Laporan Jurnal Reading.docx

LAPORAN PSIKIATRI Jurnal Reading Disusun untuk Memenuhi Syarat Ujian Kepaniteraan Pendidikan Klinik Stase Ilmu Kesehatan Jiwa

Disusun Oleh : Januar Rezky Winarto Putra 12711006 Pembimbing : dr. H. Anis Sukandar, Sp.KJ

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA KEPANITERAAN KLINIK ILMU KEDOKTERAN JIWA RSJD DR. RM SOEDJARWADI PROVINSI JAWA TENGAH 2019

Pengaruh Antipsikotik dan Antikolinergik pada Fungsi Kognitif Pasien dengan Skizofrenia

Abstract; Banyak pasien dengan skizofrenia menunjukkan gangguan kognitif. Ada bukti bahwa, dosis obat antipsikotik tertentu yaitu dosis harian antipsikotik (ADD) dapat mengganggu kinerja kognitif. Sejalan dengan reseptor antagonisme D2, banyak antipsikotik menunjukkan afinitas ikatan yang signifikan terhadap reseptor muskarinik kolinergik.Pengobatan farmakologis dengan dosis harian antikolinergik tinggi (CDD) secara signifikan mengganggu perhatian dan kinerja memori. Untuk menguji hubungan antara kinerja kognitif individu dan ADD dan / atau CDD, kami melakukan analisis berbasis dengan n = 104 pada pasien dengan diagnosis skizofrenia, yang semuanya telah menyelesaikan tes neuropsikologis yang komprehensif.Untuk menghitung individu ADD dan CDD, obat pada saat pengujian dikonversi sesuai dengan model kesetaraan. Setelah mengekstraksi lima komponen kognitif utama, kami meneliti dampak ADD dan CDD pada kinerja kognitif pada sampel dan subkelompok yang diberi obat menggunakan multiple analisis regresi.Akhirnya, smoothing plot (Loess) diaplikasikan untuk mengeksplorasi lebih lanjut jalannya kinerja kognitif saat dosis ditingkatkan. Hasil menunjukkan efek negatif yang signifikan dari ADD pada kinerja kecepatan pemrosesan informasi dan memori verbal. Tidak ada efek yang ditemukan untuk CDD. Implikasi neuropsikofarmakologis dan potensial klinis dibahas.

1. Pendahuluan Di samping ada gejala positif dan negatiF, gejala kognitif, dan konstitusi juga penting dari schizophrenia. Banyak pasien yang datang dengan status penurunan kognitif yang diketahui seperti perhatian, memori, dan berbagai fungsi eksekutif [1]. Gejala kognitif muncul pada saat atau bahkan sebelum munculnya gejala positif [2] dan tetap relatif stabil selama perjalanan penyakit [3]. Salah satu temuan paling penting adalah bahwa, berbeda dengan gejala positif, gejala kognitif dikaitkan dengan hasil fungsional, yaitu, bagaimana pasien rawat jalan mengintegrasikan secara sosial dan di tempat kerja. Fungsi eksekutif, memori verbal, dan kewaspadaan, tampaknya menjadi variabel prediktor terbaik untuk hasil fungsional [4]. Tingkat pasien yang bekerja di Eropa dengan skizofrenia

diperkirakan 8–35% [5], yang menunjukkan beban ekonomi dan sosial yang tinggi dari penyakit ini. Pasien dengan kesadaran yang lebih baik atau hanya pekerja penuh waktu atau paruh waktu terdiagnosis dalam 2 tahun [6]. Temuan ini menunjukkan pentingnya kognisi untuk integrasi pasien di antara pasien. Karena dampak negatifnya pada hasil fungsional, pengobatan defisit kognitif telah menjadi fokus untuk penelitian. Ada perbedaan nyata antara terapi psikotip dan mungkin memiliki efek positif kecil pada kognisi [7, 8].Keuntungan yang didapatkan dari generasi kedua daripada antipsikotik generasi pertama belum dikonfirmasi, untuk pasien kronis dalam Studi CATIE [9] atau pasien episode pertama dalam Studi EUFEST [10]. Ada juga bukti bahwa banyak peningkatan kinerja dalam penilaian kognitif yang ditemukan dalam studi longitudinal dapat dihasilkan dari efek praktik [11]. Disamping efek positif, antipsikotik mungkin memiliki efek buruk pada kognitif. Generasi pertama psikotik menunjukan bahwa terdapat penurunan pembelajaran dan memori prosedur, terutama pada dosis tinggi [7, 8]. Ada juga bukti untuk hubungan yang kuat antara dosis tinggi mono-atau polifarmasi dan penurunan yang signifikan dalam kinerja kognitif [12], meskipun beberapa penelitian telah gagal untuk mereplikasi temuan ini [13]. Lebih lanjut, antipsikotik dapat menyebabkan kehilangan jaringan otak dengan pengobatan yang lama dan dosis tinggi [14]. Dua mekanisme yang dapat menjelaskan disfungsi kognitif karena obat antipsikotik, salah satunya adalah blokade reseptor dopamin. Selain efek menguntungkan pada gejala positif skizofrenia, banyak penelitian telah menunjukkan korelasi dengan gangguan kognisi dalam beberapa keadaan [15, 16]. Model loop kortikal-striatal-thalamokortikal yang disarankan oleh Alexander et al. [17] mendalilkan jalur langsung dan tidak langsung yang pada subyek sehat memodulasi proses kognitif yang berasal dari transmisi reseptor dopaminergik. Blokade reseptor dopamin yang tidak seimbang menyebabkan aktivitas striatal dan telencephalic yang jauh lebih sedikit ketika tugas kognitif dilakukan sebagai indikator gangguan fungsi kognitif, efek paling signifikan berada di kecepatan motorik dan atensi [18]. Kerentanan dalam variasi individu terhadap mekanisme ini dapat diindikasikan oleh tingkat dopamin dasar endogen yang berbeda dan tingkat turn over yang bervariasi, menghasilkan penurunan pada beberapa subjek sekaligus meningkatkan kinerja kognitif pada yang lain [19]. Studi lain menunjukkan dalam desain single-blind bahwa pada subyek sehat dosis subkronik (7 hari) dari obat antipsikotik memiliki dampak negatif pada kecepatan pemrosesan informasi, perhatian, dan pembelajaran dibandingkan dengan plasebo [20].

