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El Diagnóstico Prevención, Gestión y postnatal de Hemorragia intraventricular en el recién nacido prematuro Heather J. McCrea , BS, MD / PhD estudiante una y Laura R. Ment , MD, Profesor b Datos del autor ► Información de copyright y licencia ►

Versión editada definitiva del editor de este artículo está disponible en Clin Perinatol Ver otros artículos en PMC que citar el artículo publicado.

SINOPSIS Introducción El parto prematuro puede resultar en discapacidad de desarrollo significativo, y numerosos estudios han identificado la hemorragia intraventricular (HIV) como una de las principales causas de los resultados adversos para los de muy bajo peso al nacer (MBPN) neonatos prematuros. Hiv, o hemorragia en los tejidos de la matriz germinal del cerebro en desarrollo, se ha atribuido a cambios en el flujo sanguíneo cerebral a los inmaduros microvasculatura matriz germinal e infarto venoso periventricular secundaria.Los más graves los grados de Hiv se caracterizan por la distensión aguda del sistema ventricular cerebral con la sangre y la hemorragia intraventricular con infarto venoso del parénquima y se asocian con un alto grado de morbilidad y mortalidad. A nivel nacional, el 20 - 25% de todos los niños de MBPN sufren HIV. Es importante destacar que 10 - 15% de los recién nacidos de <1500 g de peso al nacer sufren los grados más severos de hemorragia, y más de tres cuartas partes de éstos desarrollan retraso mental y / o parálisis cerebral. Con base en datos de la Oficina del Censo de EE.UU., la Red Neonatal NICHD y los Centros para el Control de Enfermedades, hay más de 3.600 nuevos casos de retraso mental atribuible a la HIV en los Estados Unidos cada año, y los costos de atención de toda la vida para estos niños supera 3.6 mil millones dólares. El parto prematuro representa un ambiente único para el cerebro en desarrollo, y muchos factores ambientales importantes, como la inflamación, la hipotensión y la hipoxemia que contribuyen a la HIV han sido identificados. Para hacer frente a la enorme carga social y financiera de Hiv, estrategias de prevención, tanto farmacológicos y de asistencia orientada han puesto en práctica. Estos estudios han

dado lugar a reducciones significativas en la incidencia de HIV por el cambio de prácticas en la reanimación del recién nacido y la atención perinatal. No obstante, la incidencia de los grados (Gr) 3 - 4 IVH no ha cambiado en los últimos diez años, y el papel de los factores genéticos en la fisiopatología de la hemorragia intraventricular se está empezando a ser explorado. Estos datos sugieren que, para los niños de MBPN, Hiv es un trastorno complejo. Con el fin de reducir aún más la incidencia de hemorragia intraventricular y discapacidad por lo tanto del desarrollo neurológico en la población prematura, las estrategias de prevención deben dirigirse tanto a los factores ambientales y genéticos. IVH es un importante predictor de resultados adversos del desarrollo nervioso Aunque varios estudios anteriores reportaron que el resultado cognitivo puede estar directamente relacionada con la edad gestacional al nacer 55 , 95 , los datos recientes sugieren que los factores de riesgo médicos pueden ser igualmente importantes predictores de la evolución neurológica. 6 , 37 , 45 , 61, 65 , 87 , 91 El principal de ellos es Gr 3 -. 4 IVH 65 IVH ocurre en bebés de 32 semanas de gestación o menos, y la incidencia global de hemorragia intraventricular está inversamente relacionada con la edad gestacional. A los efectos de este capítulo, Hiv se describe mediante la siguiente clasificación: Grado 1 - hemorragia de la matriz germinal; Grado 2 - sangre intraventricular sin distensión del sistema ventricular; Grado 3 - llenado de sangre y distender el sistema ventricular; y grado 4 - afectación del parénquima de la hemorragia, también conocido como infarto venoso periventricular. 68 , 93 , 96 En el período neonatal, el 5 - 10% de los recién nacidos prematuros con Gr 3 - 4 IVH sufren convulsiones y hasta el 50% experimenta hidrocefalia posthemorrágica. Por último, la mortalidad es mayor en lactantes con Gr 3 - 4 IVH que en los sujetos emparejados-GA sin Gr 3 -. 4 IVH 96 Mientras prematuramente nacido niños con Gr 3 - 4 IVH están en alto riesgo de parálisis cerebral y retraso mental, 8 , 21 , 46 , 57 , 71 , 85 , 89 , 90 , 95 niños con Gr 1 - 2 IVH también están en riesgo de discapacidad del desarrollo. Una mitad a tres cuartas partes de los niños con Gr 3 - 4 IVH desarrollan deshabilitar CP en la infancia, y en la cohorte grande y bien caracterizada de Pinto-Martin, Gr 3 - 4 IVH se asoció con CP con una odds ratio (OR) de 15,4 (IC del 95%: 7,6 a 31,1). 71 Por otra parte, 45 a 86% de los niños prematuros con Gr 3 - 4 IVH se han notificado a sufrir importantes desventajas cognitivas, aproximadamente el 75% de ellos son ya sea en las aulas de educación especial o recibir una amplia educación especial servicios en la escuela, y una revisión

reciente encontró que la presencia de Gr 3 -. 4 IVH se asocia significativamente con retraso mental a las 2 a 9 años, con o valores que van desde 9,97 hasta 19,0 57 , 90 Fisiopatología: IVH es un trastorno complejo Estudios de factores de riesgo

Los estudios que abordan la etiología de Gr 3 - 4 IVH han identificado numerosos factores de riesgo ambientales y médicos, incluyendo baja edad gestacional, presencia de una exposición prenatal de esteroides, hemorragia materna prenatal, maternal corioamnionitis / infección / inflamación, tratamiento de fertilidad materna, estado outborn (es decir, neonatal transporte), sepsis temprana, hipotensión que requiere intervención terapéutica, hipoxemia, hipercapnia, neumotórax, hemorragia pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria, la gravedad de la puntuación de la enfermedad, convulsiones, estado de pequeño para la edad gestacional, el tratamiento para la acidosis, y el tratamiento con vasopresores. 5 ,36 , 43 , 44 , 53 , 66 , 83 , 96 Papel de flujo sanguíneo cerebral y la microvasculatura de la matriz germinal

La hemorragia intraventricular en general, ha sido atribuida a alteraciones en el flujo sanguíneo cerebral a la matriz germinal inmadura microvasculatura. Durante el período de riesgo de HIV, esta región se suministra ricamente con microvasos que carecen de la deposición de la membrana basal, uniones estrechas, y la investidura endfoot glial, todos los componentes de una barrera hematoencefálica competente. En respuesta a la hipotensión, hipoxemia, hipercapnia, o acidosis, aumentos del flujo sanguíneo cerebral, hemorragia comienza dentro de la matriz germinal y la sangre pueden romperse en el sistema ventricular. A raíz de la distensión ventricular por un evento hemorrágico agudo, el flujo de sangre cae. Estasis venosa se produce dentro de la sustancia blanca periventricular, y la trombosis venosa cerebral parenquimatosa puede seguir. Moduladores importantes de flujo sanguíneo cerebral en el cerebro en desarrollo incluyen la ciclooxigenasa 2 (COX-2) del sistema y prostaglandinas (PGs). 50 , 51 , 60 de la COX-2 expresión es inducida por la hipoxia, hipotensión, factores de crecimiento como de crecimiento epidérmico receptor del factor, factor de crecimiento transformante β (TGF), y moduladores inflamatorias, incluyendo IL-6, IL-1β, TNF-α, y. NFkappaB 1 , 19 , 41 , 42 , 48 , 67 , 69 , 75 , 76 , 80 , 82 , 86 Los prostanoides resultantes promueven la producción y liberación de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), un potente factor angiogénico. 48 , 81 Esos mismos factores desencadenantes que inician la hemorragia en la matriz germinal puesto en marcha una cascada que conduce a la interrupción de uniones

estrechas, aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, y la activación microglial en la sustancia blanca periventricular en desarrollo. Estos eventos están mediados por citoquinas, VEGF, y el óxido nítrico (NO). In vitro, tanto en células endoteliales y astrocitos liberan las citocinas pro-inflamatorias IL-1β y TNF-α, y ambos promueven la transmigración de leucocitos a través del endotelio y el desarrollo de la barrera hematoencefálica. Además, se ha demostrado que la hipoxia solos para alterar las proteínas de barrera de sangre del cerebro ZO-1, ocludina, y ZO-2. Finalmente, liberan microglia reactivos especies reactivas de oxígeno (ROS), que a su vez no sólo contribuyen al daño endotelial, sino también alterar la hemostasia y aumentar el metabolismo anaeróbico. 13 , 17 , 72 , 74 El cerebro prematuro es más susceptible a ROS de cerebro adulto debido a la inmadurez de los sistemas enzimáticos diseñados para desintoxicar ellos. Además de su liberación por microglia activada, ROS también se generan después de la activación del sistema de la COX-2. 3 Debido a sus efectos sobre la vasculatura multifacéticos en desarrollo, ROS se cree que juega un papel significativo en el infarto del parénquima periventricular. 25 Los factores genéticos pueden desempeñar un papel

El relativamente reciente descripción de las trombofilias asociados con el Factor V Leiden y la protrombina G20210A mutaciones y la implicación de ambos en el accidente cerebrovascular perinatal sugieren estos genes también podrían ser candidatos para HIV. 22 , 28 , 30 , 70 Del mismo modo, las mutaciones en consecuencia colágeno en IVA1 IVH en ratones neonatales y porencefalia en niños humanos, y los adultos con hemorragia intracerebral tiene una alta incidencia de la apolipoproteína E4 E2 o alelo. 2 , 4 , 31 , 32 , 100 Los polimorfismos en la citoquina proinflamatoria IL-6 también se han propuesto como posibles modificadores genéticos del riesgo de hemorragia intraventricular, aunque los resultados han sido algo contradictorios. 29 , 39 Posición 174 puede ser una G o una C, y la producción de IL-6 se piensa que es mayor en los recién nacidos con un genotipo CC. 39 Harding, et al., demostró que los bebés prematuros (gestación ≤32 semanas) con el genotipo CC en el aminoácido 174 tuvieron un aumento estadísticamente significativo en la tasa de hemorragia intraventricular, la materia blanca la enfermedad y la discapacidad, en comparación con los recién nacidos con la GC o genotipo GG. 39 La parálisis cerebral también se observó a dos veces la tasa de recién nacidos con el genotipo CC en comparación con el GC o genotipo GG, pero esto no alcanzó significación estadística. A pesar del aumento de la Hiv y enfermedad de la sustancia blanca, el resultado del desarrollo a largo plazo, medido por las escalas de desarrollo mental de Griffiths a los dos años y las escalas de BAS-II y el movimiento

ABC a la edad de 5,5 años no fue estadísticamente diferente entre los dos grupos. Por el contrario, el empleo de un tamaño de muestra mucho mayor, Göpel observó ningún efecto del genotipo CC en el daño cerebral incluyendo Hiv, LPV, o la necesidad de la colocación de una derivación ventrículo-peritoneal. 29 Un polimorfismo en la posición 572 en el gen de IL-6 también ha sido estudiado. 38 similar a la posición 174, la posición 572 puede ser una G o más raramente una C, y el alelo C está asociado con mayores niveles de IL-6. Los recién nacidos prematuros (nacidos a la gestación ≤32 semanas) con el alelo C mostraron una disminución del rendimiento en el cociente de desarrollo Griffiths a los dos años y la porción capacidad cognitiva general de los BAS en 5,5 años; curiosamente, no tenían una mayor tasa de hemorragia intraventricular o leucomalacia periventricular. Sin embargo, la tasa del alelo C es muy bajo, por lo tanto el número de pacientes incluidos en este estudio fue pequeño, y los resultados deben interpretarse con precaución. Por último, estudios recientes sugieren que la interacción de las mutaciones trombofilia, factores inflamatorios, y ROS pueden contribuir a IVH. Los bebés con IVH pueden sufrir mutaciones de TNF-α e IL-6. Además, la trombina puede inducir ROS en microglia. Estudios recién nacido prematuro han demostrado que los recién nacidos con riesgo de CP son más propensos que el resto a tener tanto las pruebas para la activación de factores inflamatorios sistémicos y los niveles elevados de factores de coagulación. 16 , 19 , 20 , 52 En resumen, epidemiológica disponible, de laboratorio y estudios clínicos sugieren que múltiples factores genéticos y ambientales pueden afectar el riesgo de hemorragia intraventricular de forma independiente o de forma interactiva a través de al menos cinco vías diferentes y, sin embargo se superponen: la angiogénesis y la patología vascular, el control del flujo sanguíneo cerebral en el cerebro en desarrollo , inflamación / infección, vías oxidativas, y las mutaciones de la coagulación y trombofilia.Terapias para la prevención del HIV deben abordar la complejidad de esta enfermedad. El periodo de riesgo de hemorragia intraventricular es independiente de la edad gestacional

Si uno es para evitar lesiones, el conocimiento del período de riesgo es fundamental para el éxito. IVH se encuentra más comúnmente en las primeras 24 horas después del nacimiento, y hemorragias puede progresar durante 48 horas o más. Por el final de la primera semana postnatal, 90% de las hemorragias se puede detectar en toda su extensión, y este período de riesgo para HIV es independiente de la edad gestacional. Gestión de IVH

La detección de la hemorragia intraventricular en neonatos prematuros MBPN

Gestión de IVH suele limitarse a la detección de las secuelas de la Hiv y gestión de las cuestiones sistémicas del neonato, tales como la presión arterial y el estado respiratorio, lo que puede influir en la progresión de la hemorragia intraventricular. La Academia Americana de Neurología Práctica de parámetros para "Neuroimagen del Neonato" sugiere que el cribado ecografía se debe realizar en todos los recién nacidos prematuros de <30 semanas de gestación en dos momentos. 57 Se recomienda la primera ecografía entre 7 - 14 días de edad con el fin para detectar signos de hemorragia intraventricular, y la segunda ecografía se recomienda a las 36 40 semanas de edad postmenstrual con el fin de buscar las lesiones del sistema nervioso central tales como leucomalacia periventricular y ventrículomegalia, lo que afectará el resultado a largo plazo. La RM es mejor que la ecografía en la detección de anomalías de sustancia blanca, lesiones hemorrágicas y quistes, y los datos emergentes están aportando evidencia preliminar de la importancia de esta modalidad de imagen en equivalente plazo como un predictor de resultados en dos o tres años de edad en los niños prematuros MBPN . Evaluación radiológica del riesgo de hemorragia intraventricular

Si uno espera para evitar lesiones en una población de pacientes, marcadores de daño inminente deben buscarse. Es de particular interés, por lo tanto, que los estudios de imágenes de difusión ponderada en el período perinatal aguda han demostrado ser predictivo de LPV quística. A lo mejor de nuestros conocimientos, sin embargo, no hay resultados de la RM ante mortem o postnatales se ha informado que son predictivos de la hemorragia intraventricular. Secuelas a corto plazo de IVH

Hidrocefalia posthemorrágica (PHH) y la leucomalacia periventricular (PVL) son dos secuelas significativas de hemorragia intraventricular. Los pacientes con PHH por lo general se presentan con el rápido aumento circunferencia de la cabeza, la ampliación de los ventrículos en el examen radiológico y signos de aumento de la presión intracraneal, pero los signos y síntomas de la hidrocefalia pueden no ser evidentes durante varias semanas después de la hemorragia debido a la conformidad del cerebro neonatal. 92 La mayoría de los casos de PHH se comunican, como se muestra en la Figura 1 , y se considera que es secundaria a la alteración de la reabsorción de LCR que acompaña a la aracnoiditis químico que se encuentra comúnmente después de la sangre se introduce en el CSF. Los recién nacidos también pueden exhibir una hidrocefalia no comunicante secundaria a la obstrucción aguda del foramen de Monro o el acueducto por coágulo, o para subependimaria cicatrices. Ensayos controlados

aleatorios realizados para evaluar varias posibles tratamientos para prevenir o reducir en la medida de PHH incluir estreptoquinasa intraventricular, lumbares o ventriculares repetidas punciones, y DRIFT (drenaje, riego y tratamiento fibrinolítico), pero estas intervenciones han demostrado ser ineficaces. 96 , 97 , 99

Figura 1 Ecografías craneales serie y estudios de resonancia magnética de un bebé varón prematuro nacido a las 24 semanas de gestación. El diagnóstico inicial de grado 3 HIV a la edad de 3 días (Panel A) fue seguido por afectación del parénquima de la hemorragia, o IVH grado 4, en el día postnatal 4 ... Además, aunque Whitelaw ha recomendado la punción ventricular con la eliminación de entre 10 y 20 ml / kg de CSF para los casos con dilatación ventricular rápida y aumento de la PIC 96 medidas contemporizadores, otros han explorado como la colocación subgaleal derivación (SGS) o la colocación del depósito ventricular intermitente para tocando (RES) con la esperanza de evitar la colocación de una derivación VP permanente. Una pequeña revisión retrospectiva de estas intervenciones en pacientes Hiv recientemente determinó que el 91% de los pacientes con SGS y el 62% de los pacientes con RES requieren posterior colocación de una derivación permanente. 94 Las tasas de infección fueron similares entre las dos poblaciones. Se necesitan ensayos aleatorios futuros para confirmar esta información y determinar el momento y la manera adecuada de intervención. HIV también puede dar lugar a alteraciones en la sustancia blanca, incluyendo la leucomalacia periventricular (PVL). PVL, que se muestra en la Figura 2 , se define clásicamente como focos quística múltiple en la materia cerebral blanca periventricular 9 , que en la histología demostró necrosis de coagulación y la pérdida de la arquitectura celular. 23 Cuando PVL sigue IVH, se ha atribuido a la a veces profunda y larga -lasting disminuciones en el flujo sanguíneo cerebral que acompañan a la introducción de la sangre en el LCR. Algunos de estos casos de PVL después de la HIV también han progresado hasta porencefalia (del griego "agujero en el cerebro") 34 , por lo que es importante distinguir ventrículos agrandados causadas por la destrucción de la materia blanca de los menores de aumento de la presión como en PHH.

Figura 2 Ecografías craneales seriadas de un 30 semanas masculino prematuro con IVH grado 3 y PVL hemorrágica a la edad de 10 días (panel A). Repita los ultrasonidos 3 semanas más tarde demostró ventrículomegalia unilateral y cavidades quísticas periventriculares consistentes con PVL (panel ... Dependiendo de la gravedad y localización de las lesiones PVL, la presentación clínica de niños afectados puede variar de diplejía espástica a la disminución de los campos visuales y deterioro cognitivo 10 , 33 , y muchos investigadores creen que la lesión de la materia blanca que acompaña Hiv representa la causa principal de las deficiencias del desarrollo neurológico sufrido por estos recién nacidos. Por último, un grado 4 IVH también puede resultar en independiente porencefalia de LPV y / o PHH.56 Estas lesiones cavitarias hemisféricas se comunican generalmente libremente con el sistema ventricular, aunque raramente una porencefalia puede presentarse como un quiste lleno de líquido que obstruye el sistema ventricular y puede presentarse con síntomas de aumento de la presión intracraneal. Justificación de las estrategias de prevención

Como apoyo en el período neonatal ha mejorado, los bebés más bajo peso al nacer que sobreviven, y se ha vuelto cada vez más claro que algunos recién nacidos parecen hacerlo mejor que sus contrapartes de manera similar prematuros. Las diferencias incluso se han observado entre las tasas de hemorragia intraventricular en diferentes unidades de cuidados intensivos neonatales con los que el tratamiento de los volúmenes más altos de pacientes y con una relación-neonatólogo a housestaff superior que tiene menores tasas de hemorragia intraventricular. 84 No está claro qué se debe esta diferencia, pero se podría especular sobre los efectos ambientales, genéticos y farmacológicos. Ambas estrategias ambientales y farmacológicos para prevenir la Hiv cada vez se han intentado con mayor o menor éxito, aunque no es el mandato de esta revisión para discutir manipulaciones ambientales o agentes farmacológicos prenatal para la prevención de la hemorragia intraventricular. Además, como han surgido tratamientos farmacológicos, también ha puesto de manifiesto que algunos niños responden mejor al tratamiento que los demás. Como resultado, la comprensión del papel que tanto el género como la genética juega tanto en el curso natural de HIV y en respuesta a las estrategias de prevención de Hiv es crítica, ya que permitirá una mejor asignación de los recursos a los lactantes con mayor riesgo de hemorragia intraventricular y los más probabilidades de beneficiarse de la intervención.

