Laporan Pbl Bmd Modul 1 Kelompok 2.docx

LAPORAN PBL BASIC MECHANISM OF DISEASE SUB MODUL 1

TUTOR:dr.Jekti T.Rochani,SpMK Kelompok 2

Ketua:M.Reynaldi Anandita Ganing Sekretaris: Salsabila Brilliant Widyadhana

(2018730070) (2018730095)

Anggota Kelompok: Imam Fahrizal (2015730059 Muhammad Rais A.Rakib (2015730091) Annisa Nurul Afifah (2018730011) Annisa Salsabil Husna (2018730012) Jenny Calista Vaulina (2018730052) M.Jodi Cabisio Priyanto (2018730069) Nadiah Iftinah (2018730075) Nur Rahmah Sari (2018730081) Safira Aulia (2018730094) Sarah Agniarahmah (2018730096) FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA TAHUN AJARAN 2018/2019

1

KATA PENGANTAR Puji syukur kami panjatkan kehadirat Allah SWT. yang telah memberikan rahmat dan karunia – nya, sehingga kami dapat menyelesaikan karya tulis yang berupa pembahasan sub modul 1 blok BMD ini tepat pada waktunya. Karya tulis ini juga merupakan pikiran dari kami untuk dijadikan sebagai salah satu bahan belajar yang bermanfaat dalam mempelajari kebudayaan Indonesia. Einstein pernah mengatakan, “Agama tanpa pengetahuan adalah kebodohan, pengetahuan tanpa agama adalah cacat”. Oleh karena itu, karya tulis ini dilengkapi konsep keimanan dan ketakwaan kepada Tuhan yang Maha Esa sebagai dasar pembuatannya. Dalam penyelesaian karya tulis ini, kami banyak mengalami kesulitan, terutama di sebabkan oleh terbatasnya pengetahuan yang kami miliki. Namun berkat bimbingan dari berbagai pihak, akhirnya karya tulis ini dapat diselesaikan, walaupun masih banyak kekurangannya. Karena itu sepantasnya jika kami mengucapkan terima kasih kepada : 1. dr.Jekti T.Rochani,SpMK pembimbing kami, yang telah memberi kepercayaan dan kesempatan dalam membuat karya tulis ini, juga tidak bosan – bosannya memberikan bimbingan dan pengarahan kepada kami. 2. Ayah dan Ibu tercinta, yang banyak memberikan dukungan dan bantuan baik secara moral maupun spiritual. 3. Dan semua orang yang telah membantu baik secara langsung maupun tidak langsung yang tidak dapat di sebutkan satu per satu. Kami berharap karya tulis ini dapat memberi manfaat positif bagi yang membacanya. Saran dan kritik yang kontruktif sangat kami harapkan sehingga karya tulis ini dapat tersaji lebih baik lagi.

Ciputat, 23 Oktober 2018

Kelompok 2 BMD

2

Daftar isi Kata pengantar ............................................................................................................................2 Daftar isi .......................................................................................................................................3 Bab 1 pendahuluan ...................................................................................................................4-6 A. Latar belakang ........................................................................................................................4 B. Tujuan......................................................................................................................................4 C.Rumusan Penelitian ................................................................................................................ 4 D.Tujuan Penelitian...................................................................................................................... 4 E.Manfaat Penelitian................................................................................................................ 4-5 F.Metode Penelitian......................................................................................................................5 G.Mind Map...................................................................................................................................5 Bab 2 PEMBAHASAN.............................................................................................................. 6 A. Skenario................................................................................................................................ .6 B. Metode seven jumps ............................................................................................................. 6 Bab 3 Pembahasan Penelitian masalah................................................................................7-34 A. Kata sulit................................................................................................................ .………...7 A. Kata kunci................................................................................................................ .………..7 B. Pertanyaan................................................................................................................................7 B. Sasaran Pembelajaran…………………………………………………………………..........7 C.Pembahasan Sasaran Pembelajaran………………………………………………………...7-34 Bab 4 Kesimpulan.................................................................... ……………….………………..35 A.Kesimpulan mengenai Sel........................................................................................................35 B.Kesimpulan mengenai skenario................................................................................................35 Referensi ……………………………………………………………………………………….36

3

BAB I PENDAHULUAN 1.1

Latar Belakang Dalam biologi, sel adalah kumpulan materi paling sederhana yang dapat hidup dan merupakan unit penyusun semua makhluk hidup. Sel mampu melakukan semua aktivitas kehidupan dan sebagian besar reaksi kimia untuk mempertahankan kehidupan berlangsung di dalam sel. Kebanyakan makhluk hidup tersusun atas sel tunggal, atau disebut organisme uniseluler, misalnya bakteri dan amoeba. Makhluk hidup lainnya, termasuk tumbuhan, hewan, dan manusia, merupakan organisme multiseluler yang terdiri dari banyak tipe sel terspesialisasi dengan fungsinya masing-masing. Tubuh manusia, misalnya, tersusun atas lebih dari 10 sel. Namun, seluruh tubuh semua organisme berasal dari hasil pembelahan satu sel. Contohnya, tubuh bakteri berasal dari pembelahan sel bakteri induknya, sementara tubuh tikus berasal dari pembelahan sel telur induknya yang sudah dibuahi. Sel-sel pada organisme multiseluler tidak akan bertahan lama jika masing-masing berdiri sendiri. Sel yang sama dikelompokkan menjadi jaringan, yang membangun organ dan kemudian sistem organ yang membentuk tubuh organisme tersebut. Contohnya, sel otot jantung membentuk jaringan otot jantung pada organ jantung yang merupakan bagian dari sistem organ peredaran darah pada tubuh manusia. Sementara itu, sel sendiri tersusun atas komponen-komponen yang disebut organel.

1.2

Rumusan Penelitian Untuk mengetahui sel dan perubahannya secara fisiologi,histologi,maupun anatomi.

1.3

Tujuan Penelitian Untuk mengetahui garis besar, main map, unsur, serta sel dan perubahannya secara histologi,fisiologi,maupun anatomi.

1.4

Manfaat Penelitian 1. Memahami macam-macam jaringan dasar sebagai pembelajaran sel dan perubahannya secara histologi 2.Memahami prinsip dasar sel sebagai pembelajaran sel dan perubahannya secara anatomi 3. Memahami struktur sel sebagai pembelajaran sel dan perubahannya secara anatomi 4.Memahami Siklus Sel sebagai pembelajaran sel dan perubahannya secara fisiologi 5.Memahami Regenerasi Sel sebagai pembelajaran sel dan perubahannya secara fisiologi 4

6.Memahami Komunikasi antar sel sebagai pembelajaran sel dan perubahannya secara fisiologi 7.Memahami Transduksi Sinyal sebagai pembelajaran sel dan perubahannya secara fisiologi 8.Memahami Metabolisme Sel sebagai pembelajaran sel dan perubahannya secara fisiologi

1.5

Metode Penelitian Metode penelitian yang digunakan menggunakan metode penelitian kualitatif. Menggunakan teori pengumpulan data dengan studi pustaka, data yang sudah ada sebagai pedoman dan pendukung, karena meski berangkat dari data namun tetap saja teori digunakan sebagai fokus pembatas dari objek penelitian.

1.6

Mind Map

5

BAB 2 PEMBAHASAN

A. SKENARIO Seorang laki-laki berusia 47 tahun mengeluh nyeri dada menyebar ke lengan kiri dan cemas.Setelah berada di unit gawat darurat dilakukan pemeriksaan elektrokardiografi,didapatkan gambaran iskemik otot jantung sehingga fungsi pemompaan jantung terganggu.Selain kelainan tersebut,pasien memiliki riwayat gangguan irama jantung akibat adnya gangguan pada kelistrikan jantung.Dokter menyarankan pola hidup yang sehat karena sel jantung yang sudah rusak tidak dapat diganti oleh tubuh. B.METODE SEVEN JUMPS 1. Klarifikasi(kejelasan) istilah dan konsep. 2. Menetapkan definisi atau batasan permasalahan yang tepat dan menentukan kata kunci. 3. Curah pendapat dan menganalisa permasalahan. 4. Menyusun urutan berbagai penjelasan tentang permasalahan. 5. Merumuskan tujuan belajar. 6. Mengumpulkan informasi secara individual atau kelompok (belajar mandiri) 7. Berbagi mencari sistem informasi yang dibutuhkan.

6

BAB 3 PEMBAHASAN PENELITIAN MASALAH A.KATA SULIT 1.Elektrokardiografi Perekaman dari rekamangrafik variasi dalam energi potensial listrik yang disebabkan aktivitas listrik dari oto jantungyang terdeteksi pada permukaan tubuh sebagai metode pembelajaran kerja otot jantung.(Kamus Dorland) 2.Iskemik: Kekurangan suplai darah ke jaringan atau organ tubuh karena permasalahan pada pembuluh darah atau disfungsi jaringan.(Kamus Dorland) B.KATA KUNCI 1.Laki-laki berusia 47 tahun 2.Nyeri dada menyebar ke lengan kiri 3.Fungsi pemompaan Jantung terganggu 4.Gangguan Irama Jantung 5.Gangguan Pada Kelistrikan Jantung 6.Cemas 7.Sel jantung yang rusak tidak dapat diganti lagi C.PERTANYAAN 1.Apakah faktor usia dan gender memengaruhi penyakit pasien pada skenario? 2.Bgaimana mekanisme terjadinya nyeri dada? 3.Apakah ada perbedaan antara nyeri dada yang disebabkan oleh jantung dan nyeri dada yang disebabkan oleh paru-paru? 4.Apa saja saja faktor-faktor yang menyebabkan fungsi pemompaan jantung terganggu? 5.Bagaimana seharusnya fungsi pemompaan jantung yang normal? 6.Bagaimana bisa terjadinya gangguan pada kelistrikan jantung? 7.Bagaimana pola hidup yang sehat bagi pasien pada skenario? 8.Bagaimana gejala iskemi pada jantung? 9.Apa hubungan antara gejala cemas dengan nyeri dada? 10.Bagaimana cara mendiagnosis iskemi? 7

11.Bagaimana prosedur medis untuk memperlancar aliran darah? 12.Bagaimana Histologi sel jantung? 13.Dari gejala-gejala yang terjadi pada pasien di skenario,apakah dapat menimbulkan serangan jantung?

D.SASARAN PEMBELAJARAN 1.Mahasiswa mempelajari prinsip dasar sel dan struktur sel 2.Mahasiswa mempelajari Jenis-Jenis Jaringan Dasar 3. Mahasiswa mempelajari Siklus Sel 4. Mahasiswa mempelajari Regenerasi Sel 5.Mahasiswa mempelajari Komunikasi antar sel dan Transduksi Sinyal 6. Mahasiswa mempelajari Metabolisme Sel E.PEMBAHASAN SASARAN PEMBELAJARAN 1.PRINSIP DASAR SEL Sel merupakan unit dasar kehidupan pada tubuh FUNGSI UTAMA: •

Mempertahankan keseimbangan homeostatis tubuh

FUNGSI DASAR: •

Memperoleh makanan dan oksigen

•

Melakukan reaksi kimia untuk menghasilkan energi

•

Mengeluarkan produk sisa dan produk sampinganyang terbentuk selama reaksi

•

Membentuk protein untuk pembentukan struktur,perkembangan dan menjalankan fungsi tertentu

•

Transport zat dan sel itu sendiri

•

Peka dan responsif terhadap perubahan di lingkungan sekitar

•

Sebagian besar sel bereproduksi,kecuali sel otot dan sel saraf

Komponen zat dasar utama: •

Air (70-85%)

•

Ion

•

Protein (10-20%)

•

Lipid (2%) 8

•

Karbohidrat

STRUKTUR SEL

1. Membran Membran adalah bagian yang menutupi atau membungkus sel. Terdapat dua jenis membran (penutup luar) sel yaitu membran sel dan dinding sel. Fungsinya sama-sama untuk melindungi sel, membungkus sel, dan mengatur keluar masuknya zat. 1.1. Membran Sel Membran sel adalah pemisah antara ekstraseluler (bagian luar sel) dan intraseluler (bagian dalam sel). Fungsi membran sel adalah untuk membatasi sel dan sebagai media keluar masuknya zat ke dalam maupun ke luar sel. Membran sel dimiliki oleh semua sel. 1.2. Dinding Sel Dinding sel adalah lapisan kaku dan kuat di luar membran sel yang mengelilingi beberapa jenis sel. DInding sel merupakan ciri khas dari sel tumbuhan, beberapa jenis bakteri, dan alga. Fungsi dinding sel adalah untuk memberikan kekuatan dan dukungan struktural terhadap stres mekanik dan infeksi. Cairan dalam sel tumbuhan dapat mengembang sehingga menimbulkan tekanan turgor. Tekanan ini jika tidak ada yang menahan, dapat menyebabkan sel tersebut pecah. Maka dari itu, diperlukan dinding sel pada sel tumbuhan. 2. Organel

9

Organel adalah komponen-komponen yang menyusun sel seperti halnya organ dalam tubuh. Organel ini sangat penting karena berguna untuk mendukung seluruh kegiatan dan fungsi sel. 2.1. Sitoskeleton Sitoskeleton adalah kerangka sel. Fungsinya adalah untuk menyokong struktur sel dan organel lain pada sel. Sitoskeleton juga membentuk sentriol. Sitoskeleton terdiri dari mikrofilamen, filamen tengah, dan mikrotubulus. Sitoskeleton dimiliki oleh semua jenis sel. 2.2. Ribosom Ribosom adalah organel kecil, padat, dan tidak bermembran namun berperan penting sebagai tempat sintesis protein. Dalam sebuah sel terdapat banyak ribosom yang tersebar di sitoplasma dan melekat di retikulum endoplasma kasar. Ribosom dimiliki oleh semua jenis sel. 2.3. Retikulum Endoplasma Retikulum endoplasma atau disingkat RE adalah organel yang berupa kumpulan kantung. Retikulum endoplasma hanya ada di sel eukariotik. Terdapat dua jenis RE yaitu RE kasar dan RE halus. RE kasar terdapat banyak ribosom dan menempel dengan inti sel. Sedangkan RE halus tidak memiliki ribosom. Fungsi RE kasar adalah untuk sintesis protein. Fungsi RE halus adalah untuk sintesis lipid, metabolisme karbohidrat, dan detoksifikasi obat-obatan. 2.4. Badan Golgi Badan golgi atau aparatus golgi adalah organel terikat membran yang berperan dalam sistem ekskresi sel. Bentuknya berupa kantung pipih bertumpuk-tumpuk mulai dari yang besar maupun kecil. Badan golgi dapat ditemukan di hampir semua sel eukariotik. 2.5. Mitokondria Mitokondria adalah organel yang berperan penting dalam proses respirasi sel. Mitokondria menghasilkan energi ATP yang sangat berguna bagi kelangsungan sel. Salah satu keunikan dari mitokondria adalah memiliki DNA sendiri. Ilmuwan bahkan percaya bahwa mitokondria dahulu pernah hidup bebas. Mitokondria terdapat pada sel eukariotik. 2.6. Lisosom Lisosom adalah organel berwujud kantong agak bulat yang dikelilingi membran tunggal. Di dalamnya terdapat enzim hidrolitik untuk mengontrol pencernaan intraseluler. Fungsi lisosom adalah untuk mencerna makromolekul seperti polisakarida, lipid, fosfolipid, asam nukleat, dan protein. Lisosom dapat ditemukan di hampir semua sel hewan kecuali sel darah merah. 10

2.7. Sentriol Sentriol adalah organel yang berperan penting dalam pembelahan sel melalui proses yang disebut mitosis. Sentriol hanya ditemukan pada sel hewan. Meskipun sel tumbuhan tidak memiliki sentriol, tumbuhan tetap dapat melakukan pembelahan sel. 2.8. Plastida Plastida adalah organel yang menghasilkan warna pada sel tumbuhan. Plastida hanya terdapat pada sel tumbuhan. Fungsi plastida sangat penting karena disinilah fotosintesis berlangsung dan menghasilkan energi ATP bagi tumbuhan. Plastida terdiri dari tiga jenis yaitu kloroplas, kromoplas, dan leukoplas. 2.9. Peroksisom Peroksisom adalah organel mengandung protein reseptor yang terbungkus oleh membran tunggal yang terbuat dari lipid. Peroksisom dapat ditemukan di hampir setiap sel eukariotik. Fungsi peroksisom adalah untuk menyederhanakan rantai asam lemak yang panjang melalui proses beta oksidasi. Selain itu, peroksisom juga berfungsi mentransfer hidrogen ke oksigen dan menetralkan racun yang dihasilkan oleh proses transfer tersebut. 2.10. Vakuola Vakuola adalah organel berupa rongga diselaputi oleh membran (tonoplas) yang berisi cairan seperti air, asam organik, enzim, asam amino, lipid, glukosa, alkaloid, garam mineral, asam, dan basa. Vakuola dapat dijumpai pada hampir semua jenis sel. Hanya saja ukuran vakuola pada sel tumbuhan sangat besar bahkan mendominasi volume sel tumbuhan. Vakuola pada sel hewan berukuran kecil namun jumlahnya lebih dari satu. Fungsi vakuola adalah sebagai tempat penyimpanan. 2.11. Inti Sel Inti sel atau nukleus adalah bagian yang menyimpan kode genetik dalam bentuk DNA. Fungsi inti sel adalah untuk mengatur seluruh kegiatan sel dan menyimpan DNA. DNA disimpan di dalam kromosom. Di dalam nukleus terdapat cairan yang disebut nukleoplasma. Inti sel hanya terdapat di dalam sel eukariotik. DNA di dalam sel prokariotik bercampur dengan sitoplasma. 3. Sitoplasma Sitoplasma adalah cairan yang berada dalam sel dan bagian luar organel sel. Kandungan utamanya adalah air sampai 90%. Fungsi sitoplasma adalah untuk melarutkan berbagai zat kimia dan sebagai tempat berlangsungnya beragam reaksi kimia. 2.JARINGAN DASAR PADA MANUSIA 1. Jaringan Epitel Jaringan epitel adalah jaringan yang melapisi permukaan tubuh dan membatasi rongga tubuh

11

Berdasarkan bentuk dan susunannya jaringan epitel dibagi menjadi 1. Epitel Pipih

a.

Epitel pipih selapis Contoh: pada pembuluh darah, alveolus, pembuluh limfe, glomerulus ginjal.

b.

Epitel banyak lapis Contoh: pada kulit, rongga mulut, vagina.

2. Epitel Kubus

a. Epitel kubus selapis Contoh: pada kelenjar tiroid, permukaan ovarium. b. Epitel kubus banyak lapis Contoh: pada saluran kelenjar minyak dan kelenjar keringat pada kulit.

12

3. Epitel Silindris

a.

Epitel silindris selapis Contoh: pada lambung, jonjot usus, kantung empedu, saluran pernafasan bagian atas.

b.

Epitel silindris banyak lapis Contoh: pada saluran kelenjar ludah, uretra.

c.

Epitel silindris banyak lapis semu/epitel silindris bersilia Contoh: pada trakea, rongga hidung.

4. Epitel Transisional

Merupakan bentuk epitel banyak lapis yang sel-selnya tidak dapat digolongkan berdasarkan bentuknya. Bila jaringannya menggelembung bentuknya berubah.Contoh: pada kandung kemih. Sebagai jaringan yang menutup seluruh permukaan luar dan dalam tubuh setiap organisme, jaringan epitel mempunyai fungsi sebagai berikut 1. Sebagai pelindung 2. Sebagai kelenjar 3. Sebagai penerima rangsang 4. Sebagai lalu lintas keluar masuknya zat 2.Jaringan Ikat Merupakan jaringan yang mengikat dan menyongkong bagian-bagian tubuh. 13

Jaringan ikat terdiri dari serabut, sel-sel dan cairan ekstra seluler. Cairan ekstra seluler dan serabut disebut matriks. Fungsi jaringan ikat adalah mengikat atau mempersatukan jaringan-jaringan menjadi organ dan berbagai organ menjadi sistem organ, menjadi selubung organ dan melindungi jaringan atau organ tubuh. Berdasarkan struktur dan fungsinya jaringan ikat dibedakan menjadi dua: a.

Jaringan ikat longgar

Ciri-ciri : sel-selnya jarang dan sebagian jaringannya tersusun atas matriks yang mengandung serabut kolagen dan serabut elastis. Jaringan ikat longgar terdapat di sekitar organ-organ, pembuluh darah dan saraf. Fungsinya untuk membungkus organ-organ tubuh, pembuluh darah dan saraf. b.

Jaringan ikat padat

Nama lainnya jaringan ikat serabut putih, karena terbuat dari serabut kolagen yang berwarna putih. Jaringan ini terdapat pada selaput urat, selaput pembungkus otot, fasia, ligamen dan tendon. Fasia adalah jaringan ikat berbentuk lembaran yang menyelimuti otot. Ligamen adalah jaringan ikat yang berperan sebagai penghubung antar tulang. 14

Tendon adalah ujung otot yang melekat pada tulang. Fungsinya untuk menghubungkan berbagai organ tubuh seperti otot dengan tulang-tulang, tulang dengan tulang, juga memberikan perlindungan terhadap organ tubuh.

3.Jaringan Otot Jaringan yang menggerakan bagian-bagian tubuh

Jaringan otot tersusun atas sel-sel otot yang fungsinya menggerakkan organ-organ tubuh. Kemampuan tersebut disebabkan karena jaringan otot mampu berkontraksi. Kontraksi otot dapat berlangsung karena molekul-molekul protein yang membangun sel otot dapat memanjang dan memendek.Diagram susunan jaringan otot kerangka, dari keseluruhan otot sampai tingkat molekuler. Jaringan otot dapat dibedakan menjadi 3 macam :

A.Jaringan Otot Polos Jaringan otot polos mempunyai serabut-serabut (fibril) yang homogen sehingga bila diamati di bawah mikroskop tampak polos atau tidak bergaris-garis. Otot polos berkontraksi secara refleks dan di bawah pengaruh saraf otonom. Bila otot polos dirangsang, reaksinya lambat. Otot polos terdapat pada saluran pencernaan, dinding pembuluh darah, saluran pernafasan. B.Jaringan Otot Lurik Nama lainnya adalah jaringan otot kerangka karena sebagian besar jenis otot ini melekat pada kerangka tubule. Kontraksinya menurut kehendak kita dan di bawah pengaruh saraf sadar. Dinamakan otot lurik karena bila dilihat di bawah mikroskop tampak adanya garis gelap 15

dan terang berselang-seling melintang di sepanjang serabut otot. Oleh sebab itu nama lain dari otot lurik adalah otot bergaris melintang.Kontraksi otot lurik berlangsung cepat bila menerima rangsangan, berkontraksi sesuai dengan kehendak dan di bawah pengaruh saraf sadar.Fungsi otot lurik untuk menggerakkan tulang dan melindungi kerangka dari benturan keras. C.Jaringan Otot Jantung/Miokardium Jaringan otot ini hanya terdapat pada lapisan tengah dinding jantung. Strukturnya menyerupai otot lurik, meskipun begitu kontraksi otot jantung secara refleks serta reaksi terhadap rangsang lambat.Fungsi otot jantung adalah untuk memompa darah ke luar jantung. 4.Jaringan Saraf Merupakan jaringan yang menanggapi rangsangan dan meneruskan rangsang (impuls)dari bagian tubuh yang satu ke bagian tubuh lain

Jaringan saraf tersusun atas sel-sel saraf atau neuron. Tiap neuron/sel saraf terdiri atas badan sel saraf, cabang dendrit dan cabang akson, cabang-cabang inilah yang menghubungkan tiaptiap sel saraf sehingga membentuk jaringan saraf. Terdapat 3 macam sel saraf 1.

Sel Saraf Sensorik Berfungsi menghantarkan rangsangan dari reseptor (penerima rangsangan) ke sumsum tulang belakang.

2.

Sel Saraf Motorik Berfungsi menghantarkan impuls motorik dari susunan saraf pusat ke efektor.

3.

Sel Saraf Penghubung Merupakan penghubung sel saraf yang satu dengan sel saraf yang lain. Sel saraf mempunyai kemampuan iritabilitas dan konduktivitas. Iritabilitas artinya kemampuan sel saraf untuk bereaksi terhadap perubahan lingkungan. Konduktivitas artinya kemampuan sel saraf untuk membawa impuls-impuls saraf.