Mekanisme kedua menjelaskan bagaimana disfungsi kognitif yang merupakan efek dari blokade kolinergik pada skizofrenia. Penjelasan ini didukung pada tingkat biologis oleh pengamatan dari ikatan spesifik obat ke reseptor muskarinik di serebral yang ditemukan hampir semua sistem kolinergik otak. Secara khusus, pada inti basalis kortikal parietal dan frontal dengan memori deklaratif dan perhatian yang kompleks terganggu oleh tingginya dosis harian antikolinergik (CDD) [21] .Disebutkan sebelumnya sirkuit di otak kehilangan kemampuan mereka untuk memodulasi sinyal secara normative dan akhirnya fungsi kognitif mempunyai beban yang berlebihan [22]. Terlebih lagi, suatu penelitian menunjukkan bahwa pasien dengan skizofrenia mendapatkan sedikit dari latihan kognitif karena ACD didarah masih tinggi [23]. Singkatnya, secara klinis antipsikotik hanya memiliki sedikit efek yang relevan pada kognisi dan ada beberapa bukti bahwa jika melebihi dosis tertentu maka dapat merusak fungsi kognitif dan menyebabkan hilangnya jaringan otak pada beberapa pasien. Demikian pula, sebagian besar penelitian telah menemukan bahwa CDD yang tinggi dikaitkan dengan gangguan fungsi kognitif. Selain itu, zat yang merangsang dopamine dan asetilkolin dapat meningkatkan kognisi, sehingga keseimbangan neuromodulator menjadi optimal yang diperlukan untuk kognitif normal dapat berfungsi. Mengingat temuan ini, penelitian kami bertujuan untuk mengevaluasi, menggunakan desain retrospektif yang berbasis menggunakan catatan, pengaruh beban ADD dan CDD pada kognitif dan kinerja pasien dengan diagnosis skizofrenia yang telah menjalani neuropsikologis dengan komprehensif rutin. Selanjutnya, diberikan dosis ekuivalen yang spesifik dimana kinerja kognitif mulai turun pada pasien dengan menerapkan analisis Loess. Berbeda dengan penelitian yang dikutip di atas, yang tetap dinilai pengaruh ADD dan CDD secara terpisah, penelitian kami memeriksapengaruh kedua kinerja pasien ADD dan CDD pada baterai tes kognitif yang dievaluasi dengan baik. Oleh karena itu kognisi dapat dievaluasi secara bersamaan. Studi kami juga termasuk memiliki sampel pasien yang relatif besar dengan demikian mencerminkan sudah mewakili populasi sehari-hari.

Metode dan Bahan 2.1. Prosedur Eksperimental. Data dikumpulkan dari 458 pasien psikiatris yang antara tahun 2004 dan 2010 telah mengalami neuropsikologis secara komprehensif dalam sesi pagi dua jam sebagai bagian dari uji rutin klinis di Unit