Por último, el recién nacido de seguimiento es fundamental para el éxito de la evaluación de cualquier intervención propuesta. Las estrategias terapéuticas diseñadas para modular el flujo sanguíneo cerebral en el cerebro prematuro pueden alterar la perfusión a otros órganos en desarrollo y resultar en secuelas renales y / o efectos adversos gastrointestinales. Del mismo modo, los agentes se cree que modulan la presión sanguínea puede perjudicar la neurogénesis y por lo tanto la cognición en el sistema nervioso en desarrollo. Postnatal prevenciones farmacológicos estrategias para IVH

Las secuelas conocido de HIV han impulsado el desarrollo de estrategias de prevención farmacológicas para esta lesión en el cerebro en desarrollo durante casi cuatro décadas ( Tabla 1 ). Estas intervenciones han incluido fenobarbital, Pavulon, vitamina E, etamsilato, la indometacina, el ibuprofeno y el factor VIIa recombinante activado. Desde los ensayos preclínicos y clínicos para Pavulon, vitamina E, y etamsilato tuvieron lugar hace muchos años y estos agentes no están actualmente en uso de ancho, estos estudios serán sólo hizo una breve revisión en este momento. Mecanismos de acción y los resultados del estudio de los otros cuatro agentes se discuten a continuación.

Tabla 1 Estrategias de prevención posnatal para IVH Fenobarbital El fenobarbital se cree que estabiliza la presión arterial y potencialmente ofrecer protección contra los radicales libres. Desde las variaciones en la presión arterial, se cree que los cambios posteriores en el flujo sanguíneo cerebral y daño de radicales libres de oxígeno durante la reperfusión de contribuir a IVH, fenobarbital fue propuesto como una estrategia de prevención posible. Whitelaw y Odd crítica la literatura en relación con fenobarbital en la prevención de la hemorragia intraventricular.98 En general, ocho de los diez ensayos revisados mostraron una diferencia estadísticamente significativa en el riesgo de hemorragia intraventricular entre fenobarbital y control de los pacientes tratados. Un ensayo mostró un aumento del riesgo de hemorragia intraventricular en el grupo tratado con fenobarbital, pero

en este estudio, el grupo de fenobarbital era más joven en edad y de menor tamaño que el grupo de control. 47 Estos factores han aumentado el riesgo de hemorragia intraventricular en este grupo de pacientes, independiente del tratamiento con fenobarbital. Un estudio mostró una disminución del riesgo de hemorragia intraventricular en el grupo tratado con fenobarbital, pero los pacientes en este estudio no fueron controlados por HIV antes de instituir el tratamiento. 24Cambio de HIV grave, estudió en los 10 ensayos, y la dilatación ventricular y / o hidrocefalia, estudió en 4 ensayos, también no difirió significativamente entre el fenobarbital y lactantes tratados con control.Whitelaw y Odd concluido que en los diez ensayos examinados, los pacientes tratados con fenobarbital no tuvieron una disminución significativa de la Hiv o la gravedad de la hemorragia intraventricular, pero sí tienen un mayor riesgo de requerir ventilación mecánica. La indometacina La indometacina se utiliza en los recién nacidos prematuros, tanto para cerrar el ductus arterioso permeable y para la prevención de la hemorragia intraventricular. La indometacina actúa a través de la inhibición no específica de las isoformas constitutivas e inducibles de la ciclooxigenasa, la COX-1 y COX-2, respectivamente, que posteriormente disminuye la síntesis de prostaglandinas. La indometacina se cree que previene la HIV tanto a través de efectos sobre el flujo sanguíneo y en la maduración de la membrana basal. Insultos tales como la hipertensión, la asfixia, o hipercapnia típicamente conducen a la hiperemia en animales de experimentación, pero la entrega intravenosa de indometacina embota esta respuesta y mejora la autorregulación cerebral. 51 , 73 , 88 indometacina también se ha demostrado para promover la maduración de los microvasos de la matriz germinal en beagle cachorros 59 , y en un modelo de cerdo para inhibir las alteraciones en la permeabilidad de la barrera de sangre del cerebro que resultan de la isquemia. 51 De acuerdo con estos datos experimentales, se ha demostrado que los recién nacidos tratados con indometacina tener una disminución en la incidencia y severidad de la hemorragia intraventricular. 58 , 79 A pesar del evidente efecto en la prevención de HIV, el beneficio cognitivo a largo plazo del tratamiento con indometacina ha sido más polémica y reciente trabajo científico ha tratado de entender el efecto de la indometacina en el desarrollo cerebral. Algunos grupos han propuesto que la indometacina debe ser neuropatológico, ya que bloquea la actividad de la COX con una inhibición que resulta en la producción de la prostaglandina E2 neuroprotector 40 , mientras que otros han propuesto que este agente puede conferir neuroprotección mediante la prevención de la regulación positiva de genes relacionados con el estrés oxidativo 78 y downregulating esos factores inflamatorios, tales como IL-6 y TNF-alfa, que inhiben

la neurogénesis. 64 Además, el gen COX2 tiene dos variantes polimórficas, una G o una C en la posición 765. 40 pacientes con el alelo C han reducido la actividad de COX2, y puede por lo tanto presentar diferentes respuestas a la indometacina que aquellos con el alelo alternativo. Resultado del desarrollo neurológico se ha informado de tres de los eran ensayos clínicos indometacina.Medidas edad en la evaluación temática y cognitivas empleadas difieren considerablemente entre los estudios, y el metanálisis de Fowlie y Davis concluyen que el tratamiento con indometacina no afectó las tasas de retraso grave del desarrollo o deficiencia neurosensorial. 26 Varios autores han cuestionado por qué, si disminuye indometacina reduce la incidencia y la gravedad de Hiv, no parece globalmente mejorar el resultado. 40 , 58 , 79 Es interesante observar, por lo tanto, que Harding, et al., han informado de que los sujetos nacidos prematuramente con el alelo COX2 C765 tenían disminución del rendimiento cognitivo a los 2 años y 5,5 años en comparación con sus pares de alelos G. 40 Además, Ment, et al., Analizó sus datos indometacina sobre la base del género. 62 Se encontró que la tasa de hemorragia intraventricular ser disminuido significativamente con el tratamiento con indometacina en los bebés varones, pero no hubo una disminución correspondiente en la tasa de hemorragia intraventricular después del tratamiento con indometacina en el sexo femenino neonatos.Hiv grado también se redujo significativamente en los machos tratados con indometacina. Además, los niños tratados con indometacina se desempeñaron significativamente mejor en el Peabody Picture Vocabulary Test-R a los 3, 4.5, 6 y 8 años de edad años corregida en comparación con los niños tratados con placebo. Este aumento de rendimiento fue independiente de la disminución de la Hiv y no se observó en las niñas. Estos datos sugieren que el género puede desempeñar un papel importante tanto en la lesión al cerebro y largo plazo el resultado cognitivo en desarrollo y que el género deben ser considerados al evaluar nuevos tratamientos. Ibuprofeno Ibuprofeno intravenoso fue probado en los recién nacidos como resultado de las pruebas en animales recién nacidos que mejoraba cerebral autorregulación del flujo sanguíneo. 14 Aranda y Thomas crítica el uso de ibuprofeno en neonatos y encontraron que mientras que el ibuprofeno tiene un efecto similar a la indometacina en el cierre del conducto arterioso permeable , fue ineficaz en materia de prevención HIV. 7 El factor VII activado Factor VII recombinante activado (rFVIIa) se desarrolló originalmente en los ensayos preclínicos como un agente hemostático para uso en pacientes con

hemofilia. 12 , 54 FVIIra se cree que actúa en la cascada de la coagulación a través tanto del factor tisular dependiente y mecanismos independientes. 49 El factor tisular es normalmente sólo expuesta en los sitios de lesión endotelial. La actividad enzimática del factor VIIa endógeno es débil a menos ligado al factor tisular.Tras la unión al factor tisular, factores de aguas abajo en la cascada de coagulación se activan conducen a la conversión de protrombina a trombina con la posterior conversión de fibrinógeno en fibrina.Cuando se utiliza FVIIra, la concentración plasmática es aproximadamente diez veces la observada con el factor VIIa endógeno. Como resultado de este aumento de la concentración, FVIIra es capaz de unirse a las plaquetas activadas que conducen a una "ráfaga de trombina," un aumento importante en la cantidad de trombina generada, que es independiente del factor tisular. Esto conduce a la formación de un coágulo de trombina, y los factores que impiden la fibrinólisis se activan así con el fin de evitar la disolución de este coágulo. Factor VII fue demostrado ser seguro y eficaz en el tratamiento de la población de pacientes hemofílicos, y desde entonces, su uso "off-label" se ha ampliado para incluir a pacientes no hemofílicos con hemorragia no controlada debido a la anticoagulación oral, trauma, trombocitopenia, disfunción plaquetaria, y disfunción hepática. 27 Sin embargo, los ensayos clínicos aleatorios controlados con placebo que miran la seguridad y la eficacia faltan para el uso off-label de factor VII. En los recién nacidos, Greisen y Andreasen llevaron a cabo un pequeño estudio en recién nacidos prematuros (edad gestacional menor de 33 semanas) con TP prolongado. Diez bebés se evaluaron los efectos secundarios de la administración de factor VII y comparar diferentes dosis de factor VII, y luego dos bebés fueron asignados al azar a rFVIIa con cuatro asignados al azar a plasma fresco congelado (FFP). 35 Factor VII se demostró disminuir PT más de FFP , pero los autores señalan que el PT puede no ser representativa de la función de la coagulación, como la prueba de que usaron es particularmente sensible al factor VII concentración en la muestra. Los resultados sugieren que la vida media de rFVIIa en los bebés prematuros fue similar a la de los adultos, que oscila entre 2 y 3 horas.Los neonatos incluidos en este estudio no tenían efectos adversos. Si bien no ha habido otros ensayos clínicos aleatorios de factor VII en la población neonatal, dos series de casos y una de éstas 9 pacientes de menos de 4 meses de edad, 11 y una con 9 pacientes que incluyeron 6 recién nacidos prematuros 63 , han sugerido, además, que el factor VII puede ser seguro y eficaz como tratamiento de rescate para controlar la hemorragia de la población en el recién nacido después de los tratamientos convencionales se han agotado. Puesto que la evidencia sugiere que el Factor VII puede ser un agente eficaz en la prevención de hemorragias en una amplia gama de situaciones, también ha sido

propuesto como un tratamiento potencial para la hemorragia intraventricular. 77 Puesto que el factor VII se cree que requieren factor tisular expuesto o plaquetas activadas con el fin para que pueda promover la coagulación, se piensa que los efectos pro-trombóticos de factor VII deben limitarse a la zona de la lesión, lo que contribuye a su seguridad. Administración justo después se espera el inicio de la hemorragia intraventricular a promover la coagulación en la región periventricular sin promover un estado de hipercoagulabilidad. 77 Si bien los resultados con el factor VII en pacientes no hemofílicos son preliminares y se necesitan estudios adicionales, su mecanismo de acción propuesto, resultados positivos en algunas poblaciones de pacientes con hemorragia grave, y la seguridad observado hasta ahora en el reconocidamente pequeño número de neonatos en los que se ha evaluado, sugieren que se trata de una intervención que merece mayor estudio en el contexto de la hemorragia intraventricular. Otros ensayos de prevención Tratamientos postnatales adicionales evaluados incluyeron etamsilato, vitamina E, y Pavulon. Etamsilato promueve la adhesión de las plaquetas y aumenta la estabilidad de la membrana basal capilar haciendo que la polimerización de ácido hialurónico. En los ensayos clínicos, etamsilato disminuyó las tasas de Hiv en neonatos de muy bajo peso al nacer, sin alterar las tasas de hemorragia intraventricular grave, la muerte, o anormalidad neurológica. 96 Del mismo modo, la vitamina E, un antioxidante, también se ha demostrado que disminuye la tasa de IVH aunque el efecto en alto grado la HIV no se examinó específicamente y la mortalidad global no se vio afectada. 15 Por último, Pavulon (pancuronio) también se ha probado como una intervención para disminuir la hemorragia intraventricular en recién nacidos con asistencia respiratoria mecánica. Mediante la inducción de parálisis muscular, se cree que para evitar la respiración Pavulon asíncrona y las alteraciones en la oxigenación y secundarias cambios en la sangre cerebral asociada con este fenómeno en el recién nacido prematuro. 18 Resumen La hemorragia intraventricular sigue siendo un problema común de los recién nacidos prematuros con MBPN, y puede estar asociado con trastornos del neurodesarrollo significativa. Las estrategias de prevención deben abordar tanto las causas ambientales y genéticas de esta lesión al cerebro en desarrollo. El efecto del género en la eficacia del tratamiento con indometacina y de la genética en el resultado cognitivo de los recién nacidos prematuros argumenta que a medida que se desarrollan nuevas intervenciones, su efecto en subgrupos específicos de neonatos se debe considerar, además de su efecto global de la población. El estudio de todos los recién nacidos

prematuros como un solo grupo, mientras que una importante primera estrategia, los riesgos de los tratamientos que faltan que podrían beneficiarse subgrupos de esta población. Sugerimos que cuando se llevan a cabo estudios en el futuro, además de evaluar la seguridad y eficacia en todo el grupo de estudio, los investigadores deben analizar sus datos con respecto al género y los polimorfismos genéticos idealmente. Esta estrategia para la evaluación de las intervenciones debe permitir un análisis más exhaustivo de los beneficios potenciales.

Tabla 2 Genes candidatos para IVH

Lesión cerebral en bebés prematuros: un complejo amalgama de disturbios destructivos y de desarrollo Joseph J Volpe Datos del autor ► Información de copyright y licencia ►

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Resumen Introducción La enormidad del problema de la encefalopatía en los bebés prematuros se refiere en parte sustancial a la gran cantidad de niños afectados. Cada año en los EE.UU., aproximadamente 63.000 bebés nacen con un peso al nacer muy bajo (MBP; ≤1500 g). 1 Este grupo representa 1 · 5% de todos los nacidos vivos, una proporción que ha aumentado gradualmente durante la última década. La importancia de la encefalopatía en este gran grupo se indica mediante la posterior ocurrencia de cognitivo, conductual, atencional, o déficit de socialización en un 25-50%, y de las principales deficiencias motoras (por ejemplo, parálisis cerebral) en 5-10%. 2 - 8 Los déficits cognitivos sin grandes déficits motores son, con mucho, las secuelas del neurodesarrollo dominante en los recién nacidos con muy bajo peso. Una nota particular se debe hacer de la contribución cada vez más importante a esta carga de discapacidad por los bebés más prematuros. Debido a fuerte aumento de la supervivencia (50-70%) en los últimos años, estos niños extremadamente prematuros comprenden una proporción sustancial de los lactantes con muy bajo peso en muchos centros. La discapacidad en este subgrupo es superior al 50% en la mayoría de los estudios. 8 - 12 Los correlatos neuropatológicos de esta encefalopatía incluyen diversas lesiones, sobre todo leucomalacia periventricular (PVL; figura 1 ), y acompañan neuronales / déficits axonales que implican la sustancia blanca cerebral, el tálamo, los ganglios basales, la corteza cerebral, tronco cerebral y cerebelo. Matriz germinal hemorragia intraventricular severa hemorragia (GMH-HIV), en particular con infarto hemorrágico periventricular (PHI; figura 1 ), es un importante, aunque cuantitativamente menos común, lesión en los bebés prematuros. Los estudios por imágenes indican que el 50% o más de los recién nacidos con muy bajo peso muestran hallazgos compatibles con PVL y la enfermedad axonal / neuronal aparente, mientras severa GMH-IVH con PHI ocurre sólo en alrededor del 5%. 8 (Es importante destacar que la ocurrencia de PHI puede aumentar hasta tanto como 20 a 30% en niños

menores de 750 g.) Por lo tanto, el énfasis de esta revisión es el PVL y enfermedad neuronal / axonal, porque cuantitativamente, esta constelación parece dar cuenta de la mayor parte de la lesión cerebral y las secuelas neurológicas resultante. Se propone el término "encefalopatía del prematuro" para esta combinación. Sin embargo, el papel emergente de severa GMH-IVH con PHI, especialmente en los niños más pequeños, se discute brevemente.

Figura 1 Quística y leucomalacia no quística periventricular (LPV) y la matriz de hemorragia intraventricular hemorragia germinal (GMH-HIV) y GMH-IVH con infarto hemorrágico periventricular (PHI) La patogénesis de la PVL se ha examinado en detalle en otra parte, 8 , 13 y no será discutido aquí. Los principales mecanismos patogénicos de iniciación son la isquemia y la inflamación, este último a menudo debido a infección intrauterina materna o sepsis postnatal. Estos dos mecanismos de aguas arriba a menudo coexisten y pueden potenciar el uno al otro. Los principales mecanismos aguas abajo son excitotoxicidad y el ataque de los radicales libres. Varios factores de maduración dependiente, incluyendo una propensión a los bebés prematuros para experimentar episodios de isquemia cerebral y la infección o la inflamación, y una susceptibilidad intrínseca a la excitotoxicidad y la acumulación de radicales libres, convergen para acentuar la vulnerabilidad. Las dianas celulares de estos mecanismos patogénicos se discuten a continuación. La tesis de esta revisión es que la encefalopatía de la prematuridad es una compleja amalgama de enfermedad destructiva primaria y secundaria madurativo y trastornos tróficos. Delineación reciente de la extraordinaria variedad de rápido desarrollo procesos neurobiológicos que ocurren en 20 a 40 semanas de gestación en el cerebro humano proporciona nuevos conocimientos sobre las bases de las probables madurativos / trastornos tróficos. Primero voy a revisar la neuropatología de la encefalopatía del recién nacido prematuro, a continuación, describir los eventos del desarrollo del cerebro que ocurren en el período de la prematurez, y, finalmente,

analizar las posibles interrelaciones de mecanismos de destrucción y de desarrollo en la génesis de la encefalopatía. Neuropatología Los principales procesos neuropatológicos en el bebé-PVL prematuro y neuronal / axonal mortem enfermedad-se han definido en los últimos años, tanto in vivo por resonancia magnética y publicar por histológico avanzado y técnicas de inmuno. La neuropatología de la severa GMH-Hiv con PHI, un infarto venoso, ha sido bien delineada por enfoques histológicos convencionales y ultrasonografía craneal y se describe en fuentes estándar. 8 PVL

PVL se refiere a un daño a la materia blanca cerebral, clásicamente con dos componentes: focal y difusa ( figura 1 ). 8 El componente consta de necrosis focal localizada profundamente en la sustancia blanca periventricular, con la pérdida de todos los elementos celulares. Estas necrosis pueden ser de tamaño macroscópico (varios milímetros o más) y evolucionar durante varias semanas a múltiples lesiones quísticas, fácilmente visualizados por ultrasonografía craneal y conocidos como "LPV quística" ( figura 1 ). En las unidades de cuidados intensivos neonatales modernos, esta lesión grave se observa en menos del 5% de los recién nacidos con muy bajo peso y por lo tanto representa una pequeña minoría de la leucomalacia periventricular. 14 18 Mucho más comúnmente, necrosis focales son de tamaño microscópico y evolucionan a lo largo de varias semanas a cicatrices gliales que no se ven fácilmente por neuroimagen. Esta forma de PVL, que representa la gran mayoría de los casos, se denomina "no-LPV quística" ( figura 1 ). 8 El segundo componente de la PVL, que es más difusa evidente en la materia blanca cerebral, se caracteriza por astrogliosis y microgliosis marcada, e inicialmente por una disminución en premielinizantes oligodendrocitos (pre-oles). 19 - 21 Posteriormente, la disminución de las células de la oligodendroglial linaje es contrarrestado por un incremento en progenitores oligodendrogliales. 22 Esta respuesta de los progenitores de oligodendrocitos a una lesión en el cerebro en desarrollo se ha demostrado en varios modelos animales. 23 , 24 Sin embargo, en PVL, estas células, que a menudo carecen de los procesos, parecen no tener la capacidad de diferenciación completa para madurar las células productoras de mielina, y hipomielinización con ventrículomegalia es la secuela más tarde. 22 ,25 - 33 Actualmente se desconoce la causa de la aparente alteración de la maduración pre-OL, pero el fracaso de los progenitores de oligodendrocitos se regeneran a maduro ha sido bien documentado en un modelo animal neonatal de. PVL 34 En este modelo animal, estos progenitores son exquisitamente vulnerable a un

insulto hipóxico-isquémica posterior, una característica común en los bebés prematuros.Aunque las imágenes precisas y correlaciones anatómicas faltan, los correlatos de la componente difusa de PVL en la RM en el período neonatal parecen incluir señal de anomalías difusas y alteraciones en los parámetros de difusión. 2 , 15 , 17 , 18 , 35 - 41 Enfermedad neuronal / axonal

Enfermedad neuronal / axonal es un acompañamiento anteriormente con-reconocido de la FPV. Las regiones de complicación incluyen la materia cerebral blanca (axones y neuronas de placas secundarias), el tálamo, los ganglios basales, corteza cerebral, tronco cerebral y el cerebelo ( figura 2 ).La implicación neuronal / axonal se ha delineado, en particular in vivo, por análisis de resonancia magnética volumétrica, que muestran en lactantes con muy bajo peso de un menor volumen de las estructuras neuronales tales como el tálamo, los ganglios basales, la corteza cerebral, cerebelo y, tan pronto como término equivalente edad, así como más tarde en la infancia, la adolescencia y la edad adulta. Tensor de difusión de estudios de resonancia magnética han sugerido igualmente la posibilidad de perturbación axonal en estos diferentes momentos madurativos. Estudios neuropatológicos recientes han proporcionado una mayor comprensión de la implicación neuronal / axonal.

