Klinicne Studije

KLINIČNE ŠTUDIJE

I. UVOD Postopek registracije zdravil v Evropski uniji je osnovan na pridobivanju dokazov o kvaliteti, varnosti in učinkovitosti zdravila. To v glavnem velja tudi za fitofarmake. (8) Učinkovitost in tudi varnost zdravilnih pripravkov se testira oz. dokazuje s kliničnimi študijami, ki jih nekateri imenujejo tudi medicinske raziskave. KLINIČNE ŠTUDIJE so raziskave, katerih namen je odgovoriti na specifična vprašanja o novih cepivih, zdravilih in drugih terapijah ali novih spoznanjih o že obstoječih terapijah. (5) Skrbno izpeljana klinična študija je tako najhitrejša in najvarnejša pot za testiranje učinkovitosti zdravila.

II. OSNOVE KLINIČNIH ŠTUDIJ Vsaka klinična študija je sestavljena iz štirih faz: o FAZA I – FARMAKOLOŠKI TESTI: V 1.fazi kliničnih študij je zdravilo dano majhni skupini (20 – 80) zdravih, odraslih človeških prostovoljcev z namenom ugotavljanja varnosti, tolerance, metabolizma, absorpcije, izločanja, optimalne aplikacije, ugotavljanja optimalnega odmerka in intervala odmerjanja. Hkrati se evidentirajo vsi morebitni stranski učinki. o FAZA II – ŠTUDIJE VARNOSTI IN UČINKOVITOSTI: V 2.fazi klinične študije je zdravilo dano večji skupini (100 – 300) bolnikov – prostovoljcev, ki imajo bolezen za zdravljenje katere je zdravilo namenjeno. Ugotavlja se učinkovitost zdravila in varnost njegove uporabe. o FAZA III – RAZŠIRJENO PREIZKUŠANJE: V tej fazi je zdravilo dano veliki skupini (1000 – 3000) bolnikov – prostovoljcev (mednarodno). Ugotavlja se učinkovitost in varnost zdravila ter stranski učinki. Opravi se primerjava z že obstoječimi načini zdravljenja in z že obstoječimi zdravili ter ugotavlja se optimalna shema odmerjanja. Po končani in ocenjeni 3.fazi so vsi podatki, rezultati testov in ostala dokumentacija predani ustreznemu organu za ocenitev in odobritev zdravila, ki gre lahko po odobritvi na trg. o FAZA IV – NADALJEVANJE NADZORA (FARMAKOVIGILANCA): Študije 4.faze se opravljajo po sprostitvi zdravila na trg. Zbirajo se informacije o učinkih zdravila na različne segmente populacije in o stranskih učinkih zdravila po daljši uporabi. (5) Pred vsako klinično študijo se izvajajo tudi predklinične raziskave in vitro in na živalih. Potekajo orientacijske farmakološke študije, toksikološke in teratološke študije ter predformulacijska faza oblikovanja zdravilne oblike (določitev topnosti, pKa, kemična stabilnost). Poteka tudi razvoj analiznih postopkov za določanje učinkovine in metabolitov v plazmi in urinu. (5) 1