Rawat Jalan Psikiatri untuk Pelatihan Kognitif Departemen Psikiatri di Universitas Heidelberg Rumah Sakit, Jerman. Para pasien telah mengambil tes neuropsikologis berdasarkan rekomendasi dari MATRIK untuk mengukur kekurangan kognitif dalam skizofrenia [24]. Pasien telah memberikan informasi tertulis dan menyetujui evaluasi data untuk tujuan ilmiah. Penggunaan data telah disetujui oleh Komisi Etika dari Fakultas Kedokteran Universitas Heidelberg. Dari 458 pasien, n = 126 memenuhi kriteria untuk diagnosis skizofrenia ICD 10 (F20.0) dikonfirmasi oleh catatan rekam medis. Pasien dengan diagnosis klinis gangguan schizoafektif (F25.X) dikeluarkan dari percobaan. Untuk karakteristik demografis dan klinis sampel, lihat Tabel 1. Seperti tes klinis standar seperti sebagai Skala Gejala Positif dan Negatif (PANSS) tidak tersedia untuk sampel kami, untuk mengontrol keparahan penyakit kami termasuk waktu sejak timbulnya penyakit. Parameter ini diketahui untuk memprediksi hasil fungsi individu untuk kronispasien skizofrenia [25]. Syarat untuk memenuhi pengujian adalah bahwa pasien dalam tahap tidak akut, sehingga efek perancu dari gejala akut pada kognisi diminimalkan. Tes neuropsikologis dibagi menjadi memori verbal deklaratif (Verbal Learning and Memory Test / Verbaler Lern- und Merkf¨ahigkeitstest), verbal kompleks (Skala Memori Wechsler Reproduksi Teks / Logisches Ged¨achtnis dan Regensburg Word Fluency Test / Regensburger Wortfl¨ussigkeits-Test), atensi (the d2 Test of Attention / Test d2 Aufmerksamkeits-Belastungs-Test dan Test of Attentional Performa (TAP) / Die Testbatterie zur Aufmerksamkeitspr ¨ufung Vigilance subtest), kecepatan pemrosesan informasi (TAP dan Trail Making Test (TMT-A)), dan fungsi eksekutif (TMT-B, subtitle Fleksibilitas TAP) [26–30]. Pada saat pengujian, 104 dari 126 pasien menerima perawatan psikofarmakologis dengan mono atau polifarmasi dengan antipsikotik dan / atau antikolinergik yang diketahui efek. Untuk pasien rawat inap, kepatuhan dipantau oleh kadar serum selama tinggal di rumah sakit. ADD yang digunakan risperidon berdasarkan “Model 2 ”[12] untuk transposing dosis setara generasi pertama antipsikotik ke antipsikotik generasi kedua (50 mg chlorpromazine eq = 1 mg Haloperidol eq = 1 mg Risperidone eq), berdasarkan dosis modal rata-rata dari uji CATIE dan rekomendasi setara chlorpromazine dari Tim Peneliti Hasil Pasien (PORT) [31]. Dalam studi terakhir, dosis harian individu berkorelasi erat dengan risiko individu terkena efek samping ekstrapiramidal diukur dengan Skala Simpson Angus. Disisi lain, CDD diekspresikan melalui ekivalen benztropin-mesilat (BZTPersamaan), sebagai benztropin dengan dosis setara mesilat yang berkorelasi tinggi dengan risiko efek samping antikolinergik [32]. Untuk potensi antikolinergik dan turunannya diprediksi memiliki efek samping kognitif yang

lebih buruk dalam atensi dalam dan memori [21]. Benztropine mesylate sebagai unit dosis yang ekuivalen memiliki keuntungan dimana zat tersebut melekat ke reseptornya yang mengikat seperti farmakodinamik. Selain itu, ini berpotensi mengikat kolinergik yang berada dalam kisaran yang sama dengan antikolinergik sama seperti atropin. Berdasarkan hal tersebut pertimbangan, kami menghitung CDD individu pada setiap kasus menggunakan BZT-Eq harian (lihat Tabel 2). 2.2. Analisis Statistik. Pertama, kami melakukan prinsipal analisis komponen (PCA) untuk mengurangi jumlah variabel dengan menggabungkan indikator dengan beberapa faktor representatif. Karena data lengkap diperlukan untuk mengeksekusi PCA, pertama kami mempertimbangkan opsi untuk menangani data yang hilang. Meskipun banyak digunakan, tidak direkomendasikan untuk studi statistik perspektif [33]. Setelah meninjau literatur yang relevan [34, 35] dan memverifikasi keacakan data yang hilang menggunakan Little'sMCAR test, kami menemukan Maximum Likelihood (ML) dengan menggunakan prosedur Expectation Maximization (EM) agar sesuai dengan persyaratan analisis untuk sampel kami yang relatif besar. Setelah itu dataset diuji untuk distribusi normal, dan menerapkan ML, ukuran sampel bisa jadi diawetkan dan analisis komponen utama dihitung sampai solusi faktor yang layak diperoleh. Analisis utama difokuskan pada beberapa model regresi berganda dengan nilainilai faktor yang berfungsi sebagai kriteria untuk memeriksa efek peningkatan beban farmakologis pada kognitif kinerja. Awalnya, kami menerapkan model kuadratik dan linier. Pendekatan linier tampak layak, sedangkan fungsi kuadrat tidak menunjukkan efek yang relevan. Kami tidak melakukan pendekatan kuadratik dan melakukan analisis lebih lanjut menggunakan regresi linier. Sebanyak 50% pasien tidak menerima tambahan obat antikolinergik dan sekitar 17% tidak menerima obat, selain menganalisis sampel secara keseluruhan kami juga menganalisis subkelompok pasien (Grup A, penerima ADD , dan Grup B, penerima ADD + CDD) untuk lebih membedakan efek obat. Dari 126 pasien asli, 22 subjek tidak menerima obat, sedangkan untuk sampel obat yang tersisa (𝑁 = 104) 50% menerima monoterapi (satu obat antipsikotik hanya, 𝑁 = 52) sementara separuh lainnya menerima polifarmasi (didefinisikan sebagai lebih dari satu antipsikotik dan / atau psikofarmakologis lainnya). Distribusi dalam subkelompok juga cukup adil: di Grup A (𝑛 = 41) 24 pasien (58,5%) menggunakan monoterapi versus 17 pasien (41,5%) tentang polifarmasi. Di Grup B (𝑛 = 63), 28 pasien (44,4%) menggunakan monoterapi dibandingkan 35 pasien (55,5%) tentang polifarmasi. Selanjutnya, untuk keseluruhan sampel ADD adalah 5,35 mg risperidone setara (dengan 6,84 mg untuk Grup A dan 6,25 mg untuk Grup B), sedangkan rata-rata CDD adalah 5,17 mg setara benztropin (dengan per definisi 0 mg ekuivalen untuk Grup A dan 10.25 mg untuk Grup B).

