Laporan Pengayaan Biokimia 2b1.docx

BLOK BIOMEDIK 2 BAGIAN BIOKIMIA FK UMI UNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA

MODUL PENGAYAAN MATERI BIOKIMIA

Fajriah Ranggawati Sultan Mohammad Nur Qalbi Dg Siujang Fitriani Ghina Azizah A.Muh Nurrahman Asiri Feryansyah Akhbar Syamsir Fatmawati Mohammad A. Achmad Affandi Puspita Wahyu Lestari Novita Prawitasari Eka Astri Amriani M.Fikriy Alauddin Faiq

11020180119 11020180120 11020180128 11020180142 11020180149 11020180151 11020180160 11020180167 11020180168 11020180178 11020180182 11020180210

Tutor : dr. Sri Wahyuni Gayatri, M.kes

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MUSLIM INDONESIA

HATI SEBAGAI PUSAT PENERIMAA DAN DAUR ULANG TUBUH FUNGSI HATI Hati adalah organ metabolic terbesar dan terpenting di tubuh . Perannya dalam system pencernaan adalah sekresi garam empedu , yang membantu pencernaan dan penyerapan lemak . Hati juga melakukan berbagai fungsi yang tidak berkaitan dengan pencernaan , termasuk yang berikut : 1. Pemrosesan metabolic kategori-kategori utama nutrient (karbohidrat, protein dan lemak) setelah zat-zat ini diserap dari saluran cerna 2. Mendetoksifikasi atau menguraikan zat sisa tubuh dan hormone serta obat dan senyawa asing lain 3. Membentuk protein plasma termasuk protein yang diperlukan untuk pembekan darah yang mengangkut hormone steroid dan tiroid serta kolestrl dalam darah dan angiotensin yang penting dalam SRAA yang mengonversi garam 4. Menyimpan glikogen, lemak, besi, tembaga, dan banyak vitamin 5. Mengaktfkan vitamin D yang dilakukan hati bersamaan ginjal 6. Mengeluarkan bakteri dan sel darah merah tua berkat adanya makrofag residen 7. Menyekresi hormone trombopoiesin (meransang produksi trombosit), hepsidin (menghambat penyerapan besi dari usus), faktor pertumbuhan mirip insulin-1 8. Memproduksi protein fase akut yang penting dalam inflamasi 9. Menyekresi kolestrol dan bilirubin. Bilirubin adlah produk penguraian yang berasal dari dektruksi sel darah merah tua Meskipun memiliki beragam fungsi kompleks ini, tidak banyak spesialisasi ditemukan di antara sel-sel hati . Setiap sel hati, atau hepatosit, melakukan beragam metabolic dan sekretorik yang sama (hepato artinya “hati”; sit artinya “sel”). Spesialisasi ditimbulkan oleh organel-organel yang sangat berkembang di dalam setiap hepatosit. Satu-satunya fungsi hati yang tidak dilakukan oleh hepatosit adalah aktivitas fagosit yang dilaksanakan oleh makrofag residen yang dikenal sebagai sel Kupffer. Sirkulasi Enterohepatik edu disekresikan kedalam empedu -> masuk ke duodenum -> diserap kembali kedalam darah -> dikembalikan oleh sistem porta hati ke hati -> kembali disekresi kedalam empedu

Gara m e m p

INAKTIVASI

DAN

DETOKSIFIKASI SENYAWA DAN METABOLIT

Xenobiotik berasal dari bahasa Yunani: Xenos yang artinya asing dan biotik yang artinya makhluk hidup. Jadi Xenobiotik adalah zat asing yang masuk dalam tubuh manusia. Contohnya: obat obatan, insektisida, zat kimia tambahan pada makanan (pemanis, pewarna, pengawet) dan zat karsinogen lainya.Xenobiotik umumnya tidak larut air, sehingga kalau masuk tubuh tidak dapat diekskresi. Untuk dapat diekskresi xenobiotik harus dimetabolisme menjadi zat yang larut, sehingga bisa diekskresi. Organ yang paling berperan dalam metabolisme xenobiotik adalah hati. Ekskresi senyawa xenobiotik melalui cairan empedu dan urine.Metabolisme xenobiotik dibagi 2 fase, yaitu Fase Hidroksilasi dan Fase Konjugasi. Fase Hidroksilasi merupakan fase mengubah xenobiotik aktif menjadi inaktif. Fase konjugasi merupakan fase mereaksikan xenobiotik inaktik dengan zat kimia tertentu dalam tubuh menjadi zat yang larut, sehingga mudah diekresi baik lewat empedu maupun urine. Fase Hidroksilasi yang mengubah xenobiotik aktif menjadi inaktif dengan bantuan enzim Monooksidase atau Sitokrom P450. Enzim Sitokrom P450 terdapat banyak di Retikulum Endoplasma. Fungsi enzim ini adalah sebagai katalisator perubahan Hidrogen (H) pada xenobiotik menjadi gugus Hidroksil (OH). Reaksi Hidroksilasi oleh enzim Sitokrom P450 adalah sebagai berikut: RH + O2 → R-OH + H2OSitokrom P450 merupakan hemoprotein seperti hemoglobin, banyak terdapat pada membran retikulum endoplasma sel hati. Pada beberapa keadaan produk hidroksilasi bersifat mutagenik atau karsinogenik. Sementara itu pada fase konjugasi senyawa xenobiotik inaktif direaksikan dengan zat kimia tertentu dalam tubuh menjadi zat yang larut air (hidrofilik), sehingga mudah diekskresi baik lewat empedu maupun urine. Zat dalam tubuh yang biasa dipergunakan untuk proses konjugasi adalah: asam glukoronat, sulfat, asetat, glutation atau asam amino tertentu. Sebagai contoh proses konjugasi adalah

