Kontrasepsi Hormonal Kontemporer.docx

Kontrasepsi Hormonal Kontemporer dan Risiko Kanker Payudara Lina S. Mørch, Ph.D., Charlotte W. Skovlund, M.Sc., Philip C. Hannaford, M.D., Lisa Iversen, Ph.D., Shona Fielding, Ph.D., and Øjvind Lidegaard, D.M.Sci.

LATAR BELAKANG Sedikit yang diketahui tentang apakah kontrasepsi hormonal kontemporer dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara. METODE Kami menilai hubungan antara penggunaan kontrasepsi hormonal dan risiko kanker payudara invasif dalam penelitian kohort prospektif nasional yang melibatkan semua wanita di Denmark antara usia 15 dan 49 tahun yang belum menderita kanker atau tromboemboli vena dan yang belum menerima pengobatan untuk infertilitas. Daftar nasional menyediakan informasi yang diperbarui secara individual tentang penggunaan kontrasepsi hormonal, diagnosis kanker payudara, dan factor perancu potensial. HASIL Di antara 1,8 juta wanita yang diikuti rata-rata selama 10,9 tahun (total 19,6 juta orang-tahun), 11.517 kasus kanker payudara terjadi. Dibandingkan dengan wanita yang tidak pernah menggunakan kontrasepsi hormonal, risiko relatif kanker payudara di antara semua pengguna kontrasepsi hormonal saat ini dan saat ini adalah 1,20 (interval kepercayaan 95% [CI], 1,14 hingga 1,26). Risiko ini meningkat dari 1,09 (95% CI, 0,96 menjadi 1,23) dengan kurang dari 1 tahun penggunaan menjadi 1,38 (95% CI, 1,26 hingga 1,51) dengan penggunaan lebih dari 10 tahun (P = 0,002). Setelah penghentian kontrasepsi hormonal, risiko kanker payudara masih lebih tinggi di antara wanita yang telah menggunakan kontrasepsi hormonal selama 5 tahun atau lebih daripada di antara wanita yang tidak menggunakan kontrasepsi hormonal. Perkiraan risiko yang terkait dengan penggunaan saat ini atau saat ini berbagai kontras kombinasi (estrogen-progestin) kontrasepsi bervariasi antara 1,0 dan 1,6. Wanita yang saat ini atau baru-baru ini menggunakan sistem intrauterin progestin saja juga memiliki risiko lebih tinggi terkena kanker payudara dibandingkan wanita yang tidak pernah menggunakan kontrasepsi hormonal (risiko relatif, 1,21; 95% CI, 1,111,33). Peningkatan absolut secara keseluruhan dalam kanker payudara yang

didiagnosis di antara pengguna saat ini dan baru-baru ini dari setiap kontrasepsi hormonal adalah 13 (95% CI, 10 hingga 16) per 100.000 orang, atau sekitar 1 kanker payudara tambahan untuk setiap 7690 wanita yang menggunakan kontrasepsi hormonal selama 1 tahun. KESIMPULAN Risiko kanker payudara lebih tinggi di antara wanita yang saat ini atau baru-baru ini menggunakan kontrasepsi hormonal kontemporer daripada di antara wanita yang tidak pernah menggunakan kontrasepsi hormonal, dan risiko ini meningkat dengan durasi penggunaan yang lebih lama; Namun, peningkatan absolut dalam risiko kecil. (Didanai oleh Novo Nordisk Foundation.)

Diperkirakan 140 juta wanita di seluruh dunia menggunakan kontrasepsi hormonal; jumlah ini menyumbang sekitar 13% wanita antara usia 15 dan 49 tahun.1 Di Denmark, persentase ini meningkat dari 24% pada tahun 1995 menjadi 39% pada tahun 2012.2,3 Estrogen mempromosikan perkembangan kanker payudara, kanker terkemuka pada wanita di seluruh dunia, sedangkan peran progestin lebih kompleks.4 Ketidakpastian tetap mengenai hubungan antara penggunaan kontrasepsi hormonal dan risiko kanker payudara. Sebelumnya, terutama kasus-kontrol, studi yang menunjukkan hubungan positif antara penggunaan kontrasepsi oral dan risiko kanker payudara umumnya dilakukan ketika dosis estrogen dalam kontrasepsi hormonal (estrogen-progestin) lebih tinggi daripada saat ini dan sebelum ketersediaan produk dengan progestin baru dan rute baru persalinan.5 Metode baru seperti sistem intrauterin levonorgestrel-releasing, patch kontrasepsi, cincin vagina, implant progestin saja, dan suntikan sekarang menyumbang hampir sepertiga dari semua kontrasepsi hormonal yang digunakan di banyak negara, termasuk Denmark.3 Perhatian mengenai kandungan progestin kontrasepsi hormonal telah muncul karena penelitian menunjukkan bahwa penambahan progestin tampaknya meningkatkan