Untuk mengeksplorasi lebih lanjut temuan dari analisis regresi berganda, langkah terakhir terdiri dari penerapan Loess [36, 37].v(Penting untuk dicatat bahwa Loess adalah metode deskriptif dan tidak menyiratkan hubungan sebab dan akibat atau pengurangan.) Ini diterapkan terlebih dahulu ke semua sampel (penerima ADD and CDD) dan yang kedua ke subkelompok, sambil menafsirkan kinerja kognitif dalam komponen utama yang berbeda di bawah peningkatan dosis. Nilai-nilai kinerja dalam kognitif ditransformasikan menjadi sesuai Nilai 𝑧 dan dikonversi ke nilai logaritma untuk distribusi normal yang lebih homogen. Perataan kurva diatur ke 65%. Semua analisis statistik dihitung menggunakan SPSS 20. Hasil; 3.1. Analisis Komponen Utama. Kami melakukan beberapa analisis komponen utama untuk mengurangi set variabel menjadi beberapa faktor kognitif bermakna lebih luas. Kami memilih rotasi oblimin dan dengan demikian memungkinkan ketergantungan antara faktor-faktor, karena kognitif independen tidak sesuai dengan teori kognisi saat ini. Dalam kerangka kerja PCA, terdiri dari set variabel yang lengkap, hasil Belajar Verbal dan Tes Memori menunjukkan beban tinggi pada beberapa faktor, menyulitkan mereka interpretasi. Karena memori verbal adalah domain yang penting dari defisit kognitif dalam skizofrenia, kami mengecualikan variabel dari PCA secara keseluruhan karena pemuatan pola yang sulit. Namun, kami melakukan PCA kedua yang semata-mata terdiri dari semua indikator memori verbal untuk mengurangi uji jumlah parameter dan untuk mendapatkan lebih sedikit dan skor faktor yang lebih dapat diandalkan. Memang parameter tes memori verbal tampak menyatu dengan erat menjadi satu luas faktor yang menjelaskan sekitar 75% dari total varian (lihat Tabel 3 (a)). Komponen memori verbal komposit ini kemudian diperlakukan sebagai memori verbal deklaratif (VM). Dalam PCA utama di sisi lain, kami mampu mengekstrak empat faktor-faktor yang mewakili domain kognitif yang berbeda, yangmenjelaskan sekitar 65% dari total varians. Faktor beban ditampilkan pada Tabel 3 (b) berlabel tugas verbal kompleks (CVT), kecepatan pemrosesan informasi (IPS), fungsi eksekutif (EF), dan attention (ATT), tetapi beberapa ambiguitas tetap ada pada interpretasi mereka. Keterkaitan dari keempat faktor tersebut akan ditampilkan pada Tabel 3 (c). 3.2. Baseline Kinerja Kognitif. Rata-rata tingkat persentil (PR) populasi kontrol (dari tes norma yang tersedia) digunakan untuk membandingkan kinerja dalam sampel kami. Pada tingkat deskriptif, baseline keseluruhan kinerja sampel kami menunjukkan bahwa untuk semua parameter pasien yang diukur berkinerja lebih buruk dari yang diharapkan untuk populasi kontrol (PR <50). Performa pasien dalam subkelompok A dan B serupa; pasien tanpa obat cenderung berkinerja lebih