KLINIČNE ŠTUDIJE

Če želimo izvajati klinično študijo, moramo izdelati načrt zanjo. Pred začetkom priprave tega načrta je zelo pomembno, da odgovorimo na formulirana vprašanja raziskave. (7) Ko ugotovimo kaj točno nas zanima in kaj želimo s študijo ugotoviti, lahko pripravimo načrt študije, ki je osnovan na nizu pravil imenovanih protokol. Protokol mora vsebovati sledeče točke:  Ozadje študije mora biti popolnoma opisano, vsebovati mora tudi vse predhodne znanstvene raziskave o zdravilu, ki je predmet študije.  Jasno mora biti izražen namen študije, specificirani morajo biti vsi medicinski cilji, ki so povezani z raziskavo in vsi medicinsko pomembni učinki.  Podan mora biti popoln opis študije, ki mora vsebovati metode zbiranja podatkov, načine kontrole, možno uporabo placeba (placebo se lahko uporabi samo pri ljudeh, katerih zdravje ali celo življenje s tem ne more biti ogroženo. Tako seveda pri iskanju nove možnosti za terapijo sladkorne bolezni tipa II v kontrolni skupini ne bomo uporabili placeba, saj lahko kdo celo umre; prav tako je uporaba placeba nesmiselna pri testiranju novih načinov operativnih postopkov ipd. (2)), definiranje in utemeljitev velikosti vzorca. (5) Tako etični kot finančni vplivi zahtevajo, da študija vsebuje čimmanjše število oseb, zato se statistiki veliko ukvarjajo s tem, koliko oseb bi bilo najmanj potrebnih za pridobitev uporabnih rezultatov. Glede na naravo študije nam le-ta ne more dati nekih absolutnih zaključkov, saj je študija osnovana na vzorcu in vedno je možno, da je ta vzorec netipičen za populacijo iz katere je vzet. Glavni faktor za določanje velikosti vzorca je stopnja zanesljivosti, ki jo želi raziskovalec doseči pri izogibanju napakam tipa I in II (kaj so te napaka je napisano malo naprej). (1)  Podan mora biti opis populacije, metode vzorčenja (vključevalni in izključevalni kriteriji) in tipi pacientov. Klinične in demografske karakteristike vzorca morajo biti opisane v povezavi s karakteristikami ciljne populacije in nameravano uporabo zdravila.  Popoln opis frekvence in čas aplikacije zdravila.  Popoln opis postopka za posamezno aplikacijo (obisk pacienta) in časovna shema aplikacije. Vsebovati mora opis vseh meritev in informacij, ki jih zberemo pri posamezni aplikaciji (obisku, analizi, kontrolnem pregledu). Vsebovati mora tudi opis postopka, če želi pacient izstopiti iz študije. Podani morajo biti koraki, ki jih mora storiti sponzor študije (farmacevtska tovarna) za ugotavljanje zdravstvenega stanja posameznika, ki ne pride na kontrolni pregled ali izstopi iz študije.  Natančni opis pridobivanja podatkov, analize, vključno z validacijskimi metodami, metodami statistične analize in posebnih pravil kako in zakaj predčasno končati študijo – t.j. v primeru statistično signifikantnih nepričakovnih pozitivnih ali negativnih rezultatov. (5)

2

KLINIČNE ŠTUDIJE

Zelo pomembno je tudi, da so pred začetkom klinične študije vsi pacienti seznanjeni z naravo študije, njenimi podrobnostmi, s principom randomiziranega razdeljevanja in če je potrebno tudi s tem kaj je placebo. Obveščeni morajo biti tudi o tem, da je udeležba pri študiji prostovoljna in da lahko v vsakem trenutku brez navajanja razlogov odklonijo nadaljne sodelovanje. (1,4)

Glavni cilj kliničnih študij je primerjava odziva TESTNE (zdravljene) skupine pacientov, ki so prejemali novo terapijo (postopek A) z odzivom KONTROLNE skupine, ki je bila tretirana z obstoječim standardom. Postopek A je lahko terapija oz. zdravljenje z novo učinkovino ali novo kombinacijo obstoječih učinkovin ali katerakoli terapevtska intervencija kot je npr. operacija, dieta... Kontrolna skupina je lahko tretirana z že obstoječo učinkovino, s placebom ali pa z ničemer. (1) Znanstveno primerna kontrolna skupina mora biti primerljiva z zdravljeno populacijo v vseh znanstveno pomembnih karakteristikah in faktorjih – to pomeni, da mora biti podobna v vseh pogledih in se lahko razlikuje le v načinu zdravljenja. Pri primerjavi preiskovane in kontrolne skupine moramo upoštevati STRUKTURNO enakovrednost, enakovrednost OBRAVNAV in enakovrednost OPAZOVANJ. (4) STRUKTURNA enakovrednost pomeni, da imajo skupine enako sestavo in da se tudi ob začetku študije čimmanj, ampak zgolj naključno, razlikujejo. Aspekti strukturne enakovrednosti so npr. % ženskih in moških pacientov, razdelitev po starosti, stopnja bolezni, dolžina trajanja obolenja, razlike v diagnozi, motivacija pacientov... Strukturna enakovednost se doseže s skladnostjo in randomizacijo: •

Skladnost oz. stratifikativnost se doseže tako, da se nekateri prognostični faktorji med skupini ne razdelijo naključno, ampak točno enako. (4)

•

Randomizacija poskrbi, da se skupine glede znanih ali neznanih faktorjev razlikujejo čisto naključno. (4) Najenostavnejša oblika randomizacije je lociranje posameznaga pacienta v skupino A ali B glede na odnos s serijami naključno izbranih številk. Ker pa ima ta način pri majhnem vzorcu veliko slabosti, se v tem primeru raje uporablja randomizacija v slojih. Tako so osebe najprej razdeljene npr. v starostne skupine in potem so pacienti iz posameznih skupin randomizirano locirano locirani v A ali B.(1)