1) Glukuronidasi merupakan proses mengkonjugasi xenobiotik dengan asam glukorunat, dengan bantuan enzim glukuronil transferase. Senyawa xenobiotik yang mengalami glukorunidasi adalah: asetilaminofluoren (karsinogenik), anilin, asam benzoat, fenol dan senyawa steroid. 2) Sulfasi: proses konjugasi xenobiotik dengan asam sulfat, dengan enzim sulfotransferase. Xenobiotik yang mengalami sulfasi adalah: alkohol, arilamina, fenol. 3) Konjugasi dengan Glutation, yang terdiri dari tripeptida (glutamat, sistein, glisin) dan biasa disingkat GSH, menggunakan enzim glutation S-transferase atau epoksid hidrolase. Xenobiotik yang berkonjugasi dengan GSH adalah xenobiotik elektrofilik (karsinogenik). Metabolisme xenobiotik kadang disebut proses detoksifikasi, tetapi istilah ini tidak semuanya benar, sebab tidak semua xenobiotik bersifat toksik. Respon metabolisme xenobiotik mencakup efek farmakologik, toksik, imunologik dan karsinogenik.

Pada metabolisme obat, pada obat yang sudah aktif → metabolisme xenobiotik fase 1 berfungsi mengubah obat aktif menjadi inaktif, sedang pada obat yang belum aktif → metabolisme xenobiotik fase 1 berfungsi mengubah obat inaktif menjadi aktif.Respon metabolisme xenobiotik dapat menguntungkan karena metabolit yang dihasilkan menjadi zat yang polar sehingga dapat diekskresi keluar tubuh. Respon metabolisme xenobiotik dapat merugikan karena: 1) Berikatan dengan makromolekul protein baik enzim maupun hormone: jika berikatan dengan enzim maka akan menginaktifkan enzim tertentu sehingga menghambat metabolisme sedangkan jika berikatan dengan hormone akan menghambat kinerja hormone tertentu, pada kasus gangguan hormone insulin dapat memicu penyakit degenerative diabetes mellitus akibat kekacauan metabolisme; 2) Berikatan dengan makromolekul menjadi hapten → merangsang pembentukan antibodi dan menyebakan reaksi hipersensitivitas yang berakibat cidera sel. 3) Berikatan dengan makromolekul DNA di bagian Adenin dan Guanin sehingga membentuk DNA adduktif yang memicu terjadinya sel kanker.Aktivitas enzim yang memetabolisme xenobiotik dipengaruhi oleh struktur kimia senyawa xenobiotik, status fisiologis (usia, jenis kelamin) dan faktor zat gizi/ diet.

Struktur kimia senyawa xenobiotik yang semakin kompleks akan semakin sulit untuk didetoksifikasi oleh hati melalui proses hidroksilasi maupun konjugasi. Sementara itu senyawa xenobiotik dengan struktur sederhana akan jauh lebih mudah dimetabolisme. Status fisiologis juga berpengaruh terhadap respon senyawa xenobiotik, khususnya untuk fetus, janin, wanita hamil dan wanita menyusui yang termasuk dalam populasi yang rawan apabila terpapar senyawa xenobiotik. Sementara itu kandungan zat gizi yang cukup seperti protein, vitamin dan mineral akan meningkatkan aktivitas enzim-enzim yang berperan dalam detoksifikasi senyawa xenobiotik seperti sitokrom P-450 oksidase dan glutation Stransferase. Enzim – enzim tersebut tersusun atas protein sebagai penyusun gugus prostetik dan apoenzim, dan dibantu oleh mineral sebagai kofaktor serta vitamin sebagai koenzim yang membantu pengaturan metabolisme enzim-enzim tersebut, sehingga senywa xenobiotik dapat dikeluarkan oleh tubuh melalui urine maupun empedu.Di samping itu terdapat berbagai faktor yang mempengaruhi aktivitas enzim-enzim yang memetabolisme xenobiotik. Aktivitas enzim-enzim ini dapat menunjukkan perbedaan bermakna di antara spesies. Oleh karena itu, contohnya, kemungkinan toksisitas atau karsinogenisitas xenobiotik pada satu spesies tidak sama dengan spesies lainnya. Terdapat perbedaan signifikan dalam aktivitas enzim di antara individu, dan banyak diantaranya disebabkan oleh faktor genetik. Aktivitas sebagai enzim ini bervariasi sesuai usia dan jenis kelamin. Asupan berbagai xenobiotik, misalnya fenobarbital, PBC, atau hidrokarbon tertentu dapat menyebabkan induksi enzim. Oleh karena itu, dalam mengevaluasi respons biokimiawi terhadap xenobiotik, penting diketahui apakah senyawa yang bersangkutan telah terpapar bahan-bahan penginduksi ini. Metabolit xenobiotik tertentu dapat menghambat atau merangsang aktivitas enzim-enzim yang memetabolisme xenobiotik. Hal ini juga dapat memengaruhi dosis obat tertentu yang diberikan kepada pasien. Berbagai penyakit (misalnya Sirosis hati) dapat memengaruhi aktivitas enzim yang memetabolisme obat sehingga kadang-kadang dosis berbagai obat untuk pasien dengan penyakit ini perlu disesuaikan.