risiko kanker payudara di kalangan wanita pascamenopause yang menerima terapi hormon. 6-11 Studi risiko kanker payudara di kalangan wanita yang menerima kontrasepsi hormonal menunjukkan temuan yang tidak konsisten - dari tidak ada peningkatan risiko hingga peningkatan risiko 20 hingga 30 %.12-29 Sebagian besar penelitian telah menilai wanita berdasarkan apakah mereka adalah pengguna kontrasepsi oral saat ini, terbaru, atau sebelumnya atau apakah mereka pernah menggunakan kontrasepsi oral. Beberapa penelitian telah meneliti kontrasepsi oral kombinasi tertentu yang mengandung berbagai progestin, 13,16,17,25,27,29 terutama produkproduk baru yang mengandung desogestrel, gestodene, atau drospirenone, dan tidak ada yang cukup besar untuk memberikan perkiraan risiko yang kuat untuk kombinasi tertentu. Sedikit yang diketahui tentang risiko kanker payudara dengan penggunaan kontrasepsi progestin saja atau kontrasepsi hormonal nonoral. Juga, sebagian besar bukti kolektif berkaitan dengan wanita pascamenopause, meskipun informasi yang terbatas menunjukkan bahwa penggunaan pada usia muda dapat menimbulkan risiko yang lebih tinggi daripada inisiasi penggunaan nantinya.5,30,31 Kami melaporkan pada analisis epidemiologi nasional dari risiko kanker payudara di kalangan wanita usia reproduksi yang menggunakan kontrasepsi hormonal saat ini tersedia.

METODE Pengawas Studi Badan Perlindungan Data Denmark dan Dewan Data Kesehatan Denmark menyetujui penelitian ini. Di Denmark, persetujuan etika tidak diperlukan untuk studi berbasis registri. Penelitian ini didukung oleh Novo Nordisk Foundation, yang tidak memiliki peran dalam desain penelitian, analisis data atau interpretasi, penulisan naskah, atau keputusan untuk menerbitkan naskah. Penulis pertama dan terakhir menjamin keakuratan dan kelengkapan data dan analisis.

Populasi Penelitian Studi Daftar Hormon Seks Denmark, yang didirikan untuk menilai pengaruh penggunaan hormon pada risiko penyakit kardiovaskular dan kanker, mengikuti kohort nasional wanita Denmark antara 15 dan 79 tahun. Nomor identifikasi pribadi dalam Sistem Pencatatan Sipil Denmark digunakan untuk menggabungkan data dari beberapa registri nasional (Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org). Studi ini telah dijelaskan secara rinci sebelumnya.32,33 Karena data dari Daftar Nasional Statistik Produk Obat selesai dari 1 Januari 1995, ini adalah tanggal mulai studi. Semua wanita yang tinggal di Denmark yang berusia antara 15 dan 49 tahun pada 1 Januari 1995, dan mereka yang kemudian berusia 15 tahun sebelum 31 Desember 2012 (total 1.837.297 wanita) memenuhi syarat kecuali mereka berimigrasi ke Denmark setelah 1995 Setelah mengesampingkan wanita yang menderita kanker (kecuali kanker kulit nonmelanoma) atau tromboemboli vena dan wanita yang telah menerima pengobatan untuk infertilitas (didefinisikan sebagai resep penuh untuk obat-obatan ovarianstimulation sebelum masuk studi), total 1.797.932 wanita dilibatkan dalam penelitian ini.