16

3.SIKLUS SEL SIKLUS SEL Siklus sel adalah serangkaian proses atau fase hidup sel. Mulai dari membelah, tumbuh dan berkembang (membelah).Sel senantiasa melakukan kegiatan memperbanyak diri baik dalam konteks tumbuh maupun reproduksi. Pada reproduksi, pembelahan sel bertujuan agar reproduksi dan embriogenesis dapat terus berkelanjutan. Pembelahan meiosis menghasilkan sel Gamet (sel kelamin) yang bersifat haploid (h). Jika terjadi pembuahan maka sel kelamin jantan (sperma) dan sel kelamin betina (ovum) akan menghasilkan satu sel zigot yang bersifat diploid (2h). Pembuahan ini tidak akan terjadi jika sel gamet bersifat diploid. Zigot yang terbentuk akan membelah menjadi ribuan sampai miliaran sel secara mitosis. Setelah dewasa, individu akan kembali menghasilkan sel gamet.Siklus ini berlangsung terus menerus. Siklus sel yang berlangsung terus menerus dan berulang (siklik) disebut poliferasi.Jadi poliferasi sel adalah siklus sel yang berlangsung secara terus menerus.Pada sel prokariota, siklus sel terjadi melalui suatu proses yang disebut pembelahan biner. Sedangkan pada sel eukariota, siklus sel terbagi menjadi dua fase fungsional yaitu interfase dan mitosis. Interfase Interfase adalah fase dimana sel tumbuh dan bersiap untuk membelah. Ada yang menyebutkan bahwa interfase adalah fase istirahat atau jeda panjang antar satu mitosis dengan yang lain. Fase ini terbagi menjadi tiga fase, yaitu G1, S dan G2: Fase G (gap) Fase G yang terdiri dari G1 dan G2 adalah fase sintesis zat yang diperlukan pada fase berikutnya. Pada sel mamalia, interval fase G1 sekitar 2 jam, sedangkan interval fase G2 sangat bervariasi antara 6 jam hingga beberapa hari. Sel yang berada pada fase G terlalu lama, dikatakan berada pada fase G atau “quiescent”.Pada fase ini, sel tetap menjalankan fungsi metabolisnya dengan aktif, tetapi tidak lagi melakukan proliferasi secara aktif. Sebuah sel yang berada pada fase G dapat memasuki siklus sel kembali, atau tetap pada fase tersebut hingga terjadi apoptosis.Pada umumnya, sel pada orang dewasa berada pada fase G . Sel tersebut dapat masuk kembali ke fase G oleh stimulasi antara lain berupa: perubahan kepadatan sel, mitogen atau faktor pertumbuhan, atau asupan nutrisi. Fase S (sintesis) Merupakan tahap terjadinya replikasi DNA. Pada umumnya, sel tubuh manusia membutuhkan waktu sekitar 8 jam untuk menyelesaikan tahap ini. Hasil replikasi kromosom yang telah utuh, segera dipilah bersama dengan dua nuklei masingmasing guna proses mitosis pada fase M.

Fase Mitosis (M) Interval waktu fase M kurang lebih 1 jam. Tahap di mana terjadi pembelahan sel (baik pembelahan biner atau pembentukan tunas). Pada mitosis, sel membelah dirinya membentuk dua sel anak yang terpisah. Dalam fase M terjadi beberapa jenjang fase, yaitu: 1. Profase: Penebalan kromosom 17

2. Prometafase: Kromatid pindah ke ekuator 3. Metafase: Kromosom berbaris di bidang tengah sel 4. Anafase: Kromosom tertarik ke kutub yang berbeda 5. Telofase: membran inti dan sitoplasma terbentuk kembali dan sel mulai membelah (Fase atau tahap-tahap mitosis akan dijelaskan lebih detail di bawah) PEMBELAHAN SEL Reproduksi sel dapat terjadi karena peristiwa pembelahan sel. Pembelahan sel diawali dengan adanya pembelahan kromosom dalam beberapa tahap pembelahan.Pada setiap tahap pembelahan terdapat ciriciri tertentu yang bisa diamati proses-prosesnya melalui teknik atau perlakuan tertentu yang diberikan pada kromosom dalam sel tersebut. Adapun pembelahan sel dibedakan menjadi dua macam, yaitu Pembelahan Mitosis dan Pembelahan Meiosis. Pembelahan Mitosis adalah peristiwa pembelahan sel yang terjadi pada selsel somatis (sel tubuh). Pembelahan ini menghasilkan dua sel anak yang memiliki genotipe sama dan identik dengan sel induknya. Dua sel anak yang dihasilkan bersifat diploid.Sedangkan pembelahan Meiosis adalah pembelahan sel yang terjadi pada sel-sel germinal (gamet) dengan hasil akhir empat buah sel anak yang haploid dengan komposisi genotipe yang mungkin berbeda dengan sel induknya. Sebelum terjadinya peristiwa pembelahan sel, ada beberapa peristiwa penting yang terjadi, seperti pembelahan kromosom. Dalam inti sel terdapat kromosom. Kromosom adalah benda– benda halus berbentuk benang panjang atau pendek dan lurus atau bengkok. Kromosom merupakan pembawa bahan genetik (keturunan). Kromosom dapat terlihat pada tahaptahap tertentu, biasanya kromosom digambarkan pada tahap metafase. MITOSIS MITOSIS adalah pembelahan sel yang melalui tahaptahap yang teratur, yaitu Profase MetafaseAnafaseTelofase. Antara tahap telofase ke tahap profase berikutnya terdapat masa istirahat sel yang dinamakan Interfase (tahap ini tidak termasuk tahap pembelahan sel). Pada tahap interfase inti sel melakukan sintesis bahanbahan inti. Secara garis besar ciri dari setiap tahap pembelahan pada mitosis adalah sebagai berikut: a. Interfase Ciriciri interfase:  Selaput/membran nukleus membatasi nukleus  Nukleus mengandung satu atau lebih nukleolus  Dua sentrosom telah terbentuk melalui replikasi sentrosom tunggal  Pada sel hewan, setiap sentrosom memiliki dua sentrosom  Kromosom yang diduplikasikan selama fase S, tidak bisa dilihat secara individual karena belum terkondensasi. b. Profase Ciriciri profase: 18



Seratserat kromatin menjadi terkumpar lebih rapat, terkondensasi menjadi kromosom diskret yang dapat diamati dengan mikroskop cahaya.  Nukleolus lenyap  Gelendong mitotik mulai terbentuk. Gelendong ini terdiri atas sentrsom dan mikrotubulus yang menjulur dari sentrosom.  Sentrosomsentrosom bergerak saling menjauhi, tampaknya didorong oleh mikrotubulus yang memanjang di antaranya. c. Prometafase Ciriciri prometafase:  Selaput nukleus tar-fragmentasi  Mikrotubulus yang menjulur dari masing-masing sentrosom kini dapat memasuki wilayah nukleus.  Kromosom menjadi semakin terkondensasi  Masingmasing dari kedua kromatid pada setiap kromosom kini memiliki kinetokor, struktur protein terspesialisasi yang struktur protein terspesialisasi yang terletak pada sentromer.  Beberapa mikrotubulus melekat pada kinetokor menjadi mikrotubulus kinetokor.  Mikrotubulus nonkinetokor berinteraksi dengan sejenisnya yang berasal dari kutub gelendong yang bersebrangan d. Metafase Ciriciri metafase:  Merupakan tahap mitosis yang paling lama, sering kali berlangsung sekitar 20 menit.  Sentrosom kini berada pada kutubkutub sel yang bersebrangan.  Kromosom berjejer pada lempeng metafase, bidang khayal yang berada di pertengahan jarak antara kedua kutub gelendong. Sentromersentromer kromosom berada di lempeng metafase.  Untuk setiap kromosom, kinetokor kromatid saudara melekat ke mikrotubulus kinetokor yang berasal dari kutub yang bersebrangan. e. Anafase Ciriciri anafase:  Merupakan tahap mitosis yang paling pendek, sering kali berlangsung hanya beberapa menit.  Anafase di mulai ketika protein kohesin terbelah. Ini memungkinkan kedua kromatin saudara dari setiap pasangan memisah secara tibatiba. Setiap kromatid pun menjadi satu kromosom utuh.  Kedua kromosom anakan yang terbebas mulai bergerak menuju ujungujung sel yang berlawanan saat mikrotubulus kinetokor memendek. Karena mikrotubulus ini melekat ke wilayah sentromer terlebih dahulu.  Sel memanjang saat mikrotubulus nonkinetokor memanjang.  Pada akhir anafase, kedua ujung sel memiliki koleksi kromosom yang sama dan lengkap. f. Telofase Ciriciri telofase:  Dua nukleus anakan terbentuk dalam sel.  Selaput nukleus muncul dari fragmenfragmen selaput nukleus sel induk dan bagianbagian lain dari sistem endomembran.  Nukleolus muncul kembali.  Kromosom menjadi kurang terkondensasi  Mitosis, pembelahan satu nukleus menjadi nukleus yang identik secara genetik, sekarang sudah selesai. 19

MEIOSIS Meiosis adalah tipe pembelahan sel yang mengurangi jumlah set kromosom dalam gamet dari dua menjadi satu.Pada hewan meiosis hanya terjadi pada ovarium atau testis. Akibatnya, setiap sperma dan sel telur manusia bersifat haploid (n=23). Fertilisasi mengembalikan kondisi diploid dengan cara mengombinasikan dua set haploid kromosom dan siklus hidup manusia diulangi lagi, generasi demi generasi. Fertilisasi dan meiosis merupakan ciri khas dari reproduksi seksual pada tumbuhan dan hewan. Fertilisasi dan meiosis silih berganti dalam siklus hidup seksual, mempertahankan jumlah kromosom yang konstan pada setiap spesies dari satu generasi ke generasi berikutnya.Sel haploid atau diploid dapat membelah melalui mitosis, bergantung pada tipe siklus hidup. Akan tetapi, hanya sel-sel diploid yang dapat mengalami meiosis, karena sel-sel haploid memiliki satu set kromosom yang tidak dapat dikurangi lagi. Tiga peristiwa yang hanya terjadi pada meiosis selama meiosis l: 1. Sinapsis dan pindah silang Selama profase l, homolog tereplikasi berpasangan dan terhubung secara fisik di sepanjang lengan oleh struktur protein serupa ritsleting, kompleks sinaptonemal. Proses ini disebut sinapsis. Penataan ulang genetik antara-antara kromatid nonsaudara, dikenal sebagai pindah silang (crossing over), diselesaikan pada tahap ini.Setelah penguraian kompleks sinaptonemal pada profase akhir, kedua homolog sedikit memisah namun tetap terhubung, setidaknya pada satu daerah yang berbentuk-X yang disebut kiasmata. Kiasmata merupakan perwujudan fisik dari pindah silang.Kiasmata tampak seperi palang karena kohesi kromatid saudara masih tetap menyambungkan kedua kromatid saudara awal, bahkan di daerah-daerah yang salah satu kromatidnya kini menjadi bagian dari homolog lain. Sinapsis dan pindah silang normalnya tidak terjadi saat mitosis. 2. Homolog di lempeng metafase. Pada metafase l meiosis, kromosom berjejer sebagai pasangan homolog di lempeng metafase, bukan sebagai kromosom individual, seperti pada metafase mitosis. 3. Pemisahan homolog Pada anafase l meiosis, kromosom-kromosom tereplikasi pada setiap pasangan homolog bergerak ke arah kutub yang berlawanan, namun kromatid-kromatid saudara dari setiap kromosom tereplikasi tetap melekat. Sebaliknya, pada anafase mitosis, kromatid-kromatid saudara memisah. GAMBARAN UMUM FASE MEIOSIS: meiosis sel PERBANDINGAN MITOSIS DAN MEIOSIS Terdapat beberapa perbandingan mitosis dan meiosis. Adapaun perbandingan tersebut bisa kita amati pada tabel dibawah.

20

Tabel Perbedaan Mitosis dan Meiosis

MEIOSIS Meiosis adalah salah satu tipe pembelahan sel yang mengurangi jumlah set kromosom dari dua menjadi satu dalam gamet, mengimbangi penggandaan saat fertilisasi. Pada hewan meiosis hanya terjadi pada ovarium atau testis.Akibatnya, setiap sperma dan sel telur manusia bersifat haploid (n=23). Fertilisasi mengembalikan kondisi diploid dengan cara mengombinasikan dua set haploid kromosom dan siklus hidup manusia diulangi lagi, generasi demi generasi.Fertilisasi dan meiosis merupakan ciri khas dari reproduksi seksual pada tumbuhan maupun hewan. Fertilisasi dan meiosis silih berganti dalam siklus hidup seksual, mempertahankan jumlah kromosom yang konstan pada setiap spesies dari satu generasi ke generasi berikutnya.Sel haploid atau diploid dapat membelah melalui mitosis, bergantung pada tipesiklus hidup. Akan tetapi, hanya sel-sel diploid yang dapat mengalami meiosis, karena sel-sel haploid memiliki satu set kromosom yang tidak dapat dikurangi lagi. Tiga perisiwa yang hanya terjadi pada meiosis selama meiosis l: 1. Sinapsis dan pindah silang. Selama profase l, homolog tereplikasi berpasangan dan terhubung secara fisik di sepanjang lengan oleh struktur protein serupa ritsleting, kompleks sinaptonemal. Proses ini disebut sinapsis. Penataan ulang genetik antara-antara kromatid nonsaudara, dikenal sebagai pindah silang (crossing over), diselesaikan pada tahap ini.Setelah penguraian kompleks sinaptonemal pada profase akhir, kedua homolog sedikit memisah namun tetap terhubung, setidaknya pada satu daerah yang berbentuk-X yang disebut kiasmata. Kiasmata merupakan perwujudan fisik dari pindah silang.Kiasma tampak seperi palang karena kohesi kromatid saudara masih tetap menyambungkan kedua kromatid saudara awal, bahkan di daerah-daerah yang salah satu kromatidnya kini menjadi bagian dari homolog lain. Sinapsis dan pindah silang normalnya tidak terjadi saat mitosis. 2. Homolog di lempeng metafase. Pada metafase l meiosis, kromosom berjejer sebagai pasangan homolog di lempeng metafase, bukan sebagai kromosom individual, seperti pada metafase mitosis.

21

3. Pemisahan homolog. Pada anafase l meiosis, kromosom-kromosom tereplikasi pada setiap pasangan homolog bergerak kearah kutub yang berlawanan, namun kromatid-kromatid saudara dari setiap kromosom tereplikasi tetap melekat. Sebaliknya, pada anafase mitosis, kromatid-kromatid saudara memisah. GAMBARAN UMUM FASE MEIOSIS

TABEL PERBANDINGAN MITOSIS DAN MEIOSIS Pembanding

Mitosis

Meiosis

Replikasi

Terjadi saat interfase sebelum mitosis dimulai Satu kali mencakup profase,metafase, anafase dan telofase

Terjadi saat interfase sebelum meiosis l dimulai Dua kali, masing-masing mencakup profase,

Jumlah pembelahan

22

Sinapsis homolog

dan

kromosom Tidak terjadi

Jumlah sel anakan komposisi genetik

metafase, anafase dan telofase Terjadi saat profase l bersama pindah silang antara kromatid nonsaudara, kiasmata yang dihasilkan menjaga pasangan kromosom tetap bersama akibat kohesi kromatid saudara

dan Dua, masing-masing diploid Empat, masing-masing (2n) dan identik secara genetik haploid (n), mengandung dengan sel induk separuh jumlah kromosom sel induk, berbeda secara genetik dari sel induk dan dari satu sama lain

Peran dalam tubuh hewan

Memungkinkan dewasa multiselular bertumbuhkembang dari zigot, menghasilkan sel-sel untuk pertumbuhan, perbaikan dan pada beberapa spesies, reproduksi aseksual

Menghasilkan gamet, mengurangi jumlah kromosom menjadi separuh dan menyebabkan variabilitas genetik di anatara gamet

4.Regenerasi sel Regenasi Sel Tubuh Regenerasi sel adalah proses pembentukan sel untuk menggantikan sel yang mati yang diatur mulai tingkat terkecil dalam sel tubuh kita.Setiap saat,setiap detik sel pada tubuh kita ada yang mati &setiap itupula lahir sel yang menggantikannya atau disebut proses regenerasi.Setiap bagian tubuh dari manusia selalu berganti.Tulang manusia menggantikan dirinya selama 12,5 kali selama hidupnya, sel kulit kita hanyaberusia 28 hari sejak tumbuh dari endodermis sampai mengelupas atau pada lapisan epidermis.Berbagai jenis sel darah merah setiap hari ada yang mati dan hancur,namun sumsum tulang membentuk sel darah merah yang baru. Setiap saat kita mengalami pembongkaran (bagi yang hidup tdk sehat) & penumpukkan ulang kalsium(bagi yang hidup sehat). Proses pembongkaran inilah yang menyebabkan tulang menderita osteoporosis. 23

Proses regenerasi dominant mulai usisa anak-anak sampai kira- kira 30 tahun,kemudian setelah itu proses degenerasilah yang paling dominant. Namun pada dasarnya Proses regenerasi (pembentukkan) dan degenerasi (perusakkan) sel akan selalu terjadi dalam tubuh kita. Regenasi Sel Otak Lantas bagaimana dengan regenerasi sel pada otak manusia??.Jumlah sel otak manusia sejak lahir sekitar 100 miliar sel,tidak akan bertambah lagi tapi hanya mengalami dapat berkembang.Pada perkembangannya sel otak satu dengan yang lainnya akan saling berhubungan melalui dendrite(cabang dari sel otak).Perkembangan dendrite pesat pada usia 15 th(membentuk sekitar 250 ribu neuron setiap menitnya),kemudian melambat sesuai dengan bertambahnya usia manusia.Ada yang berpendapat otak manusia terdiri dari kumpulan massa protoplasma yang sangat kompleks.Sel-sel tersebut disebut neuron dapat berkembang pesat karena manusia memiliki gen ‘human accelerated region’.Para ahli mengatakan otak manusia dapat digunakan optimal & regenerasinyaunlimited / tidak terbatas,asal umuir manusia panjang sekitar 350 juta thn.Namun sayangnya umur manusia rata-rata hanya berkisar ampai 60-70 thn. Para ahli memperkkirakan manusia tidak memakai lebih dari 105 kemampuan otaknya,dikarenakan umur manusia yang sangat singkat.Akhirnya sel yang 10% tadi tidak berkembang & kapasitas keseluruhan sel menurun secara bertahap menjelang bertambahnya usia manusia(degenerative cell).Dan proses regenerasinya berhenti pada saat manusia mati.

Manusia sendiri ternyata mengagumi kemampuan otaknya sendiri,sampqai-sampai manusia membuat teknologi JST(JAringan Syaraf Tiruan) yang prinsip kerjanya mencontoh kerja otak manusia.Teknologi ini banyak digunakan untuk pengenalan huruf secara optis(untuk membaca tulisan tangan),mendeteksi pemalsuan kartu kredit(visa),& memprediksirespon pelanggan,dll.Telah kita ketahui bersam bahwa otak manusia memililki 3 bagian dasar atau yang lebih dikenal dengan nama triune braine yaitu batang otak,system limbik, & neokorteks.Batang otak sebagai motorik sensorik yang sanggup mengembangkan pengetahuan fisik dari panca indera.Sistem limbic digunakkan untuk menyimpan perasaaan,pengalaman,memori,kemampuan belajar,mengatur pola tidur,lapar,haus,tekanna pada jantung,darah,suhu,kimia tubuh serta metabolisme & system kekebalan tubuh(keseluruhannya bersifat emosional & kognitif).Sedangkan neokorteks berperan untuk mengatur pesan- pesan yang diterima melalui penglihatan,pendengaran & sensasi tubuh. Yang sering kita alami baik tua maupun muda adalah penyakit lupa / pikun(senile dementia).Yang menyerang sistem limbik yaitu pada fungsi memori(yaitu kemampuan otak untuk menerima ,mengeluarkan informasi ataupun pengalaman yang dialami dalam hidup) yang 24

terletak pada hipokarmus dari bagian lobus temporalis pada otak.Semakin umur bertambah, kemampuan ingatan akan semakin melemah. Untuk mengatasinya kita bisa memeriksakan otak kita dengan menggunakan alat antara lain computerize memory test,video brain mapping monitoring ,& transial Doppler.Alat-alat tersebut sudah ada di beberapa rumah sakit di Indonesia.Prinsipnya alat ini kemudian dilakuka terapi atau dicari solusinya. Ada satu perbedaaan antara regenerasi sel otak dengan sel tubuh.Jika sel tubuh yang mati maka akan beregenerasi, asalkan nutriennya tercukupi.Sedangkan pada sel otak,jika ada sel otak yang mati maka tidak akan terjadi regenerasi sel otak.Tapi sel yang masih berfungsi/hidup dapat menngantikan fungsi sel yang telah mati,tapi syaratnya antara sel yang mati dengan yang hidup harus saling terhubung melalui dendrit. 5.KOMUNIKASI ANTAR SEL

Komunikasi antar sel adalah interaksi antara satu sel dengan sel lainnya atau antara sel dengan lingkungannya.Tujuan komunikasi ini adalah agar setiap organ di tubuh kita dapat menjalankan fungsinya dengan baik sehingga dapat menjaga kelangsungan hidup.Manusia bisa mendapatkan informasi karena melakukan komunikasi dengan manusia lainnya. Komunikasi antar manusia dilakukan dengan cara menggunakan berbagai media seperti suara, gambar atau gerakan tubuh. Suara, gambar atau gerakan tubuh adalah salah contoh dari bentuk informasi.Informasi dapat datang dalam berbagai bentuk. Bahkan, ada juga informasi yang bentuknya berubah-ubah dari satu bentuk ke bentuk lainnya. Ketika kita menelepon contohnya. Gelombang suara kita diubah ke dalam bentuk sinyal listrik sehingga dapat mengalir melalui kabel telepon. Poin penting dari proses ini adalah ketika pesan diubah dari satu bentuk ke bentuk lain. Proses perubahan ini disebut transduksi sinyal.Lantas bagaimana komunikasi antar sel bisa terjadi? Menggunakan apa? Jawabannya bisa anda dapatkan pada penjelasan di bawah.

25

Molekul sinyal (Ligan) Sel tumbuhan dan sel hewan melakukan komunikasi menggunakan molekul sinyal ekstraseluler yang disebut ligan. Komunikasi ini bertujuan untuk mengontrol metabolisme sel, pertumbuhan, diferensiasi jaringan, sintesis protein dan sekresi protein serta mengatur komposisi cairan ekstraseluler. Molekul sinyal atau ligan ini di-sintesis (dibuat) dan di-sekresikan oleh sel sinyal. Satu molekul sinyal hanya menghasilkan satu respon spesifik pada sel target yang memiliki reseptor spesifik (sesuai respon). Pada organisme multiseluler, molekul sinyal dapat berupa molekul hidrofilik atau hidrofobik. Kedua kelompok molekul ini memiliki mekanisme yang berbeda dalam proses kerjanya didalam sel. Beberapa molekul sinyal hidrofibik misalnya steroid, retinoid dan tiroksin dapat berfungsi baik di dalam sel maupun berikatan dengan reseptor intraseluler (antar sel). Reseptor intraseluler ada 2 macam, yaitu reseptor yang terdapat di sitoplasma (Cytoplasmic Receptor) dan di dalam inti sel (Nuclear Receptor). Berbagai molekul kecil hidrofilik seperti (asam amino, lipid, dan asetilkolin), peptida dan protein digunakan untuk komunikasi antar sel.Molekul sinyal berupa hormon steroid (estradiol, progesteron, testosteron), vitamin D3 dan asam retinoic yang dapat menembus membran sel dan berikatan dengan reseptor spesifik intraseluler dan membentuk kompleks hormonreseptor. Kemudian translokasi ke dalam inti sel dan berikatan dengan elemen DNA yang responsif terhadap hormonreseptor yang kompleks. Proses ini menyebabkan diaktifkannya gen target untuk mensintesis protein tertentu. Cara komunikasi antar sel lainnya adalah melalui reseptor yang terdapat di permukaan membran sel (reseptor membran). Dalam hal ini molekul ligan bekerja sebagai ligan yang berikatan dengan molekul komplemen pada permukaan luar membran sel.Ikatan ini menyebabkan perubahan komponen reseptor di dalam sel atau menginduksi respons seluler yang spesifik. Proses tersebut dikenal dengan sinyal transduksi. Salah satu kelompok reseptor pada permukaan membran yang mengaktivasi protein G dikenal dengan G proteincoupled receptors (GPCRs). GPCRs di temukan pada semua sel eukariotik, mulai dari yeast (ragi/sejenis jamur) hingga manusia.Manusia dapat mengkode beberapa ribu GCPR. Termasuk di sini reseptor pada mata, peraba, perasa, beberapa reseptor neurotransmiter dan reseptor hormon yang mengontrol metabolisme karbohidrat dan asam amino pada umumnya. MOLEKUL SINYAL DAN RESEPTOR MEMBRAN Komunikasi menggunakan yang sinyal ektraseluler biasanya melibatkan beberapa langkah berikut : 1. Sintesis 2. Pelepasan molekul sinyal oleh sel sinyal 3. Transpor sinyal menuju sel target 4. Molekul sinyal berikatan ke protein reseptor untuk mengaktivasinya 5. Inisiasi satu atau lebih jalur sinyal transduksi yang telah diaktivasi oleh reseptor 6. Terjadi perubahan spesifik pada fungsi seluler, metabolisme atau perkembangan dan 7. Pelepasan sinyal sehingga sering kali menyebabkan terhentinya respon seluler. Sebagian besar reseptor diaktivasi oleh ikatan molekul dengan membran (misalnya hormon,

26

faktor pertumbuhan, neurotransmiter dan feromon ). Terdapat beberapa cara komunikasi sel yang menggunakan reseptor membran yaitu juktakrin, otokrin, parakin dan endokrin. Signalling juktakrin Signalling juktakrin merupakan komunikasi dua sel yang berdekatan dengan membentuk pori yang menghubungkan kedua sel tersebut sehingga ion dan molekul terkecil dapat melalui pori yang terbentuk. Signalling otokrin Signalling otokrin sel atau sel-sel merespons molekul yang di sekresikannya sendiri. Sinyal ini juga dijumpai pada sel-sel tumor yang Man-sekresi faktor pertumbuhan secara berlebihan hingga menginduksi proliferasi sel yang tidak terkendali. Hal ini menyebabkan terbentuknya tumor yang dapat menekan jaringan atau organ yang ada di sekitarnya. Signalling parakrin Signalling parakrin, merupakan komunikasi antar sel jarak pendek. Sel signal mensekresi molekul sinyal targetnya pada sel-sel yang berdekatan dengan sel sinyal. Misalnya epinefrin merupakan neutotransmiter yang dilepaskan oleh satu sel saraf ke sel saraf lainnya atau sel saraf ke efektor pada otot rangka (merangsang atau menghambat konstraksi). Kemudian dapat berikatan dengan reseptor membran pada sel-sel target yang ada di sekitarnya dan menginduksi perubahan di dalam sel target. Signalling endokrin Signalling endokrin merupakan contoh komunikasi antar sel jarak jauh karena sel sinyal terletak di lokasi yang relatif jauh dari sel target. Dalam sinyal ini molekul sinyalnya adalah hormon. Molekul sinyal dapat sampai ke sel target karena ditransfor melalui darah atau cairan ektraseluler lainnya. Signalling endokrin misalnya terjadi pada siklus reproduksi wanita. Hormon yang terlibat dapat berupa peptida atau steroid. Hormon peptida misalnya follicle stimulating hormon (FSH), Lutenizing Hormon (LH) dan Gonadotropin. Sedangkan hormon steroid misalnya estrogen dan progesteron. Mekanisme signalling endokrin pada siklus reproduksi wanita SINYAL TRANSDUKSI INTRASELULER Sinyal tranduksi merupakan proses pengubahan ikatan molekul sinyal pada reseptor sel target untuk menghasilkan respon biologis. Dalam hal ini terdapat second messenger yang bekerja sebagai agen sinyal transduksi. Second messenger ini dapat membawa sinyal dari beberapa reseptor. Dalam sinyal transduksi ikatan dengan ligan (first messenger) pada beberapa reseptor membran dalam waktu singkat dapat meningkatkan atau menurunkan konsentrasi molekul kecil yang merupakan second messenger. Beberapa molekul berikut misalnya cAMP (siklik AMP), cGMP, DAG (1,2 diasilgliserol) dan inositol trifosfat (IP3) yang berperan sebagai Second messenger.

