Linfocitos B

LINFOCITOS B

Introducción Inmunidad adaptativa humoral Linfocitos B Reconocen antígenos solubles

Sintetizan anticuerpos

Receptor para antígeno

Receptor BCR Complejo formado por: Cadenas variables: Inmunoglobulinas Ig´s implicadas en la unión con el antígeno Cadenas invariables: CD79 (α y β) Transducción de la señal hacia el núcleo.

Clasificación Se agrupan de acuerdo con el isotipo de la inmunoglubulina de menbrana Mayor % tienen su BCR Con Ig M (+ Ig D)

Linfocitos B IgM+D+ maduros pero NO han sido estimulados por su antígeno

Especificidad coincide con la Ig que sintetiza

Linfocitos BCD5+ Tienen en su membrana CD5 Sintetizan y expresan Ig M Localización restringida y escasa (bazo, ganglio linfático y peritoneo). BCR tienen poliespecificidad Reconocimiento de bacterias Capacidad de autorrenovación B1

Función 1. Productores de anticuerpos a) Polisacárido 2. Presentadores de antígenos

b) Proteico

Forma nativa: estructural de la molécula.

Otras moléculas Activación Moléculas accesorias: 1. Complejo correceptor del BCR Asociación de CD19,CD21 Y CD 81 participa en la coactivación de L.B por células dendríticas foliculares, patógenos y toxinas. CD21 (CR2) reconoce a moléculas sobre Ella (CD23) o fragmentos del componente 3 sobre patógenos e inmunocomplejos

2. CD45 (actividad intraplásmica) actividad tirosinafosfatasa elimina fosfatos para modificar funciones enzimáticas.

3. Ayudan al linfocito B en la activación: CD22, CD40, CD72 y MHC clase II

Respuesta humoral Una vez reconocido el antígeno presentado por la célula B Células T cooperadoras Moléculas de membrana que se unen a ligandos B o mediante factores solubles que se unen a receptores de L. B. Linfocitos B T- independientes

Respuesta humoral 1. Activación de célula B 2. Entrecruzamiento de receptores Señal BCR + Señal molécula accesorias Las señales accesorias disminuyen el umbral de activación de linfocitos B a través del BCR

Intervienen moléculas intracelulares 1. Fosforilación/ desfosforilación (Fosfolipasa C) 2. Hidrólisis de fosfolípidos de membrana

2dos mensajeros: Diacilglicerol Inositol trifosfato (abre poros de Ca) 3. Aumento de calcio intraplásmico (activa cinasas y fosfatasas)

Cinasas

(Lyn, Fyn, LcK, BLk, SyK, Pl3K)

Activación Activación del BCR cascada de transducción Factores de transcripción activados

Modificación en los perfiles de expresión de varios genes celulares Mitosis

Ig, citocinas, receptores

Diferenciación Célula pluripotencial

Maduración:

Célula pro B temprana

Células del estroma de la médula ósea

Célula pro B tardía Célula pre B

Célula inmadura Célula madura

1. Contactos directos 2. Factores solubles

LA GENERACION DE LINFOCITOS B EFECTORES

LA PRODUCCION DE ANTICUERPOS FRENTE A UN ANTIGENO REQUIERE LA COOPERACION DE LINFOCITOS Th2 Linfocitos T cooperadores (CD4): especializados en la activación Th1 activación de macrófagos Th2 activación de células B

Las respuestas mediadas por anticuerpos frente a antigenos de tipo proteico requieren la cooperación de células Th2 efectores.

Respuesta humoral Linfocito Th2 cel. presentadora de antígeno (macrófago, cel dendrítica, linfocito B)

Tras la interacción del linfocito B con el antígeno éste se activa parcialmente receptores para citocinas y moléculas accesorias

Ig/antígeno * endocitado * procesado  presentado  MHC-II Las células Th2 que reconocen este péptido comienzan a proliferar y a diferenciarse para activar los linfocitos B. Una vez diferenciados los linfocitos Th2 no abandonan los órganos linfoides secundarios sino que permanecen aquí y envían señales -vía contacto directo (CD40L) -vía factores solubles( IL-4, IL-10)

activan y expanden el clon del linfocito B

Si esta interacción T/B antigeno-especifico no se produce, los linfocitos B que han reconocido el antígeno  célula plasmática

los linfocitos B que no reciban señales accesorias quedan incapacitadas para respuestas posteriores  anérgica

Cambio de isotipo por los linfocitos B requiere la cooperación de los linfocitos Th1 o Th2 Antigeno

Porción variable interacción con el antigeno

porción constante (Isotipo) función efectora

Los anticuerpos con la misma especificidad por el antigeno, pero diferente isotipo pueden participar en repuestas diferentes cierta región variable región constante y posteriormente con otra  respuesta mas eficaz Cambio o switch de isotipo

Células B antigenos células plasmáticas cadenas µ IgM

linfocitos B proliferan isotipo pero no su especificidad Cambio de isotipo cadenas pesadas  sitios especificos de recombinacion en los genes constantes

2 sitios especificos de recombinacion con la pérdida: Del DNA contenido entre ellos transcripción puede tener lugar ahora desde la region VH hasta la nueva region constante.