Tabel 1. Karakteristik Populasi Studi. *

Nilai plus – minus berarti ± SD. Statistik deskriptif dihitung sebagai rata-rata orang-waktu dengan karakteristik yang diberikan dibagi dengan jumlah total orangwaktu di mana jenis tertentu kontrasepsi hormonal digunakan. Demikian pula, persentase deskriptif adalah persentase waktu-orang dengan karakteristik tertentu. Penggunaan terbaru didefinisikan sebagai penghentian kontrasepsi hormonal dalam 6 bulan sebelumnya. † Riwayat keluarga didefinisikan sebagai ibu atau saudara perempuan dengan payudara pramenopause atau kanker ovarium. ‡ Indeks massa tubuh (BMI) adalah berat dalam kilogram dibagi dengan kuadrat tinggi dalam meter. Informasi tentang merokok dan BMI hanya tersedia untuk 538.979 wanita parous. Status merokok setelah 1991 tersedia untuk 538.979 wanita, di antaranya 13% memiliki status yang "tidak diketahui." Informasi BMI tersedia setelah 2004 untuk 339.150 wanita, di antaranya 47% memiliki status yang "tidak diketahui."

Kontrasepsi Hormonal Daftar Nasional Statistik Produk Obat menyediakan informasi tentang resep yang diisi (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan). Penggunaan kontrasepsi hormonal diperbarui selama periode tindak lanjut, dan status wanita berubah ketika mereka menghentikan atau mengubah jenis kontrasepsi hormonal yang digunakan. Semua jangka waktu resep diperpanjang hingga 28 hari untuk memperhitungkan keterlambatan

dalam

memulai

penggunaan

setelah

kontrasepsi

dibeli.34

Perpanjangan ini juga dilakukan jika tidak ada kontrasepsi tambahan yang dibeli. Penggunaan kontrasepsi hormonal dikategorikan sebagai penggunaan saat ini atau penggunaan terbaru (penghentian dalam 6 bulan sebelumnya) atau penggunaan sebelumnya (penghentian lebih dari 6 bulan sebelumnya). Mulai penggunaan adalah tanggal di mana resep dibeli. Sistem intrauterin levonorgestrel-releasing diasumsikan digunakan selama 4 tahun, kecuali wanita hamil atau kontrasepsi hormonal lainnya diresepkan sebelum akhir periode 4 tahun. Kanker Payudara Registry Kanker Denmark digunakan untuk mengidentifikasi kanker payudara invasif primer. Diagnosa kanker diklasifikasikan menurut Klasifikasi Internasional Penyakit(ICD), Revisi ke-10, kode C50. Faktor Perancu Informasi tentang perancu potensial (ditentukan di bawah) dipastikan dari registries nasional lainnya (Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan). Analisis bias menilai pengaruh potensial dari pembaur yang tidak terukur.

Tabel 2. Risiko Relatif Kanker Payudara, Menurut Durasi Penggunaan Kontrasepsi Hormonal dan Waktu Sejak Penggunaan Terakhir, di antara Perempuan Diikuti sampai 31 Desember 2012.

*

Risiko relatif disesuaikan untuk usia, tahun kalender, tingkat pendidikan, sindrom ovarium polikistik, endometriosis, paritas, dan riwayat keluarga payudara pramenopause atau kanker ovarium. † Uji rasio kemungkinan dilakukan untuk membandingkan setiap model risiko yang mencakup durasi penggunaan dan waktu sejak digunakan dengan model yang sesuai di mana paparan tidak dikelompokkan berdasarkan kategori durasi. ‡ Penggunaan terbaru didefinisikan sebagai penghentian kontrasepsi hormonal dalam 6 bulan sebelumnya. § Orang-tahun dan peristiwa-peristiwa yang terakumulasi selama penggunaan produk gabungan sebelumnya juga termasuk penggunaan produk saat ini selain produk gabungan. Dalam Tabel 10S dalam Lampiran Tambahan, data tentang penggunaan produk lain saat ini disensor (dengan menyensor pertama kalinya wanita tersebut berubah dari menggunakan satu produk ke produk lainnya).