Enakovrednost OBRAVNAV pomeni, da se vse paciente v vseh skupinah obravnava enako. Da se doseže ta pogoj in da se s tem zagotovijo ustrezni pogoji za interpretacijo uspeha terapije, morajo biti vse komponente terapije enako določene in izpeljane. (4) Enakovrednost OPAZOVANJ pomeni, da se mora vse paciente enako pogosto in intenzivno opazovati. V vseh skupinah se mora tako uspešnost kot neuspešnost terapije obravnavati enako. To velja še posebej takrat, ko kontrolna skupina prejema placebo. Lahko se zgodi, da se v bolj intenzivno opazovani skupini pojavlja tudi več simptomov – zaželjenih in nezaželjenih. (4)

3

KLINIČNE ŠTUDIJE

Enakovrednost obravnave in opazovanj se najlaže doseže pri DVOJNO SLEPIH ŠTUDIJAH, kjer niti pacient niti zdravnik ne vesta, v kateri skupini se nahaja pacient.(4) Dvojno slepi preizkus je toliko bolj nujen, kolikor so rezultati študije subjektivni. Zdravnik, ki ne ve kateri bolniki so bili tretirani in kateri ne, bo vse bolnike pregledoval z enako natančnostjo; tako je verjetnost, da bo odkril neko značilnost, enaka pri obeh skupinah. (5) Obstajajo tudi enojno slepi preizkusi, kjer samo zdravnik ve, v katero skupino spada pacient. Klinične študije s kontrolnimi skupinami lahko izvajamo na dva načina: 

NEPOVEZANO IZVAJANJE PREIZKUSOV (načrt paralelnih skupin): tukaj vsaka skupina pacienov prejema eno vrsto terapije. Pri vrednotenju se potem za vsako skupino izračuna povprečni uspeh terapije in na koncu se te srednje vrednosti primerja med sabo. (4)



POVEZANO IZVAJANJE PREIZKUSOV (cross over oz. navzkrižni načrt): tukaj je pacient deležen obeh obravnav.(4) Neko časovno obdobje prejema določeno zdravilo, po tem zdravljenju pa po nekem časovnem odmoru prejme alternativno zdravilo. Časovni odmor se nanaša na čas, ki preteče med obema zdravljenjema. Ta čas se določi glede na obstoječa znanja o vplivu zdravila na anatomske in farmakološke procese, tako da po tem obdobju ni vpliva prve terapije na drugo. (5) Za vsakega pacienta se torej uspeh zdravljenja določi dvakrat. Pri vrednotenju se najprej za vsakega pacienta izračuna individualna razlika v uspešnosti terapije in ta se potem primerja s povprečno vrednostjo individualne diference uspeha terapije. (4)

Pri paralenih testiranjih nas torej zanima diferenca srednjih vrednosti, pri navzkrižnih pa srednja vrednost diferenc. (4) Po končanem eksperimentalnem delu nastopi statistična analiza, ki jo mora načrtovati in opraviti ali verificirati poimensko naveden, ustrezno kvalificiran in usposobljen statistik. Rezultati statistične analize morajo biti predstavljeni v takšni obliki, da omogočajo interpretacijo njihove klinične pomembnosti – ocenjevanje uspešnosti zdravljenja, ugotavljanje razlike med dvema zdravljenjema in med intervali zaupanja. Sam način ali metoda statistične analize je prepuščena raziskovalcem (regulacijski predpisi jih ne predpisujejo) iz preprostega razloga: metod je zelo veliko in v večini primerov so zelo specifične. (5) Izbira metode mora biti utemeljena in strokovno neoporečna. Merila, ki jih uporabljamo za odločanje o metodi so: o o o o o

velikost vzorca, ali primerjamo izide tretirane in kontrolne skupine, odvisnost ali neodvisnost vzorca, število vzorcev (skupin), kvantitativne ali atributivne spremenljivke.