PENGATURAN LEVEL GLUKOSA DARAH ● Glukosa darah Kadar glukosa darah:

Normal : 70-110 mg/dl 2 jam setelah makan : 120-140 mg/dl Glukosa akan meningkat jika setelah makan dan akan menurun sebelum makan. ● Hormon yang mengatur glukosa darah o Insulin : Di hasilkan oleh sel β pankreas Respon terhadap hiperglikemia Menurunkan kadar glukosa darah Merangsang hati untuk menyimpan glukosa sebagai glikogen. o Glukagon Di hasilkan oleh sel α pankreas Respon terhadap hipoglikemia Meningkatkan glukosa darah Meningkatkan baik glikogenolisis dan glukoneogenesis ● Hormon hormon lain o Growth hormon Kadar glukosa darah meningkat di rangsang oleh hipoglikemia Merangsang mobilisasi asam lemak. Adapun yang melawan kerja insulin, yaitu: ● Glukokortikoid disekresikan oleh korteks adrenal, dan juga disintesis di jaringan adiposa. Bekerja secara antagonistik terhadap insulin. ● Sitokinin yang di sekresikan oleh makrofag yang melawan kerja insulin. ● Epinefrin di sekresikan oleh medula adrenal dan menyebabkan glikogenolisis di hati.

SINTESIS DAN ESKPOR KOLESTEROL DAN TRISILGLISEROL A. SINTESIS KOLESTEROL

Biosintesis kolesterol dapat dibagi menjadi lima tahap: (1) Sintesis mevalonat dari asetil-KoA (2) Pembentukan unit isoprenoid dari mevalonat melalui pengeluaran CO, (3) Kondensasi enam unit isoprenoid untuk membentuk skualen. (4) Siklisasi skualen menghasilkan steroid induk, lanosterol. (5) Pembentukan kolesterol dari lanosterol

● Tahap l- Biosintesis mevalonac HMG-KoA ( 3-hidroksi-3-metilglutaril-KoA) dibentuk melalui reaksi yang digunakan di mitokondria untuk membentuk badan keton (Gambar 22-7). Namun, karena sintesis kolesterol berlangsung di luar mitokondria, kedua jalur ini berbeda. Pada awalnya, dua molekul asetil-KoA bersatu untuk membentuk asetoasetil-KoAyang dikatalisis oleh tiolase sitosol. AsetoasetilKoA mengalami kondensasi dengan molekul asetoasedl- KoA lain yang dikatalisis oleh HMG-KoA sintase untuk membentuk HMG-KoA yang direduksi menjadi mevalonat oleh NADPH dan dikatdisis oleh HMG-KoA redukase. ini adalah tahap regulatorik utama di jalur sintesis kolesterol dan merupakan tempat kerja golongan obat penurun kadar kolesterol paling efektifl yaitu inhibitor HMG-KoA reduktase (golongan statin) ● Tahap 2 -Pembentukan Unit Isoprenoid: Mevalonat mengalami fosforilasi secara sekuensial oleh ATP dengan tiga kinase, dan setelah dekarboksilasi terbentuk unit isoprenoid aktil isopentenil difosfat. ● Tahap 3 -Enam Unit Isoprenoid Membentuk Skualen: Isopentenil difosfat mengalami isomerisasi melalui pergeseran ikatan rangkap untuk membentuk fimetilalil difosfat, yang kemudian bergabung dengan molekul lain isopentenil difosfat untuk membentuk zat antara sepuluh- karbon geranil difosfat. Kondensasi lebih lanjut dengan isopentenil difosfat membentuk farnesil difosfat. Dua molekul farnesil difosfat bergabung di ujung difosfat untuk membentuk skualen. Pada awalnya, pirofosfat anorganik dieliminasi, yang membentuk praskualen difosfat, yang kemudian mengalami reduksi oleh NADPH disertai eliminasi satu molekul pirofosfat anorganik lainnya. ● Tahap 4 -Pembentukan Lanosterol: Skualen dapat melipat membentuk suatu strukturyang sangat mirip dengan inti steroid. Sebelum terjadi penutupan cincin, skualen diubah menjadi skualen 2,3-epoksida oleh oksidase berfungsi-campuran, skualen epoksidase di retikulum endoplasma. Gugus metil di C14 dipindahkan ke C13, dan yang ada di C8, ke C14,, sewaktu terjadi siklisasi, dikatalisis oleh oksidoskualen:lanosterol siklase. ● Tahap 5 -Pembentukan Kolesterol: Pembentukan kolesterol dari lanosterol berlangsung di membran retikulum endoplasma dan melibatkan pertukaran-

pertukaran di inti steroid dan rantai samping Gugus metil di C14, dan C4 dikeluarkan untuk membentuk 14-desmetil lanosterol dan kemudian zimosterol. Ikatan rangkap di C5-C6 kemudian dipindahkan ke C5-C6 dalam dua langkah, yang membentuk desmosterol. Akhirnya, ikatan rangkap rantai samping direduksi, dan menghasilkan kolesterol.