Analisis Statistik Data dianalisis sesuai dengan regresi Poisson dengan penggunaan perangkat lunak SAS, versi 9.1 (SAS Institute), untuk menghitung rasio tingkat insiden (disebut sebagai risiko relatif) dan interval kepercayaan 95%. Pita usia lima tahun digunakan sebagai skala waktu dalam regresi Poisson. Populasi penelitian diikuti sampai diagnosis pertama kanker payudara, kematian, emigrasi tercatat-registri, usia 50 tahun, atau akhir tindak lanjut pada 31 Desember 2012. Data pada wanita disensor secara permanen pada saat diagnosis kanker atau tromboemboli vena atau penggunaan pengobatan infertilitas, dan mereka disensor sementara selama kehamilan dan selama 6 bulan setelah setiap persalinan (yaitu, setelah kehamilan> 22 minggu kehamilan). Model yang disesuaikan sederhana termasuk informasi tergantung waktu pada penggunaan kontrasepsi hormonal, usia, dan tahun kalender. Selain itu, model yang disesuaikan sepenuhnya termasuk yang berikut: tingkat pendidikan, paritas, sindrom ovarium polikistik, endometriosis, dan riwayat keluarga kanker payudara atau ovarium. Penyesuaian untuk indeks massa tubuh, status merokok, dan usia wanita pada persalinan pertama dibuat ketika informasi ini dicatat untuk wanita parous, dan data ini dinilai sebagai analisis kasus lengkap. Analisis subkelompok dilakukan (Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan). Kelompok referensi adalah wanita yang tidak pernah menggunakan kontrasepsi hormonal pada waktu tertentu selama masa tindak lanjut.

Tabel 3. Risiko Relatif Kanker Payudara, Menurut Waktu Sejak Penggunaan dan Lama Penggunaan Setiap Jenis Kontrasepsi Hormonal, di antara Perempuan yang Diikuti hingga 31 Desember 2012. *

* Penggunaan kontrasepsi hormonal termasuk semua jenis kontrasepsi hormonal. Rasio laju dan interval kepercayaan 95% disesuaikan untuk usia, tahun kalender, tingkat pendidikan, sindrom ovarium polikistik, endometriosis, paritas, dan riwayat keluarga payudara pramenopause atau kanker ovarium. Kelompok referensi adalah wanita yang tidak pernah menggunakan kontrasepsi hormonal. Baru-baru ini didefinisikan sebagai penghentian kontrasepsi hormonal dalam 6 bulan sebelumnya. NA menandakan tidak berlaku. † Jumlah kejadian terlalu kecil untuk menentukan perkiraan risiko.

Pengujian untuk efek durasi dilakukan sebagai uji rasio kemungkinan membandingkan model risiko tanpa riwayat penggunaan, penggunaan sebelumnya, dan durasi penggunaan (atau waktu sejak penggunaan) dengan model yang sesuai di mana kategori durasi diciutkan ke dalam satu kategori. Analisis eksploratif digunakan untuk menguji perbedaan antara risiko relatif yang terkait dengan berbagai persiapan dengan menggunakan tes chi-square. Koreksi Bonferroni dibuat untuk beberapa perbandingan dalam analisis membandingkan persiapan tertentu dengan satu sama lain. Kami tidak menyesuaikan beberapa perbandingan dalam analisis lain. Kami menghitung tingkat insiden standar usia per 100.000 orang-tahun dengan

menggunakan distribusi usia dari kohort sebagai standar. Standar perbedaan usia risiko absolut (insiden ratesexposed - tingkat insiden tidak diekspos) dan jumlah yang diperlukan untuk membahayakan (1 / [insidensi ratesexposed - tingkat insiden tidak diekspos]) juga dihitung.

