La Transmicion Nerviosa

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LA TRA NSM ICION N ERVI OS A La membrana neural en estado de reposo mantiene una diferencia de voltaje de 60-90 mV entre las caras interna y externa. Es el potencial de reposo. Se mantiene por un mecanismo activo dependiente de energía que es la bomba Na-K, que introduce iones K+ en el interior celular y extrae iones Na+ hacia el exterior2,3. En esta situación los canales de sodio no permiten el paso de este ion a su través, están en estado de reposo (Fig. 1).

Fi gur a 1. Fisiología de la nerviosa (Tomado de Cousins4).

transmisión

La membrana se halla polarizada. Al llegar un estímulo nervioso, se inicia la despolarización de la membrana. El campo eléctrico generado activa los canales de sodio (estado activo), lo que permite el paso a su través de iones Na+, que masivamente pasa al medio intracelular. La negatividad del potencial transmembrana se hace positiva, de unos 10 mV. Cuando la membrana está despolarizada al máximo, disminuye la permeabilidad del canal de sodio, cesando su paso por él de iones Na+ (estado inactivo). Entonces, el canal de potasio aumenta su permeabilidad, pasando este ion por gradiente de concentración, del interior al exterior. Posteriormente se produce una restauración a la fase inicial. Los iones son transportados mediante la bomba Na-K, el Na+ hacia el exterior y el K+ hacia el interior. Es la repolarización de la membrana, pasando el canal de sodio de estado inactivo a estado de reposo. Estos movimientos iónicos se traducen en cambios en el potencial eléctrico transmembrana, dando lugar al llamado potencial de acción, que se propaga a lo largo de la fibra nerviosa. Todo este proceso de despolarización-repolarización dura 1 mseg, la despolarización un 30% de este tiempo, mientras que la repolarización es más lenta.

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Tra ns ducc ión d e señal int rac elular SEG UNDOS ME NSA JEROS La señal de transducción intracelular está llevada a cabo en su mayor parte por moléculas de segundos mensajeros. Cal ci o como se gund o mensa jero El calcio actúa como una molécula de señal dentro de la célula. Cuando el calcio es liberado y por lo tanto es activo, actúa en un espacio muy limitado de tiempo. Por lo tanto la concentración de ion calcio dentro de la célula es muy bajo normalmente. El calcio está almacenado dentro de orgánulos, normalmente en el retículo endoplásmico o retículo sarcoplásmico en las células musculares, donde está rodeado de moléculas parecidas a la calreticulina. •

•

El receptor InsP3 puede transportar calcio a través de la interacción con inositoltrifosfato en la cara citoplasmática. Está formado por cuatro subunidades idénticas. El receptor rianodin, llamado así por el vegetal alcaloide rianodin, es similar al receptor del insP3 y estimula el transporte del calcio al interior del citoplasma por el reconocimiento del calcio en lugares citosólicos, de este modo se establece un mecanismo de retroalimentación, en el que una pequeña cantidad de calcio en el citosol cerca del receptor, puede provocar la liberación de más calcio. Esto es especialmente importante en neuronas y células musculares. En las células del corazón y del páncreas otro segundo mensajero, el ADP cíclico de ribosa, forma parte de la activación del receptor.

La localización y el tiempo limitado del calcio en el citoplasma se llama ola de calcio. La formación de la oleada es debida a: 1. El mecanismo de retroalimentación positivo (feedback) del receptor rianodin. 2. La activación de fosfolipasa por el calcio, el cual estimula la producción de inositol trifosfato que vuelve a activar al receptor InsP3. Fun ci ón del cal cio El calcio está implicado en múltiples procesos como la contracción muscular, la liberación de neurotransmisores desde las terminaciones nerviosas, la visión en las células de la retina, proliferación, secreción, funcionamiento del citoesqueleto, movimiento celular, expresión genética y metabolismo. Existen diferentes rutas por las que el calcio interviene como:

1. Regulación de Proteínas G. 2. Regulación de los receptores de tirosincinasa.

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3. Regulación de canales iónicos. Existen dos caminos diferentes en los que el calcio puede regular proteínas: 1. Reconocimiento directo del calcio por la proteína 2. Unión del calcio al centro activo de una enzima. Una de las interacciones mejor estudiadas del calcio con las proteínas es la regulación de la calmodulina por el calcio. La calmodulina por sí misma regula otras proteínas, o forma parte de grandes proteínas como por ejemplo la fosforilasa cinasa. El complejo calciocalmodulina ejerce una función importante en la proliferación, mitosis y transducción de señal neuronal. Mo lé cu las lip of íli ca s com o se gundo s mensa jero s Un grupo de moléculas segundos mensajeros lipofílicos lo forman el inositoltrifosfato y diacilglicerol. Otros son la ceramida y el ácido lisofosfático. Óxido n ítri co com o se gundo men sa jero El gas óxido nítrico (ON) es un radical libre que difunde a través de la membrana plasmática y afecta a las células vecinas. El ON se forma a partir de la arginina y oxígeno por la enzima oxído nítrico sintetasa, con citrulina como sustrato. El ON funciona principalmente a través de receptores diana, la enzima soluble guanilato ciclasa, que cuando se activa produce el segundo mensajero guanosinmonofosfato cíclico (GMPc). El ON también puede actuar a través de la modificación covalente de proteínas o de su cofactor metálico. Algunas de estas modificaciones son reversibles y actúan a través de mecanismos de oxidación-reducción. En altas concentraciones el ON es tóxico, y se piensa que es el responsable de algunas lesiones después de un infarto. El ON realiza tres funciones principales:

1. Relajación de los vasos sanguíneos. 2. Regulación de la exocitosis de neurotransmisores. 3. Respuesta celular inmune.

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RECEPTORES

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DE MEM BRANA

Rece pt or ce lul ar En citología, el término recep to res designa a las zonas celulares que permiten la interacción de determinadas sustancias con los mecanismos del metabolismo celular. Los receptores son proteínas o glicoproteínas presentes en la membrana plasmática, en la membrana de las organelas o en el citosol celular, a las que se unen específicamente otras sustancias químicas llamadas moléculas señalizadoras, como la hormonas y los neurotransmisores. La unión de una molécula señalizadora a sus receptores específicos desencadena una serie de reacciones en el interior de las células cuyo resultado final es un cambio en la actividad metabólica de las células. Tip os de rece pt ores celul ares Rece pt ores tr ansmembr an a Los receptores transmembrana son proteínas que se extienden por todo el espesor de la membrana plasmática de la célula, con un extremo del receptor fuera de la célula (dominio extracelular) y otro extremo del receptor dentro (dominio intracelular). Cuando el dominio extracelular reconoce a una hormona, la totalidad del receptor sufre un cambio en su conformación estructural que afecta a dominio intracelular, confiriéndole una nueva acción. En este caso, la hormona no atraviesa ella misma la membrana plasmática para penetrar en la célula. Rec on oc imient o de la h orm on a por l os re cep tore s tra nsmembra na El reconocimiento de la estructura química utiliza los mismos mecanismos de enlace fuerzas electrostáticas, fuerzas hidrófobas unión hormona-receptor y la hormona libre

de una hormona por el receptor de la hormona, no covalente como los puentes de hidrógeno, y de Van der Waals. La equivalencia entre la es igual a: [H] + [ R] <-> [H R] , con

[R]=receptor; [H]=hormona libre; [HR]=receptor unido a la hormona Lo importante de la fuerza de la señal transmitida por el receptor es la concentración de complejos hormona-receptor, que es definida por la afinidad que existe entre la hormona con su receptor, por la concentración de la hormona y desde luego por la concentración del receptor. La concentración de hormona circulante es el punto principal de la fuerza de la señal, siempre que los otros dos valores sean constantes. En reacciones rápidas, la producción de hormonas por las células puede almacenarse en forma de prohormonas, y rápidamente transformarse y liberarse cuando sea necesario.