Figura 2 Principales estructuras axonales / neuronales afectadas en los bebés prematuros con leucomalacia periventricular La materia blanca cerebral: axones Axones en la sustancia blanca cerebral (fibras es decir, de proyección, comisurales y de asociación) se encuentran en una fase de rápido crecimiento durante el período de la prematurez, el período más agudo de vulnerabilidad para la leucomalacia periventricular.Evidencias anteriores neuropatológico de lesión axonal en PVL se deriva de los estudios de los focos necróticos y, como era de esperar, incluye resultados de esferoides axonales y inmuno tinción positiva para la proteína precursora de beta-amiloide, ambos indicadores de daño axonal manifiesta. 21 , 42 - 47De particular interés, un reciente informe utiliza la fractin marcador apoptótico para mostrar que la degeneración axonal generalizada está presente en la componente difusa de la leucomalacia periventricular, separada de las necrosis focales. 48 Aunque

el último hallazgo no permite distinción de una lesión destructiva primaria de una perturbación secundaria, la observación sugiere que la anomalía axonal con PVL es más generalizada de lo que se pensaba. Perturbación axonal también es sugerido por estudios de resonancia magnética de los bebés prematuros, especialmente por tensor de difusión de resonancia magnética ( figura 2 ). 33 , 39 , 49 - 59 Estos informes muestran que el rápido aumento normal en anisotropía relativa en diversas zonas de la fibra de los bebés prematuros se embota, especialmente (aunque no exclusivamente) en asociación con la aparición de la RM PVL no quística. El aumento normal en esta medida de la direccionalidad preferida de difusión paralelo al tracto de fibras es probable que se relacionan con el aumento de tamaño o densidad axonal, o cambios microestructurales axonales. 60 Sin embargo, ensheathment de los axones por la pre-oles, también un proceso activo en el prematuro cerebro, podría estar involucrado en el aumento de la anisotropía. 49 , 56 , 60 63 Otro indicador potencial de perturbación axonal cerebral en los bebés prematuros, especialmente aquellos con PVL, es el posterior deterioro del crecimiento del cuerpo calloso, como se muestra en la RM. 64 - 70 Sustancia blanca cerebral: las neuronas de placas secundarias El tipo neuronal importante en la sustancia blanca cerebral es la neurona sobre placa. Esta población transitoria de las neuronas alcanza un máximo durante el período pico de la aparición de LPV en el bebé prematuro y es fundamental para el desarrollo tanto cortical y talámico. Neuronas de la subplaca contienen receptores de aminoácidos excitatorios de ácido (tanto NMDA y los receptores de AMPA GluR2[deficiente] permeables al calcio), 71 y se ha demostrado en un modelo animal en desarrollo para ser selectivamente vulnerables a la hipoxia-isquemia. 72 Debido a la hipoxia-isquemia y excitotoxicidad son importantes en la patogénesis de la LPV, LPV y porque está asociado con déficits volumétricos de la corteza cerebral y el tálamo, es razonable sugerir la aparición de lesiones concomitante a las neuronas de la subplaca. El trabajo inicial sí muestra aumento de la apoptosis (caspasa 3 de expresión) en la placa de conexión de los lactantes prematuros con PVL versus aquellos sin PVL. 21 Sin embargo, se necesitan estudios más detallados. Tálamo Las neuronas del tálamo son comúnmente afectados en los bebés prematuros, especialmente aquellos con PVL. El análisis neuropatológico detallada de 41 bebés prematuros de una unidad de cuidados intensivos neonatales modernos mostró que, de las estructuras supratentoriales, pérdida neuronal (40%) y gliosis (60%) fueron más frecuentes en el tálamo ( figura 2 ). 73 La pérdida neuronal era ausente en los que

no tienen PVL. En un estudio posterior, más detallada del tálamo en 22 casos de PVL, patología talámico, que consiste en la pérdida neuronal, gliosis, y la anormalidad axonal (expresión fractin), se observó en el 60%. 74 El mediodorsal y los núcleos reticulares fueron especialmente involucrados, lo cual es de particular importancia para las secuelas neurológicas en los bebés prematuros. Los hallazgos neuropatológicos son consistentes con los hallazgos de menor volumen del tálamo (a menudo se mide con los ganglios basales) por estudios de resonancia magnética de los bebés prematuros a la edad equivalente al término, y más tarde en la infancia y la adolescencia ( figura 2 ). 16 ,18 , 25 - 29 , 75 - 78 Para los estudios que evaluaron la presencia de PVL por resonancia magnética, el déficit volumétrico talámico resultó ser particularmente característica de (aunque no siempre se limita a) los niños con funciones de imagen de lesión de la materia blanca. 16 , 18 , 25 La resonancia magnética anomalías correlacionadas con déficits cognitivos posteriores. 18 , 25 , 77 El mecanismo que subyace a la pérdida y gliosis neuronal observada neuropatológicamente y los déficits volumétricos observadas por resonancia magnética no es claro a partir de estos estudios. Los resultados podrían indicar una lesión directa o una maduración / perturbación trófico, o ambos. Los ganglios basales Neuronas de los ganglios basales son afectadas sólo ligeramente menos frecuencia que son las neuronas del tálamo, de nuevo principalmente en los bebés con PVL ( figura 2 ). Así, en el estudio post-mortem mencionada reciente de 41 niños prematuros, la pérdida neuronal se observó en el caudado y putamen en aproximadamente el 15% de los lactantes con LPV y en ninguno de los bebés sin PVL. 73 En los bebés con PVL, gliosis se produjo en estos núcleos de los ganglios basales en 50-60%. Como para el tálamo, los resultados no permiten una distinción de lesión destructiva primaria de una perturbación secundaria. Estudios volumétricos de resonancia magnética de los bebés prematuros que viven en la edad equivalente al término, o muestran disminuido los volúmenes de los ganglios basales mayores ( figura 2). 16 , 26 , 28 , 29 , 76 - 79 De los estudios realizados con resonancia magnética sistemática en el período neonatal para identificar no LPV quística, una relación clara de los déficits nucleares profundas con la presencia de lesiones de la materia blanca ha sido evidente. 16 La corteza cerebral Las neuronas de la corteza cerebral se ven afectados menos que los del tálamo y de los ganglios basales ( figura 2 ). Trabajos anteriores mostraron que la lesión neuronal cortical podría acompañar a formas particularmente graves de PVL quística. 43 , 80 -

El estudio neuropatológico de la moderna, menos grave, no-enquistado PVL mostró que la pérdida o gliosis neuronal, o ambos, podría ser detectado en varias regiones corticales en 13-30% de los casos de CVP, pero sólo rara vez en los controles no PVL. 73 si la pérdida neuronal y gliosis cortical indicaron un efecto destructivo primaria o secundaria una maduración / efecto trófico o ambos no se pudo determinar. 82

Estudios de resonancia magnética de los recién nacidos con muy bajo peso que viven también indican una alteración de la corteza cerebral, especialmente en presencia de LPV ( figura 2 ). Disminución del volumen de la corteza cerebral en los bebés prematuros con falta de LPV quística se ha documentado ya en edad de plazo equivalente. 16 , 83 , 84 déficits volumétricos se produjeron en varias regiones corticales, especialmente parieto-occipital de la corteza, que cubre la región de blanco importa más susceptibles a PVL. Los bebés prematuros estudiados más adelante en la niñez, la adolescencia y la edad adulta muestran la persistencia de déficits volumétricos corticales cerebrales. 26 - 29 , 32 , 79 Los descensos más pronunciados ocurren generalmente en parieto-occipital, sensoriomotora, premotora, temporal, y la corteza del hipocampo. 26 , 27 , 29 , 77 , 78 , 85 , 86 Estos déficits neuronales corticales se correlacionan con una amplia variedad de déficits cognitivos observados en el seguimiento. 26 , 32 , 77 -79 , 84 , 86 Cerebelo (y los núcleos del tronco cerebral relé) Anormalidad cerebelosa es particularmente característico de los bebés prematuros con muy bajo peso. El análisis neuropatológico mencionado en 41 bebés prematuros identificó la pérdida neuronal en el núcleo dentado y la corteza cerebelosa en el 2530% de los niños ( figura 2 ). 73 En los núcleos de transmisión del cerebelo, base pontis y oliva inferior, se encontró pérdida neuronal en el 15-20%. Sin embargo, gliosis fue más común, identificada en la corteza cerebelosa y dentado en un 30-45%, y en la protuberancia y de oliva en el 90-100% ( figura 2 ). Las anormalidades fueron en general más probable que ocurra en presencia de LPV que en los no-PVL, pero en los casos no PVL, gliosis en la protuberancia y de oliva ocurrieron en el 80-90%.Es de destacar que la participación de PVL sustancia blanca del cerebelo era raro, ocurre en sólo el 8% de los recién nacidos. Se necesita un estudio neuropatológico más detallada de las características citológicas de la anormalidad del cerebelo. Estudios de RM han sido particularmente relevante en la definición de la enfermedad cerebelosa en niños prematuros. Participación cerebelosa ha consistido más a menudo de bilateral, generalmente simétrica, la disminución de los volúmenes hemisféricos del cerebelo a la edad equivalente al término, o más tarde en la infancia o en la adolescencia ( figura 2 ). 26 , 87 - 99 Una fuerte correlación con las lesiones supratentoriales, particularmente PVL, sino también lesiones hemorrágicas (por

ejemplo, PHI), se ha documentado. 93 - 97 En dos estudios de resonancia magnética que analizaron tamaño pontina, tanto diámetro pontina y el volumen del cerebelo se redujeron en los bebés prematuros con PVL ( figura 2 .) 92 , 98 En las lesiones cerebrales unilaterales, disminución del volumen del hemisferio cerebeloso contralateral ha sido mayor que la disminución en el hemisferio cerebeloso ipsilateral, en consonancia con un elemento de diasquisis cerebelosa cruzada. 93 Correlaciones clínico-patológicas

Definición de correlaciones específicas clínico-patológicas en los bebés prematuros ha sido difícil, debido principalmente a la escasez relativa de (1) de alta resolución detallada, neuroimagen regional, (2) los estudios neuropsicológicos correlativos cuidadosas, y (3) co-ocurrencia de la materia blanca y neuronal / enfermedad axonal. Sin embargo, algunas conclusiones generales importantes parece justificado. En relación con PVL, LPV quística probablemente explica el pequeño grupo de bebés que presentan diplejía espástica. 8 no LPV quística se correlaciona con los déficits cognitivos observados después, por lo general en la ausencia de grandes déficits motores. 18 , 41 Sin embargo, el espectro de cognitiva, atención, déficit de comportamiento y socialización es probable que se relacionan en gran parte a la enfermedad neuronal / axonal. Tales déficits incluyen deficiencias en la inteligencia general, objeto de memoria de trabajo, diversas funciones ejecutivas, control de los impulsos, y algunas características de los trastornos del espectro autista. 2 , 3 , 7 , 77 , 78 , 85 , 87 , 100 - 102 correlaciones iniciales con déficits en volumétrica desarrollo de la corteza cerebral, el tálamo, los ganglios basales y el cerebelo se han hecho. Las correlaciones son consistentes con estudios en niños mayores que afectan a las funciones no sólo de la corteza cerebral, pero también de los núcleos dorsomedial y reticulares del tálamo, los ganglios basales y el cerebelo en este espectro cognitivo. 103 107

El desarrollo del cerebro durante el período de la prematurez La neuropatología de la lesión cerebral en el bebé prematuro como el descrito anteriormente se produce en un contexto de múltiples eventos de desarrollo activas que tienen lugar en 24 a 40 semanas de gestación y que implican pre-oles, microglia, los axones, las neuronas de placas secundarias, el dorsal cerebral zona subventricular proliferativa (SVZ) y el epitelio germinativo ventral de la eminencia ganglionar (GE), el tálamo, la corteza y el cerebelo. Debido a las características muy activas y complejas de estos eventos, es probable que sea vulnerable a los insultos exógenos y endógenos, tales como isquemia, inflamación, excitotoxicidad, y el ataque de los radicales libres. Las posibilidades de vulnerabilidad a ciertos fármacos, hormonas, desnutrición u otras facetas de cuidados intensivos neonatal merecen mayor estudio. Este concepto

de una mayor vulnerabilidad de rápido desarrollo eventos durante la maduración del cerebro se postuló y corroborada por los estudios clásicos de los efectos de la desnutrición infantil por Dobbing y sus colegas hace casi 40 años. 108 , 109 pre-oles

pre-oles, que han demostrado ser un objetivo celular clave en PVL, están en una fase de desarrollo activo durante las semanas 24-40 de gestación. 8 , 110 - 114 Las cuatro etapas secuenciales de maduración oligodendroglial incluyen el progenitor oligodendroglial, la pre-oligodendrocitos (o tarde progenitor oligodendroglial; positivos para el anticuerpo monoclonal O4), el oligodendrocitos inmaduros (positivo para los anticuerpos monoclonales O4 y O1), y el de oligodendrocitos productoras de mielina madura (positiva para la proteína básica de mielina). Pre-oligodendrocitos y los oligodendrocitos inmaduros se denominan aquí juntos como pre-oles. Estas formas de diferenciación (especialmente los oligodendrocitos inmaduros O4 / O1-positivos) axones ensheath en preparación para la plena diferenciación a productoras de mielina oligodendrocitos ( figura 3 ). , Maduro-proteína básica de la mielina que expresan y oligodendrocitos en última instancia, productoras de mielina no ser abundantes en la sustancia blanca cerebral hasta después de plazo.

Figura 3 Cerebro, en la sección coronal a 28 semanas de gestación que muestra los sucesos críticos en el desarrollo cortical Durante el período pico de la FPV, los progenitores de oligodendrocitos finales O4positivas predominan en la sustancia blanca cerebral y en la semana 28 representan el 90% de la población oligodendroglial total. 114 A 28-40 semanas de gestación, las células O4-positivas comienzan la diferenciación de oligodendrocitos inmaduros O1positivos, que representan aproximadamente el 30% de la población total de oligodendrocitos durante el período de la prematurez más tarde y aproximadamente 50% en término. Estas dos formas de diferenciación tempranos muestran características de maduración dependiente de que las hacen especialmente vulnerables a insultos perjudiciales, tales como la isquemia y la inflamación, que conducen a la excitotoxicidad y la generación de radicales libres. Estas características pre-OL incluyen vulnerabilidad mejoran a los siguientes factores: especie (1) reactivas de oxígeno y nitrógeno, a causa de las defensas antioxidantes deteriorados; (2) la excitotoxicidad, porque de expresión exuberante de los receptores de glutamato

permeables al calcio (es decir, los receptores de AMPA GluR2-deficientes, preferentemente en los cuerpos celulares y los receptores de NMDA, preferentemente en procesos celulares), y la expresión mejorada de la principal transportador de glutamato, que puede convertirse en una fuente de glutamato perjudicial; y (3) la lesión de citoquinas, tanto por la expresión del receptor de interferón-gamma en la pre-OL en el contexto de la disponibilidad pronunciada de interferón gamma en los astrocitos abundantes de PVL, y la sensibilidad a la lesión por el factor de necrosis tumoral, que es secretada por la microglia activada abundante. 8 , 13 , 19 , 20 , 71 , 115 - 125 Microglia

La microglía tiene un papel clave durante el desarrollo cerebral, que implica la apoptosis, la vascularización, el desarrollo axonal, y la mielinización. 126 - 129 En consecuencia, estas células se convierten en prominentes en el cerebro anterior en 1622 semanas de gestación, 130 - 133 y llegar a un pico de abundancia en blanco cerebral . materia en el tercer trimestre 133 La microglía parece ser efectores clave de la lesión celular tanto con la isquemia y la inflamación. 8 Estas células generan radicales libres, secretan citoquinas perjudiciales, y mejorar la excitotoxicidad. 117 - 121 , 131 , 134 - 136Debido a que la microglía son especialmente abundante en la materia blanca cerebral normal, que están en el lugar correcto en el momento adecuado en gran número para dar lugar a lesiones a los mandantes de la sustancia blanca (es decir, pre-oles), sino también a los axones y neuronas de placas secundarias.133 No es sorprendente que muchos activados microglia están presentes de forma difusa en la sustancia blanca cerebral en asociación con lesiones preOL en PVL. 19 Los axones

Desarrollo axonal es muy exuberante en el cerebro en desarrollo durante el último trimestre de gestación y en el periodo postnatal temprano ( figura 3 ). Haynes y colleauges 126 utilizan un enfoque inmunocitoquímica, con la tinción para el crecimiento asociada a la proteína-43, que se expresa en los axones en crecimiento, para mostrar la expresión pronunciada en la sustancia blanca cerebral a la región de la placa de conexión a las 20 semanas, a la placa de conexión y la corteza a las 27 semanas, y en abundancia dentro de la corteza a las 37 semanas. Estos sorprendentes hallazgos son consistentes con estudios detallados por Kostovic y compañeros de trabajo 137 - 140 de las conexiones axonales hacia y desde la placa de conexión durante la última mitad de la gestación (panel 1). Neuronas de placas secundarias

Esta población transitoria crucial de las neuronas alcanza su tamaño máximo y el máximo impacto del desarrollo en 24-32 semanas de gestación, el período pico de incidencia de leucomalacia periventricular ( figura 3 ). 137 - 141 Estas neuronas son en gran parte glutamatérgico, originarios de la zona ventricular telencephalic dorsal , y menos son GABAérgicas, originarios de la telencephalic ventral GE. Desarrollo de la placa de conexión es-entre torcido estrechamente con la corteza cerebral, estructuras subcorticales (especialmente tálamo), y axones (proyección, comisurales, y asociación; del panel 1). Los papeles principales cruciales de las neuronas de placas secundarias son para servir como sitios de contactos sinápticos de los llamados "de espera" aferentes córtico-cortical / asociación tálamo-cortical y comisural antes de la diferenciación de la placa cortical, para servir como un vínculo funcional entre estos aferentes en espera y su objetivos corticales, para proporcionar orientación axonal en la corteza cerebral de los aferentes ascendente, para facilitar la organización de la corteza cerebral y el desarrollo sináptico, y proporcionan una guía axonal pionera para las proyecciones de la corteza a los objetivos subcorticales (por ejemplo, el tálamo). 8 , 137 , 142 - 149 SVZ (y neuronas GABAérgicas corticales)

La SVZ se deriva principalmente de los progenitores radiales (células gliales radiales) y se compone de los llamados progenitores intermedios ( Figura 3 , panel 2). 141 A pesar de que algunos estudios habían sugerido que la SVZ da lugar principalmente a la glía, estudios recientes muestran que a principios SVZ progenitores son en gran parte neurogénica. 141 , 150 - 153 Estos precursores intermedios primeros producen las neuronas, en particular para las capas corticales más profundas. Estas células alcanzan la corteza por la migración radial antes del período prematura. Por otra parte, la noción anterior de que la SVZ es gliogenic después de las primeras fases de la proliferación neuronal no es preciso para las más complejas cerebros de primates. 141 En efecto, después de la semana de gestación 20 y se extiende en al menos 25-27 semanas, la SVZ genera activamente neuronas, principalmente interneuronas GABAérgicas para las capas corticales superiores, el sello distintivo de la corteza cerebral humana.Bystron y sus colegas por lo tanto concluyeron que la SVZ se convierte en la fuente principal de neuronas corticales en el cerebro humano expandido. 141 Estas neuronas que llegan más tarde se generan en gran medida (65%) de la SVZ telencephalic dorsal y migran radialmente, aunque aproximadamente el 35% se genera a partir de la ventral GE y migrar primera tangencialmente, paralela a la placa cortical, a la región de la SVZ dorsal, de la que migran radialmente a la corteza ( figura 3 ).141 , 152 , 154 El origen del 65% de las interneuronas GABAérgicas corticales de la dorsal telencephalic SVZ es característico del cerebro humano (a diferencia del cerebro de roedores), y parece ser crítico para el desarrollo de las capas

corticales superiores expandido. Cuando es la generación de neuronas GABAérgicas en los SVZ cesa después de 27 semanas desconocida, pero la SVZ per se es claramente una estructura prominente durante todo el período prematura. 155 Tálamo

El tálamo recibe sus neuronas iniciales a comienzos del segundo trimestre de la zona ventricular diencefálica. 141 Sin embargo, los datos recientes muestran que hay una segunda ola, después de las neuronas que se generan en el telencephalic ventral GE y migran hacia el tálamo dorsal ( figura 3 ). 141 ,154 , 156 Estas neuronas son principalmente GABAérgica y migran por interacciones homotípicas neurophilic. En el cerebro de los primates, aproximadamente el 30% de las neuronas en cada núcleo talámico son GABAérgicas. 157 , 158 dorsales Esta población de neuronas talámicas telencéfalo derivados son únicos para el cerebro humano, y podría llevar a un aumento específico en la población de neuronas GABAérgicas en la gran núcleos asociación (es decir, la mediodorsal y núcleos pulvinar).141 Como se mencionó anteriormente, el núcleo mediodorsal en particular muestra la pérdida neuronal y gliosis en los bebés prematuros con PVL. En los seres humanos, estas neuronas telencéfalo derivados únicos están probablemente vinculados a la expansión de los núcleos talámicos de asociación, que son a su vez anatómicamente relacionados con la ampliación de las cortezas de asociación que participan en múltiples funciones cognitivas superiores. 156 El momento de este desarrollo posterior crítica de el tálamo no es del todo conocido, pero probablemente se produce durante un largo período de 15 semanas a aproximadamente 34 semanas de gestación. 141 , 156 Panel 1 : Desarrollo de la placa de conexión humana y axones cerebrales