Hasil Dari tahun 1995 hingga 2012, dengan rata-rata (± SD) follow up 10,9 ± 5,8 tahun, total 19,6 juta orang-tahun dan 11.517 insiden kanker payudara telah terakumulasi pada 1.797.932 wanita antara usia 15 dan 49 tahun. Sebelum beralih pertama ke kontrasepsi hormonal lainnya, 14,0 juta orang-tahun dan 9101 insiden kanker payudara telah terakumulasi dalam kelompok. Karakteristik populasi penelitian tercantum dalam Tabel 1, dan pada Tabel S4 di Lampiran Tambahan. Dibandingkan dengan wanita yang tidak pernah menggunakan kontrasepsi hormonal, risiko relatif kanker payudara di antara semua pengguna saat ini dari setiap kontrasepsi hormonal adalah 1,20 (interval kepercayaan 95% [CI], 1,14-1,26) (Tabel 2). Itu risiko kanker payudara meningkat dengan lamanya penggunaan, dari 1,09 (95% CI, 0,96 hingga 1,23) dengan kurang dari 1 tahun penggunaan hingga 1,38 (95% CI, 1,26 hingga 1,51) setelah penggunaan lebih dari 10 tahun (P = 0,002) (Tabel 2). Dibandingkan dengan wanita yang tidak pernah menggunakan kontrasepsi hormonal, peningkatan risiko kanker payudara diamati di antara wanita yang sebelumnya menggunakan kontrasepsi hormonal untuk jangka waktu yang lama (yaitu, ≥5 tahun). Di antara para wanita ini, risiko tampaknya tetap meningkat selama setidaknya 5 tahun setelah penghentian (Tabel 3). Tidak ada peningkatan risiko ditemukan di antara wanita yang sebelumnya menggunakan kontrasepsi hormonal selama kurang dari 5 tahun. Ada sedikit bukti perbedaan utama di antara wanita yang menggunakan berbagai kontrasepsi oral kombinasi (Tabel 4). Beberapa perbedaan signifikan

terdeteksi ketika berbagai persiapan dibandingkan, dan perbedaannya tidak lagi signifikan setelah penyesuaian untuk beberapa pengujian. Risiko relatif kanker payudara yang terkait dengan persiapan triphasic dan monophasic yang mengandung levonorgestrel adalah serupa (1,21 [95% CI, 1,041,41] dan 1,45 [95% CI, 1,26 hingga 1,67], masing-masing; P = 0,07). Perkiraan risiko untuk pil kombinasi yang mengandung norethisterone atau levonorgestrel dan 50 ug estrogen mirip dengan kombinasi dengan progestin yang sama dikombinasikan dengan 20 hingga 40 ug estrogen (Tabel 4). Ketika analisis disesuaikan untuk dosis estrogen di setiap produk, risiko relatif keseluruhan kanker payudara yang terkait dengan penggunaan saat ini atau terakhir dilemahkan; risiko relatif yang terkait dengan produk gestodene tetap meningkat secara signifikan (Tabel S5 dalam Lampiran Tambahan). Untuk setiap kontrasepsi oral yang mengandung 20 hingga 40 ug estrogen, risiko kanker payudara tampaknya tergantung pada lamanya penggunaan, meskipun efek durasi hanya signifikan untuk produk yang mengandung gestodene (P = 0,003) (Tabel 5). Di antara wanita yang menggunakan sistem intrauterin levonorgestrel releasing, risiko relatif kanker payudara adalah 1,21 (95% CI, 1,11-1,33), yang tidak berbeda secara signifikan dari risiko dengan produk yang mengandung levonorgestrel saja (Tabel 4). Ada beberapa kejadian kanker payudara di antara pengguna implan progestin saja dan depot medroxyprogesterone acetate.

Tabel 4. Risiko Relatif Kanker Payudara di antara Wanita yang Menggunakan Berbagai Jenis Kontrasepsi Hormonal yang Diikuti Hingga 31 Desember 2012. *

* Penggunaan terbaru didefinisikan sebagai penghentian kontrasepsi hormonal dalam 6 bulan sebelumnya. † Risiko relatif disesuaikan untuk usia, tahun kalender, tingkat pendidikan, sindrom ovarium polikistik, endometriosis, paritas, dan riwayat keluarga payudara pramenopause atau kanker ovarium.

Tabel 5. Risiko Relatif Kanker Payudara, Menurut Durasi Penggunaan Berbagai Jenis Kontrasepsi Hormonal. *

* Baru-baru ini didefinisikan sebagai penghentian kontrasepsi hormonal dalam 6 bulan sebelumnya. † Risiko relatif disesuaikan untuk usia, tahun kalender, tingkat pendidikan, sindrom ovarium polikistik, endometriosis, paritas, dan riwayat keluarga payudara pramenopause atau kanker ovarium. ‡ Uji rasio kemungkinan dilakukan untuk membandingkan setiap model risiko yang mencakup durasi penggunaan dan waktu sejak digunakan dengan model yang sesuai di mana paparan tidak dikelompokkan berdasarkan kategori durasi.

