glikosaminoglikans dermatan dan heparan sulfat akibat defisiensi alpha-L-iduronidase. b. MPS II, yaitu penumpukan glikosaminoglikans dermatan dan heparan sulfat akibat defisiensi iduronate sulfate sulfatase c. MPS III (yang terbagi atas tipe A, B, C, dan D), yaitu penumpukan glikosaminoglikans heparan sulfat akibat kekurangan: • heparan N-sulfatase (sulfamidase)untuk tipe A • alpha-N-acetyl-glucosaminidase untuk tipe B • acetyl-coa dan alpha glucosaminide acetyltransferase untuk tipe C • galactose 6-sulfatase (N-acetyl-glucosamine 6-sulfatase) untuk tipe D d. MPS IV (yang terbagi atas tipe A dan B), yaitu: • Tipe A: Penumpukan glikosaminoglikans keratan sulfat dan chondroitin 6-sulfat akibat defisiensi galaktosa 6-sulfatase • Tipe B: Penumpukan keratan sulfat akibat defisiensi beta-galaktosidase e. MPS VI, yaitu penumpukan glikosaminoglikans dermatan sulfat akibat defisiensi N-acetylgalactosamine 4-sulfatase (arylsulfatase B) f. MPS VII, yaitu penumpukan gliksosaminoglikans dermatan sulfat dan heparan sulfat akibat defisiensi beta-glucuronidase 2. Kerusakan degradasi glikan dari glikoprotein, yang meliputi: a. Aspartylglucosaminuria, yaitu penumpukan aspartylglikosamino pada jaringan, cairan spinal, dan urin akibat defisiensi aspartylglucosaminidase b. Fucosidosis tipe I, yaitu penumpukan glikosphingolipid pada saraf pusat dan jaringan perifer akibat defisiensi alpha-fukosidase c. Fucosidosis tipe II , sama dengan Fucosidosis tipe I namun bentuk muda (juvenile)

d. Mannosidosis, yaitu penumpukan komponen manosa pada badan sel akibat defisiensi alpha-mannosidosase e. Sialidosis tipe I, yaitu penumpukan sialiloligosakarida dan sialilglikopeptida yang menyerang limfosit, fibroblast, sel induk, sel Kupffer (liver) dan sel Schwann akibat defisiensi alpha-N-acetylneuraminidase f. Sialidosis tipe II, hampir sama dengan Sialidosis tipe I 3. Kerusakan degradasi glikogen, yang meliputi Pompe Disease, akibat penumpukan asam alpha glukosidase 4. Kerusakan degradasi komponen sphingolipid, yang meliputi: a. acid sphingomyelinase deficiency, yang menyebabkan penumpukan sphingomyelin dan kolesterol. b. Fabry disease, yaitu penumpukan glikosphingolipid pada jaringan akibat defisiensi alphagalaktosidaase c. Farber disease, yaitu penumpukan ceramid akibat defisiensi asam ceramidase d. Gaucher disease tipe I, yaitu penumpukan glikoserebrosida akibat defisiensi glikoserebrosidase. Tidak bersifat neuropatik. e. Gaucher disease tipe II, sama dengan Gaucher disease tipe I namun bersifat neuropatik. f. Gaucher disease tipe III, sama dengan Gaucher disease tipe II namun bersifat lebih neuropatik (lebih kronik) g. GM1 gangliosidosis tipe I, yaitu penumpukan GM1 pada saraf pusat dan galaktosil oligosakarida akibat defisiensi beta-galaktosidase A h. GM1 gangliosidosis tipe II, sama dengan GM1 gangliosidosis tipe I, namun penumpukan GM1 lebih banyak dari GM1 gangliosidosis tipe I dan lebih sedikit dari GM1 gangliosidosis tipe III i. GM1 gangliosidosis tipe III, sama dengan GM1 gangliosidosis tipe I dan II namun penumpukan GM1 lebih banyak dari GM1 gangliosidosis tipe I dan II j. Tay-Sachs disease tipe I, yaitu gangguan pada isoenzim A beta heksosaminidase akibat defisiensi beta heksosaminidase dan berbentuk infantile k. Tay-Sachs disease tipe II, sama dengan Tay-Sachs disease tipe I namun berbentuk muda (juvenile) l. Tay-Sachs disease tipe III sama dengan Tay-Sachs disease tipe I namun berbentuk dewasa (adult)