Estos sitios de recombinacion  switch  5`C excepto del δ, que es siempre expresado con μ

Cambio de isotipo células B activadas por el antigeno y esta regulado por células T cooperadoras (Th1, Th2)

Th linfocitos B se lleva a cabo en 2 niveles -contactos directos a través de CD40/ CD40L -factores solubles (citocinas)  proliferación de linfocitos B

Las células T cooperadoras regulan producción de anticuerpos por las células B (Th2) como su isótopo (Th1 y Th2)

Las células T reciben también señales de las B para el cambio de isotipo. La interacción CD28/CD80 sintesis de citosinas por los linfocitos T

Las respuestas del organismo mediadas por anticuerpos mejoran con el tiempo respecto al primer contacto con antigeno

*maduracion de la afinidad hipermutación somática en los genes de las Ig y posterior selección de los clones B

centros germinales de los tejidos linfoides y requiere de una enzima  AID( activation- induced deaminase) C en U en el ADN.

La reparación de estos errores lleva a las mutaciones somáticas.

Algunas células B emigran a los folículos primarios  proliferar  Centroblastos  centrocitos  centro germinal

hipermutación somática afecta a los genes variables de las Ig ya ordenados y también al DNA próximo

Los nuevos receptores formados se expresan en los centrocitos  mueren por apoptosis  a no ser interactuen con las células dendríticas foliculares (CD21 correceptor /CD23) Linfocitos deben de combatir por su interacción con el antigeno

Aquellos linfocitos B cuyos receptores sean más afines serán rescatados y aquellos cuyos BCR tengan menor afinidad que el de la célula de la que proceden serán eliminados

Los linfocitos B seleccionados se diferencian a células plasmáticas o a células de memoria.

a) Las células plasmáticas : -no se dividen -no cambian de isótopo -no sufren mutación somática -no expresan en su membrana inmunoglobulinas ni MHC clase II

De modo que no pueden interaccionar ni con antígenos ni con linfocitos TH , de modo que la producción de anticuerpos en independiente de ambos.

Emigran a la medula ósea donde se produce mas del 90 % de todas las inmunoglobulinas.

b) células B de memoria: •

Su diferenciación dependerá de las señales recibidas por el linfocito B , a través de CD40 desde su ligando e los linfocitos T , requiriendo nuevos contactos con linfocitos Th.

•

Después de una infección aumentan entre 10-100 veces el numero de linfocitos B específicos para un antígeno.

•

Además estos linfocitos han recibido maduración en la afinidad y cambio de isótopo por lo que la respuesta inmune secundaria sera mucho mas rápida y eficiente .

Propiedades de las distintas clases de antígenos T. dependientes TI-1 TI-2 Producción de anticuerpos en:

Individuos normales Individuos sin celulas T

si no

si si

si si

si si si no No

no no no si no

no no no no si

proteínas

LPS

Características de la respuesta:

Cambio de isotipo Maduración de afinidad Respuesta secundaria Activación B policlonal Epìtopos repetitivos

ejemplos

polisacáridos

Los anticuerpos preseexistentes pueden inhibir a los linfocitos B aun no activados.

•

Durante el curso de una respuesta inmune hay una producción masiva de anticuerpos, esta ira disminuyendo conforme la infección vaya siendo controlada.

•

Una de las razones por las que disminuye la producción de nuevos anticuerpos es por la competición por la unión al antígeno que se produce entre los ya existentes y el BCR de los linfocitos B aun no activados.

•

A medida que avanza la respuesta inmune solo los linfocitos B vírgenes que posean receptores de mayor afinidad por el antígeno serán capaces de activarse.

•

Este tipo de regulación se puede denominar Fc-independiente, ya que es producida por las regiones variables de los anticuerpos , es decir, por las regiones de unión al antígeno.

REGULACION Fc-dependiente.

• La respuesta secundaria se produce exclusivamente por la activación de los linfocitos B de memoria y no de los vírgenes.

• Por ello los anticuerpos ya existentes están involucrados en la inhibición de la activación de los linfocitos B vírgenes.

• Esta inhibición se denomina Fc-dependiente , ya que se produce a través del receptor para el fragmento Fc de las Igs de los linfocitos B virgen.

•

Si existen anticuerpos preformados contra un determinado antígeno , los linfocitos B vírgenes se van a unir a el por su receptor BCR y simultáneamente se unirán a la región constante del anticuerpo preformado mediante su receptor Fc.

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El reconocimiento a través de ambos receptores inducirá la inhibición de la diferenciación del linfocito B virgen.

•

No ocurre lo mismo cuando es un linfocito b de memoria por que este si responde al antìgeno.

Los anticuerpos dirigidos contra los receptores para antígeno de los linfocitos B Y T constituyen una red que puede estimular o inhibir linfocitos.