Analisis Subkelompok dan Sensitivitas Setiap analisis subkelompok memiliki perkiraan risiko yang kurang tepat daripada analisis utama. Meski begitu, secara luas pola risiko serupa diamati di antara wanita yang telah menggunakan kontrasepsi hormonal setidaknya selama 5 tahun sebelum dimasukkan dalam analisis (Tabel S6 dalam Lampiran Tambahan). Perkiraan risiko di kalangan wanita yang lebih muda dari 35 tahun menunjukkan bukti terbatas dari perbedaan utama di antara produk, terlepas dari saran perkiraan risiko yang lebih besar untuk produk levonorgestrel (Tabel S7 dalam Lampiran Tambahan). Hasil di antara wanita nulipara umumnya sama dengan hasil analisis utama (Tabel S8 dalam Lampiran Tambahan). Ada saran bahwa inisiasi penggunaan kontrasepsi hormonal sebelum usia 20 tahun mungkin dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara, terutama dengan jangka waktu penggunaan yang lama, meskipun perkiraan risikonya tidak tepat (Tabel S9 dalam Apendiks Tambahan). Hasil di antara wanita yang diikuti sampai perubahan pertama dari satu jenis kontrasepsi hormonal yang lain mirip dengan yang ada dalam analisis utama. Rincian disediakan dalam Tabel S10 hingga S12 dalam Lampiran Tambahan. Analisis kepekaan dengan penyesuaian untuk usia menurut kelompok usia 1 tahun tidak mengubah perkiraan utama secara material. Hasil yang sederhana dan sepenuhnya disesuaikan adalah serupa. Penyesuaian tambahan untuk indeks massa tubuh, merokok, dan usia saat kelahiran pertama pada wanita parous tidak secara material mengubah perkiraan. Analisis bias kuantitatif menunjukkan bahwa perancu yang tidak terukur secara hipotetis perlu memiliki 50% prevalensi dalam populasi, meningkatkan risiko kanker payudara dengan faktor 3, dan meningkatkan kemungkinan menggunakan kontrasepsi hormonal sebanyak 2,5 kali untuk menghilangkan risiko relatif yang diamati dengan penggunaan kontrasepsi hormon saat ini atau baru-baru ini (Gambar S1 dalam Lampiran Tambahan).

Tingkat insiden standar usia untuk kanker payudara dan perbedaan risiko absolut per 100.000 orang-tahun ditunjukkan pada Tabel 2, 4, dan 5. Perbedaan dalam risiko kanker payudara antara wanita yang tidak pernah menggunakan kontrasepsi hormonal dan pengguna saat ini dan baru-baru ini dari semua jenis kontrasepsi hormonal adalah 13 (95% CI, 10 hingga 16) per 100.000 orang-tahun; sekitar satu kanker payudara ekstra didiagnosis untuk setiap 7690 wanita yang menggunakan kontrasepsi hormonal selama 1 tahun.

DISKUSI Dalam penelitian kohort prospektif ini, penggunaan kontrasepsi hormonal saat ini atau baru-baru ini dikaitkan dengan risiko kanker payudara yang lebih tinggi daripada risiko di antara wanita yang tidak pernah menggunakan kontrasepsi hormonal, dengan sedikit bukti perbedaan utama antara kontrasepsi oral kombinasi tertentu. Risiko meningkat seiring dengan lamanya penggunaan. Kolaborasi reanalisis data dari wanita individual5 menunjukkan bahwa di antara wanita yang saat ini menggunakan kontrasepsi oral kombinasi, risiko relatif kanker payudara adalah 1,24 (95% CI, 1,15-1,33), yang dekat dengan perkiraan kami 1,19 (95% CI, 1.13 hingga 1.26) untuk semua produk oral gabungan. Sejalan dengan data kami, penelitian lain tidak menunjukkan perbedaan yang konsisten di antara wanita yang menggunakan kontrasepsi oral kombinasi yang lebih tua (dari tahun 1970-an

dan

1980-an)

yang

memiliki

kandungan

progestin

yang

berbeda.13,15,16,18,25,29 Data kami menunjukkan risiko kanker payudara yang lebih tinggi dengan durasi penggunaan yang lebih lama dari produk gabungan dengan berbagai progestin, meskipun efek durasi hanya signifikan untuk kelompok produk terbesar yang mengandung gestodene. Hubungan durasi penggunaan belum diperlihatkan pada kebanyakan penelitian yang menilai penggunaan kontrasepsi jangka panjang, 5,21