m. Sandhoff disease, yaitu penumpukan gangliosida dan globosida di saraf pusat dan jaringan perifer akibat defisiensi beta heksominidase n. Krabbé disease, yaitu gangguan pada selapu myelin yang membungkus sel saraf dan bersifat sebagai insulator akibat defisiensi galaktoserebrosidase o. metachromatic leukodystrophy tipe I, yaitu gangguan pada selaput myelin akibat defisiensi arylsulfatase. Bentuk infantile. p. metachromatic leukodystrophy tipe II, sama dengan metachromatic leukodystrophy tipe I namun bentuk muda (juvenile) q. metachromatic leukodystrophy tipe III, sama dengan metachromatic leukodystrophy tipe I namun bentuk dewasa (adult) 5. Kerusakan degradasi polipeptida yang meliputi pycnodysostosis, yaitu gangguan resorpsi tulang akibat defisiensi cathepsin-K 6. Kerusakan degradasi atau transport kolesterol, ester-kolesterol, atau lipid kompleks lainnya, yang meliputi: a. Neuronal ceroid lipofuscinosis type I, yaitu penumpukan lipofuscins pada sel otak dan jaringan lainnya akibat defisiensi palmitoyl-protein thioesterase. Bersifat infantile. b. Neuronal ceroid lipofuscinosis type II, yaitu penumpukan lipofuscins pada sel otak dan jaringan lainnya akibat defisiensi asam protease tri-peptidyl-peptidase c. Neuronal ceroid lipofuscinosis type III, sama dengan Neuronal ceroid lipofuscinosis type I namun bersifat muda (juvenile) d. Neuronal ceroid lipofuscinosis type IV, sama dengan Neuronal ceroid lipofuscinosis type I namun bersifat dewasa (adult) 7. Defisiensi multipel enzim lisosom, yang meliputi: a. Galaktosialidosis, yaitu penumpukan sialiloligosakarida dan sialilglikopeptida pada limfosit, fibroblast, sel induk, sel Kupffer (liver) dan sel Schwann akibat defisiensi protein 32-kilodalton. b. Mukolipidosis type II, yaitu akumulasi glikoprotein dan glikolipid akibat defisiensi UDP-Nasetilglukosamin-I-fosfotransferase c. Mukolipidosis type III, hamper sama dengan Mukolipidosis type II 8. Kerusakan transport dan pertukaran, yang meliputi: a. Cystinosis, yaitu penumpukan cystine bebas akibat defisiensi efflux cystine tak berpasangan

b. Mukolipidosis IV, yaitu penumpukan gangliosida dan mukopolisakarida akibat defisiensi gangliosida sialidase c. Infantile Siacid Storage Disease, yaitu penumpukan asam sialid di jaringan dan diekskresikan di urin akibat defisiensi asam sialid transporter d. Salla Disease, yaitu ekskresi besar-besaran asam sialid bebas

5. Sebagai kelompok, LSDs mempengaruhi hampir setiap sistem tubuh, dan gejala dapat bervariasi dalam tingkat keparahan dari manifestasi somatik ringan Relatif untuk patologi neurologis parah dan Cepat berkembang. Banyak penyakit diklasifikasikan ke dalam subjenis yang terpisah berdasarkan faktor-faktor seperti usia onset diperiksa, organ yang terkena dampak / sistem, dan tingkat keparahan. Tetapi bahkan mereka yang tidak resmi sub-jenis mencakup spektrum manifestasi klinis reli gen.Meskipun tidak ada gejala tunggal merupakan ciri LSD, sering investigasi hadir di beberapa gangguan yang cukup mereka dapat dianggap "bendera merah" untuk meningkatkan kecurigaan seorang dokter dan meminta lebih lanjut. Gejala LSD sering hadir dalam kelompok, sehingga penampilan lebih dari satu ini bahkan lebih sugestif:



Kasar fitur wajah (kadang-kadang dengan macroglossia)



Kornea berawan atau kelainan okular terkait



Angiokeratoma



Umbilical / hernia inguinalis



pendek perawakan



pembangunan keterlambatan Sendi atau tulang cacat



Organomegali (terutama hati dan limpa)



Kelemahan

otot

atau

kurangnya

kontrol

(ataksia,

kejang,

dll)

Kegagalan neurologis / penurunan atau hilangnya pengembangan diperoleh

6. Kelainan faal dari LSD dapat dijelaskan sebagai berikut: 1. Splenomegali, yaitu pembesaran limpa yang diakibatkan oleh penumpukan materi tak tercerna

2. Hepatomegali, yaitu pembesaran hati akibat terakumulasinya substrat sehingga hati tidak mampu menjalankan tugasnya dalam penawar racun 3. Hidrosefali, yaitu pembesaran kepala akibat akumulasi air di sekitar otak yang memberi penekanan pada otak, sehingga penderita sering merasa pusing-pusing, perkembangan terlambat, dan lain-lain 4. Umbilical hernia, yaitu lemahnya otot yang berada di sekitar pusar sehingga organ-organ yang mengalami pembesaran gampang untuk menonjol ke permukaan menyebabkan kontur perut menjadi tidak rata. 5. Kornea, di mana pandangan menjadi kabur akibat adanya pengeruhan 6. Saraf mata, di mana penderita dapat mengalami kebutaan akibat gangguan saraf mata, sehingga penglihatan tidak bisa diteruskan ke otak 7. Dysostosis multiplex, yaitu penulangan tidak sempurna pada sekujur tubuh mengakibatkan tubuh penderita mengalami kelainan bentuk

7. Karena LSD merupakan penyakit yang diwariskan secara genetika, baik terpaut autosom maupun gonosom, membuat penyakit ini sukar untuk dihilangkan sama sekali. Yang bisa dilakukan adalah penanganan pasca symptom agar LSD tidak berkembang semakin parah. Berikut penanganan LSD:

1. Bone marrow/stem cell transplantation (transplantasi sel induk) Transplantasi sel induk merupakan tindakan untuk mentransplantasikan sel induk kepada penderita LSD. Sel induk ialah sel yang belum dewasa, yang dapat berdiferensiasi menjadi berbagai macam sel yang dapat digunakan untuk berbagai macam keperluan. Sel ini dapat dihasilkan dari darah tali pusar (sel mesenkim) atau sel neuron (otak) yang sudah diisolasi. Sel induk ini nantinya akan ditransplantasikan kepada orang yang menderita LSD, untuk kemudian berdiferensiasi menjadi sel-sel yang mengalami gangguan lisosom, dan menjalankan fungsi digestif materi yang semestinya dijalankan oleh lisosom yang rusak. Sel induk ini dapat diperoleh dari donor

yang

sehat

dan

bersedia

menyumbangkan

sel

induknya.

Namun demikian terdapat beberapa kendala dalam melakukan transplantasi sel induk: 1. Adanya risiko penolakan dari tubuh penerima, yang menganggap bahwa sel yang

ditransplantasikan adalah benda asing, sehingga penerima harus mengonsumsi obat anti penolakan seumur hidup. 2. Sampai saat ini belum diketahui seberapa banyak stem cell yang harus ditransplantasikan untuk membuat perubahan yang bermakna.

2.