B. SINTESIS TRIASILGLISEROL

Triasilgliserol (trigelserida) merupakan lipid cadangan yang dapt disintesis secara aktif dalam jaringan sel hewan dan tumbuhan terutama di dalam sel lemak dan hati hewan mamalia. Senyawa awal untuk biosintesis trigliserida ini adalh dengan gliserol-3fosfat dan senyawa koenzim-a asil asam lemak. Gliserol-3-fosfat pada umumnta terbentuk dari senyawa-antara proses glikolisis, yaitu dihidroksiaseton fosfat dengan menggunakan katalis enzim gliserol-3fosfat dehydrogenase yang dibantu oleh system NAD+/NADH sebagi koenzinmnya diubah menjadi L-gliserol-3-fosfat. Berikut ini adalah proses pembentukan gliserol-3-fosfat:

Setelah terbentuknya senyawa gliserol-3-fosfat yang dihasilkan oleh dihidroksi aseton fosfat, kemudian dilanjutkan pembentukan triasgliserol yang terdiri dari empat tahap reaksi. Pada tahap pertama dan kedua yang terjadi dalam reaksi ini adalh proses asilasi gugus hidroksil dari 3-gliserol-fosfat. Tahap reaksi pertama menghasilkan asam lisofosfat, reaksi ini diakatalisis oleh enzim pada koenzim-A asil asam lemak dipindahkan ke gugus hidroksil pada gliserol-3-fosfar secara bertahap sampai pada tahapan reaksi yang kedua. Reaksi yang kedua ini juga dikatalisis oleh enxim gliserol asiltransferase. Sehingga ditahap reaksi kedua menghasilkan fosfatidat untuk dilanjutkan mmenuju tahap reaksi berikutnya. Berikut adlah tahap reaksi pertama dan kedua pada proses biosintesis triagliserol.

Pada tahap reaksi ketiga biosintesis trigliserol, asam fofatidat dihidrolisi dengan enzim fofastidat fosfatase untuk melepas gugus fosfat pada senyawa fofatidat sehingga dihasilkan senyawa diasilgliserol bereaksi dengan koenzim-A asil asam lemak dan dikatalisis oleh enzim diasilgliserol asiltransferase mengahsilkan triasilgliserol. Berikut adalah pembentukan reaski triasilgliserol pada tahap ketiga dan keempat.

Sehingga keselurahn tahap reaksi pada pembentukan triasilgliserida dapat dituliskan sebagi berikut.

TRANSPORT KOLESTEROL & TRIASILGLISEROL

Transportasi kolesterol dan triasilgliserol terdiri dari 3 jalur utama yaitu, jalur eksogen, jalur endogen, dan reverse cholesterol transport. Pada siklus eksogen, triasilgliserol dan kolesterol yang berasal dari makanan yang mengandung lemak diserap di usus halus dan dibawa dalam bentuk kilomikron, selanjutnya masuk ke sirkulasi limfe, dari ductus toracicus ke sirkulasi darah dan dihidrolisis oleh LPL (lipoprotein lipase) menjadi FFA (free fatty acid) yang kemudian diserap oleh jaringan. Lipoprotein lipase suatu enzim yang dominan terdapat di jaringan adiposa dan musculoskeletal. Kilomikron menjadi chylomicron remnant (kilomikron sisa) karena kehilangan sebagian triasilgliserolnya. Chylomicron remnant dapat diresintesis menjadi kilomikron ester yang disimpan di hepar, menjadi kilomikron bebas yang akan digunakan oleh hepar untuk membentuk membran sel, hormon, mielin, dan sebagainya. Kilomikron bebas juga menjadi asam empedu yang akan dieksresikan ke feses, dan menjadi lipoprotein endogen yang dikeluarkan menuju plasma Pada jalur endogen, di dalam hepar terjadi sintesis VLDL dari triasilgliserol dan kolesterol. Saat di hepar VLDL dapat diubah menjadi IDL dan LDL oleh LPL. Setelah dari hepar, VLDL menuju jaringan adiposa, yang kemudian dihidrolisis oleh LPL adiposa menjadi IDL. Di dalam sirkulasi darah VLDL dihidrolisis oleh LPL endotel pembuluh darah menjadi IDL, kemudian dipecah lagi menjadi LDL. Hepar dan jaringan steroidogenik yang mempunyai reseptor LDL dioksidasi dan ditangkap oleh makrofag menjadi sel busa (foam cell) Terakhir, jalur reverse cholesterol transport adalah membawa kolesterol untuk dikembalikan ke hepar dengan bantuan HDL yang merupakan hasil esterifikasi pre-β-HDL oleh LCAT (lechitin cholesterol acyl transferase). Sistem reseptor scavenger kelas B tipe 1 /SR-B1 (scavenger receptor B class type 1) atau melalui bantuan CETP (cholesterol ester transfer protein) menukar kolesterol ester HDL dengan triasilgliserol pada VLDL dan LDL untuk kembali ke hepar melalui reseptor LDL

AMONIA DAN SIKLUS UREA Siklus urea (disebut juga siklus ornithin) adalah reaksi pengubahan amonia (NH3) menjadi urea ((NH2)2CO). Reaksi kimia ini sebagian besar terjadi di hati dan sedikit terjadi di ginjal. Hati menjadi pusat pengubahan amonia menjadi urea terkait fungsi hati sebagai tempat menetralkan racun. Amonia merupakan hasil degradasi dari asam amino, urea bersifat racun sehingga dapat membahayakan tubuh apabila menumpuk di dalam tubuh. Tubuh manusia tidak dapat membuang urea dengan cepat sehingga perlu diubah menjadi urea yang bersifat kurang beracun. Tahapan reaksi pengubahan amonia menjadi urea terdiri atas lima tahapan reaksi (siklus urea), dua tahapan terjadi di mitokondria dan tiga tahapan terjadi di sitoplasma. Tahapantahapan dalam siklus urea adalah sebagai berikut.