27

IKATAN RESEPTOR PROTEIN G (GPCR) YANG MENGAKTIVASI ATAU MENGHAMBAT ADENIL SIKLASE Banyak sekali reseptor membran yang berhubungan dengan signal transduksi protein G. Semua GPCR terdiri atas tujuh segmen dimana terminal N terdapat diluar membran dan terminal C terdapat didalam sitosol. TRANSDUKSI SINYAL Istilah transduksi sinyal merujuk pada proses penyaluran sinyal datang (perintah dari zat kimia perantara ekstrasel) ke sel sasaran, tempat sinyal tersebut diubah menjadi respons sel yang diperintahkan.Selama transduksi sinyal,sinyal ekstrasel ditransduksikan,atau diubah menjadi bentuk yang dibutuhkan untuk memodifikasi aktivitas intrasel demi membuahkan hasil yang diinginkan.meskipun memiliki respon yang beragam,pengikatan sebuah zat kimia perantara ekstrasel (juga dikenal sebagai perantara pertama) ke reseptor membran permukaan yang sesuai menimbulkan respons intrasel yang diinginkan terutama melalui 3 mekanisme umum: 1. Dengan membuka atau menutup kanal-kanal reseptor berpintu kimiawi 2. Dengan mengaktifkan enzim reseptor 3. Dengan mengaktifkan jeras perantara-kedua dengan perantaraan reseptor bergangeng protein G

a)Kanal reseptor akan membuka ketika zat kimia ekstrasel terikat padanya,Akibatnya ion yang masuk menimbulkan respons sel. b)tempat enzim di sisi sitoplasma sebuah enzim-reseptor teraktifkan sewaktu zat kimia perantara ekstrasel terikatpda sisi yang menghadap luar sel. Enzim terikat-Reseptor inilah yang memicu respons sel. c)terikatnya perantara pertam ekstrasel pada sisi ekstrasel reseptor bergandeng protein G mengaktifkan protein efektor terikat-membrane dengan perantaraan antara (zat antara) protein G. Protein efektor ini menghasilkan second messanger intrasel, yang pada akhirnya mencetuskan respons sel.

28

6.METABOLISME SEL Metabolisme sel merupakan aktivitas hidup yang dijalankan oleh sebuah sel yang merupakan unit kehidupan yang terkecil.Metabolisme adalah proses-proses kimia yang terjadi di dalam tubuh makhluk hidup atau sel. Metabolisme disebut juga reaksi enzimatis, karena metabolisme terjadi selalu menggunakan katalisator enzim. Berdasarkan prosesnya metabolisme dibagi menjadi 2 yaitu : 1. Anabolisme atau Asimilasi atau Sintesis Anabolisme adalah suatu peristiwa perubahan senyawa sederhana menjadi senyawa kompleks. Nama lain dari anabolisme adalah peristiwa sintesis atau penyusunan. Anabolisme memerlukan energi, misalnya : energi cahaya untuk fotosintesis, energi kimia untuk kemosintesis. 2. Katabolisme atau Dissimilasi Katabolisme adalah reaksi pemecahan atau pembongkaran senyawa kimia kompleks yang mengandung energi tinggi menjadi senyawa sederhana yang mengandung energi lebih rendah. Tujuan utama katabolisme adalah untuk membebaskan energi yang terkandung didalam senyawa sumber. Bila pembongkaran suatu zat dalam lingkungan cukup oksigen (aerob) disebut proses respirasi, bila dalam lingkungan tanpa oksigen (anaerob) disebut fermentasi. Reaksi pembongkaran glukosa sampai menjadi H20 + CO2 + Energi, melalui Empat tahap : 1. Glikolisis : peristiwa perubahan : Glukosa - Glulosa - 6 - fosfat - Fruktosa 1,6 difosfat 3 fosfogliseral dehid (PGAL) atau Triosa fosfat - Asam piravat. Jadi hasil dari glikolisis : 1. 2 molekul asam piravat 2. 2 molekul NADH yang berfungsi sebagai sumber elektron berenergi tinggi 3. 2 molekul ATP untuk setiap molekul glukosa

2. Dekarboksilasi Oksidatif Dekarboksilasi oksidatif adalah reaksi yang mengubah asam piruvat yang beratom C 3 buah menjadi senyawa baru yang beratom C dua buah, yaitu asetil koenzim-A (asetil ko-A). Reaksi dekarboksilasi oksidatif ini (disingkat DO) disebut juga sebagai tahap persiapan sebelum masuk ke siklus Krebs.

29

3. Daur Krebs : Daur Krebs (daur trikarboksilat) atau daur asam sitrat merupakan pembongkaran asam piravat secara aerob menjadi CO2 dan H2O serta energi kimia.

4. Transpor elektron : Dari daur Krebs akan keluar elektron dan ion H+ yang dibawa sebagai NADH2 (NADH + H+ + 1 elektron) dan FADH2, sehingga di dalam mitokondria (dengan adanya siklus Krebs yang dilanjutkan dengan oksidasi melalui sistem pengangkutan elektron) akan terbentuk air, sebagai hasil sampingan respirasi selain CO2.

30

Produk sampingan respirasi tersebut pada akhirnya dibuang ke luar tubuh melalui stomata pada tumbuhan dan melalui paru-paru pada peristiwa pernafasan hewan tingkat tinggi. 7.Apoptosis a.Definisi Kematian sel yang terprogram atau apoptosis merupakan suatu komponen yang normal pada perkembangan dan pemeliharaan kesehatan pada organisme multiseluler. Sel yang mati ini merupakan respon terhadap berbagai stimulus dan selama apoptosis sel ini dikontrol dan diregulasi, sel yang mati kemudian difagosit oleh makrofag. a. Fungsi Apoptosis Kematian sel melalui apoptosis merupakan fenomena yang normal, yaitu terjadi eliminasi sel yang tidak diperlukan lagi. Proses apoptosis secara fisiologis diperlukan untuk: 1) Terminasi sel Apoptosis dapat terjadi pada sel yang mengalami kerusakan yang tidak bisa di repair,infeksi virus, keadaan yang mengakibatkan stress pada sel . Kerusakan DNA akibat ionisasi radiasi maupun bahan kimia toxic juga dapat mencetuskan apoptosis melalui aktivasi tumor supresor gen p53.Keputusan untuk apoptosis dapat berasal dari sel itu sendiri, dari jaringan disekitarnya ataupun dari sel yang termasuk dalam immune system. Pada keadaan ini fungsi apoptosis adalah untuk mengangkat sel yang rusak, mencegah sel menjadi lemah oleh karena kurangnya nutrisi dan mencegah penyebaran infeksi virus. 2) Mempertahankan homeostasis Pada organisme dewasa, jumlah sel dalam suatu organ atau jaringan harus berada dalam keadaan yang relatif konstan. Proses keseimbangan ini termasuk dalam homeostasis yang dibutuhkan oleh makhluk hidup untuk mempertahankan lingkungan internalnya. 3) Perkembangan embryonal Kematian sel yang terprogram merupakan bagian dari perkembangan jaringan. Pada masa embryo, perkembangan suatu jaringan atau organ didahului oleh pembelahan sel dan diferensiasi sel yang besar-besaran dan kemudian dikoreksi melalui apoptosis. 4) Interaksi limfosit Perkembangan limfosit B dan Limfosit T pada tubuh manusia merupakan suatu proses yang kompleks, yang akan membuang sel-sel yang berpotensi menjadi rusak. Cytotoksik T sel dapat secara langsung menginduksi apoptosis pada sel 31

melalui terbukanya suatu celah pada target membran dan pelepasan zat-zat kimia untuk mengawali proses apoptosis. Celah ini dapat terjadi melalui adanya sekresi perforin, granul yang berisi granzyme B,serine protease yang dapat mengaktivasi caspase melalui pemecahan residu aspartat. 5) Involusi hormonal pada usia dewasa. Apoptosis dapat terjadi misalnya pada pelepasan sel endometrium selama siklus menstruasi, regresi pada payudara setelah masa menyusui dan atresia folikel ovarium pada menopause. Proses Apoptosis Proses apoptosis dikendalikan oleh berbagai tingkat sinyal sel, yang dapat berasal dari pencetus ekstrinsik maupun intrinsik. Yang termasuk pada sinyal ekstrinsik antara lain hormon, faktor pertumbuhan, nitric oxide dan cytokine. Semua sinyal tersebut harus dapat menembus membran plasma ataupun transduksi untuk dapat menimbulkan respon. Sinyal intrinsik apoptosis merupakan suatu respon yang diinisiasi oleh sel sebagai respon terhadap stress dan akhirnya dapat mengakibatkan kematian sel. Pengikatan reseptor nuklear oleh glukokortikoid, panas, radiasi, kekurangan nutrisi, infeksi virus dan hipoksia merupakan keadaan yang dapat menimbulkan pelepasan sinyal apoptosis intrinsik melalui kerusakan sel. Sebelum terjadi proses kematian sel melalui enzym, sinyal apoptosis harus dihubungkan dengan pathway kematian sel melalui regulasi protein. Pada regulasi ini terdapat dua metode yang telah dikenali untuk mekanisme apoptosis , yaitu : melalui mitokondria dan penghantaran sinyal secara langsung melalui adapter protein. 1. Ektrinsik Pathway (di inisiasi oleh kematian receptor) Pathway ini diinisiasi oleh pengikatan receptor kematian pada permukaan sel pada berbagai sel. Reseptor kematian merupakan bagian dari reseptor tumor nekrosis faktor yang terdiri dari cytoplasmic domain , berfungsi untuk mengirim sinyal apoptotic. Reseptor kematian yang diketahui antara lain TNF reseptor tipe 1 yang dihubungkan dengan protein Fas (CD95). Pada saat Fas berikatan dengan ligandnya, membran menuju ligand (FasL). Tiga atau lebih molekul Fas bergabung dan cytoplasmic death domain membentuk binding site untuk adapter protein, FADD (Fas –associated death domain). FADD ini melekat pada reseptor kematian dan mulai berikatan dengan bentuk inaktif dari caspase 8. Molekul procaspase 8 ini kemudian dibawa keatas dan kemudian pecah menjadi caspase 8 aktif. Enzym ini kemudian mencetuskan cascade aktifasi caspase dan kemudian mengaktifkan procaspase lainnya dan mengaktifkan enzym

32

untuk mediator pada fase eksekusi. Pathway ini dapat dihambat oleh protein FLIP, tidak menyebabkan pecahnya enzym procaspase 8 dan tidak menjadi aktif. ` 2. Intrinsik (Mitokondrial) Pathway Pathway ini terjadi oleh karena adanya permeabilitas mitokondria dan pelepasan molekul pro-apoptosis ke dalam sitoplasma,tanpa memerlukan reseptor kematian. Faktor pertumbuhan dan sinyal lainnya dapat merangsang pembentukan protein antiapoptosis Bcl2, yang berfungsi sebagai regulasi apoptosis. Protein antiapoptosis yang utama adalah: Bcl-2 dan Bcl-x, yang pada keadaan normal terdapat pada membran mitokondria dan sitoplasma. Pada saat sel mengalami stress, Bcl-2 dan Bcl-x menghilang dari membran mitokondria dan digantikan oleh pro-apoptosis protein, seperti Bak, Bax, Bim. Sewaktu kadar Bcl-2, Bcl-x menurun, permeabilitas membran mitokondria meningkat, beberapa protein dapatmengaktifkan cascade caspase. Salah satu protein tersebut adalan cytochrom-c yang diperlukan untuk proses respirasi pada mitokondria. Di dalam cytosol, cytochromc berikatan dengan protein Apaf-1 (apoptosis activating factor-1) dan mengaktivasi caspase-9. Protein mitokondria lainnya, seperti Apoptosis Inducing Factor (AIF)memasuki sitoplasma dengan berbagai inhibitor apoptosis yang pada keadaan normal untuk menghambat aktivasi caspase. 3. Eksekusi Setelah sel menerima sinyal yang sesuai untuk apoptosis, selanjutnya organelaorganela sel akan mengalami degradasi yang diaktifasi oleh caspase proteolitik. Sel yang mulai apoptosis, secara mikroskopis akan mengalami perubahan : a. Sel mengerut dan lebih bulat , karena pemecahan proteinaseous sitoskeleton oleh caspase b. Sitoplasma tampak lebih padat c. Kromatin menjadi kondensasi dan fragmentasi yang padat pada membran inti (pyknotik). Kromatin berkelompok dibagian perifer, dibawah membran inti menjadi massa padat dalam berbagai bentuk dan ukuran. d. Membran inti menjadi diskontinue dan DNA yang ada didalamnya pecah menjadi fragmen-fragmen (karyorheksis). Degradasi DNA ini mengakibatkan inti terpecah menjadi beberapa nukleosomal unit. e. Membran sel memperlihatkan tonjolan-tonjolan yang iregular / blebs pada sitoplasma f.

Sel terpecah menjadi beberapa fragmen , yang disebut dengan apoptotic bodies.

g. Apoptotic bodies ini akan difagosit oleh sel yang ada disekitarnya. 33

BAB 4 KESIMPULAN A,KESIMPULAN KESIMPULAN SKENARIO Pada skenario tersebut terjadi proses penyempitan arteri coroner yang mendarahi otot jantung maka ketidakcukupan antara kebutuhan dengan suplai timbul kekurangan darah (iskhemia). Bila melakukan aktivitas fisik/stress kekurangan aliran darah meningkat sehingga menimbulkan nyeri dada (angina pektoris). KESIMPULAN MENGENAI SEL Sel adalah unit struktural dan fungsional terkecil penyusun Mahluk Hidup. Fungsi sel secara umum baik yang merupakan sel tunggal pada organisme bersel satu atau merupakan bagian dari suatu organisme multiseluler dapat kita bagi menjadi dua fungsi yakni fungsi dasar dan fungsi khusus. Secara umum, struktur atau bagian sel dapat dibagi menjadi 3 yaitu Nukleus atau inti sel yang berfungsi sebagai pusat pengendalian,Membran sel yang berfungsi untuk menyeleksi zat yang keluar masuk sel,Sitoplasma yaitu cairan sel yang di dalamnya terdapat organel-organel (ribosom, retukul endoplasma, vakuola, mitokondria dll).

34

Referensi Eroschenko, Viktor.P.(2010). Atlas Histologi diFiore dengan Korelasi Fungsional (11).Jakarta. EGC Sherwood,Lauralee.(2016). Human Physiology :From Cells to Systems (9).Australia.Cengage Learning Guyton, C.A., Hall, J.E. (2016). Buku Fisiologi Kedokteran edisi 9. Terjemah: Irawati Setiawan.EGC Derrickson,Bryan ;J.Tortora,Gerard(2014).Dasar Anatomi dan Fisiologi Volume 1 Edisi 13 Janquera,Anthony L.Mescher(2014).Buku Histologi Dasar Junquera Teks & Atlas Edisi 14 Istindiah H.Auekari E. Mekanisme Kontrol Siklus Sel Jurnal Kedokteran Universitas Indonesia;2001.hal.39-47 Hall JE,Guyton,AC.Guyton dan Hall Buku Ajar Fisiologi Kedokteran.Elsevier,Singapore.2014 Abbas AK,Kumar V.Buku Ajar Patologi Rfobbins Edisi 9 Elsevier:2014 David L. Stocum, Regenerative Biology and Medicine, 2nd Ed., Academic Press, 2012 Review of medical Physiology, Ganong, edisi 25, 2016 Sheerwood, Lauralee.(2016).Human Physiology: From Cells to Systems (9). Australia: Cengage learning Rodwell, V. W. (2016). Lintasan Utama Pemakaian Glukosa Berisi Reaksi-Reaksi Glikolisis. Biokimia Harper Ed. 30. Hal. 184-185. Mc Graw Hill Education.

35

LAPORAN PBL BASIC MECHANISM OF DISEASE SUB MODUL 2

TUTOR:dr.Jekti T.Rochani,SpMK Kelompok 2

Ketua:M.Reynaldi Anandita Ganing Sekretaris: Salsabila Brilliant Widyadhana

(2018730070) (2018730095)

Anggota Kelompok: Imam Fahrizal (2015730059 Muhammad Rais A.Rakib (2015730091) Annisa Nurul Afifah (2018730011) Annisa Salsabil Husna (2018730012) Jenny Calista Vaulina (2018730052) M.Jodi Cabisio Priyanto (2018730069) Nadiah Iftinah (2018730075) Nur Rahmah Sari (2018730081) Safira Aulia (2018730094) Sarah Agniarahmah (2018730096) FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA TAHUN AJARAN 2018/2019

36

KATA PENGANTAR Puji syukur kami panjatkan kehadirat Allah SWT. yang telah memberikan rahmat dan karunia – nya, sehingga kami dapat menyelesaikan karya tulis yang berupa pembahasan sub modul 1 blok BMD ini tepat pada waktunya. Karya tulis ini juga merupakan pikiran dari kami untuk dijadikan sebagai salah satu bahan belajar yang bermanfaat dalam mempelajari kebudayaan Indonesia. Einstein pernah mengatakan, “Agama tanpa pengetahuan adalah kebodohan, pengetahuan tanpa agama adalah cacat”. Oleh karena itu, karya tulis ini dilengkapi konsep keimanan dan ketakwaan kepada Tuhan yang Maha Esa sebagai dasar pembuatannya. Dalam penyelesaian karya tulis ini, kami banyak mengalami kesulitan, terutama di sebabkan oleh terbatasnya pengetahuan yang kami miliki. Namun berkat bimbingan dari berbagai pihak, akhirnya karya tulis ini dapat diselesaikan, walaupun masih banyak kekurangannya. Karena itu sepantasnya jika kami mengucapkan terima kasih kepada : 4. dr.Jekti T.Rochani,SpMK pembimbing kami, yang telah memberi kepercayaan dan kesempatan dalam membuat karya tulis ini, juga tidak bosan – bosannya memberikan bimbingan dan pengarahan kepada kami. 5. Ayah dan Ibu tercinta, yang banyak memberikan dukungan dan bantuan baik secara moral maupun spiritual. 6. Dan semua orang yang telah membantu baik secara langsung maupun tidak langsung yang tidak dapat di sebutkan satu per satu. Kami berharap karya tulis ini dapat memberi manfaat positif bagi yang membacanya. Saran dan kritik yang kontruktif sangat kami harapkan sehingga karya tulis ini dapat tersaji lebih baik lagi.

Ciputat, 23 Oktober 2018

Kelompok 2 BMD

37

Daftar isi Kata pengantar.............................................................................................................................2 Daftar isi ......................................................................................................................................3 Bab 1 pendahuluan ...................................................................................................................4-6 A. Latar belakang .......................................................................................................................4 B. Tujuan......................................................................................................................................4 C.Rumusan Penelitian ................................................................................................................. 4 D.Tujuan Penelitian...................................................................................................................... 4 E.Manfaat Penelitian................................................................................................................. 4-5 F.Metode Penelitian......................................................................................................................5 G.Mind Map...................................................................................................................................5 Bab 2 PEMBAHASAN.............................................................................................................. 6 A. Skenario................................................................................................................................ .6 B. Metode seven jumps ............................................................................................................. 6 Bab 3 Pembahasan Penelitian masalah...............................................................................7-34 A. Kata sulit................................................................................................................ .………...7 A. Kata kunci................................................................................................................ .………..7 B. Pertanyaan................................................................................................................................7 B. Sasaran Pembelajaran…………………………………………………………………..........7 C.Pembahasan Sasaran Pembelajaran………………………………………………………...7-34 Bab 4 Kesimpulan.................................................................... ……………….……………...35 A.Kesimpulan mengenai Sel.................................................................................................35 B.Kesimpulan mengenai skenario.........................................................................................35 Referensi ……………………………………………………………………………………….36

38

I. SKENARIO 1. Penderita telah mengalami hipertensi lebih dari 10 tahun dan tidak berobat rutin. Hipertensi inilah yang menyebabkan kardiomegali/ pembesaran jantung. 2. Sesuai dengan perjalanan penyakit ini, pasien mengalami kerusakan sel-sel otak karna zat sisa metabolisme yang terlalu banyak dalam tubuhnya. Kerusakan sel otak inilah yang menyebabkan pasien mengalami koma. 3. Berdasarkan hasil visum et repertum, korban perahu tenggelam bukan karna menghirup air, tetapi karna korban mengalami kedinginan. Suhu saat itu di perkirakan sekitar -5 derajat C dan korban berada di air dlama waktu yang cukup lama. Hal ini menjadi fatal karena kerusakan sel terjadi pada organ-organ vital. 4. Pasien yang mengalami schizophrenia telah dipasung selama lebih dari 4 tahun, kaki penderita mengecil/ atrofi, padahal sebelumnya penderita mampu berjalan biasa. Kondisi psikologis perlu penatalaksanaan secara holistic. 5. Epitel bronkus pada perokok mengalami dyplasia akibat paparan asap rokok yang terus menerus. II. KATA SULIT dan Klarifikasi 1. Cardiomegaly  Pembesaran jantung yang abnormal. 2. Visum Et Repetrum  Keterangan tertulis yang di buat oleh dokter dalam ilmu kedokteran fovensih atas permulaan penyidih yang berwenang mengenai hasil pemeriksaan medis. 3. Schizophrenia  Gangguan jiwa atau sekelompok gangguan yang ditandai dengan gangguan pada bentuk dan isi pikiran, mood kesadaran akan diri sendiri dan hubungan dengan dunia luar dan perilaku. 4. Holistik  Memandang manusia dalam keutuhan fungsi, atau berkaitan dengan konsepsi kemanusiaan dalam keutuhan fungsi. 5. Atrofi  Pengecilan ukuran set, jaringan, organ atau bagian tubuh.

6. Dysplasia  Kelainan perkembangan seperti : perubahan ukuran, bentuk dan susunan sel-sel dewasa. III. Kata Kunci 1. Hipertensi 2. Cardiomegaly 3. Kerusakan otak 4. Koma 5. Kelebihan zat metabolism 6. Kedinginan 7. Kerusakan sel pada organ vital 39

8. Schizophrenia 9. Dipasung 4 tahun 10. Atrofi 11. Dyplasia 12. Perokok

IV. Pertanyaan 1. Bagaimana gejalan cardiografy? 2. Apa penyebab cardiografy? 3. Apa saja yanga dapat menyebabkan cardiografy? 4. Kondisi apa yang memperbesar resiko mengalami cardiografy? 5. Bagaimana cara mendiagnosis cardiografy? 6. Apa saja pengobatan cardiografy? 7. Bagaimana cara hidup sehat untuk penderita cardiografy? 8. Apa hubungan hipertensi dengan cardiografy? 9. Mengapa pasien hipertensi harus berobat secara rutin? 10. Mengapa zat sisa metabolisme harus di keluarkan dari tubuh? 11. Mengapa penumpukan zat sisa dalam tubuh yang terlalu banyak dapat mengakibatkan kerusakan sel otak? 12. Apa saja gangguan metabolisme tubuh? 13. Apa saja penyebab gangguan metabolisme? 14. Apa saja mekanisme hipertensi? 15. Bagaimana gejala hipertensi? 16. Mengapa hipertensi bisa menyebabkan kematian ? 17. Apa saja ciri-ciri schizophrenia? 18. Sebutkan penyebab schizophrenia? 19. Siapa yang bisa terkena schizophrenia?