baik. Untuk beberapa kognitif tidak ada peringkat persentil yang tersedia atau hilang, jadi ini tidak disajikan; lihat Tabel 3 (d) untuk peringkat persentil rata-rata. 3.3. Efek ADD dan CDD. Akhirnya, efek ADD dan beban CDD pada domain kognitif berbeda dianalisis langkah demi langkah menggunakan model regresi linier ganda dalam himpunan bagian yang berbeda dari sampel awal, semua dikontrol untuk usia, jenis kelamin, pendidikan, dan durasi penyakit. Proses analisis, termasuk hasilnya, dijelaskan secara rinci dalam paragraf berikut. Untuk langkah analisis ini, hanya pasien yang dirawat (𝑛 = 104) yang dimasukkan. Analisis Regresi Berganda dalam Sampel Obat (n = 104). Efek signifikan dari ADD pada IPS (𝐵 = .242, 𝑝 <.05). Tidak ada efek signifikan CDD pada kognitif apa pun yang ditemukan. Analisis Regresi Berganda dalam Subkelompok ADD berlawanan ADD + Penerima CDD. Kami kemudian membagi pasien menjadi subkelompok: Grup A, mereka yang telah menerima antipsikotik tanpa efek antikolinergik (ADD saja; 𝑛 = 41), dan Group B, semua yang menerima terapi psikotik dengan sifat antikolinergik dan / atau pengobatan tambahan dengan sifat antikolinergik, kecuali untuk dua pasien yang menerima CDD tanpa ADD (ADD + CDD; 𝑛 = 63). Kami pertama kali membandingkan kedua grup ini menggunakan ANOVA dan analisis tabel kontingensi. Tidak ada perbedaan kelompok yang signifikan yang dapat diamati secara demografis, klinis, atau kognitif. Efek tendensi dapat diamati untuk usia (𝑝 <.10) dan waktu sejak timbulnya penyakit (𝑝 <.10). Untuk sebuah ringkasan karakteristik demografi dan klinis subkelompok, lihat Tabel 4. Akhirnya, kami menganalisis kemungkinan efek obat untuk Grup A (hanya penerima ADD) dan Grup B (ADD + penerima CDD) secara terpisah menggunakan beberapa analisis regresi, termasuk (dalam kedua kelompok) ADD, CDD, dan faktor kontrol demografis / klinis. Di Grup A (ADD saja, 𝑛 = 41), tidak ada hasil yang signifikan ditemukan untuk salah satu faktor kognitif jika semua kontrol variabel dimasukkan. Namun, dalam korelasional awal analisis untuk Grup A, VM berkorelasi signifikan dengan ADD (𝑟 = −.344, 𝑝 <.05), sehingga efek yang hilang penuh model regresi dapat disebabkan oleh kekuatan statistik yang buruk. Dalam model regresi yang lebih sempit, signifikansi dari Efek ADD padaVMin Grup A berkisar antara nilai 𝑝 dari .10 dan 0,01, tergantung pada variabel kontrol mana yang dimasukkan. Model regresi menyempit terbaik, menjelaskan sekitar 19% dari varian dan hanya memasukkan gender sebagai kontrol variabel, efek ADD menungjukan signifikansi pada VM (𝐵 = −.325, 𝑝 <.05). Tidak ada efek yang ditemukan untuk CDD pada setiap kognitif individu.

Di Grup B (ADD + CDD, 𝑛 = 63), efek signifikan ADD pada IPS dapat diamati (𝐵 = .292, 𝑝 <.05). Selain itu, kami menemukan efek kecenderungan CDD pada EF (𝐵 = .280, 𝑝 <.10). Smoothing Scatterplot Tertimbang Secara Lokal (Loess). Untuk mengeksplorasi lebih lanjut temuan kami dari analisis regresi berganda, kami menerapkan Loess untuk memeriksa kinerja kognitif di bawah peningkatan dosis setara dalam keseluruhan sampel dan subkelompok. Dalam kebanyakan kasus (ATT, CVT, VM, dan EF), latihan kinerja kognitif tidak menghasilkan khususnya hasil yang mengungkapkan. Namun demikian, melihat seluruh sampel obat (𝑛 = 104), kinerja memori verbal awalnya meningkat sedikit, memuncak, dan menurun dan turun di bawah rata-rata sampelnya ketika dosis melebihi 4.53mg / d RISPersamaan. Selain itu, kinerja IPS di Grup B (ADD + penerima CDD) menunjukkan peningkatan dosis antikolinergik awalnya memburuk hasil, sekelompok pasien yang menerima dosis antikolinergik yang sangat tinggi (BZTPersamaan> 20mg / d) mencapai hasil yang jauh lebih baik. Menariknya, semuanya pasien-pasien tersebut menerima clozapine sebagai antipsikotik utama mereka. Diskusi; Tujuan dari penelitian kami adalah untuk menguji kinerja kognitif yang kaitannya dengan dosis harian antipsikotik dan obat antikolinergik dan kombinasinya dalam menguji kognitif spesifik, yaitu, memori deklaratif, pemrosesan informasi, fungsi eksekutif, dan perhatian. Seperti yang diharapkan untuk pasien yang menderita skizofrenia kinerja kognitif awal untuk semua variabel di bawah ini yang diharapkan seperti populasi kontrol. Secara deskriptif tingkat pasien tanpa obat cenderung berkinerja lebih baik dibandingkan mereka yang minum obat, meski masih banyak yang mengalami gangguan kerja yang berbeda. Kami menemukan bahwa ADD yang lebih tinggi berhubungan secara signifikan dengan pemrosesan informasi yang lebih lambat. Saat memeriksa subkelompok (dengan antipsikotik dan tanpa antikolinergik), kami menemukan bahwa pasien yang menerima antipsikotik dengan efek antikolinergik (seperti olanzapine, Kelompok B) secara signifikan memperlambat kecepatan pemrosesan informasi dengan peningkatan dosis. Hasil ini tidak ada pada pasien yang menerima antipsikotik tanpa antikolinergik profil pengikat (seperti aripiprazole, Grup A). Ini