Langkah Reaktan (bahan)

Produk (hasil)

Dikatalisis

Lokasi

oleh 1

NH3 + HCO3- + 2ATP

Carbamoyl phosphate +

CPS1

mitokondria

Citrulline + Pi

OTC

mitokondria

Argininosuccinate + AMP +

ASS

sitoplasma

2ADP + Pi 2

Carbamoyl phosphate + ornithin

3

Citrulline + aspartate +ATP

PPi 4

argininosuccinate

Arg + fumarate

ASL

sitoplasma

5

Arg + H2O

Ornithine + urea

ARG1

sitoplasma

Reaksi-reaksi diatas disederhanakan menjadi: ▪

NH3 + CO2 + aspartate + 3 ATP + 2 H2O → urea + fumarate + 2 ADP + 2 Pi + AMP + PPi

CO2 dan H2O berikatan dan menjadi HCO3- dan masuk pada tahapan reaksi yang pertama.

SKEMA SIKLUS UREA

PEMBENTUKAN BADAN KETON Jika terjadi peningkatan kadar asam lemak bebas dalam darah yang berasal dari lipolysis triasilgliserol di jaringan adipose maka hal inilah pemicu awal terjadinya ketogenesis1. Asam lemak bebas adalah precursor badan keton dihati. Hati, baik dalam keadaan kenyang maupun lapar, menyerap 30% asam lemak bebas yang melewatinya sehingga jika konsentrasi makin tinggi, aliran asam lemak yang melewati cukup banyak1. Setelah diserap di hati, asam lemak bebas mengalami β-oksidasi menjadi CO2 atau badan keton atau diesterifikasi menjadi triasilgliserol dan fosfolipid. Masuknya asam lemak kedalam jalur oksidatif diatur oleh karnitin palmitoiltransferas-I (CPT-I) 1. Jika kita

dalam keadaan lapar maka CPT-I ini akan meningkat aktivitasnya mengakibatkan oksidasi asam lemak meningkat. Biasanya asam lemak bebas masuk ke sel hati dalam konsentrasi rendah dan hampir semua di esterifikasi menjadi asilgliserol dan diangkut keluar dari hati dalam bentuk lipoprotein berdensitas sangat rendah1. Namun seiring meningkatnya konsentrasi asam lemak bebas bersamaan dengan onsen lapar, asetil KoA Karboksilase dihambat langsung oleh asil-KoA, membebaskan inhibisi terhadap CPT-I memungkinkan lebih banyak nya terjadi β-Oksidasi. Proses- Proses ini meningkat dalam keadaan lapar melalui rasio (insulin/Glukagon) 1. Akhirnya, asetil KoA yang dibentuk dalam β-Oksidasi dioksidasi dalam siklus asam sitrat, atau memasuki jalur ketogensis untuk membentuk badan keton. Seiring dengan meningkatnya asam lemak bebas serum, semakin banyak asam lemak yang dirubah menjadi keton maka semakin sedikit yang dioksidasi melalui siklus asam sitrat menjadi CO2. Pemisahan asetil-KoA antara jalur ketogenik dan jalur oksidasi menjadi CO2 diatur sedemikian rupa sehingga energy bebas total yang diserap alam ATP yang terbentuk dari oksidasi asam lemak bebas akan konstan sewaktu konsentrasinya dalam serum berubah1. Hal ini dapat dipahami ketika dijumpai oksidasi lengkap 1 mol palmitat menyebabkan produksi netto 106 mol ATP melalui β-Oksidasi dan pembentukan CO2 dalam siklus asam sitrat, sedangkan hanya 26 mol atp ketika asetoasetat adalah produk akhirnya dan hanya 21 mol atp ketika 3-hidroksibutirat adalah produk akhirnya1. Jadi, ketogenesis dapat dianggap sebagai mekanisme yang memungkinkan hati mengoksidasi asam lemak dalam jumlah besar meskipun terdapat pembatas yang ditimbulkan oleh system fosforilasi oksidatif yang terkait1. Penurunan

Konsentrai

oksaloasetat,

terutama

didalam

mitokondria,

dapat

mengganggu kekmampuan siklus asama sitrat untuk memetabolisme asetil-KoA dan mengalihkan oksidasi asam lemak menuju ketogenesis. Penurunan semacam ini dapat terjadi ketika meningkatnya rasio (NADH/NAD) akibat meningkatnya β-Oksidasi asama lemak yang memengaruhi keseimbangan antara oksaloasetat dan malat, yang menyebabkan berkurangnya konsentrasi oksaloasetat, dan saat gluconeogenesis meningkat1.