V. VI.

Tujuan Pembelajaran Hasil Sintesis Informasi

1. Pengertian, jenis jejas terhadap sel jaringan : Disaat sel menghadapi physiologic stresses, atau kondisi yang berpotensi membahayakan, mereka bisa mengalami atau melakukan adaptasi, dan memperoleh keadaan state yang stabil dan juga mempertahankan hidup dan fungsinya. Jika kapasitas untuk beradaptasi berlebihan atau stressor external yang berlebihan dan juga berbahaya, cell injury atau jejas sel bisa terjadi. Dengan limit tertentu, jejas sel bisa dikembalikan, dan sel akan kembali ke kondisi stabilnya, 

Rangsangan Fisiologis - Ada di Apotosis - Kerusakan DNA secara struktur, sehingga ia akan menghancurkan dirinya sendiri agar tidak terjadi kanker. 40



Kekurangan jaringan pada saat proses embriologi

Rangasangan Patologis Sel normal yang mengalami rangsangan terlalu lama atau terlalu berat akan mengalami jejas sel(cedera sel) Apabila suatu sel itu mengalami cedera, maka sel tersebut akan mengalami perubahan dalam ukuran, bentuk, sintesis protein, susunan genetiknya dan sifat transportasinya.

PENYEBAB TERJADINYA JEJAS 

Kekurangan Oksigen Hipoksia, atau defisiensi oksigen, mengganggu respirasi erobik oksidatif dan merupakan penyebab jejas dan kematian sel yang sangat penting dan tersering. Hipoksia perlu dibedakan dengan iskemia yang merupakan berkurangnya suplai darah ke jaringan akibat terganggunya aliran arteri atau menurunnya aliran vena. Apabila iskemia merupakan penyebab hipoksia tersering, defisiensi oksigen juga dapat terjadi karena oksigenasi yang tidak memadai, Misalnya pada pneumonia, atau pada menurunnya kemampuan darah membawa oksigen, contohnya pada anemi akibat kekurangan darah atau keracunan karbon monoksida (CO). (CO membentuk kompleks stabil dengan hemoglobin yang mencegah ikatan dengan oksigen).



Agen Kimia Peningkatan jumlah beberapa zat kimia yang bisa mengakibatkan jejas sel mulai dikenal; zat yang dijumpai sehari-hari pun misalnya glukosa, garam, maupun air apabila diserap atau diberikan secara berlebihan akan menganggu lingkungan osmotik sehingga mengakibatkan jejas sel atau kematian sel. Agen yang biasanya dikenal sebagai racun akan mengakibatkan kerusakan sel dengan mengganggu permeabilitas membran, homeostasis osmotik, dan integritas dari enzim atau kofaktor dan kemudian paparan pada racun tersebut dapat meng-akibatkan kematian seluruh organisme. ada agen yang berpotensi antaranya polutan udara, insektisida, CO, asbes, dan "stimulan sosial" misalnya etanol. Banyak obat-obatan dapat mengakibatkan jejas pada sel atau jaringan pada pasien yang sensitif atau apabila dipakai ber-lebihan atau tidak tepat (Bab 7). Oksigen pun apabila dipakai dengan tekanan tinggi bisa merupakan racun.



Agen penyebab infeksi bervariasi mulai dari yang berukuran virus submikroskopik hingga cacing pita yang panjangnya beberapa meter; di antaranya adalah riketsia, bakteri, jamur, dan protozoa.

41



Reaksi imunologi Walaupun sistem imun melindungi tubuh terhadap mikrobakteri patogen, reaksi imun juga dapat mengakibatkan cedera sel dan jaringan. Contoh reaksi imun yang merugikan adalah reaksi autoimun terhadap jaringannya sendiri dan reaksi alergi terhadap substansi lingkungan pada penderita dengan gangguan genetic.



Agen Fisis Trauma, suhu yang ekstrem, radiasi, syok listrik dan perubahan yang tibatiba pada tekanan atmosfir mengakibatkan efek yang luas pada sel .



Penuaan pada sel Penuaan ini akan mengakibatkan gangguan replikasi dan kemampuan perbaikan pada sel dan jaringan. Seluruh perubahan ini bisa mengakibatkan menurunnya kemampuan untuk berespons terhadap kerusakan sel dan kemudian bisa berakhir dengan kematian sel dan organisme.



Factor genetik Gangguan genetik dapat mengakibatkan kelainan patologis yang mencolok seperti malformasi kongenital berhubungan dengan sindrom Down atau kelainan ringan seperti pergantian satu asam amino pada hemoglobin S yang mengakibatkan anemia sel sabit (sickle). Defek genetik dapat mengakibatkan jejas sel karena defisiensi protein fungsional seperti defisiensi protein fungsional yang menyebabkan gangguan metabolisme bawaan, atau penimbunan beberapa kerusakan DNA atau kesalahan pelipatan protein, yang keduanya bisa mengakibatkan kematian sel apabila terjadi dalam proses perbaikan. Variasi genetik (polimorfisme) ikut menyebabkan timbulnya berbagai penyakit dan dapat mengakibatkan kerentanan sel terhadap jejas akibat zat kimia atau pengaruh lingkungan lain.



Imbalans nutrisi Pada perkembangan dunia yang maju ini defisiensi nutrisi tetap menjadi penyebab tersering jejas pada sel. Kekurangan protein kalori pada negara yang sedang berkembang merupakan contoh yang mencolok; defisiensi vitamin tertentu dapat dijumpai pada negara berkembang pun dengan standar hidup yang tinggi. Amat ironis bahwa gangguan nutrisi dan bukan kekurangan nutrisi merupakan penyebab penting pada morbiditas dan mortalitas; contoh obesitas akan meningkatkan diabetes melitus tipe 2. Juga, diet yang mengandungi lemak hewan diduga kuat akan mengakibatkan aterosklerosis dan kerentanan yang meningkat terhadap kelainan lain termasuk kanker.

42

2. Prinsip dasar adaptasi sel dan kematian sel sebagai respon terhadap jejas a. Adaptasi seluler : a) Hiperplasi Psiologis Hiperplasia adalah penambahan jumlah sel yang terjadi karena proliferasi sel yang telah mengalami diferensiasi dan penggantian sel oleh sel punca (stem cell). Hiperplasia dapat terjadi secara fisiologis maupun patologis. Hiperplasia secara fisiologis dibagi menjadi dua yaitu hiperplasia hormonal dan hiperplasia kompensatorik.

Dua jenis hyperplasia fisiologis ialah: 1)

Hiperplasia hormonal, contoh pada proliferasi epitel kelenjar-kelenjar payudara saat pubertas dan saat kehamilan dan Hiperplasia kompensatorik, keadaan dimana jaringan sisa akan bertambah setelah pengeluaran atau hilangnya bagian dari suatu organ. Contoh apabila sebagian organ hati direseksi, aktivitas mitosis pada sel yang tersisa akan dimulai dalam waktu 12 jam, sampai terjadi pemulihan hati mencapai berat normal semula. Stimulus untuk hiperplasia pada proses ini adalah factor pertumbuhan polipeptida yang dihasilkan oleh sel hati dan juga oleh sel non parenkim di hati. Setelah proses restorasi jaringan hati, proliferasi sel akan dihentikan oleh berbagai inhibitor pertumbuhan. Untuk hiperplasia patologis disebabkan oleh stimulus hormon dan faktor pertumbuhan yang meningkat.

2)

-

b) Hipertropi Yaitu peningkatan ukuran atau volume sel dan perubahan ini meningkatkan ukuran alat tubuh Ukuran sel jaringan atau organ yg menjadi lebih besar dari ukuran normalnya. Bersifat fisiologik dan patologik, umum atau lokal Hipertropi dapat memberi variasi fungsional : meningkat → jika yang sel parenkim yg membesar menurun→jika hipertropi akibat proliferasi unsur stroma atau substansi antar sel → sel parenkim terdesak → penurunan fungsi. Normal -- > hipertropi murni jika terjadi pada jaringan atas sel permanent dan dipicu oleh pengngkatan fungsi.missal otot rangka pada binaragawan

Fisiologik : uterus hamil, Patologik : Penyakit jantung hipertensi. Penyebab : Kebutuhan meningkat, Rangsang hormonal, Beb an meningkat. c) Atrofi

43

-

Suatu pengecilan ukuran sel bagian tubuh yang pernah berkembang sempurna dengan ukuran normal. Merupakan bentuk reaksi adaptasi. Bila jumlah sel yg terlibat cukup, seluruh jaringan dan alat tubuh berkurang atau mengalami atropi.

-

Sifat : 1. Fisiologik misalnya aging proses, seluruh bagian tubuh tampak mengecil secara bertahap. atrofi timus setelah umur 40 tahun; orang tua : atrofi uterus, testis, mammae. 2. Patologik (pasca peradangan), misal keadaan kurus kering akibat marasmus dan kwashiorkor, emasiasi / inanisi (menderita penyakit berat), melemahnya fungsi pencernaan atau hilangnya nafsu makan, hilang rangsang endokrin/pasokan darah/inervasi , adanya rangsang hormon, tekanan. Bersifat umum atau local.penurunan aktivitas endokrin dan pengaruhnya atas target sel dan target organ. Penyebab atropi : 1. 2. 3. 4. 5.

Berkurangnya beban kerja Hilangnya persarafan Berkuranhnya perbekalan darah Hilangnya rangsangan hormone Kekurangan Nutrisi.

Atrofi otak pada senile atrofi (A) dibandingkan otak normal (B)

Pada ekstrem yang lain, jika suatu otot tidak digunakan, kandungan aktin dan miosinnya akan berkurang, serat-seratnya menjadi lebih kecil, dan dengan demikian otot tersebut berkurang massanya (atrofi) dan menjadi lebih lemah.

44

Atrofi dapat terjadi melalui dua cara; Disuse atrophy dan Atrofi denervasi. Disuse atrophy Terjadi jika suatu otot tidak digunakan dalam jangka waktu lama walaupun persarafannya utuh, seperti ketika seseorang harus menggunakan gips atau berbaring untuk jangka waktu lama. Atrofi denervasi Terjadi setelah pasokan saraf ke suatu otot terputus. Apabila otot dirangsang secara listrik sampai persarafan dapat dipulihkan, seperti pada regenerasi saraf perifer yang terputus, atrofi dapat dihilangkan tetapi tidak dapat dicegah seluruhnya. Aktifitas kontraktil itu sendiri jelas berperan penting dalam mencegah atrofi; namun, faktor-faktor yang belum sepenuhnya dipahami yang dikeluarkan dari ujung-ujung saraf aktif, yang mungkin terkemas bersama dengan vesikel asetilkolin, tampaknya berperan penting dalam integritas dan pertumbuhan jaringan otot. Apabila suatu otot mengalami kerusakan, dapat terjadi perbaikan secara terbatas, walaupun sel-sel otot tidak dapat membelah diri secara mitosis untuk menggantikan sel-sel yang hilang. Di dekat permukaan otot terdapat populasi kecil sel-sel yang tidak berdiferensiasi (seperti yang dijumpai pada masa perkembangan mudigah), yaitu mioblas. Sewaktu sebuah serat otot rusak, sekelompok mioblas melakukan fusi untuk mengganti otot tersebut dengan membentuk sebuah sel besar berinti banyak yang segera mulai mensintesis dan menyusun perangkat intrasel khas untuk otot. Pada cedera luas, mekanisme yang terbatas ini tidak cukup untuk mengganti semua serat yang hilang, lalu serat-serat yang tersisa sering mengalami hipertrofi sebagai kompensasinya. Macam-macam atrofi : 1. 2. 3. 4. 5.

Atrofi senilis : osteoporosis, kulit keriput, demensia Atrofi setempat (local atrophy) : menipisnya sternum (tl dada) pada aneurisma aorta Atrofi inaktifitas (disuse atrophy) : poliomyelitis Atrofi desakan (pressure atrophy) : hidroneprosis) Atrofi endokrin : penyakit Simmonds (kel.hipofisis)

-

d) Metaplasia Perubahan sel yang reversible. Satu jenis sel berubah menjadi jenis sel lain Merupakan proses adaptasi sel terhadap lingkungannya Contoh: metaplasia sel epitel torak pada saluran napas menjadi sel epitel gepeng Memberi efek samping dan dapat menimbulkan tumor

45

b. Kerusakan sel dan kematian sel : - Penyebab kerusakan sel 1) Penurunan kadar oksigen (Hipoksia), terjadi akibat - Iskemia (kehilangan suplai arah) bisa karena adanya emboli - Oksigenasi inadekuat (misalnya kegagalan respiratorik) - Hilangnya kemampuan darah untuk ngangkut oksigen (misalnya anemia, keracunan CO – abis naik motor di belakang bis aspada sesek kan?) 2) Agen Fisik Trauma mekanis - Incisi : trauma dari bidang tipis dengan luas permukaan sempit : misal pisau– Laserasi : kerusakan dari permukaan kulit yang tidak beraturan : misal jatuh - Kontusi : tanpa disertai kerusakan epidermis : misal kebentur tembok - Abrasi : kerusakannya sampe robek / koyak : misal kena pager berduri - Fraktur : patah tulang - Temperatur misal panas atau dingin yg terlalu sangat - Radiasi Listrik terutama ngaruh ke impuls saraf 3) Kimia - Racun : arsen, sianida, garam merkuri - Insektisida dan herbisida : organofosfat, air tercemar insektisida - Polutan udara : CO - Alkohol dan narkotik 4) Agen penginfeksi - Bakteri, virus, parasit, fungi 5) Imunologi - Penyakit autoimun - Immunologic deficiency disease (e.g : HIV) - Hipersensitivitas (e.g alergi) - Amiloidosis 6) Genetic dearrangement - congenital malformation (e.g : Down syndrome akibat kelainan genetik sehingga pertumbuhan fisik dan mental terhambat) - Decreased life of red blood cell ( Thalassemia, sickle cell anemia) - Inborn erros metabolism (e.g Pompey disease defisiensi enzim acid alphaglucosidase enzyme sehingga terjadi penumpukan glikogen dan lisosom 7) Nutritional imbalance - bisa dikatakan nutrisinya kurang atau bahkan lebih, misalnya: -

Portein-calorie deficiencies : malnutrisi

-

Vitamin deficiencis

-

Anorexia nervosa

-

Excess of lipids : obesitas, atherosclerosis

-

Metabolic disease : Diabetes mellitus 46

Mekanisme kerusakan seL Mekanisme umum yang terjadi akibat dari kerusakan sel melibatkan deplesi(penipisan) ATP (sering disebabkan oleh hipoksia),kerusakan membran (disebabkan oleh banyak factor diantaranya radikal bebas),gangguan metabolime sel dan kerusakan genetic.

-

-

-

Efek pertama yang terjadi apabila stimulus mengakibatkan kerusakan atau cidera sel yaitu lesi biokimiawi.proses ini meliputi perubahan kimia pada salah satu atau lebih reaksi metabolic didalam sel.pada tingkat awal ini hanya sedikit tipe kerusakan yang bener dipahami.apabila terjadi kerusakan biokimiawi,sel dapat memiliki manifestasi atau tanpa manifestasi kelainan fungsional. Kerusakan dalam sel dapat bersifat sementara(subletal) ataupun permanen(menetap).kerusakan sel sementara mengalami perubahan adaptasi(mengalami degenerasi) sedangkan kerusakan sel permanen maka sel akan mati(nekrosa).perubahan degenerasi biasanya cenderung melibatkan sitoplasmasel,sedangkan nucleus mempertahankan integritas selama sel tidak mengalami kerusakan permanen. ciri-ciri sel mengalami degenerasi taitu mengalami pembengkakanumum dari sel dan organelnya ,pelepasan ribosom dari reticulum endoplasma dan terjadi penggumpalan kromatin nucleus. kerusakan sel yang berkelanjutan akan mencapai suatu titik,dimana kerusakan sel menjadi bersifat permanen dan sel akan mengalami kematian.ciri-ciri kerusakan sel permanen yaitu kerusakan membrane plasma,kalsium masuk dalam sel, pembengkakan mitokondoria dan vakuolisasi,pengendapan kalsium di mitokondoria serta pembengkakan lisosom.

Kerusakan sel riversibel dan irreversible Kelainan sel pada jejas reversible dapat dihentikan apabila stimulus atau penyebabnya menghilang. 47

Sel yang mengalami cedera secara terus menerus akan mengalami jejas irreversible Hubungan terjadinya kerusakan sel reversible ke kerusakan irreversible belum ditemukan. Jejas Reversibel 



Pembengkakan Sel Akibat dari kegagalan ion yang tergantung tenaga atau energy pada membrane plasma,mengakibatkan sel tidak dapat mempertahankan homeostatis dan turgor. Terlihat pada tingkat organ : berwarna pucat (akibat tekanan pada kapiler),turgor meningkat dan berat organ meningkat Adanya degenerasi hidrolik atau degenerasi vacuolar : vakuol kecil jernih dalam sitoplasma,menandakan segmen RE yang melebar dan menipis Degenerasi Lemak Terjadi akibat jejas hipoksia dan berbagai cedera toksik dan metabolit yang berada di sitoplasma. Adanya vakuol lemak pada sitoplasma yang banyak dijumpai pada sel yang terlibat dalam metabolisme lemak. Contoh: sel hati,sel miokardium

Perubahan intrasel terkait dengan jejas reversible:    

Perubahan membrane seperti adanya penonjolan,distorsi mikrovili dan lepasnya unsur intrasel Gangguan pada mitokondria seperti pembengkakan dan timbulnya benda amorf yang mengandungi fosfolipid Dilatasi RE dan lepasnya ribosom serta disosiasi polisom Perubahan inti berupa penggumpalan kromatin.

Ciri khas ireversibilitas:  

Tidak mampu untuk memperbaiki disfungsi mitokondria walau sudah ada resolusi jejas asal Gangguan pada fungsi membrane : rusaknya membran pada lisosom mengakibatkan kerusakan enzim sehingga terjadi nekrosis Nekrosis

Bentuk-bentuk nekrosis  

Nekrosis Koagulatifa, adalah jenis nekrosis yang arsitektur jaringannya tetap dipertahankan untuk beberapa hari. Nekrosis Liquefaktifa, dijumpai pada infeksi bakteri setempat, atau kadangkadang infeksi jamur, karena mikroba akan mengakibatkan akumulasi sel radang dan enzim leukosit yang mencerna (“liquefy”) jaringan.

48

  



Nekrosis Gangrenosa, bukan merupakan gambaran tertentu sel yang mati, terminology ini masih dipakai pada keadaan klinis sehari-hari. Nekrosis Kaseosa, sering dijumpai pada fokus infeksi tuberkulosa. Nekrosis Lemak, adalah daerah setempat yang destruksi lemak, suatu kelainan khas akibat pelepasan enzim lipase prankeas yang teraktifkan ke daldalam jaringan prankeas dan rongga peritoneum. Nekrosis Fibrinoid, merupakan nekrosis khusu, tampak dengan mikroskop cahaya, umumnya terjadi pada reaksi imun di mana kompleks antigen dan antibody mengendap pada dinding arteri.

Gambaran Morfologi Nekrosis

Apoptosis a. Definisi Kematian sel yang terprogram atau apoptosis merupakan suatu komponen yang normal pada perkembangan dan pemeliharaan kesehatan pada organisme multiseluler. Sel yang mati ini merupakan respon terhadap berbagai stimulus dan selama apoptosis sel ini dikontrol dan diregulasi, sel yang mati kemudian difagosit oleh makrofag. b. Fungsi Apoptosis Kematian sel melalui apoptosis merupakan fenomena yang normal, yaitu terjadi eliminasi sel yang tidak diperlukan lagi. Proses apoptosis secara fisiologis diperlukan untuk: 6) Terminasi sel Apoptosis dapat terjadi pada sel yang mengalami kerusakan yang tidak bisa di repair,infeksi virus, keadaan yang mengakibatkan stress pada sel . Kerusakan DNA akibat ionisasi radiasi maupun bahan kimia toxic juga dapat 49

mencetuskan apoptosis melalui aktivasi tumor supresor gen p53.Keputusan untuk apoptosis dapat berasal dari sel itu sendiri, dari jaringan disekitarnya ataupun dari sel yang termasuk dalam immune system. Pada keadaan ini fungsi apoptosis adalah untuk mengangkat sel yang rusak, mencegah sel menjadi lemah oleh karena kurangnya nutrisi dan mencegah penyebaran infeksi virus. 7) Mempertahankan homeostasis Pada organisme dewasa, jumlah sel dalam suatu organ atau jaringan harus berada dalam keadaan yang relatif konstan. Proses keseimbangan ini termasuk dalam homeostasis yang dibutuhkan oleh makhluk hidup untuk mempertahankan lingkungan internalnya. 8) Perkembangan embryonal Kematian sel yang terprogram merupakan bagian dari perkembangan jaringan. Pada masa embryo, perkembangan suatu jaringan atau organ didahului oleh pembelahan sel dan diferensiasi sel yang besar-besaran dan kemudian dikoreksi melalui apoptosis. 9) Interaksi limfosit Perkembangan limfosit B dan Limfosit T pada tubuh manusia merupakan suatu proses yang kompleks, yang akan membuang sel-sel yang berpotensi menjadi rusak. Cytotoksik T sel dapat secara langsung menginduksi apoptosis pada sel melalui terbukanya suatu celah pada target membran dan pelepasan zatzat kimia untuk mengawali proses apoptosis. Celah ini dapat terjadi melalui adanya sekresi perforin, granul yang berisi granzyme B,serine protease yang dapat mengaktivasi caspase melalui pemecahan residu aspartat. 10) Involusi hormonal pada usia dewasa. Apoptosis dapat terjadi misalnya pada pelepasan sel endometrium selama siklus menstruasi, regresi pada payudara setelah masa menyusui dan atresia folikel ovarium pada menopause. c. Proses Apoptosis Proses apoptosis dikendalikan oleh berbagai tingkat sinyal sel, yang dapat berasal dari pencetus ekstrinsik maupun intrinsik. Yang termasuk pada sinyal ekstrinsik antara lain hormon, faktor pertumbuhan, nitric oxide dan cytokine. Semua sinyal tersebut harus dapat menembus membran plasma ataupun transduksi untuk dapat menimbulkan respon. Sinyal intrinsik apoptosis merupakan suatu respon yang diinisiasi oleh sel sebagai respon terhadap stress dan akhirnya dapat mengakibatkan kematian sel. Pengikatan reseptor nuklear oleh glukokortikoid, panas, radiasi, kekurangan nutrisi, infeksi virus dan hipoksia merupakan keadaan yang dapat menimbulkan pelepasan sinyal apoptosis intrinsik melalui kerusakan sel. Sebelum terjadi proses kematian sel melalui enzym, sinyal apoptosis harus dihubungkan dengan pathway kematian sel melalui regulasi protein. Pada regulasi ini terdapat dua metode yang telah dikenali untuk mekanisme apoptosis , yaitu : melalui mitokondria dan penghantaran sinyal secara langsung melalui adapter protein.