hasil menyiratkan bahwa beban antikolinergik tambahan antipsikotik berkontribusi pada pemrosesan informasi yang lebih lambat dalam skizofrenia. Efek negatif signifikan lainnya dari ADD pada deklaratif ingatan ditemukan di Grup A. Namun demikian, interpretasinya efek ini, yang berosilasi dalam kekuatan dan tingkat signifikansi tergantung pada jumlah dan jenis prediktor, tidak sepenuhnya jelas, berbeda dengan efek signifikan kuat dari ADD pada pemrosesan informasi kecepatan. Efek obat pada perhatian, verbal yang kompleks tugas, dan fungsi eksekutif yang ditemukan dalam penelitian lain bisa tidak direproduksi. Hasil ini sebagian sejalan dengan ´Elie et al. 2010 [12], yang juga menemukan memori deklaratif menjadi terganggu dengan meningkatkan ADD. Demikian pula penelitian lain [38] menunjukkan untuk polifarmasi korelasi negatif dari skor kognitif dengan penggunaan obat antipsikotik. Sebuah penelitian [39] menemukan polifarmasi dan / atau berlebihan dosis (setara klorpromazin 1000 mg / d) menjadi terkait dengan kinerja yang lebih buruk pada memori visual, recall tertunda, Intelligence Quotient (IQ), dan fungsi eksekutif. Pengurangan dosis dikaitkan dengan perbaikan dalam fungsi kognitif [40]. Satu studi [13] ditemukan tidak ada perbedaan dalam skor kognitif antara pasien dengan skizofrenia mengonsumsi klorpromazin dosis harian berlebihan ekuivalen (> 1000mg / hari) dan pasien yang menggunakan “dosis normal” (<1000mg / d CPZE), tetapi hasilnya mungkin dikacaukan oleh definisi mereka tentang "dosis normal," yang kira-kira 500mg / d CPZ-E. Menurut Model 2 dari 'Elie et al. [12], ini sama dengan 10 mg Haldol atau 5 mg risperidone setara, dosis yang mereka dan kami temukan mulai tidak menguntungkan secara kognitif. Efek buruk dari sifat antikolinergik pada kognisi pada pasien dengan skizofrenia sudah dikenal. Ada bukti kuat bahwa beban antikolinergik lebih tinggi merusak kognisi, terutama memori verbal dan perhatian, dan ada peningkatan dalam tugas memori yang menurun dosis antikolinergikikikasi [41, 42]. Efek buruknya dari beban antikolinergik lebih menonjol pada pasien dengan risiko gangguan kognitif yang lebih tinggi (mis., pasien dengan penyakit saraf atau gangguan kejiwaan atau lansia). Efek kognitif buruk dari penggunaan jangka panjang telah terjadi baru-baru ini diulas [43]. Kami juga diharapkan menemukan level yang lebih tinggi gangguan kognitif di bawah peningkatan beban CDD. Tidak efek signifikan ditemukan di bawah peningkatan CDD di seluruh sampel, atau dalam subkelompok. Ini mungkin karena perhitungan dosis setara berdasarkan Minzenberg et al. kurang tepat karena lebih beragam rezim farmakologis dalam sampel kami dan / atau tidak cukup data untuk dosis setara antikolinergik untuk beberapa obat.