<20 semanas   

Capa sobre placa aparente de aproximadamente 10 semanas La invasión de placa de conexión por aferentes talámicas (aferentes de espera) Aumento en el tamaño de la placa de conexión from 10 a 20 semanas

20-24 semanas  

Aferentes talámicas abundantes en placa de conexión, con glutamatérgicas y GABAérgicas sinapsis en las neuronas de placas secundarias Los axones (proyección, la comisura, y de asociación) crecen activamente, especialmente en las regiones periventriculares

24-32 semanas

  

Aferentes talamocorticales entran corteza Callosal (comisura) y asociación axones (córtico-cortical) entran en placa Placa de conexión alcanza el tamaño máximo (4-5 veces más gruesa que la placa cortical en 27 a 30 semanas)

32-36 semanas  

Callosal y fibras cortico-corticales entran corteza Capa sobre placa disminuye gradualmente

Los datos se basan principalmente en estudios de Kostovic y compañeros de trabajo. 137 - 140 Panel 2 : conceptos-SVZ reciente Humanos    



SVZ se pensaba que aparezca al final de la gestación y que producen principalmente glía SVZ de seres humanos aparece temprano en la gestación y la primera SVZ es principalmente neurogénica Progenitores SVZ Los primeros dan lugar a neuronas de las capas corticales más profundas Más tarde progenitores SVZ dan lugar a neuronas (especialmente interneuronas GABAérgicas) de las capas corticales superiores expandidas, un sello distintivo de la corteza cerebral humana SVZ todavía está proliferando en gestación 25 a 27 semanas (y probablemente más adelante)

Resumen de Bystron y compañeros de trabajo. 141 SVZ = zona subventricular. La corteza cerebral

La mayoría, pero no todas, de las neuronas de la corteza cerebral han emigrado desde el proliferativa dorsal telencephalic ventricular / zonas subventricular antes de las 24 semanas de gestación. 8 , 141Hechos posteriores incluyen el desarrollo de la región, laminar, y la complejidad citológico. Durante las semanas 24-32 de la gestación, las sinapsis se hacen evidentes en la placa cortical profunda como axones thalamocortical salen de la placa de conexión y entran en la corteza (panel 1). 139 El circuito sensorialimpulsado permanente de áreas corticales específicas también comienza a evolucionar en este momento. 139 , 140 aceleración en paralelo de la diferenciación dendríticas se hace prominente. De hecho, este desarrollo dendríticas y la extensa elaboración en la corteza de los terminales axonales aferentes de talámico, asociativas y fibras

comisurales que entran en la corteza después de sinapsis en las neuronas de placas secundarias conduce a los huelguistas cuatro veces aumento en el volumen cortical cerebral documentada de 28 a 40 semanas de edad gestacional por resonancia magnética volumétrica. 137 , 159 , 160 Por lo tanto, esta fase crítica del desarrollo cortical se produce simultáneamente con el período de la prematurez. Una característica fundamental de este desarrollo es el aumento desproporcionado en el espesor de las capas corticales superiores. 141 resultados Esta espesantes porque de tarde-llegando interneuronas GABAérgicas de la SVZ dorsal y la ventral GE, como se describió anteriormente ( figura 3 ). El momento de la terminación de este proceso de GABAérgica proliferación neuronal cortical y la migración es desconocida, pero probablemente se extiende hasta bien entrado el tercer trimestre, como se ha señalado anteriormente con respecto a la SVZ. 141 , 152 En asociación con la expansión de las capas corticales superficiales, la aumento de la superficie cortical y el desarrollo gyral rápida documentado por MRI a ser evidentes. 8 Cerebelo

El cerebelo se desarrolla especialmente rápido en la última mitad de la gestación humana. Este hallazgo fundamental subrayó en particular el trabajo de Dobbing y compañeros de trabajo. 109 , 161 estudio volumétrico MRI de los bebés prematuros ha documentado un aproximado de tres veces aumentan de volumen del cerebelo de gestación de 28 a 40 semanas. 95 En efecto, la tasa de crecimiento global durante este período excede la de la corteza cerebral, y tanto la proliferación neuronal y la migración son prominentes ( figura 4 ). 162 , 163

Figura 4 La corteza cerebelosa desarrollo en cuatro grandes períodos de tiempo de gestación 9 semanas a 7 semanas en el período postnatal Eventos de desarrollo importantes en el período antes de las 24 semanas de gestación incluyen el establecimiento de las dos zonas de proliferación, la zona ventricular ventralmente situado y el labio rómbico más dorsal. 162 , 164 Análoga a la ventral y dorsal telencephalic zonas proliferativas, el primero da lugar a GABAérgica neuronas y este último a las neuronas glutamatérgicas. Las neuronas GABAérgicas procedentes de la zona ventricular migran radialmente para formar los núcleos de techo, la capa de células de Purkinje, y la capa molecular. Es de destacar que las neuronas migran a finales GABAérgicas, destinado a ser cesto y satelitales células de la capa molecular,

también proliferan en la sustancia blanca del cerebelo durante su migración, probablemente bien entrado el período de la prematurez. 164 Las neuronas glutamatérgicas origina en el labio rómbico gran medida migrar tangencialmente a lo largo de la superficie del cerebelo para formar el gránulo de células precursoras de la capa de células granulares externas ( figura 4 ; algunas neuronas de labios rómbicos también migran a los núcleos de techo y para la pontina y núcleos olivares). Por 25 semanas, un prominente capa de células granulares externa es evidente ( figura 4 ). 162 , 163 La capa contiene dos zonas diferenciadas: interior y exterior. La zona exterior, contiguo con el espacio subaracnoideo y el líquido cefalorraquídeo (LCR), prolifera activamente durante el período prematura, mientras que la zona interior contiene células post-mitóticas que migrar hacia el interior para formar la capa interna de células granulares. Estas neuronas migran radialmente a lo largo de los procesos de la glía de Bergmann de la capa de células de Purkinje. La actividad proliferativa de la zona exterior de la capa de células granulares externa está bajo el control de homólogo sonic hedgehog, que es secretada por las células de Purkinje. 164 Estos eventos son muy activos durante todo el período prematura.Después de 40 semanas, la capa de células granulares externa se vuelve menos prominente, la diferenciación neuronal está activo, y la salida axonal de los núcleos del techo se desarrolla rápidamente. Por lo tanto, los eventos más dramáticos durante el período de 25-40 semanas se producen en la superficie del cerebelo, especialmente el establecimiento de la capa de células granulares externa por la migración tangencial y la ampliación de esta capa de células por la proliferación, culminando finalmente en el interior ( radial) la migración de estas neuronas para formar la capa interna de células granulares densamente poblado ( figura 4 ). Ir a: Combinación de trastornos destructivos y de desarrollo El último grado de anormalidad cerebral en los supervivientes de un parto prematuro es probable que dependen de una combinación de mecanismos de maduración / tróficos destructivas y deteriorados. La importancia relativa de estos dos mecanismos y la naturaleza y el alcance de sus interacciones son temas centrales. Los mecanismos tróficos / maduración incluyen interacciones célula-célula que pueden implicar soporte trófico intercelular, efectos retrógrados, y efectos anterógrada (por ejemplo, degeneración walleriana, degeneración trans-sináptica), entre otros. Para el análisis de estos procesos, me centraré en PVL y sus neuronal que acompaña anomalías / axonal (es decir, la encefalopatía de la prematuridad). Se hará hincapié en primer lugar estar en las anomalías supratentoriales. La alteración del cerebelo, un

componente importante de la encefalopatía y también más común con PVL, se discute a continuación. PVL y enfermedad neuronal / axonal: encefalopatía del prematuro

En PVL, el evento primario es más probable que sea un proceso destructivo (lesión) y la posterior trófico / maduración (es decir, perturbaciones del desarrollo) son secundarios. La siguiente discusión se centrará en el componente difusa cuantitativamente más importante de la FPV. El com ponente focal de PVL moderna consta de zonas microscópicas de necrosis. Estas áreas de necrosis implican todos los elementos celulares, y por lo tanto la pérdida focal de pre-oles, los axones, y quizás interneuronas son-migrando tarde para esperar. Las consecuencias serán similares a, pero cuantitativamente menos, los efectos celulares más amplios de la difusa PVL. Sobre la base de los datos disponibles, cinco escenarios posibles en relación con los acontecimientos de primaria y secundaria en las estructuras supratentoriales en difusa PVL parece más probable ( figura 5 ). De éstos, el primero se apoya mejor información disponible. Sin embargo, ya que los estudios rigurosos en los lactantes humanos de los otros cuatro escenarios son relativamente escasos, es muy posible que todos los escenarios son operativos y que el grado en el que uno o los otros predomina en un lactante dada varía sustancialmente.

Figura 5 Secuencias potenciales de eventos que conducen a las principales secuelas cerebrales observadas con leucomalacia periventricular pre-OL lesión El pre-OL parece ser el principal objetivo celular en la componente difusa de PVL ( figura 5 y la figura 6 ). Esta vulnerabilidad de pre-oles se ha demostrado no sólo en PVL humana, 19 -21 . sino también en muchos modelos animales excelentes 8 , 20 , 165 168 Lesiones de pre-oles consiste en la pérdida de células o pérdida de proceso (con soma intacta) . 22 La pérdida de células se refiere principalmente a la activación de los receptores de AMPA permeables al calcio en el soma celular, 71 ,169 - 179 y la pérdida de proceso, con soma intacta, a la activación de los receptores NMDA en los procesos de pre-ol. 8 , 124 , 180 - 183 El resultado final de cualquiera de los casos habría un déficit de

oligodendroglia madura, y una consiguiente disminución de la mielinización, el sello distintivo de PVL ( figura 5 ).

Figura 6 Relaciones anatómicas entre los eventos más importantes en el desarrollo y la topografía de la leucomalacia periventricular no quística (PVL) Sin embargo, una lesión pre-OL también podría llevar al fracaso del desarrollo axonal y degeneración axonal en última instancia. El papel trófico crítica de oligodendrodrocytes para el desarrollo axonal, la supervivencia y la función está bien establecida en modelos experimentales. 62 , 184 - 194 La notable exuberancia del crecimiento axonal durante el período de la prematurez sugiere una necesidad especial de apoyo trófico en este momento. Desarrollo axonal Deterioro y degeneración axonal serían consistentes con estudios de resonancia magnética debido a la difusión de la sustancia blanca cerebral en los bebés prematuros que presentan anomalías consistentes con deficiencia axonal. 33 , 39 , 49 - 55 Las consecuencias de la deficiencia axonal que disminuiría cerebral cortical y talámico / los volúmenes de los ganglios basales a los efectos secundarios retrógradas y anterógrada (trans-sinápticos) (es decir, fibras de proyección hacia y desde la corteza, el tálamo y los ganglios basales; figura 5 y figura 6 ). El daño axonal El daño axonal ha sido reconocida desde hace muchos años a ser una característica del componente necrótico focal de la FPV. Tal vez más importante cuantitativamente, la degeneración axonal, detectada por el fractin marcador de apoptosis, se ha encontrado recientemente para ser una característica de la componente difusa de PVL humano. 48 El daño axonal se ha descrito en modelos experimentales de lesión hipóxico-isquémica análoga a la leucomalacia periventricular. 195 - 198 Si la degeneración axonal difusa observada en PVL es una lesión primaria o un efecto secundario no está claro. Sin embargo, si ocurrió la lesión axonal primaria, los resultados esperados serían hipomielinización (a través de fracaso de las interacciones-axonales oligodendroglial) y la disminución de los volúmenes basales / corticales y talámicas

ganglios ( figura 5 y figura 6 ). El desarrollo axonal activo en la sustancia blanca cerebral en bebés prematuros podría hacer que estas fibras particularmente vulnerables. Lesión talámica Las observaciones recientes de que la pérdida neuronal y gliosis son más comunes en el tálamo que en otras regiones del cerebro humano en la CVP es consistente con cualquiera de lesión primaria o secundaria anterógrada y retrógrada efectos tróficos. 73 , 74 Si se produce una lesión neuronal primaria, los efectos secundarios implicarían axones en la sustancia blanca, con posterior hipomielinización y problemas de desarrollo de la corteza cerebral y el tálamo / ganglios basales ( figura 5 y la figura 6 ). Hasta la fecha, no hay estudios experimentales han investigado la posibilidad de una lesión primaria. Sin embargo, los datos neuropatológicos humanos son de particular interés. Lesión neuronal sobre placa El papel fundamental de las neuronas de placas secundarias en el desarrollo de la corteza cerebral y núcleos profundos en el cerebro prematuro humano sugiere que el daño a estas células transitorias clave podría tener efectos de largo alcance de maduración / tróficos secundarios. Como se señaló anteriormente, los datos iniciales muestran un aumento de la apoptosis en la placa de conexión de los bebés con PVL. 21 Si esto fuera un evento destructivo primario, efectos retrógrados secundarios sobre aferentes blanco axones materia y sus neuronas se originan en la corteza cerebral y el tálamo y los efectos eferentes anterógrada sobre el desarrollo de neuronas corticales cerebrales podrían ser sustanciales ( figura 5 y la figura 6 ). Estas sugerencias son apoyadas por abundantes datos experimentales. 8 , 137 , 142 - 149 La degeneración axonal iría acompañada de la posterior hipomielinización, como se discutió para pre-oles y lesión axonal. En un modelo de rata neonatal de lesión hipóxico-isquémica y PVL, se identificó la muerte neuronal selectiva sobre placa. 72 SVZ y neuronas migran a finales Aunque es posible que la SVZ telencephalic dorsal se ve afectada en PVL, datos de apoyo en los bebés humanos son insuficientes. Los estudios experimentales sugieren que los progenitores en la SVZ telencephalic dorsal son vulnerables a la importante hipoxia-isquemia, 199pero en modelos de lesión de la materia blanca selectiva similar a LPV, la SVZ responde mediante la generación de progenitores oligodendrogliales después de la lesión. 23 , 24 Aunque parece poco probable que la SVZ se lesiona en PVL, un reporte sugiere que las neuronas GABAérgicas-migración finales se ven afectados ( figura 5 y la figura

6 ). 21 Este pequeño estudio neuropatológico de los bebés prematuros humanos con PVL mostraron un embotamiento de la evolución normal neuronas GABAérgicas en la sustancia blanca cerebral después de 28 semanas después de la concepción y de una disminución general de la materia blanca neuronas GABAérgicas.21 Si este fenómeno indica la generación de disminución en la SVZ o lesiones durante la tarde la migración de las neuronas es desconocido ( figura 5 y la figura 6 ), aunque este último parece ser más probable. Debido a que estas interneuronas GABAérgicas contribuyen especialmente al espesor de las capas corticales superiores, un embotamiento o disminución de esta migración podría tener importantes consecuencias estructurales y funcionales. Cerebelo La perturbación importante en el crecimiento del cerebelo en los niños prematuros, que se produce sobre todo en asociación con PVL, es otro claro ejemplo en el cerebro humano de un proceso de rápido desarrollo que muestra la vulnerabilidad. Esta vulnerabilidad del cerebelo durante su fase de crecimiento rápido se documentó hace varias décadas en modelos experimentales de la desnutrición, x-irradiación, y la exposición de glucocorticoides. 108 , 109 , 200 , 201 el contenido de ADN disminuida fue el resultado principal. Trabajos más recientes han mostrado una vulnerabilidad similar del cerebelo en fetos de ovejas y ratas neonatales sometidos a hipoxiaisquemia. 202 , 203 Apoptosis de elementos neuronales fue el resultado principal. La naturaleza fundamental de la alteración cerebelosa en niños prematuros es poco claro. A excepción de la minoría de los bebés que tienen hemorragia cerebelosa, la destrucción del tejido abierta está ausente. Una fuerte relación de la falta de crecimiento del cerebelo con lesiones de sustancia blanca supratentorial, especialmente PVL, sugiere que las interacciones tróficas entre el cerebro y el cerebelo podría ser operativa. La interacción excitatoria entre el cerebelo y la corteza cerebral a través de extensiones corticopontine y luego las conexiones pontocerebelosos podría ser crucial para el desarrollo del cerebelo. 93 Es de destacar que los núcleos del tallo cerebral cerebelo relé (PONTINO y núcleos olivares inferiores) muestran gliosis en el 90-100% de los recién nacidos prematuros con . PVL 73Además, las interacciones tróficas entre el cerebelo y el cerebro, presumiblemente a través de iones de conexión cerebelo-tálamo-rubro-cortical, también se puede mostrar en los bebés prematuros. 93 Debido a la destacada enfermedad talámico en los bebés con PVL, efectos negativos sobre retrógradas podría producirse un crecimiento del cerebelo. La ocurrencia de la falta de crecimiento del cerebelo marcado en los bebés prematuros ha sido casi completamente confinado a los bebés de menos de 32 semanas de gestación y más comúnmente de 24 a 28 semanas de gestación. El evento de

desarrollo más sorprendente en el cerebelo en este momento, la proliferación y la migración radial hacia dentro de las células granulares externas ( figura 4 ), se centra en la superficie del cerebelo. De hecho, la parte más externa de la capa granular externa contiene las células proliferantes. La exposición de estas células a compuestos nocivos en el CSF (por ejemplo, los radicales libres, 204 productos sanguíneos [hierro no hemo, hemosiderina], 94 , 205 - 207 y las citocinas proinflamatorias 208 ) podría ser perjudicial. Por lo tanto, los efectos negativos sobre el crecimiento del cerebelo en el pequeño bebé prematuro podrían relacionarse con efectos en el cerebelo y en los efectos sobre las conexiones del cerebelo dirigir.En cuanto a este último, los efectos negativos podrían relacionarse tanto a la pérdida de los efectos positivos de los aferentes los núcleos de transmisión del cerebro y del cerebelo tronco cerebral, y para el desarrollo de los efectos negativos de retrógradas pérdida de conexiones eferentes al tálamo y el cerebro. Los efectos directos podrían ser múltiples, pero una alteración en la proliferación de células precursoras de gránulos en la capa de células granulares externa parece más probable. GMH-IVH con PHI

Esta forma grave de GMH-IVH, asociado a PHI, es unilateral o muy asimétrico y representa la mayor parte de la discapacidad neurológica relacionada con todo el espectro de GMH-IVH. 8 Aunque este tipo de lesión se produce en sólo el 4-5% de todos los los bebés prematuros con muy bajo peso, la incidencia en los niños más inmaduros es marcadamente superior a 20-30% en los nacidos a las 24-26 semanas de gestación "o por debajo de 750 g de peso al nacer. 14 , 209 , 210 Con el rápido aumento de supervivencia de estos recién nacidos inmaduros, el problema de la GMH-IVH con PHI se ha incrementado notablemente. 8 Las origina hemorragias y destruye la matriz germinal, que se refiere a principios como la telencephalic ventral GE ( figura 7 y figura 8 ). El infarto venoso asociado (PHI) destruye la SVZ telencephalic dorsal y la sustancia blanca cerebral suprayacente, incluyendo preOLs y axones ( figura 7 y figura 8 ). Las consecuencias de esta constelación son una combinación de trastornos madurativos destructivas y de primaria. La destrucción de los axones en la sustancia blanca cerebral y pre-oles resultados en una gran zona de pérdida de tejido (por ejemplo, un quiste porencefálico). Fibras tálamo-corticales se inter rrumpida, 55 y cubre el desarrollo cortical está deteriorada. 81 Otros efectos pueden incluir alteraciones en los últimos tiempos la proliferación neuronal GABAérgico y la migración de la SVZ y el GE a las capas superiores de la corteza cerebral y del GE al tálamo ( figura 7 y figura 8 ). Algunos datos neuropatológicos en los bebés humanos apoyan la antigua disputa. 211

Figura 7 Secuencia probable de acontecimientos que condujeron a la principal secuela neuropatológico observado con hemorragia de la matriz germinal (GMH) hemorragia -intraventricular (IVH) con infarto hemorrágico periventricular (PHI)

Figura 8 Las relaciones anatómicas entre los eventos más importantes en el desarrollo y la topografía de la hemorragia de la matriz germinal (GMH) hemorragia intraventricular (IVH) con infarto hemorrágico periventricular (PHI) Ir a: Conclusiones Anormalidad cerebral en el bebé prematuro es poco probable que constará de una adición directa de las lesiones no hemorrágicas y hemorrágicas destructivas, como PVL y, con menor frecuencia, GMH-IVH con PHI. Recientes descubrimientos en el espectro completo de la encefalopatía de la prematuridad y en la notable serie de eventos de desarrollo que se producen en el cerebro durante este período indican un complejo amalgama de mecanismos destructivos y de desarrollo. Aunque se necesita una mayor clarificación de esta amalgama, el principio general de que en el período precoz anormalidad cerebral implica mecanismos de destrucción y de desarrollo parece establecido. Estrategia de búsqueda y criterios de selección

Las referencias para esta revisión se obtuvieron de los archivos personales de la reimpresión, complementadas por búsquedas en PubMed, con períodos que van de búsqueda (de 1980 a noviembre de 2008). Búsquedas en PubMed se iniciaron con todas las áreas temáticas cubiertas en el examen. La lista completa de los términos de búsqueda se encuentra disponible en el autor a petición e incluyó "la leucomalacia periventricular", "lesión de la materia blanca cerebral", "neuronas de placas secundarias", "corteza cerebral", "desarrollo axonal", "desarrollo oligodendroglial", "desarrollo neuronal "," interacciones gliales neuronal "," interacciones gliales axonal "," las neuronas GABAérgicas "y" zona subventricular "(" prematuro "y" cerebro humano "eran modificadores frecuentes). Las bibliografías de los artículos

más recientes también fueron examinados para encontrar otros artículos no identificados previamente. Sólo se incluyeron artículos en inglés.