50

1. Ektrinsik Pathway (di inisiasi oleh kematian receptor) Pathway ini diinisiasi oleh pengikatan receptor kematian pada permukaan sel pada berbagai sel. Reseptor kematian merupakan bagian dari reseptor tumor nekrosis faktor yang terdiri dari cytoplasmic domain , berfungsi untuk mengirim sinyal apoptotic. Reseptor kematian yang diketahui antara lain TNF reseptor tipe 1 yang dihubungkan dengan protein Fas (CD95). Pada saat Fas berikatan dengan ligandnya, membran menuju ligand (FasL). Tiga atau lebih molekul Fas bergabung dan cytoplasmic death domain membentuk binding site untuk adapter protein, FADD (Fas –associated death domain). FADD ini melekat pada reseptor kematian dan mulai berikatan dengan bentuk inaktif dari caspase 8. Molekul procaspase 8 ini kemudian dibawa keatas dan kemudian pecah menjadi caspase 8 aktif. Enzym ini kemudian mencetuskan cascade aktifasi caspase dan kemudian mengaktifkan procaspase lainnya dan mengaktifkan enzym untuk mediator pada fase eksekusi. Pathway ini dapat dihambat oleh protein FLIP, tidak menyebabkan pecahnya enzym procaspase 8 dan tidak menjadi aktif. ` 2. Intrinsik (Mitokondrial) Pathway Pathway ini terjadi oleh karena adanya permeabilitas mitokondria dan pelepasan molekul pro-apoptosis ke dalam sitoplasma,tanpa memerlukan reseptor kematian. Faktor pertumbuhan dan sinyal lainnya dapat merangsang pembentukan protein antiapoptosis Bcl2, yang berfungsi sebagai regulasi apoptosis. Protein antiapoptosis yang utama adalah: Bcl-2 dan Bcl-x, yang pada keadaan normal terdapat pada membran mitokondria dan sitoplasma. Pada saat sel mengalami stress, Bcl-2 dan Bcl-x menghilang dari membran mitokondria dan digantikan oleh pro-apoptosis protein, seperti Bak, Bax, Bim. Sewaktu kadar Bcl-2, Bcl-x menurun, permeabilitas membran mitokondria meningkat, beberapa protein dapatmengaktifkan cascade caspase. Salah satu protein tersebut adalan cytochrom-c yang diperlukan untuk proses respirasi pada mitokondria. Di dalam cytosol, cytochromc berikatan dengan protein Apaf-1 (apoptosis activating factor-1) dan mengaktivasi caspase-9. Protein mitokondria lainnya, seperti Apoptosis Inducing Factor (AIF)memasuki sitoplasma dengan berbagai inhibitor apoptosis yang pada keadaan normal untuk menghambat aktivasi caspase. 3. Eksekusi Setelah sel menerima sinyal yang sesuai untuk apoptosis, selanjutnya organelaorganela sel akan mengalami degradasi yang diaktifasi oleh caspase proteolitik. Sel yang mulai apoptosis, secara mikroskopis akan mengalami perubahan : a) Sel mengerut dan lebih bulat , karena pemecahan proteinaseous sitoskeleton oleh caspase. b) Sitoplasma tampak lebih padat. c) Kromatin menjadi kondensasi dan fragmentasi yang padat pada membran inti (pyknotik). Kromatin berkelompok dibagian perifer, dibawah membran inti menjadi massa padat dalam berbagai bentuk dan ukuran. d) Membran inti menjadi diskontinue dan DNA yang ada didalamnya pecah menjadi fragmen-fragmen (karyorheksis). Degradasi DNA ini mengakibatkan inti terpecah menjadi beberapa nukleosomal unit. 51

e) Membran sel memperlihatkan tonjolan-tonjolan yang iregular / blebs pada sitoplasma f) Sel terpecah menjadi beberapa fragmen , yang disebut dengan apoptotic bodies. g) Apoptotic bodies ini akan difagosit oleh sel yang ada disekitarnya. GAMBARAN MORFOLOGI APOPTOSIS

Gambaran morfologi dapat dilihat dengan mikroskop elektron yang menggambarkan : A. Pengerutan sel Sel berukuran lebih kecil , sitoplasmanya padat, meskipun organella masih normal tetapi tampak padat. B. Kondensasi Kromatin (piknotik) Ini gambaran apoptosis yang paling khas. Kromatin mengalami agregasi diperifer dibawah selaput dinding inti menjadi massa padat yang terbatas dalam berbagai bentuk dan ukuran. Intinya sendiri dapat pecah membentuk 2 fragmen atau lebih ( karyorhexis) C. Pembentukan tonjolan sitoplasma dan apoptosis. Sel apoptotik mula-mula menunjukkan “blebbing” permukaan yang luas kemudian mengalami fragmentasi menjadi sejumlah badan apoptosis yang berikatan dengan membran yang disusun oleh sitoplasma dan organella padat atau tanpa fragmen inti. D. Fagositosis badan Apoptosis 52

Badan apoptosis ini akan difagotosis oleh sel-sel sehat disekitarnya, baik sel-sel parenkim maupun makropag. Badan apoptosis dapat didegradasi di dalam lisosom dan sel-sel yang berdekatan bermigrasi atau berproliferasi untuk menggantikan ruangan sebelumnya diisi oleh sel apoptosis yang hilang. MEKANISME APOPTOSIS Mekanisme apoptosis sangat kompleks dan rumit. Secara garis besarnya apoptosis dibagi menjadi 4 tahap, yaitu : 1.Adanya signal kematian (penginduksi apoptosis). Signal Penginduksi Apoptosis Apoptosis tidak memerlukan suatu proses transkripsi atau translasi. Molecular machine yang dibutuhkan untuk kematian sel dianggap mengalami dormansi dan hanya memerlukan aktivasi yang cepat. Signal yang menginduksi apoptosis bisa berasal dari ekstraseluler dan intraseluler. Signal ekstraseluler contohnya hormon hormon. Hormon tiroksin menginduksi apoptosis pada ekor tadpole. Apoptosis juga bisa dipicu oleh kurangnya signal yang dibutuhkan sel untuk bertahan hidup seperti growth factor. Sel lain, sel berhubungan dengan sel yang berdekatan juga bisa memberikan signal untuk apoptosis. Signal intraseluler misalnya radiasi ionisasi, kerusakan karena oksidasi radikal bebas, dan gangguan pada siklus sel. Kedua jalur penginduksi tersebut bertemu di dalam sel, berubah menjadi famili protein pengeksekusi utama yang dikenal sebagai caspase. Sel yang berbeda memberikan respon yang berbeda terhadap penginduksi apoptosis. Misalnya sel splenic limfosit akan mengalami apoptosis saat terpapar radiasi ionisasi, sedangkan sel myocyte tidak mengalami apoptosis untuk pemaparan yang sama. 2.Tahap integrasi atau pengaturan (transduksi signal, induksi gen apoptosis yang berhubungan, dll) Regulator Molekuler dari Apoptosis Signal kematian dihubungkan dengan pelaksanaan apoptosis oleh tahap integrasi atau pengaturan. Pada tahap ini terdapat molekul regulator positif atau negatif yang dapat menghambat, memacu, mencegah apoptosis sehingga menentukan apakah sel tetap hidup atau mengalami apoptosis (mati). Apoptosis diperantarai oleh famili protease yang disebut caspase, yang diaktifkan melalui proteolisis dari bentuk prekursor inaktifnya (zymogen). Caspase merupakan endoprotease yang memiliki sisi aktif Cys (C) dan membelah pada terminal C pada residu Asp, oleh karena itu dikenal sebagai Caspases (Cys containing Asp specific protease). Saat ini telah ditemukan 13 anggota famili caspases pada manusia. Beberapa anggota famili caspase yang terlibat dalam apoptosis dibedakan menjadi 2 golongan. 53

Golongan yang pertama terdiri dari caspase 8, 9,10 yang mengandung prodomain yang panjang pada terminal N, fungsinya sebagai inisiator dalam proses kematian sel. Golongan yang kedua terdiri dari caspase 3, 6, 7 yang mengandung prodomain yang pendek dan berfungsi sebagai efektor, membelah berbagai substrat yang mati yang pada akhirnya menyebabkan perubahan morfologi dan biokimia yang tampak pada sel yang mengalami apoptosis. Molekul efektor lain dalam apoptosis adalah Apaf-1 (apoptotic protease activating factor) bersama sitokrom c mengambil procaspase 9 di ATP-dependent manner, dan menstimulasi proses perubahan procaspase 9 menjadi caspase 9. Regulator apoptosis yang lain adalah anggota famili Bcl-2. Saat ini ada 18 anggota famili Bcl-2 yang telah diidentifikasi, dan dibagi ke dalam 3 grup berdasarkan strukturnya. Anggota grup pertama diwakili oleh Bcl-2 dan Bcl-xL yang berfungsi sebagai anti-apoptosis. Anggota grup kedua diwakili oleh Bax dan Bak (Bcl-2 associated killer), sebagaimana anggota grup yang ketiga yaitu Bid (a novel BH3 domain-only death agonist) dan Bad (the Bcl-2 associated death molecule), merupakan molekul pro-apoptosis (Gambar 2).

Gambar 2. Anggota famili bcl-2

ICE (Interleukin Converting Enzim) secara normal tidak terlibat dalam apoptosis, tetapi aktivasi tiruannya dalam sel mamalia, dapat mendorong ke arah tersebut. Masing-masing caspase mempunyai urutan yang sama, dirancang untuk membelah, maka menjadi jelas caspase membelah satu sama lain dalam suatu jalur mekanisme pengaktifan. Dua rangkaian caspase saling melibatkan. Yang satunya menginisiasi proses aktivasi caspase lainnya. Pertanyaannya siapa yang mengaktifkan caspase yang pertama? Tampak meragukan, sampai peneliti menemukan bahwa caspase dapat diaktifkan jika mereka mengumpul pada konsentrasi kritik. Ini bisa terjadi oleh ikatan molekul signal bunuh diri di permukaan sel. Perubahan konformasi reseptor dapat 54

mendorong ke arah agregasi dari molekul reseptor permukaan dengan serentak dengan agregasi caspases intraseluler reseptor agregasi.

Target Caspase Apoptosis melibatkan: 1.

memadatkan inti sel

2. memadatkan dan membagi-bagi sitoplasma ke dalam selaput ikat badan apoptotis 3. rusaknya kromosom ke dalam fragmen yang berisi berbagai nukleosom

Target protein pada umumnya harus protein lain, suatu DNA endonuklease. Ketika protein target pecah, DNase bebas untuk berpindah tempat ke inti dan mulai pelaksanaan. Perubahan dalam apoptosis terjadi ketika caspase 3 membelah gelsolin, suatu protein dilibatkan dalam pemeliharaan morfologi sel. Gelsolin yang dibelah membelah actin filamen di dalam sel. Protein yang lain diperlukan untuk membentuk badan apopotic: suatu kinase yang disebut p21-activated kinase 2 (PAK-2). Kinase ini diaktifkan oleh caspase-3 dengan proteolisis terbatas.

3.Tahap pelaksanaan apoptosis (degradasi DNA, pembongkaran sel, dll) Tahap Pelaksanaan Apoptosis Sinyal apoptosis bisa terjadi secara intraseluler dan ekstraseluler. Jalur ekstrinsik (ekstraseluler) diinisiasi melalui stimulasi dari reseptor kematian (death receptor) sedangkan jalur intrinsik diinisiasi melalui pelepasan faktor signal dari mitokondria dalam sel. Peristiwa apoptosis jalur ekstrinsik dimulai dari adanya pelepasan molekul signal yang disebut ligan oleh sel lain tetapi bukan berasal dari sel yang akan mengalami apoptosis. Ligan tersebut berikatan dengan death receptor yang terletak pada transmembran sel target yang menginduksi apoptosis. Death receptor yang terletak di permukaan sel adalah famili reseptor TNF (Tumor Necrosis Factor), yang meliputi TNF-R1, CD 95 (Fas), dan TNF-Related Apoptosis Inducing Ligan (TRAIL)-R1 dan R2. Ligan yang berikatan dengan reseptor tersebut akan mengakibatkan caspase inisiator 8 setelah membentuk trimer dengan adaptor FADD (Fas Associeted Death Domain). Kompleks yang terbentuk antara ligan-reseptor dan FADD disebut DISC (Death Inducing Signaling Complex). CD 95, TRAIL-R1 dan R2 terikat dengan FADD, sedangkan TNF-R1 terikat secara tidak langsung melalui molekul adaptor lain, yaitu : TNF-Reseptor Associeted Death Domain protein (TRADD).

55

Stress mitokondria yang menginduksi apoptosis jalur intrinsik disebabkan oleh senyawa kimia atau kehilangan faktor pertumbuhan, sehingga menyebabkan gangguan pada mitokondria dan terjadi pelepasan sitokrom c dari intermembran mitokondria. Protein capcase-8 akan memotong anggota famili Bcl-2 yaitu Bid. Kemudian Bid yang terpotong pada bagian ujungnya akan menginduksi insersi Bax dalam membran mitokondria dan melepaskan molekul proapoptotik seperti sitokrom c, Samc/Diablo, Apoptosis Inducing Factor (AIF), dan omi/Htr2. dengan adanya dATP akan terbentuk kompleks antara sitokrom c, APAF1 dan caspase 9 yang disebut apoptosom. Selanjutnya, capcase 9 akan mengaktifkan downstream procaspase-3. Protein caspase 3 yang aktif memecah berbagai macam substrat, diantaranya enzim DNA repair seperti poly-ADP Ribose Polymerase (PARP) dan DNA protein kinase yaitu protein struktural seluler dan nukleus, termasuk aparatus mitotik inti, lamina nukleus, dan aktin serta endonuklease, seperti Caspase-Aktivated Deoxyribonuklease Inhibitor (ICAD) dan konstituen seluler lainnya. Selain itu, caspase 3 juga mempunyai kemampuan untuk mengaktifkan caspese lainnya, seperti procaspase-6 dan procaspase-7 yang memberikan amplifikasi terhadap kerusakan seluler. Adanya seluler stres meningkatkan ekspresi dari protein p53 yang mengakibatkan terjadinya GI arrest atau apoptosis. Anggota dari apoptosis Stimulating Protein p53 (ASPP) yaitu ASPP 1 dan ASPP 2 secara spesifik menstimulasi fungsi transsktivasi p53 pada promotor gen proapoptotik seperti Bax dan p53 Inducible Gene 3 (PIG 3), tapi tidak pada promotor gen yang menyebabkan cell cycle arrest, yaitu p21 dan MDM2.

Tahapan apoptosis jalur ekstrinsik/deatch receptor pathway

56

Jalur ini khas pada sistem imun dan digunakan untuk menghilangkan sel T yang aktif pada akhir dari respon imun. Jalur ini terutama diperantarai oleh perforin / granzyme. Tahap-tahap apoptosis dalam death receptor pathway : 1. Ikatan antara FasL, suatu TNF (Tumor Necrosis Factor) dengan reseptornya. TNF adalah molekul penginduksi interseluler yang berupa asam amino-157, dihasilkan terutama oleh makrofag yang teraktivasi, merupakan mediator apoptosis ekstrinsik utama. Ada 2 macam reseptor untuk TNF yaitu TNFR-1 dan TNFR-2. TNF yang berikatan dengan TNFR-1 yang dapat menginisiasi jalur aktivasi caspase. Fas (Apo-1 atau CD 95) adalah reseptor untuk signal apoptosis ekstrinsik lain pada membran sel, dan termasuk famili reseptor TNF. FasL (Fas ligan) adalah protein yang berikatan dengan Fas untuk mengaktifkan jalur Fas. Fas merupakan protein transmembran yang juga termasuk famili TNF.

2. Ikatan FasL dengan Fas menginduksi reseptor untuk mengelompok (trimerisasi)

57

Gambar Ikatan FasL dengan Fas menyebabkan trimerisasi reseptor

1. Pengikatan FADD (Fas associated death domain protein) pada domain kematian (death domain). 2. DED (death effector domain) dari FADD mengikat pro-caspase 8. Kompleks yang terbentuk disebut DISC (death-inducing signaling complex), kompleks ini mengaktivasi pro-caspase 8.

3.

Caspase

8

yang

teraktivasi

(heterotetramer) dilepaskan dari DISC ke sitoplasma. Caspase 8 termasuk caspase inisiator yang akan mengaktivasi caspase eksekutor terutama melalui pro-caspase 3

Jalur Intrinsik/Mitocondrial Pathway

58

Riset mengindikasi keterlibatan mitokondria dalam jalur apoptotis. Sitokrom c, suatu heme protein yang bertindak sebagai suatu pembawa elektron dalam fosforilasi oksidasi mitokondria, pemberhenti elektron cytochrome C oxidase atau kompleks IV, keluar intermembran dan mengikat protein sitoplasmik yang disebut Apaf-1. Yang kemudian mengaktikan suatu inisiator caspase-9 di sitoplasma. Protein ini keluar mitokondria setelah perubahan potensiasi eletrokimia di membran. Perubahan potensial menyebabkan terbukanya suatu kanal yang nonspesifik dalam membran yang permeabel, terdiri atas dua protein selaput bagian dalam (adenine nucleotide translocator-ANT) dan suatu protein bagian luar (porin, yang voltage-gated-kanal anion VDAC). Protein ini bertindak bersama-sama, kemungkinan pada sisi luar dan sisi dalam terjadi kontak. Saluran ini dapat dilewati zat yang memiliki bobot molekular kurang dari 1500. Perubahan gradien proton menyebabkan oksidasi dan foforilasi di mitokondria perubahan kekuatan ion menyebabkan pembekakan matriks. Karena sisi bagian dalam sangat kusut dan memilki luas permukaan jauh lebih besar dibanding selaput yang luar, bengkak pada matriks mengarah rusaknya sisi luar, sehingga sitokrom c dan Apaf-1 keluar masuk sitoplasma. Jalur ini biasa diaktifkan dalam respon stimulus letal yang lain seperti pengrusakan DNA, stress oksidatif, dan hipoksia. Mitokondria mengandung faktor proapoptosis seperti sitokrom c dan AIF (apoptosis inducing factors). Keduanya merupakan substrat yang berbahaya, akan tetapi tersimpan aman dalam mitokondria. Saat keduanya dilepaskan ke sitoplasma dapat mengaktifkan jalur aktivasi caspase. Pelepasannya diatur oleh famili Bcl-2 yang terikat dengan mitokondria, yaitu Bax dan Bad. Sitokrom c dalah protein heme yang berperan sebagai pembawa elektron yang larut dalam air dalam fosforilasi oksidatif mitokondria. Bila terjadi kumparan elektron melalui sitokrom c oxidase atau kompleks IV, adanya perubahan kekuatan ion menyebabkan gelombang matriks. Saat membran dalam mitokondria memiliki 59

permukaan yang lebih luas dibanding membran luar maka gelombang matriks menyebabkan nonspecific inner membrane permeability transition pore terbuka sehingga sitokrom c keluar ke sitoplasma. Sitokrom c yang keluar ke sitoplasma kemudian berikatan dengan Apaf-1 membentuk CARD (Caspase Recruitment domain). Beberapa CARD bergabung membentuk kompleks apoptosome kemudian mengikat pro-caspase 9 dan mengaktivasinya menjadi caspase 9 (caspase inisiator). Caspase 9 ini akan mengaktivasi procaspase-3 menjadi caspase 3 yang merupakan caspase efektor yang melaksanakan apoptosis.

Caspase memecah protein menyebabkan inti sel pecah. Protein yang merupakan target caspase biasanya terikat dengan protein lain, yaitu sebuah DNA endonuklease. Saat protein pecah, DNase bebas bermigrasi ke nukleus dan memecahnya. Perubahan membran terjadi saat caspase 3 memecah gelsolin, suatu protein yang terlibat dalam pemeliharaan morfologi sel. Gelsolin yang terpecah akan membelah filamen aktin di dalam sel. Caspase 3 juga mengaktivasi kinase yang disebut p21-activated kinase 2 (PAK 2) melalui proteolisis. PAK2 termasuk protein yang dibutuhkan dalam membentuk apoptotic body. Selama apoptosis mitokondria mengalami perubahan yang disebabkan oleh : a) Gangguan oksidasi-fosforilasi dan transport elektron karena radiasi dan adanya second messenger tertentu seperti ceramide. b) Perubahan dalam potensial redoks sel dan turunan Reactive Oxygen Species (ROS). c) Kerusakan DNA memacu ekspresi protein yang dikenal sebagai p53. protein ini menyebabkan penghambatan pembelahan sel atau apoptosis, dimana 60

keduanya akan mnjaga sel dari menjadi sel tumor. Oleh karena itu gen p53 adalah gen tumor suppressor. a. Peningkatan ion Ca2+ intraseluler melalui tranduksi signal.

Death Receptor Pathway dan Mitocondrial Pathway bertemu saat caspase inisiator (caspase 8, 9, 10) menghasilkan aktivasi caspase efektor (caspase 3, 6, 7).

Gambar Pertemuan Death ReceptorPathway dan Mitocondrial Pathway

4.Tahap Fagositosis Sel yang terfragmentasi menjadi apoptotic body mengeluarkan signal “eat me” yang dikenali oleh fagosit. Ada 2 macam fagosit, yaitu : •

Fagosit professional, contohnya sel makrofag.

• Fagosit semiprofesional, sel tetangga dari sel yang mengalani apoptosis. Adanya sel-sel fagosit ini dapat menjamin tidak timbulnya respon inflamasi setelah terjadinya apoptosis. Sel fagosit juga harus dihilangkan setelah aktif bekerja. Sel imun aktif mulai mengekspresikan Fas beberapa hari setelah aktivasi, mentargetkannya untuk eliminasi. Beberapa sel yang stress dapat mengekspresikan Fas dan FasL lalu digunakan untuk bunuh diri. Akan tetapi sebagian besar hanya dapat mengekspresikan Fas, sedangkan FasL diekspresikan terutama oleh sel T aktif.

Perubahan subseluler lisosom sebagai respon terhadap jejas Lisosom merupakan salah satu organel yang berada di sel. Lisosom juga terikan di membrane sel, memiliki ukuran sekitar 50 nm - 1 mikrometer, berbentuk seperti bola yang memiliki membrane terluar yang tersusun atas 2 lapisan fosfolipid dan mengandung asam hydrolase yang merupakan suatu enzim yang memecah makromolekul. Lisosom memiliki fungsi yang sangat penting bagi keberlangsungan hidup sel, yang memiliki peranan khusus yaitu membantu berjalannya fungsi suatu sel dengan kantung terisi cairan yang mengandung berbagai macam enzim sehingga sel dapat memproses nutrisi yang dimiliki, sebagai alat cerna bagi sel sehingga sel mendapatkan manfaat dari nutrisi yang tersedia. 61

Perubahan subseluler lisosom : •

Heterofagi

Pengambilan material dari lingkungan luar/eksternal melalui suatu proses yang secara umum disebut endositosis ; pengambilan material yang berukuran lebih besar disebut fagositosisi dan pengambilan makromulekul yang dapat larut juga lebih kecil yang dinamakan pinositosis. •

Autofagi

“memakan diri sendiri” diartikan dengan pencernaan lisosomal atas komponen sel itu sendiri. Merupakan upaya agar tetap hidup pada saat terjadi kekurangan nutrisi, sehingga sel yang kelaparan tetap hidup memakan isi selnya sendiri dan mendaurulangnya untuk menghasilkan nutrisi dan energy.

Ket : Autofag. Stres sel, misalnya kekurangan nutrisi, akan mengaktivasi gen autofag (Gen Atg), yang akan memulai pembentukan vesikel dalam membran dimana terjadi sekuester organel sel. Vesikel ini menyatu dengan lisosom dan organel akan dicerna, dan produk yang terbentuk dipergunakan untuk nutrisi sel. Proses yang sama dapat memicu apoptosis, melalui suatu mekanisme yang kurang jelas. Pada Proses ini, Pertama terjadi pemecahan organel intrasel dan bagian dari sitosol di dalam vakuol autofag, yang terbentuk dari daerah bebas ribosom pada ER . Vakuol akan bersatu dengan lisosom untuk membentuk autopagolisosom, dimana enzim lisosom mencerna komponen sel. Autofag dipicu oleh kompleks multi-protein yang mendeteksi adanya kekurangan gizi dan menstimulasi pembentukan vakuol autofag. Dengan berjalannya waktu, sel yang kelaparan akhirnya tidak dapat mencukupi kebutuhannya hanya dengan memakan dirinya, pada stadium ini, autofag juga akan memberikan sinyal kematian melalui apoptosis.

AKUMULASI INTRA SELULER Protein, karbohidrat, dan lipid dapat berakumulasi dalam sel dan kadang-kadang menyebabkan jejas pada sel. Dapat berupa : Isi sel normal yang terkumpul berlebihan Bahan abnormal, biasanya produk metabolisme abnormal Suatu pigmen

Proses yang berakibat akumulasi intraseluler abnormal meluputi : 62

>Metabolisme abnormal suatu bahan endogen abnormal (misalnya, perlemakan) >Kekurangan enzim yang dibutuhkan untuk metabolisme bahan endogen normal atau abnormal (misalnya, penyakit timbunan lisosomal). >Deposisi bahan eksogen abnormal (misalnya, makrofag berisi karbon)

PATOGENESIS PERLEMAKAN HATI Penyebab perlemakan hati meliputi penyalahgunaan alkohol, malnutrisi protein, diabetes mellitus, obesitas, hepatotoksin, dan obat. Hati tampak membesar, kuning dan berlemak secara mikroskopik terlihat sebagai vakuol besar. >Masuknya asam lemak bebas berlebihan kedalam hati (misalnya, pada kelaparan, terapi kortikosteroid). >Sintesis asam lemak meningkat. >Oksidasi asam lemak berkurang. >Esterifikasi asam lemak menjadi trigliserid meningkat, karena meningkatnya alfa-gliserofosfat (alkohol). >Sintesis apoprotein berkurang (keracunan karbon tetraklorida). >Sekresi lipoprotein yang terganggu dari hati(alkohol. Pemberian asam orotat)

KOLESTEROL DAN ESTER KOLESTEROL Pada aterosklerosis, lipid ini terakumulasi dalam sel otot polos dan makrofag. Kolesterol intrasel terkumpul dalam bentuk vakuol sitoplasma kecil. Kolesterol ekstrasel memberikan gambaran karakteristik sebagai ruang seperti celah yang tebentuk oleh kristal kolesterol yang larut. Pada hiperlipidemia terdapat herediter, lipid terakumulasi dalam makrofag dan sel mesenkim. Pada fokus jejas dan peradangan, makrofag terisi-lipid terbentuk dari fagositosis lipid membran yang berasal dari sel yang rusak. AKUMULASI INTRASELULER LAIN Protein. Contoh : proteinuria, reabsorbsi membentuk butiran dalam tubulus proksimal Glikogen. Contoh : penyakit penimbunan genetik Kompleks lipid dan polisakarid. Contoh : penyakit gaucher, penyakit niemann-pick

63

DAFTAR PUSTAKA

ROBBINS BASIC PATHOLOGY, TENTH EDITION, Abul K. Abbas, Jon C PhD, and Vinay Kumar, 2016, 31-34

Aster, MD

64

LAPORAN PBL BASIC MECHANISM OF DISEASE SUB MODUL 3

TUTOR:dr.Jekti T.Rochani,SpMK Kelompok 2

Ketua:M.Reynaldi Anandita Ganing Sekretaris: Salsabila Brilliant Widyadhana

(2018730070) (2018730095)

Anggota Kelompok: Imam Fahrizal (2015730059 Muhammad Rais A.Rakib (2015730091) Annisa Nurul Afifah (2018730011) Annisa Salsabil Husna (2018730012) Jenny Calista Vaulina (2018730052) M.Jodi Cabisio Priyanto (2018730069) Nadiah Iftinah (2018730075) Nur Rahmah Sari (2018730081) Safira Aulia (2018730094) Sarah Agniarahmah (2018730096) FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA TAHUN AJARAN 2018/2019

65

KATA PENGANTAR Puji syukur kami panjatkan kehadirat Allah SWT. yang telah memberikan rahmat dan karunia – nya, sehingga kami dapat menyelesaikan karya tulis yang berupa pembahasan sub modul 1 blok BMD ini tepat pada waktunya. Karya tulis ini juga merupakan pikiran dari kami untuk dijadikan sebagai salah satu bahan belajar yang bermanfaat dalam mempelajari kebudayaan Indonesia. Einstein pernah mengatakan, “Agama tanpa pengetahuan adalah kebodohan, pengetahuan tanpa agama adalah cacat”. Oleh karena itu, karya tulis ini dilengkapi konsep keimanan dan ketakwaan kepada Tuhan yang Maha Esa sebagai dasar pembuatannya. Dalam penyelesaian karya tulis ini, kami banyak mengalami kesulitan, terutama di sebabkan oleh terbatasnya pengetahuan yang kami miliki. Namun berkat bimbingan dari berbagai pihak, akhirnya karya tulis ini dapat diselesaikan, walaupun masih banyak kekurangannya. Karena itu sepantasnya jika kami mengucapkan terima kasih kepada : 7. dr.Jekti T.Rochani,SpMK pembimbing kami, yang telah memberi kepercayaan dan kesempatan dalam membuat karya tulis ini, juga tidak bosan – bosannya memberikan bimbingan dan pengarahan kepada kami. 8. Ayah dan Ibu tercinta, yang banyak memberikan dukungan dan bantuan baik secara moral maupun spiritual. 9. Dan semua orang yang telah membantu baik secara langsung maupun tidak langsung yang tidak dapat di sebutkan satu per satu. Kami berharap karya tulis ini dapat memberi manfaat positif bagi yang membacanya. Saran dan kritik yang kontruktif sangat kami harapkan sehingga karya tulis ini dapat tersaji lebih baik lagi.