BIOSINTESIS NUKLEOTIDA

Nukleotida merupakan struktur pembentuk inti sel – DNA dan RNA yang penting untuk perkembangan sel, fungsi-fungsi tubuh dan penggantian jaringan yang rusak. Nukleotida tersebut terdapat di semua sel tubuh. Nukleotida adalah molekul yang tersusun dari gugus basa heterosiklik, gula, dan satu atau lebih gugus fosfat. Basa penyusun nukleotida biasanya adalah berupa purina atau pirimidina sementara gulanya adalah pentosa (ribosa), baik berupa deoksiribosa maupun ribosa.

a. Basa Heterosiklik Basa heterosiklik terdiri dari basa purin dan basa pirimidin. Pada DNA juga RNA basa purin terdiri dari adenin dan guanin dan basa pirimidin DNA terdiri dari timin dan sitosin sedangkan pada RNA terdiri dari urasil dan sitosin. Biosintesis Purin Manifestasi klinis katabolisme purin normal timbul dari terpecahkannya hasil sampingan degradasi, asam urat adalah suatu &ondisi yangdihasilkan dari pengendapan urat sebagai monosodium urat (MSU) atau kalsium piro fosfat dihidrat (CPPD) kristal dalam cairan sinofial sendi, menyebabkan peradangan yang berat dan arthritis.

1. Sintesis purin diawali oleh reaksi pembentukan molekul PRPP (5-phospho ribosil pyro phosphate) yang berasal dari ribosa-5P yang mengkaitkan ATP dan ion Mg²+ sebagai aktivator.

2. Selanjutnya pembentukan senyawa 5-Phosphoribosilamin dari hasil reaksi PRPP dengan glutamin. Reaksi ini menghasilkan pula asam amino glutamat + Ppi. 3. Berikutnya pembentukan senyawa GAR (glycin amid ribosil-5P) dari hasil reaksi ribosilamin-5P dengan glisin yang mengaktipkan ATP dan Mg²+ sebagai aktivator dan yang dikatalisis oleh enzim GAR syn-thetase. 4. Kemudian GAR melakukan reaksi formilasi yang dikatalisis oleh enzim transformilase dengan koenzim FH4 (tetrahidrofolat) dan senyawa donor gugus formil, membentuk senyawa formil glisin amid ribosil-5P nya. Atom karbon gugus formil tersebut menempati posisi atom C-8 inti purin. 5. Kemudian senyawa formil glisin amid ribosil 5P melakukn reaksi aminasi (pada atom karbon ke-4 nya) dengan senyawa donor amino (berupa glutamin) dan terbentuknya senyawa formil- glisinamidin- ribosil-5P.atom N gugus amino yang baru menempati posisi N-3 inti purin. 6. Selanjutnya terjadi reaksi penutupan rantai dan terbentuknya senyawa aminoimidazole- ribosil-5P, selanjutnya senyawa-senyawa amino- imidazole- ribosil-5P

melakukan fiksasi CO2 dengan biotin sebagai koenzim dan atom karbon yang difiksasi tersebut menempati atom C (6) inti purin. Dilanjutkan reaksinya dengan aspartat membentuk senyawa 5-amino- 4- imidazole- N- suksinil karboksamid ribosil5P. 7. Senyawa 5-amino- 4- amidazole- karboksamid- ribosil- 5P, melakukan reaksi formilasi yang dikatalisis oleh enzim transformilase dengan koenzim FH4 (tetrahidrofolat) dan senyawa donor gugus formil, maka terbentukny senyawa 5formamido- 4- imidazole karboksamide- ribosil-5P. 8. Akhirnya terjadilah reaksi penutupan cincin yang ke-2 kalinya terbentuklah derivat purin yang pertama berupa IMP (inosin monophosphate= inosinic acid) yaitu derivat hiposantin atau 6- oksipurin. Sedangkan AMP dan GMP diturunkan dari IMP.

Biosintesis pirimidin

1. Biosintesis pirimidin diawali oleh reaksi pembentukan karbamoil-P yang dihasilkan dari reaksi antara glutamin, ATP dan CO2 yang dikatalisis oleh enzim karbamoil-P sintetase yang berlangsung didalam sitosol. Berbeda dengan enzim karbamoil-P sinthase yang bekerja pada reaksi pembentukan urea, dimana reaksi nya berlangsung bukan didalam sitosol melainkan didalam mitokondria. 2. Berikutnya karbamoil-P berkondensasi dengan asam aspartat menghasilkan senyawa karbamoil-asparta. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim aspartat transkarbamoilase. 3. Berikutnya terjadi reaksi penutupan rantai sambil membebaskan H2O dari molekul karbamoil-aspartat sehingga dihasilkan asam dehidro orotat (DHOA= dihidroorotic acid). Reaksi tersebut dikatalisis oleh enzim dihidroorotase.