La encefalopatía del Prematuro - Lesiones Cerebrales y Discapacitados Cerebrales Desarrollo inextricablemente entrelazadas Joseph J. Volpe , MD, Bronson Crothers Profesor Distinguido de Neurología Datos del autor ► Información de copyright y licencia ►

Versión editada definitiva del editor de este artículo está disponible en Semin Pediatr Neurol Ver otros artículos en PMC que citar el artículo publicado.

Resumen Reseña histórica Perspectiva personal

Esta presentación se centrará en el cerebro del bebé prematuro. Mi interés en los bebés prematuros se inició a principios de 1970 cuando de cuidados intensivos neonatal comenzó su ascenso a la disciplina médica altamente realizado de hoy. Me inspiré en los estudios neuropatológicos seminales de Betty Banker, Jeanne-Claudie Larroche, E. Pierson Richardson, Gilles Lyon, Dawna Armstrong, Lucy Rorke, Floyd Gilles, Jonathan Wigglesworth, y mi colega de los últimos 20 años, Hannah Kinney. Mi revisión de la neurología de la prematuridad y, de hecho, de todo el campo de la neurología neonatal fue fuertemente sesgada por mi formación neurología con Raymond Adams, Miller Fisher y Philip Dodge. Esta formación hizo gran hincapié en la neuropatología como punto de partida para comprender la naturaleza de las enfermedades y los déficits neurológicos posteriores. Dodge, mi mentor de toda la vida, el reconocimiento de mi interés particular en el desarrollo del cerebro, me animó a finales de 1960 y principios de 1970 para embarcarse en la neurología neonatal como un énfasis carrera. A pesar de mi renuencia a enfocar mi joven carrera en un área incierta de neurología pediátrica, acepté su consejo sabio y me han estimulado y desafiado en gran medida por el campo durante los muchos años desde entonces. Principales Retos y Avances anteriores

Los principales retos anteriores en neurología neonatal, especialmente la neurología de la prematuridad, relacionados en gran parte a los problemas de formación de imágenes del cerebro. De hecho, en los últimos 30 años, el énfasis particular de la neurología del prematuro ha variado en gran medida de acuerdo a las capacidades de los métodos de imagen disponibles. A finales de 1970 la exploración craneal de ultrasonido, y un poco más tarde, la TC, con sus fortalezas particulares para la detección de la hemorragia, llevó a un gran énfasis en la hemorragia intraventricular y sus complicaciones como las fuentes principales de discapacidad en los

supervivientes de un parto prematuro. En la década de 1980 y principios de 1990 a finales, con el advenimiento de la RM, se hizo evidente que las lesiones de la sustancia blanca cerebral es la patología dominante de la prematuridad.Cerca del final del siglo y hasta el presente, las metodologías más avanzadas de MRI mostraron que la materia cerebral alteraciones de color blanco se acompaña de alteraciones de las estructuras de materia gris en cerebro, diencéfalo, tronco cerebral y el cerebelo. Sólo muy recientemente se ha hecho evidente que estas anomalías de la unidad-neuronal axonal son en grandes perturbaciones parciales de desarrollo, probablemente iniciadas por la lesión inicial. Esta constelación de blanco y gris anormalidad materia, es decir, la "encefalopatía de la prematuridad", es el principal determinante de la evolución neurológica. El Futuro

Mi punto de vista del curso óptimo de futuros descubrimientos en el campo de la neurología de la prematuridad y, probablemente, toda la neurología neonatal es que tenemos que volver a estudiar de la neuropatología humana, pero ahora con enfoques que incluyen un espectro muy amplio de modernización día, el estado de la técnica celular y sondas moleculares. El objetivo debe ser definir con mayor claridad la naturaleza fundamental de la lesión cerebral, es decir, la extensión a la cual la lesión primaria y alteraciones en el desarrollo de secundaria son operativos. Para delinear completamente las alteraciones en el desarrollo, se necesitan conocimientos más profundos en la progresión del desarrollo del cerebro en el tercer trimestre de la gestación humana. Las observaciones en los últimos años de Kostovic, Rakic, Kinney y compañeros de trabajo, entre otros, están revelando un mundo notable y compleja de eventos de desarrollo que se producen en el cerebro humano durante el período prematura.Este enfoque renovado en la neuropatología humana y el desarrollo del cerebro es quizás un ejemplo clásico de "regreso al futuro". Emergentes Interfaz de Neonatal Neurología y Neurobiología del Desarrollo

Esta opinión así se centrará en las interrelaciones entre la lesión cerebral en el bebé y el desarrollo cerebral precoz. En las últimas tres o cuatro décadas, como la neurología neonatal ha evolucionado a la disciplina posiblemente el más activo en la medicina neonatal, el principal énfasis, como se acaba de señalar, ha sido la definición de las características regionales y celulares de las lesiones cerebrales, y los efectos de esta lesión primaria y la pérdida de tejido correspondiente en la función neurológica posterior. Durante el mismo período de tiempo, la neurobiología del desarrollo, a nivel de "sistemas" moleculares, celulares y, ha evolucionado a una de las zonas más extraordinariamente complejos y diversos de la ciencia básica. Sólo en los últimos

años tienen la neurología neonatal y la neurobiología del desarrollo interconectados significativamente. Los principales resultados de las interacciones nacientes de la neurología neonatal y la neurobiología del desarrollo, hasta el momento, han sido la delimitación de la fisiopatología de la lesión cerebral y la función de los factores de maduración dependiente en la prestación de determinadas regiones y tipos de células vulnerables a las lesiones. Miradas en torno a la fisiopatología han dado lugar a la formulación de intervenciones neuroprotectoras, algunos de los cuales han llegado al ámbito clínico. Insights en las funciones de los factores de maduración dependiente de la vulnerabilidad incluyen, entre otros, el descubrimiento de la sobreexpresión de receptores de aminoácidos excitadores mediante el desarrollo de las neuronas y oligodendroglia. Estos receptores excesivamente abundantes son importantes para el desarrollo normal, pero se convierten en la fuente de la excitotoxicidad mortal en condiciones de hypoxiaischemia e insultos relacionados. A pesar de estos avances, ahora parece claro que la neurobiología del desarrollo puede proporcionar una perspectiva crítica sobre las consecuencias estructurales y funcionales de la lesión cerebral neonatal. En concreto, como la comprensión de los montes de desarrollo del cerebro humano, que es cada vez más evidente que la lesión cerebral tiene efectos graves y diversos en eventos de desarrollo posteriores, y que estos efectos probablemente son más importantes que la pérdida de tejido sencillo en la determinación de los resultados neurológicos.I Introducción El propósito de esta revisión es ampliar el concepto de que la lesión cerebral neonatal y sus posteriores consecuencias clínicas y anatómicas deben ser vistos como una amalgama de disturbios destructivos y de desarrollo. 1 (Este concepto fue introducido en un reciente informe, 1 y esta revisión se basará en gran medida de esa discusión.) Como se señaló anteriormente, tradicionalmente las consecuencias clínicas y anatómicas de la lesión cerebral neonatal se han considerado un resultado de "lesiones" y la pérdida de tejido. Con continuas penetraciones en el desarrollo del cerebro humano en los períodos infantiles prematuros, recién nacidos y los primeros, se ha hecho evidente que este enfoque sustractivo tradicional es incompleta ya menudo engañosa. Tal vez el mejor ejemplo de la importancia de considerar las consecuencias clínicas y anatómicas en el contexto del desarrollo del cerebro relevante es la lesión cerebral del recién nacido prematuro. 1 La extraordinaria importancia de la lesión cerebral en el bebé prematuro se refiere en parte al hecho de que el 1,5% de los más de 4 millones de nacimientos vivos en los Estados Unidos, aproximadamente 63.000 bebés nacen cada año con un peso de

nacimiento muy bajo (MBP; ≤1500 g ). 2 De los aproximadamente 90% de los lactantes de MBPN que sobreviven, las anormalidades cerebrales resultantes representan la posterior aparición de cognitiva, conductual, atencional, y los defectos de socialización en un 25-50%, y de los principales déficits motores (por ejemplo, parálisis cerebral) en 10.5%. 3 - 13 En particular, por lo tanto, los déficits cognitivos sin grandes déficits motores son ahora las secuelas del neurodesarrollo dominante en los sobrevivientes de los nacimientos prematuros antes de tiempo. Digno de atención es la contribución cada vez más importante a esta carga de discapacidad por los bebés más prematuros. En los lactantes de <1000 g de peso al nacer, las tasas de supervivencia se acercan a 70%, pero más del 50% exposición posterior discapacidad. 14 - 16 Por lo tanto, en general la lesión inicial en la población muy prematura se produce en un período de tiempo equivalente a la interfase de la segunda y tercer trimestres de la gestación humana y muy poco tiempo después. La neuropatología de la lesión cerebral en los bebés prematuros se compone de múltiples lesiones: leucomalacia periventricular (LPV) y acompañan neuronales / anomalías axonal; severa matriz germinal hemorragia intraventricular, especialmente con infarto hemorrágico periventricular; e hidrocefalia poshemorrágica, entre otros. Los estudios de neuroimagen indican que PVL en sus diversas formas es con mucho el más frecuente y se presenta en el 50% o más de los niños de MBPN. 10 Debido a las alteraciones neuronales / axonal acompañan principalmente PVL, he utilizado el término "encefalopatía del prematuro" para esta constelación . 1 , 17 Debido a que cuantitativamente esta encefalopatía parece dar cuenta de la mayor parte de las secuelas neurológicas posteriores, el resto de esta revisión se centrará en esta entidad. En lo que sigue, voy a revisar primero la neuropatología de la encefalopatía de la prematuridad, la próxima describir los eventos del desarrollo del cerebro relevantes que se producen a finales de los trimestres segundo y tercero de la gestación y, a continuación, analizar las interrelaciones entre los mecanismos de destrucción y de desarrollo en la génesis de la encefalopatía. Como se señaló anteriormente, la tesis de esta revisión será que esta encefalopatía es una compleja amalgama de enfermedad destructiva primaria y alteraciones en el desarrollo secundario. 1

Neuropatología - Encefalopatía del Prematuro

La neuropatología de la encefalopatía del prematuro consiste en PVL y la neuronal / enfermedad axonal asociada a menudo-. Estos dos aspectos se discuten brevemente a continuación. PVL

PVL se refiere a un daño a la materia blanca cerebral, generalmente más severa en lo profundo de la materia blanca superficial, y consta de dos componentes principales, necrosis focal profundas en la sustancia blanca con pérdida de todos los elementos celulares, y un componente más difuso en la materia blanca cerebral centro , con lesión de los oligodendrocitos premielinizantes (pre-oles) y un astrocitosis marcada y microgliosis ( Fig. 1 ). 10 Las lesiones necróticas focales pueden ser de tamaño macroscópico (varios milímetros o más) y evolucionar a los quistes, visualiza fácilmente en la ecografía craneal o imágenes por resonancia magnética. Esta lesión severa ocurre en menos del 5% de los niños de MBPN en las unidades de cuidados intensivos neonatales modernos. 18 - 22 Mucho más comúnmente, las lesiones necróticas focales son de tamaño microscópico y evolucionan a pequeñas cicatrices gliales, que no se ve fácilmente en la neuroimagen.

Higo. 1 Diagrama esquemático de la leucomalacia periventricular quística y no-enquistado (PVL). Coronal secciones de cerebro de un hombre de 28 semanas prematuro espectáculo infantil necrótica focal y componentes difusas de PVL. En PVL quística (izquierda) las lesiones necróticas focales ( círculos ) son ... La lesión de pre-oles en la componente difusa de PVL puede consistir en la muerte celular o la pérdida de los procesos celulares de células viables o ambos. 23 - 26 La consecuencia no-inesperada de ambos tipos de PVL es una deficiencia de OLs totalmente diferenciadas y hipomielinización con ventrículomegalia, identificados fácilmente por neuroimagen. 27 - 34 La reciente manifestación de avanzada MRI tensor de difusión de menor difusividad axial y una mayor difusividad radial en la sustancia blanca cerebral anormal apoya la noción de que un fracaso de ensheathment de los axones de pre-oles es un crítico causa de la hipomielinización. 35 En particular, los intentos de reposición del linaje oligodendroglial parecen ocurrir en el cerebro humano prematuro. Así, el descenso inicial de la pre-oles es contrarrestado por un aumento en progenitores oligodendrogliales. 26 Esta respuesta reparadora de los progenitores se ha demostrado en varios modelos animales en desarrollo de la

leucomalacia periventricular. 36 , 37 Sin embargo, estas células parecen no tener la capacidad para la plena la diferenciación a células productoras de mielina.Cabe destacar que en modelos animales estos progenitores son exquisitamente vulnerable a un insulto hypoxicischemic posterior, 24 una característica clínica común en los bebés prematuros y tal vez importante para explicar por qué la incidencia de los aumentos de PVL en los recién nacidos prematuros en función de la edad postnatal. 10 Aunque las correlaciones precisas de neuroimagen y neuropatología faltan, los correlatos de la componente difusa de PVL en la RM en el período neonatal parecen incluir señal de anomalías difusas y alteraciones en los parámetros de difusión. 3 , 19 , 22 , 35 , 38- 46 Neuronal de Enfermedades / Axonal

Enfermedad axonal / Neuronal, un acompañamiento anteriormente con-reconocido de PVL, es otro elemento importante de la encefalopatía de la prematuridad. Los siguientes comentarios en las principales regiones de la participación, es decir, la materia blanca cerebral (axones y neuronas de placas secundarias), el tálamo, los ganglios basales y la corteza cerebral. (Cerebelo y tronco cerebral también se ven afectados, tal como fue revisado en otro lugar, 1 , 47 , pero no se incluyen aquí por limitaciones de espacio.) Sustancia blanca cerebral - axones Durante el período más agudo de vulnerabilidad para la leucomalacia periventricular en el niño prematuro humano, los axones de la sustancia blanca cerebral (proyección, comisurales y de las fibras de asociación) se encuentran en una fase de rápido crecimiento (véase más adelante). La ocurrencia de lesión axonal en el focos necróticos de severa PVL ha sido conocido durante muchos años. 25 , 48 - 52 Inesperadamente, sin embargo, Haynes y colaboradores, 53utilizando el fractin marcador apoptótico, mostraron degeneración axonal generalizada en el componente difusa de la leucomalacia periventricular, separarse de las necrosis focal. De acuerdo con estas observaciones, los estudios de resonancia magnética con tensor de difusión de la sustancia blanca cerebral en no-enquistado espectáculo PVL embotamiento del aumento de maduración normal en la anisotropía fraccional en varios tractos axonales. 34 , 42 , 46 , 54 - 62 Sin embargo, sigue existiendo la posibilidad de que algunas o todas las estos resultados tensor de difusión se relacionan con un fallo de ensheathment pre-OL (véase más adelante). 35 Sustancia blanca cerebral - neuronas de placas secundarias / finales de neuronas que migran Los dos principales tipos neuronales en la sustancia blanca cerebral durante el período de la prematurez son las neuronas de placas secundarias y tardías migran

neuronas GABAérgicas. Neuronas de placas secundarias se encuentran en la sustancia blanca subcortical, y los finales de las neuronas que migran, principalmente en la sustancia blanca central. Ambos de estos tipos neuronales son críticos para la corteza cerebral y el desarrollo talámico, y ambos son poblaciones transitorias (véase más adelante).neuronas de la subplaca contienen receptores de aminoácidos excitatorios y se ha demostrado en un modelo animal en desarrollo para ser selectivamente vulnerables a la hipoxia-isquemia. 63 Debido a la hipoxia-isquemia y excitotoxicidad parecen ser importantes en la patogénesis de la PVL 10 y porque la PVL se asocia con déficits volumétricos de la corteza cerebral y el tálamo, es razonable la hipótesis de que con PVL hay lesión concomitante de placas secundarias neuronas. tardíos neuronas que migrantambién puede ser intrínsecamente vulnerable. Se dispone de datos humanos escasos. Sin embargo, en un breve estudio de la autopsia, el aumento de la apoptosis (caspasa-3 de expresión) se observó en la placa de conexión de los lactantes prematuros con PVL versus aquellos sin PVL. 25 Una disminución en las neuronas GABAérgicas (GAD (descarboxilasa del ácido glutámico) -67) en el centro de materia blanca también fue documentado. 25 Un estudio más detallado ha mostrado recientemente una disminución importante en subcortical y las neuronas de la sustancia blanca centrales en bebés con PVL. 64 Tálamo Participación de tálamo en los bebés prematuros inicialmente se convirtió en más claramente de manifiesto a partir de estudios de resonancia magnética volumétrica de infantes en edad equivalente plazo y más tarde en la infancia y la adolescencia. 20 , 22 , 28 30 , 65 - 68 Los estudios que evaluaron específicamente la presencia de PVL señaló que la déficit volumétrico talámico se produjo sobre todo en relación con las funciones de imágenes de PVL. 20 , 22 de acuerdo con las observaciones in vivo, un análisis neuropatológico detallado en 41 bebés prematuros de una unidad de cuidados intensivos neonatales modernos identificado en tálamo frecuente pérdida neuronal (40%) y gliosis (60%) en presencia de LPV; pérdida neuronal en los bebés estaba ausente sin PVL. 69 Un estudio neuropatológico más detallada posterior de tálamo en 22 casos de PVL mostró pérdida neuronal, gliosis y degeneración axonal (fractin expresión) en totalmente 60%. 70 Si los hallazgos relacionados con una lesión primaria o una perturbación trófico secundario no se pudo determinar (véase más adelante). Cabe destacar que el núcleo mediodorsal se vio especialmente afectada, y este núcleo fundamental, que tiene conexiones recíprocas a la corteza prefrontal y la corteza límbica, está implicada en la integración de las funciones cognitivas y afectivas, los déficits de los cuales son comunes en los sobrevivientes de los nacimientos prematuros. Los ganglios basales