mungkin karena banyak termasuk sebagian besar wanita pascamenopause yang penggunaan kontrasepsi oral sebelum menopause tidak mungkin mempengaruhi kanker payudara.5,13,27 Studi yang memiliki data bertingkat sesuai dengan status menopause juga menunjukkan risiko yang lebih tinggi dari kanker payudara di kalangan wanita premenopause yang telah menggunakan kontrasepsi hormonal untuk jangka waktu yang lama daripada di antara mereka yang telah menggunakan mereka untuk jangka pendek time.22,24,25 Hasil kami menunjukkan hilangnya risiko berlebih dari kanker payudara setelah penghentian penggunaan di antara wanita yang telah menggunakan kontrasepsi hormonal untuk jangka pendek, sedangkan risiko di antara wanita yang telah menggunakan kontrasepsi ini untuk periode yang lebih lama dapat bertahan untuk setidaknya 5 tahun setelah penghentian. Dalam reanalysis kolaboratif, risiko yang sedikit lebih tinggi di antara mantan pengguna kontrasepsi oral kombinasi menghilang dalam waktu 5 tahun. 5 Studi lain menunjukkan tidak ada bukti risiko yang bertahan beberapa tahun setelah penghentian kontrasepsi oral.22,24,25 Perbedaan studi mungkin disebabkan untuk variasi dalam durasi rata-rata penggunaan. Karena data kami kebanyakan terdiri dari wanita yang menggunakan kontrasepsi hormonal selama kurang dari 5 tahun, hasil keseluruhan kami hanya menunjukkan risiko kanker payudara yang sedikit lebih tinggi di antara para pengguna di masa lalu daripada di antara wanita yang tidak pernah menggunakan kontrasepsi hormonal. Beberapa penelitian telah menilai kontrasepsi progestin saja dan risiko kanker payudara. Dalam kohort 93.843 wanita yang menggunakan sistem intrauterin levonorgestrelreleasing, risiko relatif kanker payudara 1,19 (95% CI, 1,13-1,25) ditemukan, dibandingkan dengan tingkat kejadian umum di antara wanita Finlandia yang lebih muda dari 55 tahun usia 35; kami menemukan perkiraan risiko serupa. Tidak adanya hubungan antara durasi penggunaan sistem intrauterin levonorgestrelreleasing dan risiko kanker payudara dapat dijelaskan oleh sistem yang memberikan

penurunan dosis progestin yang dilepaskan sesuai dengan waktu sejak insersi. Studi menunjukkan pengambilan sistem levonorgestrel yang cukup besar pada wanita yang menggunakan sistem intrauterin, dengan konsentrasi plasma pada beberapa wanita yang mirip dengan wanita yang menggunakan pil levonorgestrel-only.36-38 Penelitian prospektif nasional kami melibatkan 1,8 juta wanita Denmark yang diikuti selama hampir 11 tahun menambahkan secara substantif ke dasar bukti yang jarang tentang kontrasepsi hormonal kontemporer. Keterkaitan catatan kanker dan farmasi memungkinkan kami untuk memasukkan informasi paparan waktu tentang perubahan kontrasepsi digunakan dan penghentian penggunaan. Sejumlah besar peristiwa memungkinkan untuk penilaian persiapan gabungan yang baru dipasarkan, berbagai jangka waktu penggunaan, produk progestin saja, dan berbagai rute pemberian, termasuk sistem intrauterin. Penelitian

ini

memiliki

beberapa

keterbatasan.

Kami

tidak

dapat

menyesuaikan usia saat menarke, menyusui, konsumsi alkohol, atau aktivitas fisik, dan kami memiliki informasi tentang indeks massa tubuh hanya untuk wanita parous. Meskipun beberapa variabel ini mungkin berkorelasi dengan risiko kanker payudara dan kontrasepsi hormonal, mereka diperkirakan akan terus mempengaruhi risiko seorang wanita setelah penghentian kontrasepsi hormonal; Sebaliknya, kami menemukan bahwa risiko di antara wanita yang menggunakan kontrasepsi hormonal selama kurang dari 5 tahun dengan cepat menurun setelah penghentian kontrasepsi hormonal. Selain itu, kami tidak mengharapkan perbedaan dalam tingkat faktor pembaur potensial ini dengan berbagai jangka waktu penggunaan kontrasepsi hormonal. Informasi tentang beberapa pembaur potensial yang kami masukkan dalam model kami tidak tersedia untuk wanita tertua, karena Daftar Kesehatan Nasional Denmark dimulai pada tahun 1976. Analisis yang dibatasi untuk wanita yang lebih muda dari 35 tahun menunjukkan perkiraan risiko yang lebih besar untuk produk gabungan