Dengan pertimbangan ini, temuan kami tentang tren berpengaruh pada EF di bawah peningkatan CDD mungkin kebetulan, terutama karena tidak dapat direproduksi untuk CDD di seluruh sampel atau di Grup A. Selanjutnya, sejalan dengan 'Elie et al., Kami menganalisis kognitif kinerja menggunakan Loess dan menemukan tren negatif yang sama dalam kognisi setelah pemisahan sampel ke dalam subkelompok dan menghitung kinerja di berbagai domain. Di Grup B (ADD+ penerima CDD) kecepatan pemrosesan informasi terganggu oleh peningkatan CDD. Selain itu, dalam seluruh sampel, kinerja memori verbal terganggu oleh peningkatan ADD bila dosis melebihi 4.26 mg Ris-Eq. Yang mengejutkan, kelompok CDD “dosis tertinggi” (BZT-Eq>20) mencapai hasil pemrosesan informasi yang relatif lebih baik dari kelompok "dosis sedang" (0
untuk menipiskan gejala akut seperti delusi dan halusinasi, obat pencegahan harus dipilih dengan mempertimbangkan dampak potensial pada kognisi dan hasil fungsional. Seperti yang ditunjukkan dalam Studi EUFEST [10], ketika dosis antipsikotik dijaga pada normal-rendah rentang dan polifarmasi dihindari, efek positif kecil pada fungsi kognitif dapat dideteksi. Selanjutnya hasilnya dari penelitian kami memperkuat bukti untuk efek buruknya obat dengan pengikatan antikolinergik tambahan. Karena itu kami berpendapat bahwa dalam fase nonakut dari penyakit yang harus dimasukkan dalam rencana perawatan farmakologis diperlukan dosis minimal obat antipsikotik dan harus menghindari penggunaan antikolinergik tambahan. Bukti terbatas untuk efek yang relevan secara klinis memiliki antipsikotik pada hasil kognitif dan fungsional menyebabkan meningkatnya minat pada pengobatan lain untuk defisit kognitif. Pelatihan / remediasi kognitif telah ditunjukkan efektif dalam meningkatkan hasil kognitif dan fungsional, terutama sebagai bagian dari program rehabilitasi multimoda [50, 51]. Penambah kognitif, banyak yang merangsang asetilkolin, dan katekolamin, seperti dopamin, sangat menjanjikan tapi masih kontroversial [52]. Penggunaan gabungan perbaikan kognitif dan peningkatan kognitif secara farmakologis telah direkomendasikan [53] tetapi belum sistematis dipelajari sampai saat ini dan akan membutuhkan penyelidikan lebih lanjut. Fakta bahwa kami menemukan efek buruk hanya untuk informasi kecepatan pemrosesan dan memori verbal, tetapi tidak untuk perhatian dan fungsi eksekutif. Kami bisa menunjukkan itu karena fungsi kognitif spesifik sedang terganggu, bukan kinerja kognitif secara umum, dan bahwa efeknya mungkin berbeda untuk ADD dan CDD. Meski begitu, kedua informasi kecepatan pemrosesan dan memori verbal sangat terkait hasil fungsional [54]. Fungsi-fungsi ini pada dasarnya terganggu dalam skizofrenia. Jika mereka menjadi lebih terganggu dosis obat yang berlebihan dan antikolinergik tambahan gunakan, ini merupakan penghalang yang lebih besar untuk perawatan pasien untuk defisit seperti itu, misalnya, melalui kognitif remediasi [23], yang akan memfasilitasi reintegrasi selanjutnya ke dalam komunitas. Ada batasan untuk penelitian kami. Pertama, hasilnya harus ditafsirkan dengan cermat karena analisisnya didasarkan secara eksklusif pada data korelatif retrospektif, yang berarti bahwa kausalitas hubungan tidak dapat ditentukan. Selanjutnya, sampel kami terdiri dari pasien di usia lebih muda usia dan lamanya penyakit pendek (21,2 bulan). Kedua faktor itu berkontribusi pada kecenderungan kinerja kognitif yang lebih baik di MATRICs terkait tugas [55]. Juga, kami mengecualikan pasien dengan secara klinis didiagnosis gangguan schizoafektif, sejak neurokognitif berfungsi dalam

gangguan schizoafektif berbeda dari skizofrenia [56]. Juga tingkat polifarmasi melawan monoterapi seimbang dan jumlah yang relatif rendah penerima clozapine (𝑁 = 13) disesuaikan dengan usia muda dari sampel. Rasio gender dengan dominasi pria adalah mirip dengan penelitian skizofrenia lainnya; Selain itu, gender dikontrol dalam analisis. Subkelompok B telah sakit untuk waktu yang lebih lama tetapi data kami tidak mengkonfirmasi itu mereka jelas lebih banyak polifarmasi (55,5% berbanding 44,4% monoterapi) dan tidak memiliki risperidoneequivalent yang lebih tinggi dosisnya tetapi memiliki definisi lebih banyak benztropin setara. Karakteristik ini harus dipertimbangkan ketika membandingkan hasil dengan penelitian lain. Namun demikian, hasil saat ini menawarkan dasar untuk masa depan desain prospektif dan eksperimental yang bisa eberi harapan lebih lanjut tentang kemungkinan efek antipsikotik obat pada fungsi kognitif dan dampaknya pada fungsional. Kedua, banyaknya data yang hilang harus ditangani dengan menerapkan Kemungkinan Maksimum (ML) metode. Meskipun ini adalah metode yang lebih memadai daripada cara yang tradisional, didasarkan pada sejumlah asumsi, dua yang utama adalah normalitas ganda (seperti dalam kasus analisis regresi berganda) dan MAR (hilang secara acak) data. Kami menguji data kami untuk hilang sepenuhnya secara acak (MCAR) dan memeriksa distribusi variabel. Padahal data memenuhi asumsi MAR (dengan memenuhi MARC), itu bukan kasus normalitas multivariat. Kami tidak perlu melakukan tes normalitas multivarian tertentu sebagai beberapa dari distribusi variabel tunggal sudah menunjukkan signifikanpenyimpangan dari normalitas. Kurangnya normalitas multipel, berhubungan dengan tingginya data yang hilang, parameter rata-rata yang di analsis dianalisis dengan ML mungkin bias tetapi yang lebih penting tidak separah jika kasusnya dihapus. Akhirnya kami tidak bisa menyajikan skor psikopatologi secara standar dan untuk gejala yang parah saat pengujian yang mana menjadi demografi rawat inap pasien. Bagaimanapun kebanyakan pasien yang memiliki remisi atau gejala positif mengikuti rutinitas neuropsikologikal dan dikontrol oleh terapis. Kita tahu bahwa ADD dan CDD yang tinggi juga menyebabkan pasien skizofrenia lebih parah