Al igual que con el tálamo, se encontraron déficits volumétricos de resonancia magnética de los ganglios basales a ser frecuentes en los niños de MBPN a la edad equivalente plazo o más. 20 , 27 , 29 , 30 , 65 , 67 , 68 , 71 En un estudio que aborda específicamente la presencia de no-enquistado PVL, una clara relación del déficit ganglios basales con la materia alteraciones de color blanco era evidente. 20 Un estudio neuropatológico grande mostró gliosis en los ganglios basales en el 50-60% y la pérdida neuronal evidente en el 15-30% de los bebés con PVL, mientras que estos hallazgos se observaron con mucha menos frecuencia o nada en absoluto en ausencia de la leucomalacia periventricular. 69 En cuanto a tálamo, los hallazgos neuropatológicos no permiten distinción de lesión primaria de los efectos tróficos secundarios (véase más adelante). 1 La corteza cerebral Afectación cortical cerebral en los bebés prematuros con PVL parece probable, pero aún no se ha dilucidado con cuidado. Por lo tanto, en los estudios de resonancia magnética volumétrica bebés que viven en los últimos 10 años han demostrado repetidamente déficits en múltiples regiones corticales ya en edad equivalente plazo. 20 , 72 , 73 córtex Parieto-occipital, que se superpone a la región de la sustancia blanca más susceptibles a la PVL, es más comúnmente implicados. Los lactantes estudiados más adelante en la niñez, la adolescencia y la edad adulta han demostrado que persiste déficit volumétricos, con los déficits más pronunciados en general en parieto-occipital, sensoriomotora, premotora, temporal y la corteza del hipocampo. 28 30 , 33 , 67 , 68 , 71 , 74 , 75 Como era de esperar, estos déficits corticales se correlacionan con un amplio espectro de los déficits cognitivos en el seguimiento. En contraste con los estudios de resonancia magnética, las observaciones neuropatológicas hasta ahora no han demostrado pronunciado déficits corticales. Aunque el trabajo anterior mostró anomalías neuronales corticales en los bebés con PVL quística particularmente severa, 48 , 76 - 78 estudios neuropatológicos de la tarde, espectáculo PVL pérdida ahora común, menos grave no-enquistado neuronal o gliosis o ambos en no más del 13-30% de los casos . 69 ¿Cuál es la razón de la aparente desconexión entre la RM y los datos neuropatológicos? La respuesta probablemente radica en las deficiencias relativas de análisis neuropatológico convencional. Consistente con esta noción, un estudio reciente que utiliza técnicas informáticas avanzadas para cuantificar la densidad neuronal mostraron marcadamente disminuida densidad neuronal en la capa V de áreas corticales relacionadas sensoriales.79 Estas neuronas, por supuesto, representa el flujo de salida hacia el tálamo y el neuronal déficit podría relacionarse con la lesión primaria, o quizás más probablemente, una perturbación secundaria causada por lesión de los axones eferentes en la sustancia blanca cerebral, pérdida de sus objetivos en el tálamo,

o menoscabo de su entrada aferente recíproca desde el tálamo (ver más adelante). Se necesitan estudios cuantitativos similares de poblaciones neuronales y los axones y ramificaciones dendríticas en la corteza cerebral. Grandes Eventos del Desarrollo en el cerebro humano durante el período precoz La encefalopatía de la prematuridad, es decir, tanto PVL y la neuronal asociada / enfermedad axonal, se produce durante un período de acontecimientos extraordinariamente rápidos y complejos en el desarrollo del cerebro humano. 1 , 10 Los eventos de desarrollo entre 24-40 semanas implican, en particular: (1) en la sustancia blanca cerebral - pre-oles, los axones, microglia y neuronas (placa de conexión y la migración de las neuronas GABAérgicas tarde); (2) dos zonas proliferativas - la zona dorsal subventricular cerebral (SVZ) y el epitelio germinativo ventral de la eminencia ganglionar (GE);y (3) estructuras neuronales clave - tálamo, la corteza cerebral y los ganglios basales. Debido a la rapidez y complejidad de estos eventos de desarrollo, que se postulan para ser vulnerable a los insultos exógenos y endógenos, tales como isquemia, inflamación, excitotoxicidad y el ataque de los radicales libres. 1 Este concepto de una mayor vulnerabilidad de los acontecimientos se desarrollan rápidamente en el cerebro fue defendido y corroborada hace décadas por los estudios clásicos de los efectos de la desnutrición infantil y otros insultos exógenos por Dobbing y colegas. 80 , 81 Pre-oles

Pre-oles están diferenciando temprana oligodendrocitos premielinizantes. La nomenclatura y los detalles de estas fases de diferenciación del linaje de oligodendrocitos se revisan en otro lugar. 10 Baste decir aquí que pre-oles son una diana celular clave en PVL, son las formas predominantes del linaje presente en la sustancia blanca cerebral humano del 24 al 40 semanas de gestación, y se encuentran en una fase de rápida diferenciación, incluyendo ensheathment de desarrollar axones en preparación para la plena diferenciación a oligodendrocitos productoras de mielina ( Figura 2A. ). 82 - 85 Este último no se convierten en abundantes en la sustancia blanca cerebral hasta después plazo. . Exhiben características de maduración dependiente de Pre-oles que las hacen especialmente vulnerables a tales insultos como isquemia y la inflamación, que conducen a la excitotoxicidad y la generación de radicales libres 86 Estas múltiples características de maduración dependiente se discuten en otro lugar. 10 , 23 , 24 , 86 - 96 Sólo cabe subrayar aquí que una notable confluencia de las características de maduración dependiente en este momento conspiran para hacer que el pre-OL una celda muy vulnerable a los insultos perjudiciales.

Higo. 2 Diagramas esquemáticos de cerebro (secciones coronales) a 28 semanas de gestación que representan los acontecimientos críticos en el desarrollo cerebral. (A) Los axones ( verde ) emanan del tálamo (T) (fibras de proyección), cuerpo calloso (CC) (fibras comisurales) y otros sitios corticales ... Microglia

La microglía son una presencia celular prominente en la componente difusa de PVL (véase más arriba).Curiosamente, en cerebro humano normal, estas células se convierten prominente en el cerebro anterior 16-22 semanas de gestación 97 - 100 y alcanzan un pico de abundancia en la materia blanca cerebral en el tercer trimestre, con un profundo a un gradiente superficial. 100 Estas características normales son consistentes con papeles claves reconocidas para microglia en el desarrollo del cerebro, con la participación de la apoptosis, la vascularización, el desarrollo axonal y la mielinización. 1 Sin embargo, la microglía, cuando se activa, como en PVL, son efectores clave de lesión celular iniciada por isquemia o inflamación o ambos. Estas células generan radicales libres, secretan citoquinas perjudiciales y mejorar la excitotoxicidad. 91 , 92 , 101 - 105 Porque microglia son particularmente abundantes en la sustancia blanca cerebral normal en el tercer trimestre, se encuentran en el lugar correcto en el momento adecuado en gran número para conducir lesiones a los mandantes de sustancia blanca (pre-oles, los axones, las neuronas de placas secundarias, tardías neuronas que migran). Los axones

Desarrollo axonal, en concierto con el crecimiento de la placa de conexión, es marcadamente exuberante en los últimos 20 semanas de gestación ( Figura 2A. ). Las tres principales categorías de los axones cerebrales destinadas a la corteza, es decir, de proyección, de asociación y fibras comisurales, están involucrados ( Tabla 1 ). 106 110 Estas fibras hacen sinapsis en las neuronas inicialmente placas secundarias, y "esperar", como las neuronas corticales se diferencian lo suficiente como para proporcionar los sitios de contacto más adelante. Axones de Proyección de tálamo llegan a la placa de conexión inicialmente durante este período y luego entran en la corteza entre 24-32 semanas.Commissural y asociación fibras (córtico-cortical) entran en la placa de conexión en 24-32 semanas y luego la corteza entre 33-35 semanas ( Fig. 2A ).

Tabla 1 El desarrollo de la materia blanca cerebral axones y neuronas sobre placa Durante el período de la prematurez Sobre placa Neuronas

Esta población transitoria notable de las neuronas situado debajo de la placa cortical alcanza el tamaño máximo y el impacto del desarrollo máximo en 24-32 semanas de gestación, el período de pico para la ocurrencia de PVL ( . Fig 2A ) ( Tabla 1 ). 1 , 106 , 107 , 109 - 111 Estas neuronas se originan antes del período prematuro, principalmente de la zona ventricular telencephalic dorsal (glutamatérgica), y en menor medida de la telencephalic ventral GE (GABAérgicas). Desarrollo de la placa de conexión está estrechamente relacionada con el desarrollo de la corteza cerebral, estructuras nucleares profundas (especialmente tálamo) y axones (proyección, comisural y de asociación) ( Tabla 2 ). 1 , 106 , 112 - 118

Tabla 2 Las principales funciones de las neuronas sobre placa Zona subventricular y Late Migración GABAérgica Neuronas

La SVZ telencephalic dorsal, lo que da lugar a las neuronas de proyección temprano en la gestación, ya ha sido considerado como principalmente gliogenic después de 20 semanas de gestación. 111 Esta noción se ha revisado en los últimos años por estudios que muestran que después de la 20 ª semana de gestación y se extienden en al menos 25-27 semanas, la SVZ genera activamente neuronas, principalmente neuronas GABAérgicas para las capas corticales superiores, el sello distintivo de la corteza humana. 1 , 111 , 119 , 120 Estas neuronas que llegan más tarde se generan en gran medida

(65%) de la dorsal SVZ telencephalic y migrar radialmente, aunque aproximadamente el 35% se genera a partir de la ventral GE, de la que migran primero tangencialmente, en paralelo a la placa cortical, a la región de la SVZ dorsal de la que migran radialmente a la corteza ( la fig. 2B ). 111 , 119 , 120 La proliferación tarde y la migración de las neuronas GABAérgicas corticales se han documentado recientemente en animales en desarrollo. 121 , 122 Una pregunta sin respuesta fundamental es ¿cuándo la tarde migración de las neuronas GABAérgicas cesa en el cerebro humano? La extrapolación de los datos experimentales, parece probable que esta migración continúa hasta bien entrado el tercer trimestre. De hecho, la SVZ es una estructura prominente durante todo el período de la prematurez. 123 La importancia particular de neuronas GABAérgicas corticales se refiera a varios hechos: 1) que constituyen el 20-30% de todas las neuronas corticales; 2) que se concentran en las capas corticales superiores, que están desproporcionadamente engrosadas en la corteza humana; 3) que aumentan en número y complejidad de la evolución; y 4) que son fundamentales para la coordinación y la integración de la función cortical, por lo tanto juega un papel clave en los fenómenos cognitivos y la modulación de la excitación. Tálamo

Desarrollo del tálamo, en particular las neuronas GABAérgicas del tálamo, presenta similitudes importantes para el desarrollo de la corteza cerebral. Por lo tanto, como con la corteza, la mayoría de adquisición inicial neuronal se produce la gestación antes de las 20 semanas, en este caso principalmente de la zona ventricular diencefálica. 111 Sin embargo, como con la corteza, los datos recientes muestran una segunda onda, después de las neuronas que se generan en la ventraltelencephalic GE y migrar al tálamo dorsal ( Fig. 2B ). 111 , 120 , 124 Continuando la analogía con la corteza, estas neuronas son principalmente GABAérgica. Similar a la corteza, aproximadamente el 30% de las neuronas en cada núcleo talámico son GABAérgicas. 125 , 126 Esta onda telencéfalo derivados de la migración hacia el tálamo dorsal aparece única de cerebro humano y que probablemente conduce a un aumento en la población de neuronas GABAérgicas en la gran núcleos de asociación (la mediodorsal y núcleos pulvinares). 111 Cabe destacar que la primera demostración de un mayor número de neuronas humanas en el cerebro de los recién nacidos en comparación con el adulto implicados el núcleo mediodorsal. 127 El número de neuronas en el recién nacido es 75% más alto que en el adulto.Recordemos que el núcleo del tálamo dorsal medio, en particular, muestra una pérdida neuronal y gliosis en los bebés prematuros con PVL. Las neuronas únicas telencéfalo derivado en el cerebro humano están probablemente vinculados a la expansión de los núcleos de

asociación del tálamo, que a su vez están anatómicamente vinculada a la ampliación de las cortezas de asociación implicados en la función cognitiva superior múltiple. 1 , 124 Al igual que con fines de migración de las neuronas GABAérgicas a corteza, el momento de este desarrollo posterior crítica de tálamo no es del todo conocido, pero probablemente se produce durante un largo período "de 15 a aproximadamente 34 semanas de gestación". 124 Corteza Cerebral

Técnicas avanzadas de RM durante el período de la prematurez han demostrado dos características llamativas de desarrollo cerebral cortical: 1) un aumento de cuatro veces en el volumen cortical cerebral 28-40 semanas, y 2) en paralelo, un aumento espectacular tanto en superficie cortical y desarrollo gyral .Los sustratos anatómicos para estos resultados son cada vez clara. Por lo tanto, la mayoría, pero no todas , de las neuronas corticales han migrado desde principios de los años ventriculares / zonas subventricular proliferativas, especialmente a las capas corticales más profundas, antes de las 24 semanas de gestación. 1 , 10 , 111 De 24-32 semanas de gestación, aparecen las sinapsis en esta placa cortical profunda axones como thalamocortical salen de la placa de conexión y entran en la corteza ( Tabla 1 ). 109 aceleración paralelo en la corteza de la diferenciación dendríticas y la extensa elaboración de terminales de los axones aferentes de fibras talámico, comisurales y de asociación que entran en la corteza después de sinapsis en subplaca neuronas (véase anteriormente), junto conducen a la notable aumento de cuatro veces en el volumen cortical cerebral documentado por MRI entre 28 y 40 semanas después de la concepción. 128 , 129 Particularmente importante en el aumento de la superficie cortical y la formación de gyral es el aumento desproporcionado de espesor de las capas corticales superiores. 111 Como se describió anteriormente, este engrosamiento resultados al menos en parte debido a los que llegan tarde interneuronas GABAérgicas de la SVZ dorsal y ventral GE ( Fig. 2B ). (La importancia de un aumento desproporcionado de superficial frente a las áreas corticales más profundas en la formación gyral ha sido revisado.) 10 Como se señaló anteriormente, el momento de la terminación de esta tarde GABAérgica migración neuronal de la corteza es desconocida, pero probablemente se extiende hasta bien entrado el tercer trimestre. 1 , 111 , 119 Encefalopatía del Prematuro - Combinación de las perturbaciones destructivas y Desarrollo Como se señaló en la introducción, la tesis de esta revisión es que la encefalopatía de la prematuridad, es decir, la combinación de la FPV y la enfermedad axonal / neuronal descrito en Neuropatología, es una compleja amalgama de alteraciones en el

desarrollo destructivos y de primaria. 1 Las alteraciones en el desarrollo incluyen interacciones célula-célula deteriorados, que implican apoyo intercelular trófica, los efectos retrógrados ("moribunda"), y los efectos anterógrada (por ejemplo, degeneración walleriana, degeneración trans-sináptica), entre otros. 1 La importancia relativa de destructiva primaria frente a alteraciones en el desarrollo secundario y la naturaleza y el alcance de las interacciones entre estos dos mecanismos aún no se han aclarado por completo. Sin embargo, parece muy posible que las perturbaciones del desarrollo pueden propagar y construir uno sobre el otro, causando así aparentemente autolimitada lesión primaria para dar lugar a un deterioro de maduración de múltiples facetas. Aparecen cinco posibles escenarios de tróficos / trastornos madurativos perjudiciales y secundarios primarios más probable ( . Fig 3 ). Estos son discutidos por separado a continuación. Los principales resultados, que se muestran por neuroimagen y neuropatología, son alteraciones de la mielinización y de desarrollo de la corteza y del tálamo.

Higo. 3 Secuencias potenciales de eventos que llevan a la principal secuela cerebral observado en recién nacidos prematuros con leucomalacia periventricular. La principal secuela incluye hipomielinización, y deficientes cortical y desarrollo del tálamo. Para cada secuencia, la iniciación ... Lesiones Pre-OL

El pre-OL en el período de la prematurez es una célula altamente vulnerable, y preOL lesión parece ser un hallazgo inicial clave en la componente difusa de PVL (Figs. (figuras 3A3A y and4A).4A ). La propensión de lesiones pre-OL se ha documentado tanto en humanos PVL 23 - 26 y en varios modelos animales bien establecidos. 1 , 10 , 130 - 133 Esta lesión incluye la muerte celular o la pérdida de proceso (con soma celular intacta) o ambos. Excitotoxic mecanismos parecen estar implicados en ambos, es decir, la activación de los receptores de AMPA permeables al calcio en los resultados de somata de células en la muerte celular, 93 , 134 - 141 . y activación de los receptores NMDA en los procesos celulares, pérdida de proceso con soma intacta 1 , 10 , 95 , 142 - 145 El resultado final de cualquiera de los casos habría un déficit en maduros oligodendroglia productoras de mielina, y por lo tanto hipomielinización, el sello distintivo de PVL ( Fig 3A. ).

Higo. 4 Diagramas esquemáticos de secciones coronales de cerebro de una de 28 semanas de gestación bebé prematuro que representan las relaciones anatómicas entre los eventos más importantes en el desarrollo y la topografía de la leucomalacia periventricular no-enquistado. Para fines de claridad ... Lesiones pre-OL también podría conducir a los déficits axonales / neuronal observada con PVL ( . Fig 3A ). Los principales mecanismos implicarían fracaso del desarrollo axonal y degeneración axonal en última instancia. 1 El papel trófico importante para el desarrollo de los oligodendrocitos axonal, la supervivencia y la función se ha establecido en modelos experimentales. 146 - 157 Como se señaló anteriormente, que acompaña a la ensheathment de los axones por pre OLs, el crecimiento axonal en la sustancia blanca cerebral es marcadamente exuberante durante el período prematuro, y por lo tanto una necesidad particular de soporte trófico es evidente. Estudios de resonancia magnética basada en la difusión de la sustancia blanca cerebral en los bebés prematuros muestran anomalías consistentes con deficiencia axonal, lo que podría reflejar el desarrollo axonal deterioro o degeneración axonal o ambos.34 , 35 , 42 , 54 - 58 , 60 , 158 Las consecuencias de la deficiencia axonal se vería disminuido la corteza cerebral y el tálamo / volumen de los ganglios basales secundario retrógrada y anterógrada (efectos trans-sináptica) (es decir, las fibras de proyección hacia y desde la corteza, el tálamo y los ganglios basales, y las fibras comisurales y de asociación hacia y desde la corteza) (Figs. (figuras 3A3A y and4A4A ). 1 Lesión axonal

El daño axonal podría ser un evento principal con PVL ( Fig. 3B ). Como se señaló anteriormente, la disrupción axonal ocurre en las áreas de necrosis focal. Tal vez más importante aún, la degeneración axonal se ha descubierto en la extensión más amplia, componente difusa de la FPV, detectado por el marcador de apoptosis, fractin ,. 53 Esta observación es consistente con la constatación de daño axonal en modelos experimentales de lesión hipóxico-isquémica análogas a PVL . 159 - 162 El desarrollo axonal activo en la sustancia blanca cerebral en los bebés prematuros (véase más arriba) podría hacer que estas fibras especialmente vulnerables. Efectos sobre el desarrollo secundarios Aunque no está claro si la degeneración axonal difusa en PVL es una lesión primaria o efecto secundario, si se produjo el primer caso, la espera sería hipomielinización (debido a un fallo de ensheathment axonal y las interacciones con ello axonal / oligodendrogliales) y la disminución de la cortical y el tálamo / volúmenes

ganglios basales (vía anterógrada y los efectos retrógrados) (Figs. (Figs.3B3B y and4A4A ). Lesión talámica

La posibilidad de una lesión talámica como un evento primario es sugerido por observaciones experimentales en un modelo animal en desarrollo de la lesión hipóxicoisquémica. 163 El estudio neuropatológico de los bebés humanos con PVL muestra anomalías axonal / neuronales talámicas en aproximadamente el 60%. 69 , 70 Sin embargo, el hallazgos principales, es decir, la pérdida neuronal, gliosis, degeneración axonal, no permiten distinción de lesión primaria de tróficos efectos secundarios / desarrollo. Si ocurrió la lesión neuronal talámica primaria, los efectos secundarios esperados implicarían axones en la sustancia blanca, con la subsiguiente hipomielinización, y problemas de desarrollo tanto de la corteza cerebral y el tálamo (Figs. (Figs.3C3C y and4A4A ). 1 Se necesitan más datos. Sobre placa Lesión Neuronal

Lesiones a Subplaca neuronas podrían tener importante trófica secundaria / trastornos madurativos que afectan tanto a la corteza cerebral y el tálamo, en vista del papel clave de esta población neuronal transitoria en el desarrollo de los circuitos tálamo-corticales y córtico-cortical (ver anteriormente). Datos experimentales considerables apoyan esta afirmación. 1 , 10 , 106 , 112 - 118 , 164 Un breve informe anterior mostró aumento de la apoptosis en la placa de conexión de los bebés con PVL. 25 Un informe más detallado reciente ha mostrado una disminución importante en las neuronas de la sustancia blanca subcortical, neuronas presumiblemente de placas secundarias, en los recién nacidos con. PVL 64 Si estas observaciones reflejan una lesión neuronal primaria, efectos secundarios anterógrados implicarían objetivos corticales cerebrales, y los efectos retrógrados impactarían axones aferentes de la sustancia blanca y sus neuronas se originan en el tálamo y las regiones corticales distantes (Figs. (Figs.3D3D y and4A).4A ).Degeneración axonal conduciría a la posterior hipomielinización, como se discutió anteriormente, para la pre-OL y lesión axonal. Notablemente, la muerte neuronal selectiva sobre placa fue identificado en un modelo de rata neonatal de lesión hipóxico-isquémica similar a la leucomalacia periventricular. 63 Late Migración Lesión Neuronal

Debido a que la componente difusa de PVL incluye la ruta de migración de los generados por los finales de las neuronas GABAérgicas desde la SVZ y GE, la posibilidad de daño directo a estas células críticas es real. Un informe anterior mostró

un déficit en las neuronas GABAérgicas en la sustancia blanca central en los bebés con PVL. 25 Un estudio reciente más grande también mostró un déficit pronunciado en las neuronas de la sustancia blanca centrales en estos niños. 64 El que estos resultados reflejan una lesión directa o disminuir la generación de una alteración SVZ no está claro. Cabe destacar, sin embargo, en varios modelos experimentales de lesión de la materia blanca selectiva similares a PVL, la SVZ respondió mediante la generación de progenitores oligodendrogliales después de la lesión. 36 ,37 Sin embargo, un informe anterior sugiere que las células precursoras en la SVZ telencephalic dorsal, la fuente de 65 % de las neuronas GABAérgicas destinados corteza humana, son vulnerables a la hipoxia-isquemia. 165 A fin de cuentas, parece que hay un déficit en las neuronas GABAérgicas-migración tardíos en PVL humana, pero el mecanismo no está claro. Debido a que estas neuronas GABAérgicas contribuyen de forma importante al espesor de las capas corticales superiores, un embotamiento o disminución de esta migración podría tener importantes consecuencias estructurales y funcionales (Figs. (Figs.3E3E y and4B4B ). 1 Conclusiones ¿Cuál de los cinco escenarios posibles representadas en la figura. 3 es lo más importante en la encefalopatía de la prematuridad está claro. Lesiones pre-OL puede ser el punto de partida más común.Sin embargo, parece probable que más de uno y tal vez todos los escenarios se muestra en la fig. 3operan en un grado variable. 1 Factores determinantes de la importancia relativa de cada escenario podrían estar relacionados con factores tales como la edad gestacional del bebé, el momento y la naturaleza de la ofensa (s), tales factores asociados críticos como perturbado el estado nutricional, la exposición a los glucocorticoides u otras drogas, y muchos parámetros todavía-a-ser-definidos. La lección más importante es que la encefalopatía de la prematuridad es una compleja amalgama de disturbios destructivos y de desarrollo, y su plena comprensión requerirá un profundo conocimiento de la extraordinaria gama de eventos de desarrollo que ocurren en el período de la prematurez humana.