4. Berikutnya melalui reaksi yang dikatalisis oleh enzim DHOA dehidrogenase dengan koenzim NAD+, DHOA menghasilkan asam arotat (OA=orotic acid). 5. Selanjutnya terjadi reaksi penambahan gugus ribosa-P pada asam orotat. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim orotat fosforibosil transferase dan dihasilkan orotidilat OMP (orotidin mono posphate). 6. Akhirnya enzim orotidilat dikarboksilase mengkatalisis reaksi dikarboksilasi orotidilat dan menghasilkan uridilat (uridin mono phosphate)yaitu produk nukleotida pertama pada biosintesis pirimidin. 7. Pada reaksi (12) adalah satu-satunya reaksi biosintesis nukleotida pirimidin yang membutuhkan turunan tetrahidrofolat. Gugus metilen pada N5, N10 –metilentetrahidrofolat direduksi menjadi gugus metal yang ditransfer dan tetrahidrofolat dioksidasi menjadi dihidrofolat. Agar sintesis pirimidin dapat berlangsung dihidrofolat harus direduksi kembali menjadi tetrahidrofolat, reaksi ini dikatalisis oleh dehidrofolatreduktase. Oleh karena itu, sel yang sedang membelah, yang harus mengasilkan TMP dan dihidrofolat.

b. Gula Nukleotida memiliki dua gula yaitu ribose dan deoksiribosa. ribosa dan deoksiribosa adalah gula sederhana yang merupakan bagian dari asam nukleat yang merupakan salah satu makromolekul penting hadir di semua organisme hidup. Sama seperti protein dan karbohidrat, asam nukleat juga penting bagi kelangsungan hidup semua organisme hidup. Ribosa dan deoksiribosa keduanya adalah bentuk gula sederhana atau monosakarida yang ditemukan pada organisme hidup. DNA memiliki gula deoksiribosa (C5H10O4) dan RNA memiliki gula ribosa (C5H10O5)

c. Fosfat Fosfat senidiri berfungsi untuk menghubungkan nukleotida yang sau dengan nukleotida lainnya atau yang disebu dengan jembaran fosfat dengan bantuan enzim ligase.

SINTESIS PROTEIN DARAH PROTEIN DARAH Protein plasma merupakan campuran yang sangat kompleks yang tidak hanya terdiri dari protein sederhana tetapi juga protein campuran atau conjugated protein seperti glikoprotein,proteoglikan dan lain-lain.

Protein plasma terbagi menjadi 3, yaitu: 1. Albumin

Albumin di sentesis oleh hepatosit sebagi preproalbumin. Peptide sinyal nya dihilangkan diubah menjadi proalbumin. Selanjutnya proalbumin saat sedang berada dalam vesikel transport diubah menjadi albumin oleh kerja furin. Enzim ini memotong heksapeptida mulai dari terminal-C proalbumin sampai tempat asam amino basa.

2. Fibrinogen

Fibrinogen adalah suatu glikoprotein plasma larut yang terdiri dari tiga pasang rantai polipeptida ), nonidentik yang disatukan secara kovalen oleh ikatan disulfida. Ketiga rantai disintesis di hati; tiga gen struktural yang terlibat terletak di kromosom yang sama, dan pada manusia ekspresi ketiganya diatur secara terpadu. Terdapat fibrinopeptida A (FPA) dan B (FPB), di ujung terminal amino rantai memiliki kelebihan muatan negatif akibat adanya residu aspartat dan glutamat, serta tirosin O- sulfat yang tak-lazim di FPB. Muatan negatif ini berperan dalam kelarutan fibrinogen dalam plasma dan juga berfungsi mencegah agregasi dengan menimbulkan repulsi (penolakan) elektrostatik antara molekul-molekul fibrinogen. Konsentrasi normal fibrinogen dalam plasma darah adalah 150-400 mg / dL dengan kadar yang cukup di bawah atau di atas kisaran ini terkait dengan perdarahan patologis dan / atau trombosis. 3. Globulin

Globulin merupakan protein yang dapat tidak larut dalam air, tetapi larut dalam larutan garam. Protein ini berbentuk globular, memiliki berat molekul yang tinggi. Globulin banyak ditemukan sebagai antibodi yang disebut immunoglobulin.

Globulin terbagi atas: Alpha 1 globulin, Alpha 2 globulin, Beta globulin, Gamma globulin. Alpha 1 dan Alpha 2 globulin memiliki karbohidrat sehingga disebut sebagai glikoprotein, sekitar tiga persen alpha globulin mengandung lipid sehingga disebut sebagai lipoprotein dan lima persen beta globulin mengandung lipid terutama kolestrol yang juga disebut sebagai beta lipoprotein. Alpha globulin dan Beta globulin disintesis di hepar.

SINTESIS GLIKOPROTEIN DAN PROTEOGLIKAN A. GLIKOPROTEIN Glikoprotein adalah protein yang mengandung rantai oligosakarida (glikan) yang terikat secara kovalen dengan asam amino.

TIGA GOLONGAN UTAMA GLIKOPROTEIN Berdasarkan sifat ikatan antara rantai – rantai polipeptida dan rantai oligosakaridanya, glikoprotein dapat dibagi menjadi tiga golongan utama, ada juga penggolongan yang lain : 1. Glikoprotein yang mengandung ikatan O-glikosidat (O-linked), yang melibatkan rantai samping hodroksil serin atau treonin ( dan kadang – kadang triosin ) dan gula seperti N-asetilgalaktosamin (GalNAC-Ser[Thr] ) 2. Glikoprotein yang mengandung ikatan N-glikosidat (N-linked/ terkait N ), yang melibatkan nitrogen amida asparagine dan N-asetilglukosamin (GlcNAc-Asn ) 3. Glikoprotein yang berikatan dengan asam amino terminal karboksil suatu protein melalui gugus

fosforil- etanolamin untuk berikatan dengan suatu oligosakarida

(glikan), dan selanjutnya berikatan melalui glukosamin ke fosfodilinositol (PI).