dengan levonorgestrel dan untuk sistem intrauterin levonorgestrel-releasing, menunjukkan bahwa informasi yang hilang tentang pembaur potensial pada wanita yang lebih tua tidak mungkin menyebabkan perkiraan estimasi risiko keseluruhan untuk produk ini terlalu tinggi. Perancaan sisa juga dimungkinkan; misalnya, informasi tentang sindrom ovarium polikistik dan endometriosis hanya tersedia untuk wanita yang telah dirawat di rumah sakit dengan kondisi ini, dan kami hanya menyesuaikan untuk riwayat keluarga payudara pramenopause atau kanker ovarium. Wanita dengan riwayat keluarga kanker payudara mungkin cenderung tidak menggunakan kontrasepsi hormonal, yang mungkin meremehkan perkiraan risiko. 4,6-11 Analisis bias kuantitatif, bagaimanapun, menunjukkan bahwa untuk menjelaskan temuan utama, perancu harus sangat prevalen dalam populasi (50%) dan sangat terkait dengan kanker payudara (dengan faktor 3) dan penggunaan kontrasepsi hormonal (rasio odds 2,5) (Gambar S1 dalam Lampiran Tambahan); seperti pembaur yang tidak diketahui tampaknya tidak mungkin. Informasi tidak tersedia tentang pemaparan untuk kontrasepsi hormonal sebelum masuk studi. Beberapa wanita yang tidak membeli kontrasepsi hormonal selama masa studi (dan diklasifikasikan sebagai tidak pernah menggunakan kontrasepsi

hormonal)

mungkin

telah

menggunakan

kontrasepsi

hormonal

sebelumnya. Kesalahan klasifikasi seperti ini (sensor bias kiri) akan meremehkan risiko kanker payudara di kalangan wanita yang menggunakan kontrasepsi hormonal. Analisis yang dibatasi untuk wanita dengan setidaknya 5 tahun sejarah kontrasepsi sebelum dimasukkan dalam analisis umumnya menghasilkan hasil yang mirip dengan analisis utama. Beberapa wanita mungkin telah berhenti menggunakan kontrasepsi hormonal meskipun panjang resep mereka menunjukkan bahwa mereka masih pengguna; kesalahan klasifikasi semacam itu juga diperkirakan akan menyebabkan perkiraan yang terlalu rendah terhadap risiko kanker payudara di kalangan wanita yang menggunakan kontrasepsi hormonal.

Jika wanita yang saat ini menggunakan kontrasepsi hormonal diskrining untuk kanker payudara lebih sering daripada mereka yang tidak, kami berharap untuk melihat penurunan risiko kanker payudara di antara mantan pengguna karena penurunan tingkat deteksi setelah skrining yang lebih intensif sementara para wanita pengguna saat ini. Ini tidak tampak dalam data kami. Akhirnya, kami tidak menyesuaikan untuk beberapa pengujian statistik dalam analisis utama, dan ini mungkin menjelaskan beberapa asosiasi yang diamati. Namun, temuan itu konsisten di banyak analisis termasuk berbagai jenis kontrasepsi hormonal. Perkiraan jumlah kanker payudara tambahan yang dikaitkan dengan kontrasepsi hormonal tidak termasuk kasus tambahan yang didiagnosis setelah penghentian penggunaan jangka panjang. Meski begitu, perkiraan jumlah kanker payudara tambahan di kalangan wanita premenopause yang disebabkan oleh kontrasepsi hormonal cenderung rendah. Risiko ini harus ditimbang terhadap manfaat penting dari kontrasepsi hormonal seperti efikasi kontrasepsi yang baik dan mengurangi risiko kanker ovarium, endometrium, dan mungkin kanker kolorektal (setidaknya untuk kontrasepsi oral kombinasi yang umum digunakan pada 1970-an dan 1980-an) .39