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También la célula puede modificar la sensibilidad del receptor, por ejemplo por la fosforilación. También por la variación del número de receptores que pueden modificar la fuerza total de señalización en el interior de la célula. Tra nsduc ci ón de tra nsmembra na

seña les

po r

cambi os

estruc tura les

de

lo s

rece pt ores

La transducción de señales a través de la membrana plasmática es posible sólo si muchos componentes cooperan juntos. Primero, el receptor tiene que reconocer la hormona con su dominio extracelular, después activar a otras proteínas situadas en el citosol por medio de su dominio citoplasmático, gracias a un cambio de conformación proteíco. Las proteínas efectoras activadas normalmente están situadas en contacto con la membrana plasmática, o están ancladas a la membrana por medio de lípidos de membrana. Por medio de una modificación postraduccional como miristilación, pamitorilación, farnesilación, geranilación y unión a glucosil-fosfatidilinositol, muchas proteínas asociadas a membrana pueden ser activadas por turnos o estar juntas formando un complejo multiproteico que finalmente envía la señal por medio de moléculas solubles al interior de la célula. Tra nsduc ci ón ión ic os

de

seña les

de

recep to res

tra nsmembra na

que

so n

ca na les

Un canal iónico activado por un ligando puede reconocer otras moléculas, y después de sufrir un cambio estructural se abre un canal en la membrana plasmática a través del cual pueden pasar determinados iones. Estos iones son los que transmiten la señal. Un ejemplo de este mecanismo se encuentra en las células que reciben señales por medio de sinapsis. Tra nsduc ci ón de seña les po ten cia l tr ansmembr ana

de

recep to res

tra nsmembra na

que

cambi an

el

Un canal iónico puede también abrirse cuando el receptor es activado por un cambio del potencial celular, que es la diferencia de carga eléctrica que existe entre ambos lados de la membrana plasmática. Si ese cambio ocurriera, el canal iónico del receptor puede abrirse y permitir que los iones pasen a través del canal. En las neuronas, este mecanismo es el fundamento del impulso del potencial de acción que se desplaza a lo largo de las mismas. Rece pt ores nu cle ares Los receptores nucleares o citoplasmáticos son proteínas solubles localizadas en el citoplasma o en el núcleo celular. La hormona que pasa a través de la membrana plasmática, normalmente por difusión pasiva, alcanza el receptor e inicia la cascada de señales. Los receptores nucleares son activadores de la transcripción activados por ligandos, que se transportan con el ligando u hormona, que pasan a través de la membrana nuclear al interior del núcleo celular y activan la transcripción de ciertos genes y por lo tanto la producción de una proteína. Los ligandos típicos de los receptores nucleares son hormonas lipofílicas como las hormonas esteroideas, por ejemplo la testosterona, progesterona y cortisol, derivados de la vitamina A y vitamina D. Estas hormonas desempeñan una función muy importante en la regulación del metabolismo, en las funciones de muchos órganos, en el proceso de

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desarrollo y crecimiento de los organismos y en la diferenciación celular. La importancia de la fuerza de la señal es la concentración de hormona, que está regulada por: •