Patogénesis de la lesión de la sustancia blanca cerebral del prematuro O Khwaja y JJ Volpe

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Resumen Lesión de la sustancia blanca cerebral en el bebé prematuro es un problema de enorme importancia. Por ejemplo, en los EE.UU. cada año aproximadamente 60 000 niños (1,5% de los nacimientos vivos 4 000 000 al año) nacen con un peso al nacer inferior a 1500 g, 1 y en base a los datos de MRI al menos el 50% presentan algún grado de parálisis lesiones de la sustancia blanca, 2 , 3 tal como se define más adelante. Esta probable daño representa el predominio de los déficits neurológicos observados en el aproximadamente 90% de los niños que sobreviven. Estos déficits en los sobrevivientes incluyen parálisis cerebral en el 5-10% y de manera importante, cognitivo déficit / conductual / atencionales en alrededor del 50%. 4 , 5 Aunque otras patologías se producen en los bebés prematuros, por ejemplo, la hemorragia intraventricular grave, infarto hemorrágico periventricular, hidrocefalia, lesión de la materia blanca cerebral enfermedad cerebelar-parece ser la lesión predominante. La prevención de esta lesión requiere conocimiento de la patogénesis, y la investigación reciente es una promesa que se encuentran las intervenciones preventivas.

Leucomalacia periventricular y encefalopatía DEL PREMATURO Lesión de la materia blanca cerebral es el término utilizado en esta revisión para el espectro completo de la leucomalacia periventricular (PVL). PVL tiene dos componentes, es decir, necrosis focal profunda en la sustancia blanca con la pérdida de todos los elementos celulares, y un componente más difusa en la sustancia blanca cerebral central con pérdida de oligodendrocitos pre mielinizantes (pre-oles), astrogliosis e infiltración microglial. 2 PVL se presenta en dos formas superpuestas: PVL quística, en la que las necrosis focales son macroscópicos y evolucionan a múltiples quistes ( Figura 1A ); y PVL no quística, en la que los necrosis focales son microscópicas y evolucionan principalmente a gliales cicatrices ( fig 1B ). Una tercera forma de materia cerebral alteraciones de color blanco se compone de astrogliosis difusa sin necrosis focales ( 1C fig ). Que la última es la forma más leve de lesión en un espectro que incluye LPV quística como parece la forma más severa probable, pero aún no se ha establecido de manera concluyente. Quística y PVL no quística están más claramente relacionadas con déficits neurológicos posteriores. LPV quística es poco

frecuente; cuentas no LPV quística para la mayor parte de la lesión de la materia blanca cerebral en los bebés prematuros hoy. 2 , 3 , 6

Figura 1 Diagrama esquemático de las tres formas principales de la materia blanca anomalía en los bebés prematuros. Quística (A) y no quística (B) periventricular leucomalacia exhiben los dos componentes de la lesión, es decir, necrosis focal profundamente en la sustancia blanca y ...

Recientemente, el término "'encefalopatía del prematuro' 'se ha utilizado para la constelación de anomalías neuronales observadas en los bebés prematuros, especialmente aquellos con lesión de la materia blanca cerebral. 7 Estas alteraciones en la sustancia gris, identificados inicialmente por estudios de resonancia magnética volumétrica, incluir el crecimiento defectuoso de la corteza cerebral y estructuras nucleares profundas, en particular el tálamo y los ganglios basales. 6 - 9 Un estudio neuropatológico reciente de 41 recién nacidos prematuros identificado pérdida neuronal y gliosis en el tálamo en 40-55% de los lactantes, en los ganglios basales en el 30-50 % y en la corteza cerebral en el 10-30%. 10 Es importante destacar que, se observaron los déficits neuronales predominantemente en cerebros con PVL, casi en su totalidad no quística, y fueron poco frecuentes en los cerebros con sólo difundir gliosis materia blanca o materia blanca normal. Las anomalías neuronales pueden ser particularmente importantes en la génesis de los déficits cognitivos observados posteriormente en los bebés prematuros. La combinación de la FPV y los déficits neuronales constituye el '' encefalopatía del prematuro ''. 7 , 10 Está más allá del alcance de esta revisión para discutir la posible relación de la lesión de la materia blanca de las alteraciones neuronales-es decir, si causa- efecto o asociación. De hecho, un tema fértil para la investigación futura es la delineación de las relaciones entre la participación de la unidad-axonal neuronal y el espectro de perturbación de la materia blanca en la leucomalacia periventricular. En el resto de esta revisión, nos

centramos en la patogénesis de la lesión de la materia blanca en sí, con un enfoque particular en la pre-OL. PATOGENIA DE PVL La patogénesis de la PVL está relacionado con una notable confluencia de factores de maduración dependiente que hacen que el cerebro del recién nacido prematuro exquisitamente vulnerables a la ocurrencia de lesión de la sustancia blanca cerebral, como se detallará posteriormente. Los factores etiopatogénicos que inician director en PVL parecen ser la isquemia cerebral y, en un subgrupo todavía-a-ser-definida, infección intrauterina materna (o neonatal) y fetal (o neonatal) inflamación sistémica.Estos dos mecanismos ascendentes activan dos mecanismos-que aguas abajo crítico es, excitotoxicidad y atacar a los radicales libres de oxígeno y nitrógeno especies reactivas (ROS, RNS), es decir conducen a la muerte de las personas vulnerables pre-OL ( fig 2 ).

Figura 2 Mecanismos patogénicos en PVL. Ver texto para más detalles. Mecanismos de Upstream

Durante el desarrollo del periparto, el cerebro prematuro está sujeta a factores fetales y ambientales intrínsecas que desencadenan la lesión a la diferenciación de preOL. La vulnerabilidad ontogénica del cerebro prematuro a las lesiones de la sustancia blanca junto con iniciar factores extrínsecos están relacionadas con dos mecanismos de aguas arriba generales: isquemia y la inflamación ( fig 2 ). Estos mecanismos a menudo operan de forma simultánea; pueden actuar en conjunto para potenciar entre sí y son objetivos importantes en las estrategias para prevenir o mejorar la leucomalacia periventricular. Isquemia Los bebés prematuros tienen una propensión para el desarrollo de la isquemia cerebral, especialmente en la sustancia blanca ( fig 2 ). Esta propensión es probable debido vascular intrínseca y los factores fisiológicos, incluyendo (a) frontera arterial y zonas extremas dentro de la materia blanca, y (b) alteración de la regulación del flujo sanguíneo cerebral (FSC).

Factores anatómicos vasculares

Las profundas lesiones necróticas focales en PVL se producen en zonas extremas arteriales periventriculares de vasos penetrantes largas derivadas principalmente de las arterias cerebrales medias. Estos recipientes van desde la superficie pial y terminan en la profunda sustancia blanca periventricular. Las terminaciones de estos largos penetradores esencialmente forman campos arteriales distales y son más sensibles a las caídas en la perfusión cerebral. 11 - 13 . desarrollo activo de esta vasculatura periventricular se produce durante las últimas 16 semanas de gestación humana 14 , 15Por lo tanto, en los recién nacidos más inmaduros , un menor grado de isquemia puede causar lesiones necróticas focales. 16 El componente difusa de PVL puede ser similar relacionado con el desarrollo de la vasculatura penetrante-que más periférico es, a corto penetradores y las anastomosis entre el largo penetradores. El número de corta penetradores y anastomosis entre el largo y corto penetradores aumentos en el tercer trimestre, con la consiguiente disminución de zonas extremas vulnerables y las zonas fronterizas. Un trabajo reciente en ovejas fetal ha demostrado que el diferencial de la distribución espacial y temporal de pre-oles en la sustancia blanca cerebral en desarrollo también es importante en la determinación de la selectividad regional de la materia blanca a la isquemia. 17 El correlato funcional de estos estudios anatómicos es la notable reducción del flujo sanguíneo basal a la sustancia blanca cerebral. A principios de los estudios pioneros de despacho de xenón mostraron baja CBF mundial en los bebés prematuros, mientras que más tarde la tomografía por emisión de positrones neonatal (PET) mostraron valores CBF en la materia blanca cerebral a ser sorprendentemente baja (sólo el 25% de la CBF a la corteza), incluso en los recién nacidos prematuros sanos con . resultados neurológicos normales 18 , 19 Los valores variaron de sólo 1,6 ml / 100 g / min a 3 ml / 100 g / min, muy por debajo del umbral para la viabilidad en el cerebro adulto (10 ml / 100 g / min; adulto normal CBF es 50 ml / 100 g / min). Esta extraordinariamente bajo CBF durante la vida temprana extrauterina sugiere que la supervivencia de la materia blanca cerebral prematuro depende de un flujo sanguíneo marginal, por lo que pueden ser altamente vulnerables a incluso pequeñas disminuciones en la perfusión cerebral. Alteración de la regulación de la CBF

Hay más pruebas de que el cerebro del recién nacido prematuro enfermo a menudo muestra la autorregulación cerebrovascular deterioro en respuesta a los cambios en la presión arterial. La circulación cerebral puede llegar a ser la presión pasiva. La incapacidad resultante para mantener CBF en la cara de incluso caídas menores en la

presión arterial sistémica (como ocurre a menudo en los recién nacidos prematuros) podría conducir a la isquemia en las zonas extremas y fronterizas arteriales vulnerables descritos anteriormente. Se ha demostrado que la presión pasiva circulación cerebral y deficientes autorregulación cerebrovascular dinámico en prematuros enfermos en los estudios que utilizaron ambos 133 métodos de despacho de Xe y espectroscopia de infrarrojo cercano no invasiva (NIRS). 20 - 22 En una serie reciente de 90 bebés prematuros, la presión períodos -passive se detectaron en más del 95% de los lactantes durante los primeros 5 días de vida, y la proporción de tiempo que la presión pasiva era, en general, una media de 20%, pero fue superior al 50% en algunos bebés. 23 Debido a que sólo una minoría de los niños a la presión pasiva eran hipotensor, es de destacar que en condiciones de cuidados intensivos neonatal convencional, la mayoría de los niños no puede ser considerada como un riesgo para la leucomalacia periventricular. La propensión del niño prematuro a la presión-pasividad se relaciona en parte a la inmadurez de los mecanismos vasoregulatory intrínsecas, tales como ausencia del músculo en la penetración de las arteriolas cerebrales. 24 En el recién nacido prematuro estable con la autorregulación cerebral intacta, las presiones arteriales en reposo clínicamente aceptables ocurren cerca el límite inferior de la curva de autorregulación. Por lo tanto, las presiones arteriales críticos por debajo del cual CBF comienza a convertirse en mentira-presión pasiva peligrosamente a '' normal '"significa presiones arteriales. 25 , 26bebés clínicamente estables pueden por lo tanto ser potencialmente vulnerable a la alteración de la perfusión cerebral con una pequeña disminución en la presión arterial sistémica. 27 - 29 Incluso cuando la autorregulación cerebrovascular está intacta, zonas de extremo arterial cerebral / de la frontera y la concentración de vulnerable pre-oles (véase más adelante) probablemente asegurar que la materia blanca cerebral precoz es susceptible a la isquemia en presencia de suficiente hipotensión sistémica o vasoconstricción cerebral. . La asociación de PVL y hipocarbia o hipotensión severa está bien documentado 30 - 34 Munro y compañeros de trabajo, utilizando NIRS, demostrado un descenso de la CBF en los bebés prematuros hipotensos. 26 Presión arterial media inferior a 31 mmHg durante las primeras 24 h de vida en recién nacidos entre 24 semana 'y 30 semanas de gestación se asoció con una alteración de la continuidad EEG, lo que sugiere deterioro de CBF durante tal hipotensión. 35 La evidencia de isquemia como un mecanismo patogénico importante emana de una variedad de modelos animales en los que la inducción de la disminución de CBF conduce a lesiones de la sustancia blanca predominante. 36 - 38

La ventilación mecánica es a menudo necesario en recién nacidos prematuros y las fluctuaciones en la tensión arterial de dióxido de carbono son comunes. Hipocarbia es un vasoconstrictor potente cerebral y una asociación entre hipocarbia temprano y PVL ha sido descrita en muchos estudios en humanos. 39 -42 En un estudio reciente de 905 niños que pesan menos de 1.250 g, hipocarbia acumulada durante la primera semana de vida se asoció con un odds ratio de 5,6 para el desarrollo de la FPV. 30 La infección / inflamación La infección y la inflamación (incluyendo inflamación inducida por isquemia-) representan juntos el segundo mecanismo ascendente importante que cause lesiones o la muerte de pre-oles ( fig 2 ). En el corazón de este mecanismo es la regulación positiva sistémica de citoquinas pro-inflamatorias y la activación de la microglia difusa dentro de la materia blanca inmaduro ( figura 3 ).

Figura 3 Microglia como un punto de convergencia para los mecanismos de aguas arriba y aguas abajo en la patogénesis. Ver texto para más detalles. Los estudios clínicos

La respuesta del huésped humano fetal y neonatal a la lesión se ha convertido en un importante foco de interés en la comprensión de la patogénesis de la FPV. 43 La hipótesis de citoquinas plantea que una respuesta adaptativa del feto robusto sistémica inflamatoria a los resultados de la infección intrauterina en los niveles elevados de citoquinas en sangre. Aunque algunas de estas citoquinas son variablemente tóxico para pre-oles y podría contribuir a LPV, no existe una correlación clara de plasma neonatal y el líquido cefalorraquídeo (LCR) perfiles de citoquinas. 44 La respuesta microglial asociada en la materia blanca cerebral con la generación de radicales libres puede ser más importante (véase más adelante). Cabe señalar que las citoquinas proinflamatorias se producen en respuesta a la hipoxiaisquemia, así como la infección, potenciando aún más los efectos directos de la isquemia. 45 Varios estudios epidemiológicos han demostrado una asociación entre la infección materna / fetal y PVL ecográficamente detectables o parálisis cerebral. 43 Ambos resultados se incrementan en presencia de infecciones de la decidua, la placenta y el

líquido amniótico, vasculitis fetal, plantearon citoquinas en sangre neonatal y líquido amniótico, y la activación de células T intrauterina. 46 , 47 Sin embargo, la corioamnionitis es también fuertemente asociado con el parto prematuro; controlar la edad gestacional con frecuencia reduce o suprime una asociación entre la corioamnionitis clínica y PVL y la secuencia de la causalidad no es cierto. 48 Además, la mayoría de los estudios han mostrado una asociación entre los marcadores de infección o inflamación y la ecográficamente detectables quística forma de PVL, un patrón que representa en la actualidad menos del 10% de todas las lesiones de la sustancia blanca. Los lactantes de control con lesiones PVL difusa ocultas sonográficamente debilitarían la asociación entre la infección y la lesión de la materia blanca. Un reciente estudio prospectivo de 100 niños prematuros estudiados por resonancia magnética a término no encontró una asociación entre la lesión de la materia blanca moderada o grave y la corioamnionitis. 6 La contribución directa de la infección postnatal en la patogénesis de la PVL requiere más estudio. Los recién nacidos muy bajo peso al nacer con sepsis neonatal han aumentado las tasas de parálisis cerebral y PVL. 49 , 50 Un estudio de cohorte de 6093 recién nacidos de muy bajo peso al nacer identificado al menos una infección durante la vida neonatal en 65%, con tasas de sepsis neonatal precoz, de 15 . -19 / 1000 nacimientos 50 , 51 En general, hasta el 25% de todos los recién nacidos <1500 g experimentarán sepsis neonatal. Por lo tanto la infección postnatal podría ser un importante factor etiológico en PVL y un objetivo importante para la prevención. Estudios neuropatológicos

Observaciones neuropatológicas proporcionan evidencia más fuerte para lesiones de la sustancia blanca mediada por citoquinas en el cerebro prematuro. (Factor de necrosis especialmente interferón γ y tumoral (TNF) α) Varias citoquinas han sido detectados directamente en las lesiones PVL humanos, expresa principalmente en la microglía / macrófagos. 52 difusa activa microgliosis es característico de la lesión difusa PVL y sugiere un papel patogénico principal de activado microglia. 53 Interferón γ abundantes se ha detectado en los astrocitos en PVL difusa, con la expresión se correlaciona con el grado de evidencia para el ataque oxidativo. 54 El interferón γ receptor se expresa en la superficie de pre-oles, y γ interferón es directamente tóxico para pre-oles en cultura, un efecto potenciado por. TNFa 54 , 55 Estas observaciones sugieren un papel importante para ambos γ interferón y TNF en la patogénesis de la FPV. Notablemente, Ellison y colaboradores 44 han demostrado concentraciones elevadas de TNF en el líquido cefalorraquídeo de niños con lesión de la materia blanca definido MRI.

Los estudios experimentales

La evidencia de la contribución de la inflamación a las lesiones de la sustancia blanca prematuro emana de los estudios de modelos animales embarazadas y neonatales, que implican, en particular, respuestas a lipopolisacárido exógeno (LPS). Estos estudios han identificado golpear la regulación positiva de citoquinas inflamatorias y la activación microglial. 56 , 57 LPS activa el sistema inmune innato a través de la interacción con un receptor de tipo toll específico (TLR4) en células inmunes, incluyendo la microglía, y la secreción de moléculas directamente tóxicos para preservar OLs (ver más adelante). 58 LPS también puede inducir hipotensión sistémica, hipoglucemia, acidosis láctica y la hipertermia, que puede contribuir a la lesión cerebral. 36 , 59 , 60 La interacción entre los mecanismos de aguas arriba

La infección fetal y neonatal (y la exposición a LPS o citoquinas proinflamatorias) pueden asociarse con hipotensión sistémica persistente y alteración de la autorregulación cerebrovascular. 61 hypoxiaischaemia el contrario, incluso en la ausencia de infección, provoca la elevación sistémica y cerebral de citoquinas vasoactivas microglia derivados tales como TNFa y la interleucina (IL) 1β. 62 Kadhim y sus colegas 52 describen 19 casos de CVP con '' asfixia '' en el fondo. En estos casos, aunque la inmunorreactividad de citoquinas se detectó consistentemente en la microglía, los niveles se duplicaron en los casos de CVP con infección fetal sistémica en comparación con aquellos sin infección. Un estudio reciente de 61 recién nacidos prematuros mostraron aumento de lesión de la materia blanca radiológica sólo en los lactantes con una historia de corioamnionitis y defectos de perfusión de la placenta concurrentes. 63 Potenciación de la infección / inflamación e isquemia también se ha demostrado en una serie de estudios en animales en los que el pretratamiento con LPS (a dosis no es suficiente para causar una lesión cerebral) causó un insulto hypoxicischemic subliminal para producir lesiones graves. 64 , 65 Mecanismos intermedios

La hipoxia-isquemia y la infección / inflamación, los dos principales mecanismos iniciadores en la patogénesis de la leucomalacia periventricular, pueden actuar por separado o en concierto para activar los dos mecanismos principales aguas abajo, excitotoxicidad y ataque de radicales libres por ROS / RNS ( fig 2 ). 66 excitotoxicidad conduce probablemente para pre-OL lesión mediante la promoción de Ca 2 + afluencia y, como resultado, la generación de ROS / RNS. Sin embargo, sigue siendo no probada si excitotoxicidad se produce enteramente a través de la generación de radicales

libres.Además, debido a los radicales libres se generan por mecanismos distintos de ejemplo excitotoxicidad-para, la activación microglial, consideraremos la excitotoxicidad y el ataque de radicales libres por separado. El papel crítico de una serie de factores de maduración dependiente que subyacen a la vulnerabilidad particular de la sustancia blanca cerebral del bebé prematuro a las lesiones será un tema recurrente (cuadro 1). La vulnerabilidad a los ataques de los radicales libres Evidencia para el ataque de los radicales libres en PVL

La evidencia directa más convincente de que el ataque de los radicales libres tanto por ROS y RNS está involucrado en la lesión de pre-oles en PVL proviene del estudio de la lesión humana. 53 , 67 En nuestro estudio de 17 casos, en los que los marcadores inmunohistoquímicos para oxidativo (hidroxinonenal) y nitrativo (nitrotirosina) ataque se utilizaron, abundante tinción fue documentado tanto en pre-oles y astrocitos reactivos en la lesión difusa. 53 El ataque de los radicales libres parecía conducir a la muerte de pre-oles, pero no de los astrocitos reactivos. Este descubrimiento clave del ataque oxidativo y nitrativo en PVL es consistente con los datos experimentales indicativos de 66 , 68 :  

oxidativo y daño celular nitrativo con ambas lesiones hipóxico-isquémicas e inflamatorias a cerebro, los dos posibles mecanismos ascendentes clave en PVL; una exquisita vulnerabilidad de pre-oles a ROS / RNS ( fig 2 ).