Ciputat, 23 Oktober 2018

Kelompok 2 BMD

66

Daftar isi Kata pengantar ......................................................................................................................2 Daftar isi .................................................................................................................................3 Bab 1 pendahuluan ................................................................................................................4-6 A. Latar belakang .....................................................................................................................4 B. Tujuan..................................................................................................................................4 C.Rumusan Penelitian .............................................................................................................. 4 D.Tujuan Penelitian.................................................................................................................... 4 E.Manfaat Penelitian................................................................................................................ 4-5 F.Metode Penelitian................................................................................................................5 G.Mind Map...................................................................................................................................5 Bab 2 PEMBAHASAN.............................................................................................................. 6 A. Skenario................................................................................................................................ .6 B. Metode seven jumps ............................................................................................................. 6 Bab 3 Pembahasan Penelitian masalah...............................................................................................................................7-34 A. Kata sulit................................................................................................................ .………...7 A. Kata kunci................................................................................................................ .………..7 B. Pertanyaan................................................................................................................................7 B. Sasaran Pembelajaran…………………………………………………………………..........7 C.Pembahasan Sasaran Pembelajaran………………………………………………………...7-34 Bab 4 Kesimpulan.................................................................... ……………….………………..35 A.Kesimpulan mengenai Sel........................................................................................................35 B.Kesimpulan mengenai skenario................................................................................................35 Referensi ……………………………………………………………………………………….36

67

I.

SKENARIO

An. A, dating dengan tonsillitis akut. Saat yang hamper bersamaan, datng pula An. B dengan tonsillitis kronik. Dengan jenis penyakit yang sama yaitu tonsillitis, kondisi An. A dan An. B yang berbeda. An. A mengeluhkan demam dan nyeri, dan pada pemeriksaan tampak tonsil membesar hiperemi. Sedangkan An. B tidak merasakan keluhan yang sama dengan An. A dan pada pemeriksaan tonsil tidak tampak hiperemi meskipun tonsil membesar. Meskipun radang terjadi pada organ yang sama, namun penatalaksanaannya berbeda dan prognosis juga berbeda.

II. KATA SULIT dan Klarifikasi Tidak ada. III. -

-

-

Kata Kunci Anak A : 1. Tonsilitis akut 2. Nyeri, demam, hiperemi dan membesar Anak B : 1. Tonsilitis Kronik 2. Tidak demam, nyeri, dan hiperemi tetapi membesar Jenis obat pasti beda Penatalaksanaan beda

IV. 1. 2. 3. 4. 5. 6.

Pertanyaan Bagaimana perbedaan radang akut dan radang kronik? Mengapa tonsillitis kronik tidak mengalami gejala demam, nyeri, dan hiperemi? Apa saja factor yang menyebabkan tonsillitis kronik? Bagaimana perbedaan penatalaksanaan tonsillitis akut dan tonsillitis kronik? Mengapa tonsillitis akut ada gejala demam, hiperemi, dan nyeri? Apa saja pencegahan agar tidak terjadinya tonsillitis?

V.

Tujuan Pembelajaran

VI.

Hasil Sintesis Informasi

1. Patomekanisme radang akut Stimulus Reaksi radang akut dapat di picu oleh berbagai stimulus:  Infeksi (bakteri, virus, jamur, dan parasite) merupakan penyebab radang tersering dan terpenting dalam klinis.

68



Trauma (tumpul atau tajam) dan berbagai agen fisis dan kimia (misalnya jejas termal, seperti luka bakar atau luka pembekuan; radiasi; toksisitas akibat pengaruh kimia lingkungan) akan mencederai sel tubuh dan memicu reaksi radang.  Nekrosis jaringan (akibat semua sebab), termasuk iskemia (seperti pada infark miokardium) dan jejas fisis dan kimia.  Benda asing (serpihan, kotoran, jahitan, deposit Kristal).  Reaksi imun (juga disebut reaksi hipersensitif) terhadap substansi lingkungan atau terhadap jaringan “sendiri”. Karena stimulus untuk respons radang ini tidak dapat dieliminasi atau dicegah, maka reaksi itu cenderung menetap, dengan gambaran reaksi radang kronik. Istilah “penyakit radang akibat reaksi imun” di pergunakan untuk kelompok kelaianan ini. Respon radang (reaksi vaskuler dan seluler) Seluler Respon radang reaksi seluler terbagi menjadi dua tahap yaitu pengumpulan leukosit dan pengaktifan leukosit. Untuk pengumpulan leukosit tahap-tahapnya berupa: 1. Leukosit berkumpul di tepi pembuluh darah, lalu bergulir pada permukaan endotel. 2. Leukosit yang sedang berguling akan mampu mengetahui perubahan endotel yang akan memulai langkah selanjutnya pada reaksi leukosit, berupa adhesi kuat pada permukaan endotel. 3. Setelah terhenti pada permukaan endotel, leukosit bermigrasi melalui dinding pembuluh darah, terutama dengan menyusup di antara sel leukosit tersebut. 4. Setelah keluar dari endotel, leukosit akan menghasilkan kolagenase yang memungkinkan sel leukosit tersebut keluar melalui membran basalis pembuluh darah itu 5. Setelah keluar dari darah, leukosit akan bergerak menuju tempat infeksi atau cedera melalui gradien kimia dengan suatu proses yang disebut kemotaksis.

69

Untuk pengaktifan leukosit, setelah leokosit dikumpulkan pada tempat infeksi atau nekrosis jaringan, leukosit tersebut harus diaktifkan agar melaksanakan fungsinya. Leukosit menggunakan berbagai reseptor untuk mendeteksi keberadaan mikroba, sel mati dan jaringan asing. Pemakaian reseptor tersebut akan menimbulkan berbagai respons pada leukosit yang merupakan bagian dari fungsi defensif normal dan dikelompokkan dengan istilah pengaktifan leukosit. Pengaktifan leukosit menghasilkan fungsi: 1. Fagositosis yang terdiri dari tiga langkah yaitu (1)pengenalan dan perlekatan partikel pada leukosit yang akan mencerna, (2)penyelubungan “engulfment” dan terbentuknya vakuol fagosit, (3) pemusnahan dan degradasi materi yang dicerna 2. Mematikan dan Degradasi Mikroba yang telah Difagositosis. Kunci dari reaksi ini adalah produksi lisosom dengan fagosom, sehingga partikel yang telah dicerna berhadapan dengan mekanisme destruktif leukosit. 3. Sekresi Substansi Mikrobisidial. Leukosit secara aktif mensekresi komponen granula termasuk enzim seperti elastase, yang akan merusak dan mencerna mikroba ekstrasel dan jaringan mati, demikian juga peptida antimikroba. 4. Perangkap Neutrofil Ekstrasel (NET). Perangkap ini ialah jaring fibril ekstrasel yang dihasilkan oleh neutrofil sebagai respons terhadap patogen ifektif (terutama bakteri dan jamur) dan mediator radang (seperti kemokin, sitokin, komplemen protein dan ROS). PERUBAHAN VASKULER PADA RADANG AKUT Perubahan Diameter dan Arus Vaskuler: 1. Mula-mula akan terjadi vasomkonstriksi arteriole/penyempitan pembuluh darah kecil yang sementara 70

2. Kemudian akan terjadi vasodilatasi sehingga aliran darah akan bertambah, sehingga pembuluh darah penuh berisi darah dan tekanan hidrostatiknya meningkat 3. Perlambatan sirkulasi/stasis karena peemeabilitas juga bertambah, maka cairan darah dan protein akan keluar dari pembuluh darah. 4. Marginasi lekosit, lekosit bergerak mendekati dinding pembuluh darah dan akhirnya melekat pada sel endotel, kemudian akan terjadi emigrasi yaitu leukosit keluar dari pembuluh darah

•

Perubahan

Permeabilitas Vaskuler:

1.Pertukaran cairan yang normal tergantung pada hukum starling dan adanya endotel yang utuh. Hukum Starling menyatakan bahwa keseimbangan cairan yang normal terutama oleh dua gaya yang berlawanan: tekanan hidrostatik menyebabkan cairan keluar dari sirkulasi, dan tekanan osmotic koloid plasma menyebabkan cairan bergerak ke dalam kapiler.

2.Pada radang terjadi kenaikan tekanan hidrostatik yang disebabkan oleh vasodilatasi, dan penurunan tekanan osmotic yang disebabkan oleh bocornya cairan berkadar protein tinggi keluar endotel yang hipermeabel-menhasilkan pengeluaran cairan dalam jumlah banyak dan edema.

71

Respon radang reaksi seluler Pengumpulan Leukosit •

Marginasi dan Berguling

•

Adhesi

•

Transmigrasi

•

Kemotaksis

72

Pengaktifan Leukosit

73

Akibat Radang Akut

74

•

Resolusi : Regenerasi dan pemulihan Jaringan.

Apabila jejas terbatas dan berumur pendek, kerusakan jaringan minimal atau tidak ada yang rusak, dan jaringan yang cedera mampu mengadakan regenerasi, maka hasil akhir biasanya struktur dan fungsi kembali normal. Sebelum proses resolusi dapat dimulai, respons radang akut harus dihentikan. Kegiatan ini meliputi netralisasi, menghentikan perusakan, atau degradasi enzimatik berbagai mediator kimia; normalisasi permeabilitas vaskular; penghentian emigrasi leukosit, dengan akibat kematian (melalui apoptosis) neutrofil di luar pembuluh. Selanjutnya, leukosit akan mulai memproduksi mediator yang mencegah radang, sehingga reaksi radang akan terbatas. Sampah nekrosis, cairan edema, dan sel radang akan dibersihkan oleh fagosit dan aliran limfe, mengurangi sisa-sisa akibat radang. Leukosit mensekresi sitokin yang akan memulai proses pemulihan jaringan, dengan pem-bentukan pembuluh darah baru di antara jaringan cedera untuk memberikan nutrisi, faktor pertumbuhan menstimulasi proliferasi fibroblas dan pengisian defek dengan kolagen, dan sisa sel jaringan akan berproliferasi untuk memulihkan integritas struktur. •

Radang kronik

Radang kronik dapat terjadi setelah radang akut apabila agen penyebab tidak dapat dihilangkan, atau bisa juga dijumpai pada awal timbulnya jejas (misalnya infeksi virus atau respons imun terhadap antigen diri sendiri). Tergantung pada luas cedera jaringan awal dan lanjut, dan juga pada kemampuan jaringan yang terkena untuk tumbuh kembali, radang kronik dapat diikuti dengan restorasi struktur dan fungsi normal, atau menimbulkan jaringan parut. •

Jaringan parut

Jaringan parut merupakan jenis pemulihan akibat kerusakan jaringan yang cukup besar (seperti pada pembentukan abses, dibicarakan kemudian) atau apabila radang terjadi pada jaringan yang tidak dapat beregenerasi, di mana jaringan cedera akan diisi jaringan ikat. Pada organ di mana dijumpai deposisi luas jaringan ikat sebagai upaya untuk menghilangkan kerusakan atau sebagai akibat radang kronik, hasil akhir ialah pembentukan fibrosis, suatu proses yang dapat mengganggu fungsi secara signifikan. Fibrosis yaitu Kondisi dimana terjadi pembentukan jaringan ikat fibrosa yang berlebihan pada suatu organ atau jaringan akibat proses peradangan atau penyembuhan. Peradangan yang berlangsung lama atau kronis juga dapat menyebabkan fibrosis. Terjadinya fibrosis menyebabkan hilanganya fungsi jaringan tersebut karena jaringan fibrosis merupakan jaringan non-fungsional.

Pola morfologi radang akut •

Reaksi vascular dan seluler yang menandai radang akut tercemin pada gambaran morfologik akibat reaksi tersebut. Kerasnya respon radang, penyebabnya yang spesifik, dan jenis jaringan yang terkena, semuanya dapat mempengaruhi gambaran morfologik dasar pada radang akut. 1. Radang Serosum, ditandai dengan pembentukkan cairan seperti air, yang miskin-protein, yang bergantung dari tempat asal jejas, terbentuk dari plasma atau sekresi sel metosel yang melapisi rongga peritoneum, pleura dan pericardium. 75

2. Radang Fibrinosa, terjadi karena jejas yang lebih berat, mengakibatkan peningkatan permeabilitas vaskular yang lebih parah sehingga molekul besar (seperti fibrinogen) dapat melalui pembatas endotel. 3. Radang Supuratif (purulen) dan pembentukkan abses. Tampak sebagai pembentukkan cairan eksudat purulent dalam jumlah banyak yang terdiri ats neutrophil, sel nekorotik, dan cairan endema. 4. Ulkus, merupakan defek lokal, atau ekskavasi, di permukaan organ atau jaringan yang disebabkan oleh nekrosis sel dan pelepasan jaringan nekrotik dan radang,

Gambaran klinik

1.Panas/Kalor  Panas pada jejas  Terjadi proses kimia yang ditimbulkan penyerangan kuman pada jaringan dan reaksi tubuh terhadap kuman tersebut sebagai akibat dari: •

Peningkatan aliran darah

•

Proses Penyerangan kuman

•

Penangkisan sel darah

2.Kemerahan/Rubor  Kemerahan pada area jejas  Terjadi pelebaran pembuluh darah 3.Tumor/Tudor Pembengkakan pada area jejas sebagai akibat dari: 76

 Banyaknya darah yang mengalir ke tempat radang  Penumpukan Cairan Jaringan  Penumpukan kuman-kuman & jaringan yang rusak 4.Dolor Rasa sakit/nyeri pada jejas sebagai akibat dari: o

Perubahan pH lokal atau kerusakan ion-ion tertentu dapat merangsang ujung-ujung saraf

o

Pengeluaran zat kimia tertentu misal histamin atau zat kimia bioaktif lainnya

o

Pembengkakan jaringan yang meradang yang menyebabkan peningkatan tekanan local

5.Fungsiolesia/Kehilangan Fungsi 

Perubahan fungsi jaringan yang cedera



Jaringan yang cedera mengalami proses peradangan yang mengaibatkan keadaan kimia dan fisik yang abnormal dari sel-sel yang mengalami inflamasi/peradangan

Mekanisme radang akut 1) Bakteri dan patogen masuk ke dalam luka 2) Platelet darah melepaskan protein penggumpalan darah pada bagian yang terluka 3) Sel mast mensekresi faktor yang menyebabkan vasodilatasi dan penyempitan arteri.Terjadi peningkatan darah,plasma,dan sel pada bagian yang terluka 4) Neutrofil mensekresi faktor yang membunuh dan merusak pathogen 5) Netrofil dan makrofag menghilangkan patogen dengan cara fagositosis 6) Makrofag mensekresi hormon yang disebut sitokin yang membuat sel sistem imun datang ke bagian yang terluka yang mengaktifkan sel untuk memperbaiki jaringan 7) Respon peradangan terus berjalan sampai benda asing nya hilang sampai lukanya disembuhkan

77

Efek sistemik Tiap orang yang pernah menderita penyakit virus (misal influensa) mengalami efek radang sistemik, disebut reaksi fase akut atau sindrom respons sistemik radang. Sitokin TNF, IL-1,dan IL-6 merupakan mediator terpenting pada reaksi fase akut. Sitokin ini diproduksi oleh leukosit (dan sel lain) merespons infeksi atau reaksi imun dan dikeluarkan secara sistemik. TNF dan IL-1 mempunyai aksi biologis yang mirip, walaupun agak berbeda sedikit (Gambar 2-17). IL-6 menstimulasi sintesa sejumlah protein plasma pada hati, akan dibahas kemudian. Respons fase akut terdiri dari berbagai kelainan klinis dan patologis. 

Demam, ditandai dengan peningkatan suhu tubuh, merupakan manifestasi paling menonjol pada respons fase akut. Demam timbul sebagai respons. Produk bakteri, misalnya liposakarida (LPS) (disebut pirogen eksogen), menstimulasi leukosit untuk menghasilkan sitokin seperti IL-1 dan TNF (disebut pirogen endogen), yang akan meningkatkan kadar siklooksigenase yang mengubah AA menjadi prostaglandin. Di hipotalamus prostaglandin, terutama PGE2, akan menstimulasi produksi neurotransmitor, yang berfungsi mengatur ulang titik suhu pada tingkat lebih tinggi. NSAID, termasuk aspirin, menurunkan demam dengan mencegah siklooksigenase dan dengan demikian menghentikan sintesa prostaglandin. 78









Peningkatan kadar protein fase akut plasma. Protein plasma terutama disintesa di hati, dan pada radang akut, konsentrasi akan meningkat sampai beberapa ratus kali lipat. Tiga jenis protein terpenting kelompok ini ialah protein C-reaktif (CRP), fibrinogen, dan protein amiloida serum (SAA). Sintesa molekul ini oleh sel hati akan menstimulasi sitokin, terutama IL-6. Banyak protein fase akut, misalnya CRP dan SAA, akan melekat pada dinding sel mikroba, dan berfungsi sebagai opsonin dan komplemen tetap, sehingga meningkatkan eliminasi mikroba. Fibrinogen akan mengikat butir darah merah sehingga terbentuk tumpukan (rouleaux) yang akan mengendap lebih cepat ke dasar dibanding butir darah merah yang terlepas lepas. Hal ini menjadi dasar pengukuran laju endap darah (ESR) sebagai tes sederhana untuk mengetahui respons sistemik inflamasi, yang disebabkan oleh berbagai jenis stimulus, termasuk LPS. Leukositosis merupakan reaksi radang yang umum dijumpai. Khususnya apabila disebabkan oleh infeksi bakteri. Jumlah leukosit biasanya meningkat menjadi 15.000 hingga 20.000 sel/mL, tetapi pada keadaan tertentu dapat mencapai 40.000 hingga 100.000 sel/mL. Peningkatan ekstrem ini disebut reaksi leukemoid karena mirip seperti yang terlihat pada leukemia. Leukositosis biasanya terjadi karena pengeluaran sel yang dipercepat (di bawah pengaruh sitokin, termasuk TNF dan IL-1) dari tempat cadangan pasca mitosis sumsum tulang. Manifestasi lain dari respons fase akut termasuk meningkatnya denyut jantung dan tekanan darah, keringat menurun, terutama karena akibat aliran darah semula dari daerah permukaan berubah mengalir ke daerah vaskular yang letaknya lebih dalam,untuk mengurangi panas yang hilang keluar dari kulit: dan rigor (gemetar), menggigil (persepsi rasa dingin karena hipotalamus mengubah suhu tubuh), anoreksia, somnolen, dan malaise,terjadi sekunder karena kerja sitokin pada sel otak. Pada infeksi bakteri yang berat (sepsis), terdapatnya jumlah besar produk bakteri di darah dan jaringan ekstravaskular menstimulasi produksi beberapa sitokin, yaitu TNF, juga IL12 Dan lL-1. TNF menyebabkan koagulasi intravaskular diseminata (KID), gangguan metabolit termasuk asidosis, dan syok hipotensif. Trias klinis ini disebut syok septik.

2. Proses Resolusi radang a. Resolusi sempurna Resolusi Jika cedera bersifat terbatas/ berlangsung singkat, tidak ada kerusakan jaringan/ kecil, jaringan mampu menggantikan setiap sel yang cedera.  Proses ini meliputi : - Agen asing dinetralisir - Sel radang berkurang - Eksudasi cairan berkurang - Permeabilitas vaskuler kembali normal - Regenerasi sel-sel jaringan b. Radang kronik

79

Radang kronik ialah radang yang berlangsung lama (minggu hingga tahun) di mana radang berkelanjutan, kerusakan jaringan, dan proses pemulihan, sering melalui fibrosis, terjadi bersamaan.

Ditandai dengan berbagai reaksi:   

Infiltrasi sel mononukleus, termasuk makrofag, limfosit, dan sel plasma Perusakan jaringan, terutama diinduksi oleh produk sel radang Pemulihan, melibatkan proliferasi pembuluh darah baru (angiogenesis) dan fibrosis

Radang akut dapat berkembang menjadi kronik apabila radang akut tidak dapat ditanggulangi, karena agen merugikan menetap atau karena interferensi pada proses normal pemulihan jaringan. Radang kronik dapat timbul dari keadaan berikut: 







Infeksi persisten mikroba yang sulit dibasmi. Termasuk Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum (organisme penyebab sifilis) dan beberapa virus dan jamur, semuanya cenderung mengakibatkan infeksi persisten dan mengundang respons imun yang dimediasi oleh limfosit T dan disebut delayed type hypersensitivity. Immune-mediated inflammatory diseases (penyakit hipersensitif). Penyakit yang disebabkan pengaktifan berlebihan dan tidak tepat dari sistem imun dan menjadi masalah kesehatan penting yang sekarang meningkat. Pada beberapa kondisi, reaksi imun akan timbul menyerang jaringan tubuh sendiri, menimbulkan penyakit autoimun. Pada penyakit tersebut, autoantigen akan menimbulkan reaksi imun akibat tubuh sendiri dan menimbulkan kerusakan jaringan dan radang persisten. Autoimun mempunyai peran penting pada beberapa penyakit kronik yang sering dijumpai dan mengakibatkan debilitas, misalnya artritis reumatoid, penyakti radang usus, dan psoriasis. Paparan berkepanjangan terhadap agen toksik. Contoh adalah eksogen yang tidak dapat didegradasi misalnya partikel silika yang diinhalasi, akan mengakibatkan respons radang kronik di paru, dan agen endogen seperti kristal kolesterol, yang dapat menyebabkan aterosklerosis Bentuk ringan radang kronik penting pada patogenesis berbagai penyakit yang tadinya tidak dikira termasuk kelainan radang. Penyakit itu termasuk kelainan neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer, aterosklerosis, sindrom metabolit dan diabetes tipe 2, dan beberapa jenis kanker di mana reaksi radang akan memicu pertumbuhan tumor

SEL DAN MEDIATOR RADANG KRONIK a. MAKROFAG Makrofag, sel yang dominan pada radang kronik, merupakan sel jaringan yang berasal dari monosit darah yang beredar dan kemudian keluar dari aliran darah. Makrofag berada tersebar di jaringan ikat dan juga dijumpai pada organ seperti hati (disebut sel Kupffer), limpa dan kelenjar limfe (disebut histiosit sinus), sistem saraf pusat (sel mikroglia), dan paru (makrofag 80

alveoli). Secara bersama sel ini membentuk sistem fagosit mononukleus, juga dikenal dengan nama terdahulu sistem retikuloendotel. Pada seluruh jaringan, makrofag berfungsi sebagai alat penyaring untuk benda tertentu, mikroba, dan sel yang menua, juga sel efektor yang mengeliminasi mikroba melalui respons seluler atau humoral. Jalur Utama Aktivasi Makrofag 1. Pengaktifan makrofag klasik diinduksi oleh produk mikroba seperti endotoksin, sinyal yang berasal dari sel, yang penting sitokin IFN-γ dan substansi asing termasuk kristal dan benda tertentu. Makrofag teraktifkan secara klasik akan menghasilkan enzim lisosom, NO dan ROS, semuanya akan meningkatkan kemampuan untuk meritatikan organisme yang telah dicerna dan mensekresi sitokin yang menstimulasi radang. Makrofag ini penting dalam pertahanan tubuh melawan mikroba yang telah dicerna dan pada berbagai reaksi radang kronik. 2. Pengaktifan makrofag alternatif terjadi karena induksi sitokin selain IFN-γ, misalnya IL4 dan IL-13, yang dihasilkan oleh limfosit T dan sel lain termasuk sel mast dan eosinofil. Makrofag yang teraktifkan secara alternatif tidak bersifat mikrobisidal aktif; sebaliknya peran utama ialah pemulihan jaringan. Makrofag tersebut mensekresi faktor pertumbuhan yang mendorong angiogenesis, fibroblas aktif dan menstimulasi sintesa kolagen. Menghadapi respons stimulus yang merugikan makrofag pada awalnya akan diaktifkan melalui jalur klasik, untuk menghancurkan agen yang merusak dan akan diikuti pengaktifan alternatif, yang akan mengawali pemulihan jaringan. Namun sekuen ini tidak terdokumentasi dengan baik pada reaksi radang.