Biosíntesis y secreción de hormonas por los órganos endocrinos: Por ejemplo el hipotálamo recibe información, tanto eléctrica como bioquímica. El hipotálamo produce factores liberadores de hormonas que actúan sobre la hipófisis y activa la producción de hormonas hipofisarias, las cuales activan los órganos endocrinos que finalmente producen las hormonas para los tejidos diana. Este sistema jerarquizado permite la amplificación de la señal original que procede del hipotálamo. La liberación de hormonas enlentece la producción de estas hormonas por medio de una inhibición reactiva (feedback), para evitar una producción aumentada. • Disponibilidad de la hormona en el citoplasma: Muchas hormonas pueden ser convertidas en formas de depósito por la célula diana para su posterior uso. Este reduce la cantidad de hormona disponible. • Modificación de las hormonas en el tejido diana: Algunas hormonas pueden ser modificadas por la célula diana, así ellas no activan el receptor hormonal y así reducen la cantidad de hormonas disponibles. Los receptores nucleares que son activados por hormonas, activan el ADN, receptores específicos llamados elementos sensibles a hormonas (HREs, del inglés Hormone Responsive Elements), que son secuencias de ADN que están situados en la región promotora de los genes que son activados por el complejo hormona receptor. Como este complejo activa la transcripción de determinados genes, estas hormonas también se llaman inductores de la expresión genética. La activación de la transcripción de genes es mucho más lenta que las señales que directamente afectan a proteínas ya existentes. Como consecuencia, los efectos de hormonas que se unen a receptores nucleares se producen a largo plazo. Sin embargo la señal de transducción a través de receptores solubles afecta sólo a algunas proteínas. Los detalles de la regulación genética todavía no son del todo conocidos. Todos los receptores nucleares tienen una estructura modular similar: N-AAAABBBBCCCCDDDDEEEEFFFF-C donde CCCC es el dominio de unión al ADN que contiene dedos de zinc, EEEE es el dominio de unión al ligando. El último es también responsable de la dimerización de la mayoría de los receptores nucleares más importantes que se unen al ADN. Como tercera función, contienen elementos estructurales que son responsables de la transactivación, usada para la comunicación con el aparato de la traducción o síntesis de proteínas. Los dedos de zinc en el dominio que se une el ADN, estabiliza la unión con el ADN por medio de contactos con fosfatos del esqueleto del ADN. Las secuencias de ADN que hacen juego con el receptor son normalmente repetición hexaméricas, tanto invertidas como evertidas. Las secuencias son bastante parecidas, pero su orientación y distancia son los parámetros por los que los dominios que se unen al ADN de los receptores pueden distinguire de forma diferente. Rece pt ores ester oide os Los receptores esteroideos son un subtipo de receptores nucleares localizados permanentemente en el citoplasma. En ausencia de hormona esteroidea, los receptores están unidos en un complejo denominado complejo aporreceptor, que contiene proteínas

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chaperonas o carabina, también conocidas como proteínas de choque térmico o de calor (HSPs del inglés Heat Shock Proteins). Las HSPs son necesarias en la activación del receptor porque ayuda a cambiar su conformación que le permite unirse a la secuencia de bases del ADN. Los receptores esteroides también pueden tener un efecto represivo sobre la expresión genética cuando el dominio de transactivación esté escondido, por lo que no se puede activar la transcripción. Además la actividad del receptor esteroideo puede ser aumentada por la fosforilación de residuos de serina en su N-terminal, como resultado de otras formas de señal de transducción, por ejemplo como por un factor de crecimiento. Este comportamiento es llamado crosstalk. RXS y recep to res hu érfa no s Estos receptores moleculares pueden ser activados por: • •

•

Una hormona clásica que entra en la célula por difusión. Una hormona que fue sintetizada en la célula, como por ejemplo retinol, de un precursor o prohormona, que puede ser transportada hacia la célula a través del torrente sanguíneo. Una hormona que fue completamente sintetizada en el interior de la célula por ejemplo, las prostaglandinas.

Estos receptores están localizados en el núcleo y no están acompañados de proteínas carabina. En ausencia de hormona, se une a su secuencia específica de ADN inactivando un gen. Cuando se activan por las hormonas, se activa la transcripción de genes que estaban reprimidos.

Contracción muscular La contracción muscular es el proceso fisiológico por el que los músculos realizan la fuerza para desplazar el contenido de la cavidad a la que recubren (músculo liso) o mueven el organismo a través del medio o a otros objetos (músculo estriado). Por la acción de estímulos las fibras se acortan y aumentan su tensión. En las miofibrillas existen dos tipos de proteínas: actina y miosina. Cuando el sarcómero o unidad de contracción se cont rae , los filamentos de actina se deslizan sobre los de miosina y luego vuelven sobre la actina opuesta, sin que se altere la longitud de las mismas. Si permanece en re po so , queda semicontraído, y esta "situación fisiológica" es la que determina el estado de semicontractilidad o tono muscular.