Identifikasi Jurnal Judul jurnal

: Influence of Antipsychotic and Anticholinergic Loads on Cognitive Functions in Patients with Schizophrenia

Tahun terbit

: 2016

Penulis

: Michael Rehse, Marina Bartolovic, Katlehn Baum, Dagmar Richter, MatthiasWeisbrod, Daniela Roesch-Ely.

CRITICAL ASSEMENT P

: seseorang dengan diagnosis skizofrenia

I

: pengobatan dengan terapi antipsikotik

C

: pengobatan dengan terapi antikolinergik

O

: perbaikan fungsi kognitif

Pertanyaan : Apakah seorang yang terdiagnosis skizofrenia dapat memperbaiki fungsi kognitifnya dengan pengobatan obat antipsikotik dan pengobatan obat antikolinergik?

Yes Cant’t NO Tell Did the study address Y a clearly focused issue?

NO Pertanyaan

Hasil

1

Penelitian ini menjelaskan tentang jumlah populasi, intervensi yang diberikan dan menjelaskan treatmen yang ingin diuji dengan treatmen yang sesuai dengan pedoman yang ada. Penelitian ini menggunakan metode yang sesui dan disesuaikan dari penelitian dengan diperkuat beberapa hasil penelian sebelumnya yang menunjukan hasil yang serupa. The patients had taken a battery of neuropsychological tests based on the recommendations of MATRICS for measuring the cognitive domains deficient in schizophrenia. Patients had given written informed consent for the evaluation of the data for scientific purposes. The use of the

2

Did the authors use an appropriate method to answer their question?

Y

-

-

3

Were the cases recruited in an acceptable way?

Y

-

-

4

Were the controls selected in an acceptable way?

Y

-

-

5

Was the exposure accurately measured to minimise bias? (a) Aside from the experimental intervention, were the groups treated equally?

-

-

N

Y

-

-

Y

-

-

6

7

8

9

data was approved by the Ethics Commission of the Faculty of Medicine of the University of Heidelberg.. The patients had taken a battery of neuropsychological tests based on the recommendations of MATRICS for measuring the cognitive domains deficient in schizophrenia. Patients had given written informed consent for the evaluation of the data for scientific purposes. The use of the data was approved by the Ethics Commission of the Faculty of Medicine of the University of Heidelberg. Pada penelitian ini hanya dilakukan inklusi dan eklusi sesuai kriteria f20.

Pada penelitian ini berdasarkan kriteria untuk diagnosis skizofrenia ICD 10 (F20.0) dikonfirmasi oleh catatan rekam medis. Pasien dengan diagnosis klinis gangguan schizoafektif (F25.X) dikeluarkan dari percobaan. (b) Have the authors Y Pada penelitian ini analisis utama taken account of the difokuskan pada beberapa model potential confounding regresi berganda dengan nilaifactors in the design nilai faktor yang berfungsi and/or in their sebagai kriteria untuk memeriksa analysis? efek peningkatan beban farmakologis pada kognitif kinerja. Awalnya, menerapkan model kuadratik dan linier. Pendekatan linier tampak layak, sedangkan fungsi kuadrat tidak menunjukkan efek yang relevan. How large was the Analisis Regresi Berganda dalam Sampel Obat (n = treatment effect? 104). Efek signifikan dari ADD pada IPS (𝐵 = .242, 𝑝 <.05). Tidak ada efek signifikan CDD pada kognitif apa pun yang ditemukan. How precise was the Grup A dengan ADD (𝑟 = −.344, 𝑝 <.05). Grup B estimate of the (ADD + CDD) dengan efek signifikan ADD pada IPS treatment effect? dapat diamati (𝐵 = .292, 𝑝 <.05). Do you believe the

Ya

karena

hasil

penelitian

ini

results? 10

11

Can the results be applied to the local population? Do the results of this study fit with other available evidence?

Y

-

-

Y

-

-

menunjukan efek pengobatan yang baik. Karena obat yang digunakan dalam penelitian ini memiliki biaya yang cukup terjangkau. Hasil dari penelitian ini sesuai dengan hasil penelitian yang dilakukan sebelumnya