Estudios de CSF en que viven los niños prematuros también apoyan la toxicidad de ROS en la leucomalacia periventricular. Así, en un estudio longitudinal de los bebés prematuros, los niveles de LCR de productos oxidativos (detectados como carbonilos proteicos), medida anteriormente en el período neonatal, fueron marcadamente elevada en aquellos con resonancia magnética evidencia de PVL en plazo, en comparación con los niveles de LCR en los niños prematuros sin más tarde MRI pruebas para la leucomalacia periventricular. 69 Mecanismos para la vulnerabilidad de pre-oles al ataque ROS

Los mecanismos subyacentes a la vulnerabilidad dependiente de la maduración de pre-oles a ataque ROS se han abordado tanto en el cerebro humano y los estudios experimentales. Los hallazgos en el cerebro humano indican un retraso en el desarrollo de las enzimas en la superóxido dismutasa (SOD) paso, tanto MnSOD y Cu / ZnSOD, y catalasa (cuadro 1). 70 Además, la posibilidad de que el peróxido de hidrógeno se acumula, y en presencia de hierro se convierte en el radical hidroxilo mediante la reacción de Fenton es sugerido por las observaciones de la aparición temprana de hierro en el desarrollo de la materia humana blanco 71 , 72y la adquisición

de hierro mediante el desarrollo de los oligodendrocitos para la diferenciación. 73 de apoyo de una relación entre el hierro y PVL es la demostración en los bebés prematuros que durante muchas semanas después de la hemorragia intraventricular, un trastorno que aumenta considerablemente el riesgo de LPV, 74 - 76 . MCA niveles de hierro no unido a proteínas aumentan notablemente 77 Tomados en conjunto, los resultados indican una maduración ventana dependiente de la vulnerabilidad al ataque oxidativo durante el desarrollo oligodendroglial relacionados principalmente con retraso en el desarrollo de enzimas antioxidantes y adquisición de hierro para la diferenciación. Mecanismos para la vulnerabilidad de pre-oles al ataque RNS

Los mecanismos subyacentes a la vulnerabilidad dependiente de la maduración de pre-oles a ataque RNS se han tratado, especialmente en los estudios de células cultivadas. 78 , 79 relevancia de estos mecanismos a PVL humano es proporcionado por nuestro datos preliminares que muestran un aumento significativo en el número de óxido nítrico sintasa inducible (iNOS) glia -positivo en la componente difusa de la FPV, especialmente en los astrocitos reactivos en la lesión difusa. 55 Los datos sugieren que una fuente clave de óxido nítrico en la lesión humana, que puede conducir en última instancia a una importante porción de la tensión nitrativo previamente identificadas en difusa PVL, 53 es la de astrocitos reactivos. Sin embargo, es probable que el anión superóxido necesario para la combinación con el óxido nítrico para formar los RNS perjudiciales, peroxinitrito, se deriva tanto de la microglia activada abundante en PVL difusa y la propia pre-OL. 78 - 80 Como se mencionó anteriormente hay un deficiencia relativa de ambas SOD en pre-oles en la materia blanca cerebral del bebé prematuro humano. El papel central de la microglía en ROS / RNS ataque

La microglía puede jugar un papel central en la generación de ROS / RNS especies implicadas en la leucomalacia periventricular, y este papel puede ser mayor en condiciones de la combinación de la isquemia y la infección / inflamación ( fig 3 ). Como se discutió anteriormente, una interacción potenciadora entre la infección / inflamación sistémica y la hipoxia-isquemia en la génesis de la lesión de la sustancia blanca cerebral es probable. 64 , 81 - 83microglía puede tener un papel fundamental en esta interacción, y el efecto deletéreo de la activación de la microglia en este contexto probablemente implica la generación de ROS / RNS. Un estudio reciente de la FPV humana ha mostrado una microgliosis marcada en la componente difusa de la FPV. 53 El descubrimiento de los receptores tipo toll en microglia del cerebro y su implicación en la activación de la microglia y la producción de RNS difusibles tóxicos para pre-OLs sugieren que la inmunidad innata puede estar involucrados en la

cascada patogénica. 64 , 66 , 81 En conjunto los resultados sugieren que los dos activadores potentes de la microglia, hipoxia-isquemia y la infección / inflamación, convergen en la célula microglial para provocar una serie de efectos perjudiciales que lleva a la secreción de sustancias tóxicas productos, especialmente ROS / RNS, y la muerte preOL. Las citocinas liberadas por microglia activada también pueden tener un papel importante en la toxicidad pre-OL, al menos en parte a través de RNS ( fig 3 ). Así, en una serie (n = 19) TNFa se demostró que era abundante en las lesiones de CVP, todos los cuales estaban asociados con '' asfixia '', y los niveles eran aún mayor cuando la evidencia de inflamación o infección fetal neonatal también estuvo presente.52 TNF conduce a pre-OL toxicidad en parte por la potenciación de la toxicidad de interferón γ, y la toxicidad de ambas de estas citoquinas es dependiente de la maduración, es decir, mayor a pre-oles que a oligodendrocitos maduros. 84 - 87 Las principales fuentes de γ interferón pueden ser astrocitos, que contienen la citoquina en abundancia en difusa PVL, y el objetivo principal de su toxicidad podría ser el pre-OL, que expresa el receptor de interferón γ. 54 La inducción de la iNOS y por lo tanto RNS parece ser el principal modo de la muerte celular inducida por interferón γ. 88 La participación particular de microglia en la patogénesis de la enfermedad de la materia blanca cerebral en el bebé prematuro puede relacionarse también con una característica dependiente de la maduración descubierto recientemente. Por lo tanto, es de destacar que las células microgliales se pueden identificar en el cerebro humano normal muy temprano en el desarrollo, de forma abundante en cerebro anterior de 16 a 22 semanas de gestación y en particular se concentran en la materia blanca cerebral, con un profundo a un gradiente superficial. 89 - 92 Relativamente pocos microglia se encuentran en la corteza cerebral en este momento. En un reciente estudio longitudinal de cerebro postmortem humana, densidad de microglia en la materia blanca alcanzó un máximo durante el período de mayor vulnerabilidad para la leucomalacia periventricular (tercer trimestre de gestación) y disminuyó notablemente en la sustancia blanca después de 37 semanas de gestación. 92 Esta observación sugiere que una ola de microglia quizás la migración está presente en la sustancia blanca cerebral en el momento óptimo para la activación por la hipoxiaisquemia o infección, o ambos. Por lo tanto, aunque se necesitan más datos sobre estas características de desarrollo, una población dependiente de la maduración de las células-es decir, la microglía-se puede concentrar en la sustancia blanca cerebral en el momento adecuado y en el lugar adecuado para contribuir a la lesión de la materia blanca cuando se activa. Excitotoxicidad

Vulnerabilidad de los pre-oles a excitotoxicidad

Una vulnerabilidad dependiente de la maduración intrínseca de pre-oles a la excitotoxicidad es sugerido por recientes estudios experimentales y ahora por las observaciones relacionadas de desarrollo de cerebro humano (véase más adelante). 66 El glutamato es capaz de inducir la muerte dependiente de la maduración de pre-oles por no receptor y los mecanismos mediados por receptores ( fig 2 ). La nomediada por el receptor de glutamato mecanismo implica la competencia para el transportador de cistina y la promoción de flujo de salida de cistina en condiciones de altos niveles extracelulares de glutamato. 93 - 95 El resultado es el agotamiento de glutatión intracelular (que requiere para la biosíntesis de cisteína) y la muerte celular por el estrés oxidativo. Sin embargo, los niveles sustanciales (milimolar) de glutamato necesarios para este efecto sugieren que este mecanismo no puede funcionar in vivo bajo la mayoría de condiciones patológicas. Por el contrario el mecanismo mediado por receptores, que requiere niveles micromolares de glutamato, es más probable que ocurra in vivo, como se muestra directamente en modelos animales por nosotros y otros (véase más adelante). Fuentes de glutamato

Las principales fuentes de glutamato extracelular elevada en la materia blanca cerebral con hipoxia-isquemia son transportadores de glutamato. 96 , 97 Fallo de la captación de glutamato y la inversión real de transporte se produce en el contexto de la insuficiencia de energía debido a la falla de la Na + / K + ion bombear. Estos transportadores son de alta afinidad, los sistemas de sodio-dependiente. Que esta perturbación de transporte puede ocurrir en el bebé humano es sugerido por el reciente descubrimiento de una sobreexpresión dependiente de la maduración de la materia blanca cerebral del principal transportador de glutamato durante el período pico de la FPV. 98 El director locus para este transportador es la pre-OL . 98 Los axones pueden ser una segunda fuente importante de glutamato en condiciones de hipoxia-isquemia. 99 Además, con la inflamación microglia activada también la liberación de glutamato a través de la reversión de Na + dependiente de transportador, el funcionamiento del antiporter-cistina y la liberación de glutamato vesicular ( fig 3 ). 97enlaces adicionales de la homeostasis alterada de glutamato a la inflamación incluyen la inhibición potente de transporte de glutamato en múltiples tipos de células y por TNFa. IL1β 100 , 101 Las elevaciones de glutamato in vivo

Las elevaciones de glutamato extracelular se han documentado en la materia blanca cerebral en un modelo de hipoxia-isquemia ovejas de la leucomalacia periventricular. 102El grado del aumento de glutamato correlacionada directamente

con la extensión final de la lesión de la materia blanca. El importante aumento de glutamato se produjo sobre las horas después de la lesión, y este aumento retraso es característico de los modelos en los que un efecto sobre el transporte de glutamato es responsable. Excitotoxicidad mediada por el receptor

La toxicidad del glutamato mediada por receptor es el principal modo de excitotoxicidad y sólo en la última década se ha hecho evidente que los pre-OLs contienen receptores de glutamato que, cuando se activa en exceso, conducen a la lesión de las células. El receptor de glutamato más ampliamente estudiado en la preoles, el AMPA / kainato (AMPA / KA) de tipo, se concentra en somata celular y conduce a la muerte celular cuando se activa en exceso (véase más adelante). El tipo más recientemente descubierto, el receptor de NMDA, se concentra en los procesos de oligodendrogliales y conduce a la pérdida de procesos celulares cuando se activan excesivamente. Se discuten estos dos receptores siguiente. Los oligodendrocitos expresan receptores de glutamato / de tipo KA AMPA, la activación de lo que resulta en la muerte celular. 96 , 103 - 106 Nuestro estudio de excitotoxicidad en las principales fases del linaje oligodendroglial en cultivo mostró que la toxicidad es dependiente de la maduración y que a la vez funcional actividad y expresión de la subunidad de los receptores AMPA / KA son upregulated en pre-oles y no en oligodendrocitos maduros. 104 , 107 Relevancia de estos hallazgos a la hipoxiaisquemia fue sugerido por la manifestación de la cultura por los demás y por nosotros que la excitotoxicidad mediada por receptor es el principal mecanismo de pre-OL muerte con la privación de oxígeno-glucosa (OGD), un modelo in vitro de la isquemia. 108 - 111 Pertinencia con respecto a la hipoxia-isquemia in vivo se demostró después de que el desarrollo de un modelo de roedor de la inducida por hipoxiaisquemia PVL (rata P-7 sometido a la ligadura carotídea unilateral e hipoxemia).37 Es importante destacar que esta lesión de la materia blanca podría evitarse mediante la administración sistémica, que comienza inmediatamente después del insulto, de NBQX, un AMPA / KA antagonista.37 NBQX no puede ser clínicamente seguro , y en los siguientes, topiramato trabajo, un medicamento anticonvulsivo clínicamente seguro con AMPA propiedades de bloqueo, ha demostrado tener también un efecto protector similar. 112 El apoyo adicional para una relación entre la hipoxia-isquemia, excitotoxicidad y PVL proviene de la observación de que los receptores AMPA se sobreexpresan (en relación con el cerebro maduro) en materia blanca de ratas en desarrollo durante el período pico de la vulnerabilidad de esta especie (es decir, P7) para, lesión selectiva de la materia blanca hipóxico-isquémica (véase antes). 113

El mecanismo de la toxicidad mediada por el receptor parece implicar Ca 2 + afluencia. 103 , 107 - 110 ,113 - 115 La base para el Ca 2 + afluencia refiere a la expresión en el desarrollo de frente maduros oligoden-drocytes de los receptores de AMPA que carecen de la subunidad GluR2, la subunidad que hace que el receptor de Ca 2 + impermeable. 103 , 108 , 112 Relevancia de PVL es sugerida por la observación de que en el cerebro humano, no sólo son receptores AMPA también sobreexpresa en la sustancia blanca cerebral en pre-oles durante el pico período de vulnerabilidad a PVL, pero estos receptores también son relativamente deficientes en la subunidad GluR2 y con ello Ca 2 + permeables.112 , 116 Un gran avance en la comprensión de la excitotoxicidad oligodendroglial fue el reciente descubrimiento de los receptores NMDA en los procesos de los oligodendrocitos, desde el desarrollo de las etapas maduras, productoras de mielina. 106 , 117 - 120 Cuando se activa por condiciones isquémicas o la exposición a los agonistas, pérdida de procesos ocurren. Por otra parte, los receptores de NMDA son permeables al calcio, y es probable que los mecanismos aguas abajo en relación con Ca 2 + afluencia, es decir, generación de ROS / RNS, representan los efectos deletéreos. Debido a que los axones pueden liberar glutamato los hallazgos sugieren que la presencia de receptores NMDA en oligodendrocitos proporcionar un mecanismo fisiológico de la señalización de-axonal oligodendroglial importante para la mielinización. Sin embargo, con excesiva de glutamato, como ocurre con la isquemia, este mecanismo normal se convierte en patológica. Es importante destacar que los datos sugieren un sitio adicional para la protección de pre-oles de una lesión isquémica. De hecho, los datos preliminares en nuestro grupo ha demostrado una potente protección eficaz de memantina, un antagonista de NMDA específico, en un modelo de rata neonatal de lesiones de la sustancia blanca hipóxicoisquémica. 121 Además, los estudios preliminares de espectáculo cerebro humano, análogos a los hallazgos con AMPA receptores, una expresión marcada de los receptores NMDA en pre-oles en la materia blanca cerebral humana durante el período pico de la vulnerabilidad a PVL (Talos et al. , 2007, manuscrito en preparación). Los resultados de los receptores de NMDA en pre-oles pueden ayudar a explicar la lesión de la materia blanca producida en el desarrollo de ratones y conejos mediante inyección intracerebral de ácido iboténico y NMDA, agonistas del receptor de NMDA. 122 - 125 Sin embargo, debido a los receptores de NMDA también están presentes en microglia y astrocitos, los efectos secundarios relacionados con pre-OLs podría ser responsable de algunos de la lesión de la materia blanca en estos modelos. En cualquier caso, los resultados de una sobreexpresión de ambos Ca 2 + receptores AMPA permeables y los receptores NMDA en pre-oles sugieren una

vulnerabilidad dependiente de la maduración específica de estas células a la excitotoxicidad (cuadro 1). Relación de excitotoxicidad a ROS toxicidad / RNS

Una relación directa de los dos mecanismos aguas abajo que conducen a la muerte de la pre-OL-es decir, la excitotoxicidad y toxicidad ROS / RNS ( fig 2 ) -se sugerido por las recientes manifestaciones que la toxicidad del receptor de AMPA / KA a los precursores oligodendrogliales está acompañada por la generación de ROS y. RNS 110 , 115 , 126 La aparición de nitrotirosina inmunoreactividad en el pre-oles sugirió que bajo estas condiciones está involucrado peroxinitrito. Este compuesto mortal se forma probablemente a partir de óxido nítrico, producido por Ca 2 + activados por la NOS inducible, y el anión superóxido, producido por uno o más de varios Ca 2 + enzimas inducibles que resulta en la formación de ROS. 126 Cabe destacar que el estrés oxidativo asociado con AMPA la activación del receptor en-drocytes oligoden es mayor que el asociado con dicha activación en las neuronas. 127 Es importante destacar que, el uso de una superóxido dismutasa / catalasa mimética, Euk, protegida pre-oles desde inducida por OGD excitotoxicidad. 110 Esta pequeña molécula no peptidil pueden penetrar la barrera sangre-cerebro y tiene propiedades neuroprotectoras in vivo. CONCLUSIONES Los datos indican cómo múltiple dependiente de la maduración características de preoles interactuar de una forma de amplificación para producir una célula altamente vulnerable, con los mecanismos de aguas arriba, la hipoxia-isquemia y la inflamación, que convergen en dos interactuando mecanismos descendentes, excitotoxicidad y el ataque de los radicales libres ( fig 2 ). La interrupción de estos mecanismos se ha demostrado en modelos experimentales para llevar a la prevención o mejora de lesión de la materia blanca. Un resumen seleccionado de las intervenciones más prometedoras se presenta en caja de 2 Limitaciones de espacio impiden una discusión detallada y listado de referencias primarias, disponibles en otros lugares. 66 Sin embargo, ahora está claro que las pistas extraordinarias sobre la patogénesis de la lesión de la materia blanca cerebral en los últimos años ha proporcionado grandes esperanzas de que la prevención de esta forma común y grave de lesión cerebral en el niño prematuro puede ser pronto posible. Recuadro 1 Patogénesis de factores leucomalacia-maduración-dependientes periventricular en prematuros *

Mecanismos de Upstream Isquemia

    

Factores-arteriales anatómicas vasculares zonas fronterizas y final Fisiológicas factores vasculares de bajo flujo de la sangre fisiológica a la materia blanca cerebral Circulación cerebral presión pasiva La hipotensión sistémica Hipocarbia

La infección / inflamación  

Propensión a la infección intrauterina materna y la respuesta inflamatoria sistémica fetal Propensión a la infección postnatal

Mecanismos intermedios Ataque de los radicales libres 

Vulnerabilidad de los pre-oles para liberar ataque de los radicales o - La producción abundante de ambos ROS y RNS en PVL (por pre-oles, microglia, astrocitos) o - Retraso en el desarrollo de las defensas antioxidantes en pre-oles o - Adquisición de Fe ++ por pre-OLs



El papel central de la microglía en el ataque de los radicales libres o - La microglía, abundante en difusa PVL, son potentes fuentes de ROS / RNS o - Presencia de los receptores tipo toll en microglia; resultados de activación en la liberación de radicales libres o - Concentración dependiente de la maduración de la microglia en la materia blanca cerebral normal durante el tercer trimestre de la gestación humana o o

- El interferón γ expresión en astrocitos en difusa PVL - El interferón γ expresión del receptor en pre-oles

o

- TNFa derivado de microglia en difusa PVL; probablemente interacciona con interferón γ

o

- El interferón γ toxicidad mayor para pre-oles que maduren las células ypotenciada por TNF de microglia



El papel central de la excitotoxicidad en el ataque de los radicales libres (véase más adelante) Excitotoxicidad



Vulnerabilidad de los pre-oles a excitotoxicidad - Expresión exuberante de principal transportador de glutamato (fuente de glutamato) por pre-oles



o o o

- Expresión exuberante en la pre-oles de los receptores AMPA, que también son deficientes en la subunidad GluR2 y por lo tanto Ca 2 + permeables - Expresión exuberante en la pre-oles de los receptores NMDA, que también son Ca 2 + permeables - Mecanismo probable de la muerte excitotóxica es la generación de ROS / RNS

* Factores demostrado que estar presente en factores humanos cerebrales adicional prematuros potencialmente relevantes definidos en sistemas experimentales se describen en el texto. Recuadro 2 Seleccionado posibles intervenciones preventivas para la leucomalacia periventricular *

Mecanismos de Upstream Isquemia    

La detección de la circulación cerebral presión pasiva Evitar la hipotensión Prevención de la Infección hipocarbia / inflamación Corticosteroides prenatales

Mecanismos intermedios Ataque de los radicales libres 

Prevención de la generación de radicales libres o - Inhibidores oxigenasa (indometacina, inhibidores de 12-lipo-oxigenasa) o o

- Los inhibidores de la óxido nítrico sintasa - Vitamina K

o



- Antimicroglial agentes de minociclina Reponer las defensas antioxidantes o



- miméticos de la enzima antioxidante Eliminar los radicales libres o o

- Vitamina E - Idebenone, N -acetilcisteína, a otros medicamentos

Excitotoxicidad 

Bloquear los receptores AMPA o



- El topiramato Bloquear los receptores NMDA

o





- Memantina Los agentes anti-apoptóticos o - El estradiol o - Factor-1 de crecimiento similar a la insulinaOtros agentes - múltiples efectos aguas abajo o - La melatonina o - Eritropoyetina o - La cafeína