Enzyme

replacement

therapy

(ERT)/

terapi

penggantian

enzim

ERT merupakan terapi yang diberikan, di mana enzim yang tidak diproduksi oleh sel/inaktif digantikan oleh enzim fungsional yang dibuat di laboratorium. Untuk beberapa penyakit LSD seperti Gaucher I, Fabry, MPS, dan Pompe terapi ini cukup berhasil.

3. Terapi gen Terapi gen merupakan usaha untuk menambahkan gen yang fungsional kepada gen yang mengalami mutasi agar sel kembali berfungsi secara normal. Penambahan ini harus disertai dengan pengenalan gen terlebih dahulu kepada sel yang akan diberikan gen tersebut. Gen yang akan ditambahkan dibawa oleh vektor, kebanyakan berupa virus. Gen tersebut akan dibawa ke otak dan organ-organ lainnya untuk dikenali. Dalam pelaksanaan terapi gen terdapat beberapa kendala: 1. Kesulitan untuk membuat vektor yang efektif, terutama untuk gen yang akan dibawa kepada sel-sel yang tidak membelah seperti sel otak. 2. Keharusan untuk mengenalkan gen kepada banyak sel demi menghasilkan efek yang bermakna. 3. Kesalahan dalam penambahan gen sehingga berpotensi menyebabkan kanker.

4. Metabolic bypass therapy Metabolic bypass therapy merupakan bentuk terapi untuk mengaktifkan produksi enzim-enzim yang terhambat, sehingga dapat digunakan untuk mencerna materi. Namun terapi ini masih sebatas teori.

5. Pharmacological chaperone therapy Mutasi genetik membuat protein yang tidak melekat di retikulum endoplasma menjadi berubah bentuk secara tiga dimensi, mengakibatkan retikulum endoplasma sendiri tidak mengenalinya dan menhancurkannya. Pharmacological chaperone merupakan molekul kimiawi yang berfungsi untuk melekat pada protein-protein yang telah berubah bentuk tersebut agar dapat dikenali oleh

retikulum

6.

endoplasma

Pembatasan

substrat

untuk

kemudian

Pembatasan

substrat

didistribusikan

merupakan

ke

lisosom.

tindakan

untuk

membatasi/mengurangi produksi substrat yang semestinya dicerna oleh enzim tertentu di lisosom, sehingga tidak akan terjadi penumpukan/akumulasi pada sel.

1. About Lysosomal Storage Disorders. [Online]. 2004 September 17 [cited 2009 February 07]; Available from: URL: http://www.lysosomallearning.com/healthcare/about/lsd_hc_abt_classification.asp 2. Childs GV. How are lysosomes and peroxisomes produced? [Online]. 2002 Feb 12 [cited 2009 February 07]; Available from: URL: http://www.cytochemistry.net/ Cell-biology/ lysosome. Htm 3. Childs GV. Receptor Mediated Endocytosis. [Online]. 2001 October 08 [cited 2009 February 07]; Available from: URL: http://www.cytochemistry.net/ Cell-biology/ recend.htm 4. Lyososome. [Online]. [cited 2009 February 07]; Available from: URL: http://en.wikipedia .org/wiki/ Lysosome 5. Threpeutic Approaches [Online]. [cited 2009 February 07]; Available from: URL: http://www.ntsad. org/S05/S05thera peutic_approach. htm

-

Medefinisikan kepada bapak sunarto bagaimana defenisi pengujian genetic Sebuah tes genetik adalah "analisis DNA manusia, RNA, kromosom, protein, dan metabolit tertentu untuk mendeteksi diwariskan terkait penyakit genotipe, mutasi, fenotipe, atau kariotipe untuk tujuan klinis." 7 Definisi ini Mencerminkan berbagai teknik yang dapat digunakan dalam proses pengujian. - Pasien biasanya diberikan konseling rinci sebelum menjalani tes genetik, untuk Memastikan bahwa mereka membuat keputusan tentang penggunaan tes dengan implikasi pribadi yang kompleks. - konseling menyediakan informasi yang memadai untuk memungkinkan setiap keluarga atau orang untuk mencegah tambang tindakan terbaik Sendiri tapi Menghindari membuat pengujian recommendations. - Tes genetik tersedia untuk mencegah tambang risiko penyakit umum, tetapi ini sering memiliki nilai prediksi terbatas - Mengevaluasi kegunaan klinis dari tes ini akan memerlukan penilaian yang cermat tentang risiko dan manfaat tes, ketersediaan langkah-langkah khusus untuk mengurangi risiko pada orang yang rentan secara genetik ingin menjadi pertimbangan utama.