Makrofag mempunyai peran kritis pada pertahanan tubuh dan respons radang: 

 



Makrofag seperti fagosit lainnya, neutrofil, akan mencerna dan mengeliminasi mikroba dan jaringan mati. Karena makrofag merespons terhadap sinyal yang mengaktifkan dari limfosit T, makrofag merupakan fagosit terpenting di bagian respons imun adaptif asal sel Makrofag akan menginisiasi proses pemulihan jaringan dan terlibat dalam pembentukan jaringan parut dan fibrosis (jaringan yang menggantikan kulit yang terluka) Makrofag, mensekresi mediator radang, seperti sitokin (TNF, IL-1, kemokin, dan lainnya) dan eikosanoid. Sel-sel ini merupakan unsur utama untuk memulai dan melakukan semua reaksi radang Makrofag akan menunjukkan antigen kepada limfosit T dan merespons sinyal dari sel T, sehingga terbentuk lingkaran umpan balik yang penting untuk pertahanan terhadap berbagai mikroba oleh respons imun yang dimediasi oleh asal sel. Interaksi dua arah yang sama merupakan kegiatan penting pada perkembangan penyakit radang kronik

b. LIMFOSIT

81

Limfosit akan dimobilisasi pada stimulus imun spesifik (misal infeksi) dan juga pada stimulus bukan imun (misal nekrosis iskemi atau trauma), dan merupakan pemicu utama pada penyakit autoimun dan penyakit radang kronik lain. Aktivasi limfosit T dan B merupakan bagian dari respons imun adaptif pada infeksi dan penyakit imunologi. Kedua jenis limfosit akan bermigrasi menuju tempat radang dengan menggunakan pasangan molekul adhesi yang sama dan kemokin yang diperoleh dari leukosit lain. Dalam jaringan limfosit B dapat berubah menjadi sel plasma, yang mensekresi antibodi, dan CD4+ limfosit T diaktifkan untuk mensekresi sitokin. c. EOSINOFIL Eosinofil merupakan sel khas yang dijumpai disekitar radang akibat infeksi parasit dan merupakan bagian reaksi imun dimediasi oleh IgE, khusus dikaitkan dengan alergi. Pengumpulan sel dipicu oleh molekul adhesi yang sama dengan yang dipergunakan oleh neutrofil dan kemokin spesifik (misal eotaksin) yang berasal dari leukosit dan sel epitel. Granula eosinofil mengandungi protein dasar utama yaitu, protein bersifat kateonik dan bersifat toksik terhadap parasit tetapi juga menyebabkan nekrosis sel epitel.

82

DAFTAR PUSTAKA ABBAS, Abdul K, KUMAR, Vinay, ASTER, Jon c. (2015). Buku Ajar Patologi Robbins Edisi 9. Philadelphia: Elsevier Saunders

83

LAPORAN PBL BASIC MECHANISM OF DISEASE SUB MODUL 4

TUTOR:dr.Jekti T.Rochani,SpMK Kelompok 2

Ketua:M.Reynaldi Anandita Ganing Sekretaris: Salsabila Brilliant Widyadhana

(2018730070) (2018730095)

Anggota Kelompok: Imam Fahrizal (2015730059 Muhammad Rais A.Rakib (2015730091) Annisa Nurul Afifah (2018730011) Annisa Salsabil Husna (2018730012) Jenny Calista Vaulina (2018730052) M.Jodi Cabisio Priyanto (2018730069) Nadiah Iftinah (2018730075) Nur Rahmah Sari (2018730081) Safira Aulia (2018730094) Sarah Agniarahmah (2018730096) FAKULTAS KEDOKTERAN DAN KESEHATAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH JAKARTA TAHUN AJARAN 2018/2019

84

KATA PENGANTAR Puji syukur kami panjatkan kehadirat Allah SWT. yang telah memberikan rahmat dan karunia – nya, sehingga kami dapat menyelesaikan karya tulis yang berupa pembahasan sub modul 1 blok BMD ini tepat pada waktunya. Karya tulis ini juga merupakan pikiran dari kami untuk dijadikan sebagai salah satu bahan belajar yang bermanfaat dalam mempelajari kebudayaan Indonesia. Einstein pernah mengatakan, “Agama tanpa pengetahuan adalah kebodohan, pengetahuan tanpa agama adalah cacat”. Oleh karena itu, karya tulis ini dilengkapi konsep keimanan dan ketakwaan kepada Tuhan yang Maha Esa sebagai dasar pembuatannya. Dalam penyelesaian karya tulis ini, kami banyak mengalami kesulitan, terutama di sebabkan oleh terbatasnya pengetahuan yang kami miliki. Namun berkat bimbingan dari berbagai pihak, akhirnya karya tulis ini dapat diselesaikan, walaupun masih banyak kekurangannya. Karena itu sepantasnya jika kami mengucapkan terima kasih kepada : 10. dr.Jekti T.Rochani,SpMK pembimbing kami, yang telah memberi kepercayaan dan kesempatan dalam membuat karya tulis ini, juga tidak bosan – bosannya memberikan bimbingan dan pengarahan kepada kami. 11. Ayah dan Ibu tercinta, yang banyak memberikan dukungan dan bantuan baik secara moral maupun spiritual. 12. Dan semua orang yang telah membantu baik secara langsung maupun tidak langsung yang tidak dapat di sebutkan satu per satu. Kami berharap karya tulis ini dapat memberi manfaat positif bagi yang membacanya. Saran dan kritik yang kontruktif sangat kami harapkan sehingga karya tulis ini dapat tersaji lebih baik lagi.

Ciputat, 23 Oktober 2018

Kelompok 2 BMD

85

Daftar isi Kata pengantar .........................................................................................................................2 Daftar isi ....................................................................................................................................3 Bab 1 pendahuluan ..................................................................................................................4-6 A. Latar belakang .....................................................................................................................4 B. Tujuan.....................................................................................................................................4 C.Rumusan Penelitian ................................................................................................................ 4 D.Tujuan Penelitian...................................................................................................................... 4 E.Manfaat Penelitian................................................................................................................. 4-5 F.Metode Penelitian.......................................................................................................................5 G.Mind Map...................................................................................................................................5 Bab 2 PEMBAHASAN.............................................................................................................. 6 A. Skenario................................................................................................................................ .6 B. Metode seven jumps ............................................................................................................. 6 Bab 3 Pembahasan Penelitian masalah......................................................................................7-34 A. Kata sulit................................................................................................................ .………...7 A. Kata kunci................................................................................................................ .………..7 B. Pertanyaan................................................................................................................................7 B. Sasaran Pembelajaran…………………………………………………………………..........7 C.Pembahasan Sasaran Pembelajaran………………………………………………………...7-34 Bab 4 Kesimpulan.................................................................... ……………….………………..35 A.Kesimpulan mengenai Sel........................................................................................................35 B.Kesimpulan mengenai skenario................................................................................................35 Referensi ……………………………………………………………………………………….36

86

1. Scenario Radang Merupakan mekanisme pertahanan tubuh yang disebabkan adaya respon jaringan terhadap pengaruh yang merusak. Respon jaringan inilah yang dipelajari untuk menentukan terapi medikamentosa yang rasional. Obat anti radang A mempunyai efek anti radang yang cukup efektif dengan cara penghambatan prostaglandin, namun mempunyai efek samping iritasi lambung. Sedangkan obat B yang menghambat pembentukan asam arakidonat juga memiliki efek anti radang yang cukup baik, tetapi menurunkan kekebalan terhadap infeksi. Obat C memiliki kemampuan anti radang yang lemah namun dianggap lebih. 2. Kata Sulit  Terapi medikamentosa: pengobatan yang diberikan dalam obat atau bentuk kimia.  Prostaglandin: setiap golongan asam lemak kimia alami dan mempunyai kemiripan struktur kimia yang merangsang konttraktilitas uterus dan otot polos lain.  Asam arakidonat: asam lemak esensial tak jenuh jamak yang terdiri atas 20 atom karbon. 3. Kata Kunci a. Obat A  Penghambat prostaglandin  Efek samping iritasi lambung b. Obat B  Menghambat pembentukan asam arakidonat  Menurunkan kekebalan terhadap infeksi c. Obat C  Kemampuan anti radang lemah  Aman

4. Pertanyaan  Jelaskan mekanisme kerja obat inflamasi?  Jelaskan apa yang dimaksud dengan farmakodinamik dan farmakokinetik?  Sebutkan jenis, sumber dan peran masing-masing mediator sel pada radang?  Sebutkan jenis, sumber dan peran masing-masing mediator plasma pada radang?  Bagaimana respon radang reaksi vaskuler?  Bagaimana respon radang reaksi seluler?

5. 6. 7. A.

Tujuan Pembelajaran Hasil Sintesis Informasi Hasil Analisa Mekanisme Obat Inflamasi MEKANISME KERJA INFLAMASI

87

MEKANISME KERJA ANTI INFLAMASI / ANTI RADANG a. Anti Inflamasi Anti inflamasi adalah obat yang dapat menghilangkan radang yang disebabkan bukan karena mikroorganisme (non infeksi). Gejala inflamasi dapat disertai dengan gejala panas, kemerahan, bengkak, nyeri/sakit, fungsinya terganggu. Proses inflamasi meliputi kerusakan mikrovaskuler, meningkatnya permeabilitas vaskuler dan migrasi leukosit ke jaringan radang, dengan gejala panas, kemerahan, bengkak, nyeri/sakit, fungsinya terganggu. Mediator yang dilepaskan antara lain histamin, bradikinin, leukotrin, Prostaglandin dan PAF. Obat-obat anti inflamasi adalah golongan obat yang memiliki aktivitas menekan atau mengurangi peradangan. Obat ini terbagi atas-dua golongan, yaitu golongan anti inflamasinon steroid (AINS) dan anti inflamasi steroid (AIS). Kedua golongan obat ini selain berguna untuk mengobati juga memiliki efek samping yang dapat menimbulkan reaksi toksisitas kronis bagi tubuh (Katzung, 1992). b. Anti Inflamasi Non Steroid Obat anti-inflamasi non streoid (OAINS) merupakan kelompok obat yang paling banyak dikonsumsi di seluruh dunia untuk mendapatkan efek analgetika, antipiretika, dan anti-inflamasi.9 OAINS merupakan pengobatan dasar untuk mengatasi peradanganperadangan di dalam dan sekitar sendi seperti lumbago, artralgia, osteoartritis, artritis reumatoid, dan gout artritis. Disamping itu, OAINS juga banyak pada penyakit-penyakit non-rematik, seperti kolik empedu dan saluran kemih, trombosis serebri, infark miokardium, dan dismenorea.OAINS merupakan suatu kelompok obat yang heterogen, bahkan beberapa obat sangat berbeda secara kimia. Walaupun demikian, obat-obat ini mempunyai banyak persamaan dalam efek terapi maupun efek samping. NSAID dibagi lagi menjadi beberapa golongan, yaitu :

88

1. golongan salisilat (diantaranya aspirin/asam asetilsalisilat, metil salisilat, magnesium salisilat, salisil salisilat, dan salisilamid), 2. golongan asam arilalkanoat (diantaranya diklofenak, indometasin, proglumetasin, dan oksametasin), 3. golongan profen/asam 2-arilpropionat (diantaranya ibuprofen, alminoprofen, fenbufen, indoprofen, naproxen, dan ketorolac), 4. golongan asam fenamat/asam N-arilantranilat (diantaranya asam mefenamat, asam flufenamat, dan asam tolfenamat), 5. golongan turunan pirazolidin (diantaranya fenilbutazon, ampiron, metamizol, dan fenazon), 6. golongan oksikam (diantaranya piroksikam, dan meloksikam), 7. golongan penghambat COX-2 (celecoxib, lumiracoxib), 8. golongan sulfonanilida (nimesulide), serta 9. golongan lain (licofelone dan asam lemak omega 3). Sedangkan menurut waktu paruhnya, OAINS dibedakan menjadi: 1. AINS dengan waktu paruh pendek (3-5 jam), yaitu aspirin, asam flufenamat, asam meklofenamat, asam mefenamat, asam niflumat, asam tiaprofenamat, diklofenak, indometasin, karprofen, ibuprofen, dan ketoprofen. 2. AINS dengan waktu paruh sedang (5-9 jam), yaitu fenbufen dan piroprofen. 3. AINS dengan waktu paruh tengah (kira-kira 12 jam), yaitu diflunisal dan naproksen. 4. AINS dengan waktu paruh panjang (24-45 jam), yaitu piroksikam dan tenoksikam. AINS dengan waktu paruh sangat panjang (lebih dari 60 jam), yaitu fenilbutazon dan oksifenbutazon. c. Anti Inflamasi Steroid Obat ini merupakan antiinflamasi yang sangat kuat. Karena Obat-obat ini menghambat enzim phospholipase A2 sehingga tidak terbentuk asam arakidonat. Asam arakidonat tidak terbentuk berarti prostaglandin juga tidak akan terbantuk. Namun, obat anti inflamasi golongan ini tidak boleh digunakan seenaknya. Karena efek sampingnya besar. Bisa menyebabkan moon face, hipertensi, osteoporosis dll.Senyawa teroid adalah senyawa golongan lipid yang memiliki stuktur kimia tertentu yang memiliki tiga cincin sikloheksana dan satu cincin siklopentana. Suatu molekul steroid yang dihasilkan secara alami oleh korteks adrenal tubuh dikenal dengan nama senyawa kortikosteroid.Kortikosteroid sendiri digolongkan menjadi dua berdasarkan aktifitasnya, yaitu glukokortikoiddan mineralokortikoid. Glukokortikoid memiliki peranan pada metabolisme glukosa, sedangkan mineralokortikosteroid memiliki retensi garam. Pada manusia, glukortikoid alami yang utama adalah kortisol atau hidrokortison, sedangkan mineralokortikoid utama adalah aldosteron. Selain steroid alami, telah banyak disintetis glukokortikoid sintetik, yang termasuk golongan obat yang penting karena secara luas digunakan terutama untuk pengobatan penyakit-penyakit inflasi. Contoh antara lain adalah deksametason, prednison, metil prednisolon, triamsinolon dan betametason (Ikawati, 2006). Aldosteron adalah hormon steroid dari golongan mineralkortikoid yang disekresi dari bagian terluar zona glomerulosa pada bagian korteks kelenjar adrenal, yang berpengaruh terhadap tubulus distal dan collecting ducts dari ginjal sehingga terjadi peningkatan penyerapan kembali partikel air, ion,garam oleh ginjal dan sekresi potasium pada saat yang bersamaan. Hal ini menyebabkan peningkatan volume dan tekanan 89

darah.Kortikosteroid bekerja dengan mempengaruhi kecepatan sintetis protein. Molekul hormon memasuki sel melewati membran plasma secara difusi pasif. Hanya di jaringan target hormon ini bereaksi dengan reseptor protein yang spesifik dalam sitoplasma sel dan membentuk kompleks reseptor-steroid. Kompleks ini mengalami perubahan komformasi, lalu bergerak menuju nukleus dan berikatan dengan kromatin. Ikatan ini menstimulasi transkripsi RNA dan sintetis protein spesifik. Induksi sintetis protein ini yang akan menghasilkan efek fisiologik steroid (Darmansjah, 2005). Berdasarkan masa kerjanya golongan kortikosteroid dibagi menjadi : 1. Kortikosteroid kerja singkat dengan masa paruh < 12 jam, yang termasuk golongan ini adalah kortisol/hidrokortison, kortison, kortikosteron, fludrokortison 2. Kortikosteroid kerja sedang dengan masa paruh 12 – 36 jam, yaitu metilprednisolon, prednison, prednisolon, dan triamsinolon. 3. Kortikosteroid kerja lama dengan masa paruh >36 jam, adalah parametason, betametason dan deksametason. d. Mekanisme Kerja Anti Inflamasi Non Steroid Golongan Salisilat Dan Salisilamid 1. Asetosal (aspirin) Asam asetilsalisilat (aspirin) sebagai prototip nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) merupakan analgetika nonsteroid, non-narkotik (Reynolds, 1982). Kerja utama asam asetilsaIisilat dan kebanyakan obat antiradang nonsteroid lainnya sebagai penghambat enzim siklooksigenase(enzim yang membuat prostaglandin yang menyebabkan peradangandan rasa sakit dan demam) yang mengakibatkan penghambatan sintesis senyawa endoperoksida siklik. Kedua senyawa ini merupakan pra zat semua senyawa prostaglandin, dengan demikian sintesis rostaglandin akan terhenti. Prostaglandin: adalah sekelompok zat yang menyerupai hormon diproduksi dalam berbagai jaringan tubuh sebagai berasal dari asam amino, dan memainkan peran mediator untuk sejumlah besar fungsi fisiologis. 2. Metil salisilat Metil salisilat bekerja sebagai anti iritan lokal dan mampu berpenetrasi sehingga menghasilkan efek analgesik. Dan berfungsi sebagai penghantar hormon. Golongan Profen/Asam 2-Arilpropionat 3. Ibuprofen Ibuprofen merupakan derivat asam fenil propionat dari kelompok obat antiinflamasi non steroid. Senyawa ini bekerja melalui penghambatan enzim siklooksigenase pada biosintesis prostaglandin, sehingga konversi asam arakidonat menjadi PG-G2 terganggu. Prostaglandin berperan pada patogenesis inflamasi, analgesia dan demam. Dengan demikian maka ibuprofen mempunyai efek antiinflamasi dan analgetik-antipiretik.Khasiat ibuprofen sebanding, bahkan lebih besar dari pada asetosal (aspirin) dengan efek samping yang lebih ringan terhadap lambung.Pada pemberian oral ibuprofen diabsorbsi dengan cepat, berikatan dengan protein plasma dan kadar puncak dalam plasma tercapai 1 – 2 jam setelah pemberian. Adanya makanan akan memperlambat absorbsi, tetapi tidak mengurangi jumlah yang diabsorbsi. Metabolisme terjadi di hati dengan waktu paruh 1,8 – 2 jam. Ekskresi 90

bersama urin dalam bentuk utuh dan metabolit inaktif, sempurna dalam 24 jam.Indikasi Terapi simptomatik rematoid artritis dan osteoartritis, mengurangi rasa nyeri setelah operasi pada gigi dan dismenore 4. Naproxen Naproxen bekerja dengan cara menurunkan hormon dengan menyebabkan pembengkakan dan rasa nyeri di tubuh. e. Mekanisme Kerja Anti Inflamasi Steroid Kortikosteroid kerja sedang 1. Metilprednisolon Deksametason adalah suatu glukokortikoid sintetis yang memiliki efek antiinflamasi, antialergi dan anti shock yang sangat kuat, di samping sebagai antirematik. Tidak menimbulkan efek retensi natrium dan dapat diterima oleh tubuh dengan baik. f. Adrenokortikoid Sebagai adrenokortikoid, metilprednisolon berdifusi melewati membran dan membentuk komplek dengan reseptor sitoplasmik spesifik. Komplek tersebut kemudian memasuki inti sel, berikatan dengan DNA, dan menstimulasi rekaman messenger RNA (mRNA) dan selanjutnya sintesis protein dari berbagai enzim akan bertanggung jawab pada efek sistemik adrenokortikoid. Bagaimanapun, obat ini dapat menekan perekaman mRNA di beberapa sel (contohnya: limfosit). g. Efek Glukokortikoid Anti-inflamasi (steroidal) Glukokortikoid menurunkan atau mencegah respon jaringan terhadap proses inflamasi, karena itu menurunkan gejala inflamasi tanpa dipengaruhi penyebabnya.Glukokortikoid menghambat akumulasi sel inflamasi, termasuk makrofag dan leukosit pada lokasi inflamasi. Metilprednisolon juga menghambat fagositosis, pelepasan enzim lisosomal, sintesis dan atau pelepasan beberapa mediator kimia inflamasi. Meskipun mekanisme yang pasti belum diketahui secara lengkap, kemungkinan efeknya melalui blokade faktor penghambat makrofag (MIF), menghambat lokalisasi makrofag: reduksi atau dilatasi permeabilitas kapiler yang terinflamasi dan mengurangi lekatan leukosit pada endotelium kapiler, menghambat pembentukan edema dan migrasi leukosit; dan meningkatkan sintesis lipomodulin (macrocortin), suatu inhibitor fosfolipase A2-mediasi pelepasan asam arakhidonat dari membran fosfolipid, dan hambatan selanjutnya terhadap sintesis asam arakhidonat-mediator inflamasi derivat (prostaglandin, tromboksan dan leukotrien). Kerja immunosupresan juga dapat mempengaruhi efek antiinflamasi. Immunosupresan Mekanisme kerja immunosupresan belum dimengerti secara lengkap tetapi kemungkinan dengan pencegahan atau penekanan sel mediasi (hipersensitivitas tertunda) reaksi imun seperti halnya tindakan yang lebih spesifik yang mempengaruhi respon imun, Glukokortikoid mengurangi konsentrasi limfosit timus (Tlimfosit), monosit, dan eosinofil. Metilprednisolon juga menurunkan ikatan immunoglobulin ke reseptor permukaan sel dan menghambat sintesis dan atau pelepasan interleukin, sehingga T-limfosit blastogenesis menurun dan mengurangi perluasan respon immun primer. Glukokortikoid juga dapat menurunkan lintasan kompleks immun melalui dasar membran, konsentrasi komponen pelengkap dan immunoglobulin. 1. Prednison

91

Prednisone adalah hormon kortikosteroid (glukokortikoid). Ini mengurangi respon sistem kekebalan Anda terhadap berbagai penyakit untuk mengurangi gejala seperti pembengkakan dan reaksi alergi tipe. Hal ini digunakan untuk mengobati kondisi seperti radang sendi, gangguan darah, masalah pernapasan, kanker tertentu, masalah mata, penyakit sistem kekebalan tubuh, dan penyakit kulit. Efek utamanya sebagai glukokortikoid. Glukokortikoid alami (hidrokortison dan kortison), umumnya digunakan dalam terapi pengganti (replacement therapy) dalam kondisi defisiensi adrenokortikal. Sedangkan analog sintetiknya (prednison) terutama digunakan karena efek imunosupresan dan anti radangnya yang kuat. Glukokortikoid menyebabkan berbagai efek metabolik. Glukokortikoid bekerja melalui interaksinya dengan protein reseptor spesifik yang terdapat di dalam sitoplasma sel-sel jaringan atau organ sasaran, membentuk kompleks hormon-reseptor. Kompleks hormon-reseptor ini kemudian akan memasuki nukleus dan menstimulasi ekspresi gen-gen tertentu yang selanjutnya memodulasi sintesis protein tertentu. Protein inilah yang akan mengubah fungsi seluler organ sasaran, sehingga diperoleh, misalnya efek glukoneogenesis, meningkatnya asam lemak, redistribusi lipid, meningkatnya reabsorpsi natrium, meningkatnya reaktivitas pembuluh terhadap zat vasoaktif , dan efek anti radang. Apabila terapi prednison diberikan lebih dari 7 hari, dapat terjadi penekanan fungsi adrenal, artinya tubuh tidak dapat mensintesis kortikosteroid alami dan menjadi tergantung pada prednison yang diperoleh dari luar. Oleh sebab itu jika sudah diberikan lebih dari 7 hari, penghentian terapi prednison tidak boleh dilakukan secara tiba-tiba, tetapi harus bertahap dan perlahanlahan. Pengurangan dosis bertahap ini dapat dilakukan selama beberapa hari, jika pemberian terapinya hanya beberapa hari, tetapi dapat memerlukan berminggu-minggu atau bahkan berbulan-bulan jika terapi yang sudah diberikan merupakan terapi jangka panjang. Penghentian terapi secara tiba-tiba dapat menyebabkan krisis Addisonian, yang dapat membawa kematian. Untuk pasien yang mendapat terapi kronis, dosis berseling hari kemungkinan dapat mempertahankan fungsi kelenjar adrenal, sehingga dapat mengurangi efek samping ini. Pemberian prednison per oral diabsorpsi dengan baik. Prednison dimetabolisme di dalam hati menjadi prednisolon, hormon kortikosteroid yang aktif. Kortikosteroid kerja lama. 2. Deksametason Deksametason adalah suatu glukokortikoid sintetis yang memiliki efek antiinflamasi, antialergi dan anti shock yang sangat kuat, di samping sebagai antirematik. Tidak menimbulkan efek retensi natrium dan dapat diterima oleh tubuh dengan baik. Mengurangi inflamasi dengan menekan migrasi neutrofil, mengurangi produksi mediator inflamasi, dan menurunkan permeabilitas kapiler yang semula tinggi dan menekan respon imun.