SINTESIS GLIKOPROTEIN Beberapa penelitian ahli menunjukkan bahwa badan golgi berperan dalam proses glikosilasi yang telah diawali di RE, pada badan golgi hanya penyempurnaan proses glikosilasi yang sudah terjadi di RE. Dengan kata lain protein maupun lipid karbohidrat yang telah di awali di RE untuk selanjutnya dilanjutkan kembali ke Golgi. Misalnya: oligosakarida yang yang mendapat tambahan rantai baru di golgi dan selanjutnya akan di angkut kelumen golgi melewati trans membran. Proses glikolisis berlangsung dengan cara dan tempat yang bervariasi. Pengemasan protein maupun lipid berkarbohidrat dapat terjadi di RE saja, diawali di

RE untuk kemudia dilanjutkan di golgi atau, hanya terjadi di golgi saja. Contohnya glikosilasi tiroglobulin, oleh epithelium tiroid, imunoglobin oleh plasmosit, musi oleh globlet intestinal pengemasanya terjadi di RE untuk kemudian dilanjutkan di badan Golgi.Sedangkan glikosilasi protokolagen di fibroblast, lipoprotein plasmatic oleh hepatosit, sintesis pectin dan hemiselulosa hanya terjadi di badan Golgi. Sakarida yang terikat pada molekul-molekul protein dan lipida pada umumnya adalah D-galaktosa, D-manosa, A-fukosa, N-asetil-D-galaktosamin. Glikosilasi yang terjadi pada badan Golgi adalah penyempurnaan proses yang sudah diawali pada RE. Terdapat 2 kelompok oligosakarida yang masuk ke badan Golgi, oligosakaridamajemuk (complex oligosaccharides) dan oligosakarida bermanosa banyak (highmannose oligosaccharides). Untuk membentuk oligosakarida bermanosa banyak tidak memperoleh tambahan monosakarida baru, namun untuk membentuk oligosakaridamajemuk akan mendapatkan tambahan monosakarida baru. Bahan baku untuk proses ini berasal dari sitosol

B. PROTEOGLIKAN SINTESIS PROTEOGLIKAN Proteoglikan adalah jenis substansi dasar.Mereka baik disekresi dalam matriks ekstraselular, dimasukkan ke dalam membran plasma, atau disimpan dalam berbagai granul sekretori.Proteoglikan pada dasarnya kelas protein yang sangat glikosilasi.Di sini, glikosaminoglikan secara kovalen melekat pada protein tertentu yang disebut protein inti.Ini adalah heteropolisakarida paling banyak terdapat dalam tubuh.

Struktur Proteoglikan Proteoglikan terdiri dari dua protein dasar molekul inti dan glikosaminoglikan.Protein inti mungkin mengandung residu serin; residu ini bertindak sebagai ti-tik lampiran yang glikosaminoglikan berbeda melekat. Glikosaminoglikan melekat pada protein inti tegak lurus dan menimbulkan struktur yang mirip kuas.Keterikatan mereka adalah melalui tiga ikatan gula terdiri dari dua gula galaktosa dan residu xilosa melalui ikatan glikosidik. Protein inti sangat dipertahankan dalam kingdom hewan. Protein ini kaya akan asam amino seperti serin dan treonin. Glikosaminoglikan adalah molekul panjang, bercabang yang mengandung unit disakarida berulang asam uronic (baik asam D-

glukuronat atau asam L-iduronic) dan gula amino (baik N-asetilglukosamin, atau Nacetylgalactosamine).Glikosaminoglikan

ini

memberi

muatan

negatif

pada

proteoglikan.Proteoglikan yang berbeda timbul karena glikosaminoglikan yang berbeda yang melekat padanya. Proteoglikan dapat diklasifikasikan atas dasar glikosaminoglikan yang mereka miliki. Ada empat tipe dasar glikosaminoglikan: kondroitin sulfat (CS), heparan sulfat, dermatan sulfat (DS), dan keratan sulfat (KS). Glikosaminoglikan ini menimbulkan sejumlah proteoglikan seperti decorin, biglycan, aggrekan, neurocan, testican, fibromodulin, Lumican, dll Proteoglikan membentuk kompleks besar dengan proteoglikan lain, protein berserat (seperti kolagen), dan komponen lainnya (Hyaluronan) dari matriks ekstraselular.

JALUR PENTOSA FOSFAT Fase Oksidasi 1. Molekul pertama yang masuk dalam jalur pentosa fosfat adalah intermediet glikolisis. Molekul tersebut dioksidasi oleh Glukosa 6 Fosfat dehydrogenase dengan memanfaatkan NADP+ menghasilkan NADPH dan molekul 6-Fosfoglukonat. 2. 6-Fosfoglukonat selanjutnya didekarboksilase secara oksidatif oleh NADP+ dengan bantuan 6-Fosfoglukonat dehydrogenase menghasilkan NADPH dan Ribulosa-5-Fosfat

Fase Isomerasi Pada fase ini, ribulosa-5-Fosfat diubah menjadi Xylosa-5-Fosfat atau Ribosa-5-Fosfat “Ribosa-5Fosfat adalah salah satu prekursor asam nukleat”