-

Melakukan uji genetic terhadap anak dr sunarto

-

melaporkan hasil dari pemeriksaan

Syndrome down Kelebihan kromosom 21 pada sindrom Down "trisomi 21 mumi" Penyebab diduga terjadi akibat non-disjunction yaitu proses dua belah kromosom Sindrom Down pada pembelahan sel garnet (meiosis), yang secara normal mengalami segregasi rnenuju kutub yang berlawanan (mengalami pembelahan yang ekual), tetapi menjadi abnormal pergi bersamaan menuju kutub yang sarna 7.13.16, Gangguan pembelahan pada sel garnet (meiosis) yang menyebabkan non-disjunctionini berhubungan dengan usia ibu saat pembuahan (konsepsi) dan akan menghasilkan pembentukan gamet-garnet dengan jumlah kromosom aneuploid jumlah tidak normal). Kromosom anak berasal dari

bapak

dan ibu yaitu masing-masing

kromosom normal.

Karena ada

gangguan

separuh.

(23 kromcsom)

dari jumlah

pembelahan set telur ibu, penderita

sindrom Down yang mempunyai jumlah kromosom 47 diduga mendapat jumlah kromosom 23 dari ayah dan 24 dari ibu. Sindrom Down adalah termasuk golongan penyakit genetic. Pencegahan yang hampir selalu tidak diwariskan,, umumnya bukan merupakan penyakit keturunan tetapi mutasi baru yang berhubungan dengan usia ibu. Dari semua kasus sindrom Down,lebih kurang hanya 5% akibat pewarisan dari orang tua yaitu sindrom Down jenis translokasi dan biasanya jenis ini tidak berhubungan dengan usia ibu. Pada lebih dari 30% kasus-kasus sind rom Down yang ditularnkan (jenis translokasi), ibu merupakan pembawa sifat. Ayah atau ibu pembawa kromosom trans!okasi menunjukan fenotip yang selalu normal normal tetapi 50% dan anak atau bahkan dapat mencapai 100% akan menderita sindram Down tergantung bentuk kelainan tempat dari kromosom translokasi

tersebut. Risiko rekurensi

sindrom Down trisomi dalam

kehamilan adalah 0,5% 11. Bila translokasi robertsonian yang menyebabkan sindrom Down diturunkan pada generasi berikut, maka fisiko pada keturunan bergantung jenis kelamin orang tua, bila diwariskan dari ibu resiko jauh lebih besar yaitu berkisar

antara 10-15%, dibanding bila diwariskan dari ayah yang hanya sebesar 1-2%, mungkin hal ini terjadi karena laki-!aki memproduksi spermatosoa dalam jumlah yang besar,dan

spermatosoa

yang

abnormal

mempunyai

sedikit

kesempatan dalam

membuahi ovum bi!a dibandingkan dengan spermtosoa normal .Risiko terulang kembali tnsomi mosaik pada anak berikut bergantung pada jumlah sel-sel trisomi yang ditemukan pada orang tuanya. Apabila ditemukan hanya sebuah gel trisomi, maka frekuensi untuk terjadi sindrom Down dengan mosaik adalah 4,3% Di negara-negara maju pemeriksaan krqmosom rutin dilakukan Diagnosis sebelum bayi lahir yang disebut diagnosis prenatal. Bila seorang ibu prenatal umur> 35 tahun atau dicurigai akan melahirkan bayi dengan sindrom down.