3. Betametason Betametason adalah glukokortikoid sintetik yang mempunyai efek sebagai antiinflamasi dan imunosupresan. Karena efek retensi natriumnya (sifat mineralokortikosteroid) sangat sedikit,maka bila digunakan untuk pengobatan insufisiensi adrenokortikal, betametason harus dikombinasikan dengan suatu mineralokortikoid.Efek 92

antiinflamasi terjadi karena betametason menstabilkan leukosit lisosomal, mencegah pelepasan hidrolase perusak asam dari leukosit, menghambat akumulasi makrofag pada daerah radang, mengurangi daya pelekatan leukosit pada kapiler endotelium, mengurangi permeabilitas dinding kapiler dan terjadinya edema, melawan aktivitas histamin dan pelepasan kinin dari substrat, mengurangi proliferasi fibroblast, mengendapkan kolagen dan mekanisme lainnya. Durasi aktivitas antiinflamasi sejalan dengan durasi penekanan HPA (Hipotalamik-Pituitari-Adrenal) aksis. Obat dapat mengurangi aktivitas dan volume limfatik, menghasilkan limpositopenia, menurunkan konsentrasi imunologi reaktivitas jaringan interaksi antigen-antibodi sehingga menekan respon imun.Betametason juga menstimulasi sel-sel eritroid dari sumsum tulang; memperpanjang masa hidup eritrosit dan platelet darah; menghasilkan neutrofilia dan eosinopenia; meningkatkan katabolisme protein, glukoneogenesis dan penyebaran kembali lemak dari perifer ke daerah pusat tubuh. Juga mengurangi absorbsi intestinal dan menambah ekskresi kalsium melalui ginjal. Deksklorfeniramin maleat adalah antihistamin derivat propilamin. Deksklorfeniramin menghambat aksi farmakologis histamin secara kompetitif (antagonis histamin reseptor H1). h. Kesimpulan Obat anti inflamasi non steroid lebih banyak digunanan karena lebih aman dan mempunyai efek yg lebih kecil dari pada obat anti inflamasi steroid. B. Farmakodinamik dan Farmakokinetik Farmakodinamik a. Definisi Farmakodinamik berasal dari bahasa Yunani "Farmako" yaitu obat dan "Dinamic" yaitu kemampuan (power). Farmakodinamik ilmu yang mempelajari cara kerja obat, efek obat terhadap fungsi berbagai organ dan pengaruh obat terhadap reaksi biokimia dan reaksi organ. pengaruh obat terhadap sel hidup. Farmakodinamika mempelajari efek obat terhadap fisiologi dan biokimia berbagai organ tubuh serta mekanisme kerjanya. Tujuan mempelajari mekanisme kerja obat ialah untuk meneliti efek utama obat, mengetahul interaksi obat dengan sel, dan mengetahui urutan peristiwa serta spektrum efek dan respon yang terjadi. Mekanisme Kerja Obat Efek obat umumnya timbul karena interaksi obat dengan reseptor pada sel suatu organisme. Interaksi obat dengan reseptornya ini mencetuskan perubahan biokimiawi dan fisiologi yang merupakan respons khas untuk obat tersebut. Reseptor obat merupakan komponen. b. Mekanisme Kerja Mekanisme Efek obat umumnya timbul karena interaksi obat dengan reseptor pada sel suatu organisme. Interaksi obat dengan reseptornya ini mencetuskan perubahan biokimiawi dan fisiologi yang merupakan respons khas untuk obat tersebut. Reseptor obat merupakan komponen makromolekul fungsional yang mencakup 2 konsep penting. Pertama, bahwa obat dapat mengubah kecepatan kegiatan faal tubuh. Kedua, bahwa obat tidak menimbulkan fungsi baru, tetapi hanya memodulasi fungsi yang sudah ada. Walaupun tidak berlaku bagi terapi secara umum konsep ini masih berlaku komponen makromolekul fungsional dapat berperan sebagai reseptor obat, tetapi sekelompok reseptor obat tertentu juga berperan sebagai reseptor yang ligand endogen (hormon, 93

neurotransmitor). Substansi yang efeknya menyerupai senyawa endogen disebut agonis. Sebaliknya, senyawa yang tidak mempunyai aktivitas intrinsik tetapi menghambat secara kompetitif efek suatu tempat ikatan agonis (agonist binding disebut antagonis. Farmakokinetik Farmakokinetik atau kinetika obat adalah nasib obat dalam tubuh atau efek tubuh terhadap obat. Farmakokinetik mencakup 4 proses, yaitu proses absorpsi (A), distribusi (D), metabolisme (M), dan ekskresi (E). Metabolisme atau biotransformasi dan ekskresi bentuk utuh atau bentuk aktif merupakan proses eliminasi obat (Gunawan, 2009). 1.1Absorpsi Absorpsi merupakan proses masuknya obat dari tempat pemberian ke dalam darah. Bergantung pada cara pemberiannya, tempat pemberian obat adalah saluran cerna (mulut sampai rektum), kulit, paru, otot, dan lain-lain. Yang terpenting adalah cara pemberian obat per oral, dengan cara ini tempat absorpsi utama adalah usus halus karena memiliki permukaan absorpsi yang sangat luas, yakni 200 meter persegi (panjang 280 cm, diameter 4 cm, disertai dengan vili dan mikrovili ) (Gunawan, 2009). Absorpsi obat meliputi proses obat dari saat dimasukkan ke dalam tubuh, melalui jalurnya hingga masuk ke dalam sirkulasi sistemik. Pada level seluler, obat diabsorpsi melalui beberapa metode, terutama transport aktif dan trans

Gambar 1. 1 Proses Absorbsi Obat a.

Metode absorpsi

-

Transport pasif 94

Transport pasif tidak memerlukan energi, sebab hanya dengan proses difusi obat dapat berpindah dari daerah dengan kadar konsentrasi tinggi ke daerah dengan konsentrasi rendah. Transport aktif terjadi selama molekul-molekul kecil dapat berdifusi sepanjang membrane dan berhenti bila konsentrasi pada kedua sisi membrane seimbang. -

Transport Aktif Transport aktif membutuhkan energy untuk menggerakkan obat dari daerah dengan konsentrasi obat rendah ke daerah dengan konsentrasi obat tinggi

b.

Kecepatan Absorpsi Apabila pembatas antara obat aktif dan sirkulasi sitemik hanya sedikit sel. Absorpsi terjadi cepat dan obat segera mencapai level pengobatan dalam tubuh.

-

Detik s/d menit: SL, IV, inhalasi

-

Lebih lambat: oral, IM, topical kulit, lapisan intestinal, otot

-

Lambat sekali, berjam-jam / berhari-hari: per rektal/ sustained frelease.

c.

Faktor yang mempengaruhi penyerapan

1.

Aliran darah ke tempat absorpsi

2.

Total luas permukaan yang tersedia sebagai tempat absorpsi

3.

Waktu kontak permukaan absorpsi

d.

Kecepatan Absorpsi

1.

Diperlambat oleh nyeri dan stress Nyeri dan stress mengurangi aliran darah, mengurangi pergerakan saluran cerna, retensi gaster

2.

Makanan tinggi lemak Makanan tinggi lemak dan padat akan menghambat pengosongan lambung dan memperlambat waktu absorpsi obat

3.

Faktor bentuk obat Absorpsi dipengaruhi formulasi obat: tablet, kapsul, cairan, sustained release, dll)

4.

Kombinasi dengan obat lain Interaksi satu obat dengan obat lain dapat meningkatkan atau memperlambat tergantung jenis obat

Obat yang diserap oleh usus halus ditransport ke hepar sebelum beredar ke seluruh tubuh. Hepar memetabolisme banyak obat sebelum masuk ke sirkulasi. Hal ini yang disebut dengan efek first-pass. Metabolisme hepar dapat menyebabkan obat menjadi inaktif sehingga menurunkan jumlah obat yang sampai ke sirkulasi sistemik, jadi dosis obat yang diberikan harus banyak. 95

1.2

Distribusi Distribusi obat adalah proses obat dihantarkan dari sirkulasi sistemik ke jaringan dan cairan tubuh. Distribusi obat yang telah diabsorpsi tergantung beberapa faktor:

a.

Aliran darah Setelah obat sampai ke aliran darah, segera terdistribusi ke organ berdasarkan jumlah aliran darahnya. Organ dengan aliran darah terbesar adalah Jantung, Hepar, Ginjal. Sedangkan distribusi ke organ lain seperti kulit, lemak dan otot lebih lambat

b.

Permeabilitas kapiler Tergantung pada struktur kapiler dan struktur obat

c.

Ikatan protein Obat yang beredar di seluruh tubuh dan berkontak dengan protein dapat terikat atau bebas. Obat yang terikat protein tidak aktif dan tidak dapat bekerja. Hanya obat bebas yang dapat memberikan efek. Obat dikatakan berikatan protein tinggi bila >80% obat terikat protein

1.3

Metabolisme Metabolisme/biotransformasi obat adalah proses tubuh merubah komposisi obat sehingga menjadi lebih larut air untuk dapat dibuang keluar tubuh. Obat dapat dimetabolisme melalui beberapa cara:

a.

Menjadi metabolit inaktif kemudian diekskresikan;

b.

Menjadi metabolit aktif, memiliki kerja farmakologi tersendiri dfan bisa dimetabolisme lanjutan. Beberapa obat diberikan dalam bentuk tidak aktif kemudian setelah dimetabolisme baru menjadi aktif (prodrugs). Metabolisme obat terutama terjadi di hati, yakni di membran endoplasmic reticulum (mikrosom) dan di cytosol. Tempat metabolisme yang lain (ekstrahepatik) adalah : dinding usus, ginjal, paru, darah, otak, dan kulit, juga di lumen kolon (oleh flora usus). Tujuan metabolisme obat adalah mengubah obat yang nonpolar (larut lemak) menjadi polar (larut air) agar dapat diekskresi melalui ginjal atau empedu. Dengan perubahan ini obat aktif umunya diubah menjadi inaktif, tapi sebagian berubah menjadi lebih aktif, kurang aktif, atau menjadi toksik. Faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme:

1.

Kondisi Khusus 96

Beberapa penyakit tertentu dapat mengurangi metabolisme, al. penyakit hepar seperti sirosis. 2.

Pengaruh Gen Perbedaan gen individual menyebabkan beberapa orang dapat memetabolisme obat dengan cepat, sementara yang lain lambat.

3.

Pengaruh Lingkungan Lingkungan juga dapat mempengaruhi metabolisme, contohnya: Rokok, Keadaan stress, Penyakit lama, Operasi, Cedera

4.

Usia Perubahan umur dapat mempengaruhi metabolisme, bayi vs dewasa vs orang tua.

1.4

Ekskresi Ekskresi obat artinya eliminasi/pembuangan obat dari tubuh. Sebagian besar obat dibuang dari tubuh oleh ginjal dan melalui urin. Obat jugadapat dibuang melalui paru-paru, eksokrin (keringat, ludah, payudara), kulit dan taraktusintestinal. Organ terpenting untuk ekskresi obat adalah ginjal. Obat diekskresi melalui ginjal dalam bentuk utuh maupun bentuk metabolitnya. Ekskresi dalam bentuk utuh atau bentuk aktif merupakan cara eliminasi obat melui ginjal. Ekskresi melalui ginjal melibatkan 3 proses, yakni filtrasi glomerulus, sekresi aktif di tubulus. Fungsi ginjal mengalami kematangan pada usia 6-12 bulan, dan setelah dewasa menurun 1% per tahun. Ekskresi obat yang kedua penting adalah melalui empedu ke dalam usus dan keluar bersama feses. Ekskresi melalui paru terutama untuk eliminasi gas anastetik umum (Gunawan, 2009). Hal-hal lain terkait Farmakokinetik:

a.

Waktu Paruh Waktu paruh adalah waktu yang dibutuhkan sehingga setengah dari obat dibuang dari tubuh. Faktor yang mempengaruhi waktu paruh adalah absorpsi, metabolism dan ekskresi. Waktu paruh penting diketahui untuk menetapkan berapa sering obat harus diberikan.

b.

Onset, puncak, and durasi Onset adalah Waktu dari saat obat diberikan hingga obat terasa kerjanya. Sangat tergantung rute pemberian dan farmakokinetik obat Puncak, Setelah tubuh menyerap semakin banyak obat maka konsentrasinya di dalam tubuh semakin meningkat, Namun konsentrasi puncak~ puncak respon Durasi, Durasi kerjaadalah lama obat menghasilkan suatu efek terapi

C. Mediator Asal Sel 97

Faktor Aktivasi Trombosit Faktor aktivasi trombosit (PAF), sejak semula dinama-kan demikian karena mampu mengagregasi dan mendegranulasi trombosit, merupakan mediator jenis lain yang berasal dari fosfolipid dengan efek radang luas. PAF adalah acetyl glycerol ether phosphocholine; dibentuk dari fosfolipid membran neutrofil, monosit, basofil, sel endotel, dan trombosit (serta sel lain) melalui kerjanya fosfolipase A2. PAF bekerja langsung pada sel target melalui efek reseptor yang berikatan dengan protein G spesifik. Di samping menstimulasi trombosit, PAF mengakibatkan bronkokonstriksi dan 100 hingga 1000 kali lebih poten daripada histamin untuk menginduksi vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas vaskular. Juga menstimulasi sintesa mediator lain, seperti eicosanoids dan sitokin, yang berasal dari trombosit atau sel lain. Jadi, PAF dapat memicu berbagai reaksi radang, termasuk peningkatan adhesi leukosit, kemotaksis, degranulasi leukosit, dan letupan gangguan respirasi

Sitokin Sitokin merupakan produk polipeptida berbagai sel yang berfungsi sebagai mediator radang dan respons imun. Banyak sitokin yang terlibat dalam awal reaksi imun dan radang terhadap stimulus yang merugikan dan kemudian dalam reaksi adaptif (spesifik) respons imun terhadap mikroba Sitokin utama pada radang akut ialah TNF, IL-1, IL-6, dan suatu kelompok sitokin kemoatraktan yang disebut kemokin. Sitokin lain yang lebih penting pada radang kronik termasuk interferon-γ (IFN-γ) dan IL-12. Suatu sitokin yang disebut IL-17, diproduksi limfosit T dan sel lain, mempunyai peran penting dalam pengerahan neutrofil dan berperan pada pertahanan tubuh terhadap infeksi dan penyakit inflamasi. Spesies Oksigen Reakitf ROS disintesa melalui jalur NADPH oksidase (fagosit oxidase) dan dilepaskan dari neutrofil dan makrofag yang diaktifkan oleh mikroba, kompleks imun, sitokin, dan berbagai stimulus radang lain . Apabila ROS diproduksi dalam lisosom, maka fungsinya ialah menghancurkan mikroba yang telah difagosit dan sel nekrotik. Apabila disekresi dalam kadar rendah, ROS akan meningkatkan kemokin, sitokin,dan ekspresi molekul adhesi, sehingga memperbesar kaskade mediator radang. Pada tingkat lebih tinggi, mediator berperan dalam cedera jaringan melalui berbagai mekanisme termasuk: kerusakan endotel, dengan trombosis dan peningkatan permeabilitas; pengaktifan protease dan inaktivasi antiprotease, berakibat peningkatan pemecahan ECM; dan jejas langsung pada jenis sel lain (misal sel tumor, sel darah merah, sel parenkim). Untungnya berbagai mekanisme protektif antioksidan (misal diawali oleh katalase, superoksida dismutase, dan glutation) yang berada dalam jaringan dan darah akan membatasi toksisitas metabolit oksigen. Nitrogen Oksida

98

NO merupakan radikal bebas gas, yang berumur singkat, larut air, diproduksi berbagai jenis sel dan mampu melakukan berbagai fungsi. Di sistem saraf pusat mengatur pengeluaran neurotransmitter dan juga aliran darah. Makrofag menggunakannya sebagai agen sitotoksik untuk mematikan mikroba dan sel tumor. Apabila diproduksi oleh sel endotel akan mengakibatkan relaksasi otot polos dan menyebabkan vasodilatasi. Fungsi penting NO ialah sebagai agen mikrobisidal (sitotoksik) pada makrofag yang teraktifkan. NO berperan lain pada radang, termasuk vasodilatasi, antagonis pada semua tahapan pengaktifan trombosit (adhesi, aggregasi, dan degranulasi), dan pengurangan pengumpulan leukosit pada daerah radang. Enzim Lisosom Trombosit Efek dari kemampuan merusak enzim lisosom terbatas oleh adanya antiprotease dalam plasma dan cairan jaringan, termasuk α1antitripsin, inhibitor utama elastase neutrofil, dan α2makroglobulin. Defisiensi inhibitor ini akan mengakibatkan pengaktifan protease leukosit menetap, mengakibatkan kerusakan jaringan di tempat leukosit berkelompok. Contohnya, defisiensi α1-arantitripsin di paru dapat mengakibatkan emfisema panasea yang parah. Neuropeptida Neuropeptida dapat menginisiasi respons radang; merupakan protein kecil, seperti zat P, yang menyalurkan sinyal nyeri, mengatur tonus dan permeabilitas pembuluh darah. Serabut saraf yang mengeluarkan neuropeptida terutama ditemukan di paru dan saluran cerna. MEDIATOR ASAL SEL

1. Histamin ini diproduksi oleh beberapa sel seperti sel mast dekat pembuluh, basophil dan trombosit. Histamin siap pakai dilepaskan dari granula sel mast untuk merespons 99

kepada beberapa stimulus seperti: 1) jejas fisis seperti trauma atau panas 2) reaksi imun pada pengikatan antibodi IgE kepada reseptor Fc di sel mast 3) fragmen komplemen C3a dan C5a, disebut anafilatoksin . 4) protein asal-leukosit yang mengeluarkan histamine. 5) neuropeptida (misal substansi P), dan 6) beberapa sitokin (misal IL-1, IL8). Peran histomin ini adalah pada Vasodilatasi,peningkatan permeabilitas vaskuler, dan pengaktifan endotel 2. Serotonin (5-hidroksitriptamin) merupakan mediator vasoaktif siap pakai yang dijumpai pada granula trombosit yang akan dilepas saat agregrasi trombosit. Akan menginduksi vasokonstriksi selama terjadinya pembekuan. 3. METABOLIT ASAM ARAKIDONIK Metabolit Asam Arakidonik: Prostaglandin, Leukotrin, dan Lipoksin Produk hasil metabolisme AA mempengaruhi berbagai proses biologis, termasuk radang dan hemostasis. Leukosit, sel mast, sel endotel, dan trombosit merupakan unsur utama metabolit AA pada radang.

Metabolisme AA terjadi melalui satu dari dua jalur utama enzim: Siklooksigenase menstimulasi sintesa prostaglandin dan tromboksan, serta lipoksigenase untuk memproduksi leukotrin dan lipoksin. 

Prostaglandin dan tromboksan. Produk jalur siklooksigenase termasuk prostaglandin E2 (PGE2), PGD2, PGF2α, PGI2 (prostacyclin), dan thromboxane A2 (TXA2), masingmasing dihasilkan dari enzim spesifik pada suatu hasil antara. PGD2 merupakan metabolit utama jalur siklooksigenase pada sel mast; bersama dengan PGE2 dan PGF2α (didistribusi lebih luas), akan mengakibatkan vasodilatasi dan berpotensi untuk pembentukan edema. Prostaglandin juga berperan pada timbulnya rasa nyeri dan demam yang menyertai radang; PGE2 meningkatkan sensitifitas nyeri dan stimulus lain serta berinteraksi dengan sitokin untuk menimbulkan demam. Prostaglandin ini dihasilkan oleh sel mast, dan leukosit. 100





Leukotrin diproduksi melalui kerja 5-lipoksigenase, enzim utama untuk metabolisme AA di netrofil. ). Langkah pertama menghasilkan leukotrin A4 (LTA4), yang akan berubah menjadi LTB4 atau LTC4. LTB4 dihasilkan oleh neutrofil dan beberapa makrofag dan merupakan agen kemotaksis poten untuk neutrofil. LTC4 dan metabolit berikutnya, LTD4 dan LTE4, diproduksi terutama di sel mast dan menyebabkan konstriksi bronkus dan peningkatan permeabilitas vaskular. Segera setelah leukosit memasuki jaringan, maka secara bertahap akan mengubah produk AA asal lipoksigenase dari leukotrin menjadi mediator radang yaitu lipoksin, yang menghalangi kemotaksis neutrofil dan adhesi ke endotel dan berperan sebagai antogonis endogen leukotrin.

Note: Vasodilatasi : mengacu pada pelebaran kapiler darah dekat kulit Vasokontruksi: mengacu pada penyempitan kapiler darah yang lebih dalam untuk konstruksi panas tubuh

D. Mediator dari Protein Plasma

1) 2) 3)

4)

Faktor asal komplemen yang diproduksi dan memberi kontribusi pada berbagai fenomena radang akut: Efek Vaskular Pengaktifan adhesi dan kemotaksis leukosit Fagositosis C3b dan produk proteolitik inaktif iC3b apabila terfiksasi dengan permukaan mikroba, berperan sebagai opsonin, akan meningkatkan fogositosis oleh neutrofil dan makrofag, yang mengekspresikan reseptor untuk produk komplemen tersebut. MAC MAC yang terbentuk dari copy multipel komponen akhir C9, akan mematikan bakteri (terutama Neisseria yang berdinding tipis) dengan membentuk pori-pori yang mengganggu keseimbangan osmotik.

Faktor Hageman Faktor Hageman (juga dikenal sebagai factor XII dari kaskade intrinsik koagulasi) merupakan protein yang disintesa oleh hati dan beredar di aliran darah dalam bentuk inaktif hingga berhadapan dengan kolagen , membran basalis, atau trombosit yang teraktifkan (misal pada tempat jejas endotel). Faktor Hageman yang telah diaktivasi (faktor XIIa) akan memicu empat sistem yang berperan pada respons inflamasi: (1) sistem kinin, menghasilkan kinin vasoaktif; (2) sistem pembekuan, menginduksi aktivitas trombin, fibrinopeptida, dan faktor X, semua mempunyai kemampuan inflamasi; (3) sistem fibrinolitik, yang menghasilkan plasmin dan menginaktfkan trombin; dan (4) sistem komplemen, menghasilkan anafilatoksin C3a dan C5a. Seluruhnya dijelaskan di bawah ini: 101







Aktivasi sistem kinin akan menyebabkan terbentuknya bradikinin dari prekursor yang beredar, dan molekul berat kininogen (HMWK) (Gambar 2-19). Seperti histamin, bradikinin mengakibatkan permeabilitas vaskular meningkat, dilatasi arteriol, dan kontraksi otot polos bronkus. Juga akan menyebabkan nyeri apabila disuntikkan di kulit. Kerja bradikinin hanya sebentar sebab segera dirusak oleh kininase yang terdapat pada plasma dan jaringan. Kallikrein, bentuk tengah pada kaskade kinin dengan aktivitas kemotaksis, juga merupakan aktivator poten faktor Hageman dan menjadi penghubung antara sistem kinin dan sistem pembekuan. Pada sistem pembekuan (Bab 3), kaskade proteolitik mengakibatkan pengaktifan trombin, dan memecah fibrinogen yang larut air yang beredar untuk menghasilkan bekuan fibrin yang tidak larut air. Faktor Xa, bentuk tengah pada kaskade pembekuan, mengakibatkan permeabilitas vaskular meningkat dan emigrasi leukosit. Trombin berpartisipasi pada radang dengan berikatan dengan reseptor yang diaktifkan oleh protease yang diekspresikan pada trombosit, sel endotel, dan banyak sel lain. Terikatnya trombin pada reseptor di sel endotel ini akan mengakibatkan pengaktifan dan meningkatkan adhesi leukosit. Sebagai tambahan, trombin menghasilkan fibrinopeptida (selama pemecahan fibrinogen) yang meningkatkan permeabilitas vaskular dan bersifat kemotaksis untuk leukosit. Trombin juga memecah C5 untuk menghasilkan C5a, sehingga menghubungkan koagulasi dan pengaktifan komplemen. Sebagai aturan umum, apabila proses pembekuan dimulai (misal pengaktifan faktor Hageman), sistem fibrinolitik juga akan teraktifkan. Mekanisme ini berperan untuk membatasi pembekuan dengan cara memecahkan fibrin, sehingga bekuan fibrin menjadi larut air. (Bab 3). Aktivator plasminogen (dihasilkan dari endotel, leukosit dan jaringan lain) dan kallikrein memecahkan plasminogen, suatu protein plasma yang terlibat pada pembentukan bekuan fibrin. Produk yang dihasilkan oleh plasmin, merupakan protease multifungsi yang akan membelah fibrin dan penting dalam proses lisis bekuan. Namun, fibrinolisis juga berperan pada tahapan multipel pada fenomena vaskular radang. Contoh, produk degradasi fibrin meningkatkan permeabilitas vaskular, dan plasmin memecah protein komplemen C3, menghasilkan produksi C3a dan vasodilatasi serta peningkatan permeabilitas vaskular. Plasmin juga mengaktifkan faktor Hageman, sehingga terjadi peningkatan keseluruhan respons.

102

LAMPIRAN TUGAS REFLEKSI DIRI MODUL 1 1.Apa yang belum tercapai oleh kelompok dalam pembahasan modul tersebut? Pembahasan mengenai sel secara mendalam dan terperinci secara anatomi, histologi,maupun fisiologi karena kurang jelasnya masing-masing mahasiswa dalam memberikan penjelasan terkait materi yang dipresentasikan sehingga materi yang dijelaskan oleh masing-masing mahasiswa kurang tersampaikan dengan baik.. 2.Sebutkan kekuatan kelompok dalam membahas sub modul tersebut! 1)Masing-masing mahasiwa dalam kelompok kami membantu secara aktif dan berpartisipasi dengan baik dalam proses pembuatan slide power point maupun dalam proses pembuatan laporan. 3. Sebutkan kelemahan kelompok dalam membahas sub modul tersebut! 1)Kurangnya Prior Knowledge yang dimiliki oleh masing-masing mahasiswa di kelompok kami sehingga proses pbl kurang berjalan dengan baik, kurang aktif, dan belum menjadi proses pembelajaran kolaboratif yang baik. 2)Kurang munculnya pertanyaan-pertanyaan yang terkait dengan scenario yang dibahas dalam proses pembelajaran mengenai sel. 3)Kurang terjalinnya proses belajar mandiri pada kelompok karena masing-masing mahasiswa mempelajari materi pbl secara individu daripada bersama-sama dengan kelompok. 4)Kurang jelasnya masing-masing mahasiswa dalam memberikan penjelasan terkait materi yang dipresentasikan sehingga materi yang dijelaskan oleh masing-masing mahasiswa kurng tersampaikan dengan baik. 4.Bagaimana rencana kelompok bila menghadapi masalah yang sama di di kemudian hari? 1)Setiap mahasiswa dalam kelompok kami diharuskan membaca buku patologi robbins dan jurnal-jurnal yang berkaitan dengan materi pbl yang akan dibahas pada esok harinya. 2.Setiap mahasiswa dalam kelompok kami harus berusaha keras menyampaikan materi dengan baik,jelas,dan terperinci.

103