4

KLINIČNE ŠTUDIJE

Različne metode statistične obravnave so: o o o o o o o

standardizirana normalna porazdelitev, porazdelitev t oz. Studentova porazdelitev, f – distribucija ali Smedecorjeva distribucija, Wilcoxonov test z vrsto rangov, Binomna porazdelitev, test hi – kvadratov, ... (5)

Končni odgovor pri statistični analizi nam da preizkušanje domnev. Pred statistično analizo postavimo ničelno hipotezo, ki jo potem preizkušamo. Statistični test nam da veljaven rezultat le v primeru, če so predpostavke pravilne. (5) Pri preizkušanju hipotez lahko pridemo do dveh tipov napačnih zaključkov, ki se imenujeta NAPAKA TIPA I in NAPAKA TIPA II. Do napake tipa I pride, če smo določili razliko med A in B, ki v resnici ne obstaja (pozitivno napačen zaključek) . (1) Ta napaka (zavrnitev veljavne ničelne hipoteze) ne sme biti večja od 5%. (5) Do napake tipa II pride, če med skupinama nismo našli razlik, ki v resnici obstajajo (negativno napačen zaključek). (1) Ta napaka (sprejetje neveljavne ničelne hipoteze) naj bo med 10 in 20%. (5) Verjetnost pojavljanja napake tipa I je izražena kot signifikantnost rezultata. Če rečemo, da je razlika med A in B v signifikantnem razredu 0'05, to pomeni, da je verjetnost, da dobimo pozitivno napačen rezultat manjša kot ena izmed dvajset. V večini primerov stopnja signifikantnosti služi kot osnova za dajanje zaključkov. Verjetnost izogibanja napaki tipa II je imenovana moč študije. Pri tej napaki so raziskovalci bolj popustljivi – študije so pogosto zasnovane tako, da je njihova moč med 0'8 in 0'9. Za povečanje stopnje signifikantnosti in moči študije je potrebno večje število pacientov. (1) To so bile sedaj grobe osnove sodobnih kliničnih študij. V nadaljevanju pa si bomo ogledali kako je na področju fitoterapije.

III. KLINIČNE ŠTUDIJE V FITOTERAPIJI Fitoterapevtike lahko preverjamo na enak način kot sintezna zdravila, vendar pa so terapevtsko orientirane farmakološke raziskave in sodobne klinične študije v fitoterapiji še vedno zelo redke. Značilne posebnosti fitofarmakov v primerjavi s sinteznimi učinkovinami kažejo, da so klinična testiranja pomembnejša kot farmakološke raziskave. Fazi II in III kliničnih študij sta zasnovani tako, da pokažeta, če se dokumentirani farmakološki učinki pokažejo pri pacientih v signifikantni in sprejemljivi meri. V nasprotju s tem pa se učinki v fitomedicini pridobivajo empirično pri pacientih, ki so izpostavljeni fitoterapiji. 5

KLINIČNE ŠTUDIJE

Pogosto je zelo težko izumiti eksperimentalen model (tako kot pri sinteznih zdravilih) s pomočjo katerega bi lahko terapevtsko pomembne učinke zdravilne rastline oz. njenih izvlečkov aplicirali na živalski model. To lahko izvedemo z ekstrakti, ki imajo učinkovine z »močnim« delovanjem, kot so antrakinonski laksativi; veliko težje pa je to narediti z ekstrakti, ki imajo dolgo latentno dobo (učinki nastopijo šele čez daljši čas) in šibke učinke, npr. ekstrakt iz baldrijana. Interpretacija in vitro dobljenih farmakokinetičnih podatkov je torej odvisna od tega ali komponente ekstrakta odgovorne za opazovan učinek sploh dosežejo v krvi terapevtsko koncentracijo (po peroralni aplikaciji). Eden od metodoloških problemov podajanja podatkov in vitro farmakoloških študij, je tudi težavnost določanja farmakokinetičnih podatkov za ekstrakte zelišč s kompleksno sestavo. (2) Za zdravila katerih aktivne komponente so znane, vključno s pripravki uporabnimi v fitoterapiji, zdravstvene oblasti vrednotijo terapevtski učinek na osnovi znanstvenih dognanj. V ta dognanja so lahko pri nekaterih fitoterapevtikih (tradicionalni pripravki) vključeni tudi empirični podatki. (2) Tretiranje pacientov s fitofarmaki velikokrat temelji na principih EBM (evidence based medicine), ki predstavlja zanesljivo, jasno in razumljivo uporabo najboljših dostopnih znanstvenih dokazov za odločitev o obravnavi individualnega bolnika. EBM v praksi pomeni povezovanje individualnih kliničnih izkušenj z najkvalitetnejšimi dostopnimi eksternimi dokazi, ki so pridobljeni s sistematičnimi raziskavami. Ta metoda priznava samo terapije, ki so objektivno testirane.(6) Raziskovalci se pri testiranju fitofarmakov velikokrat poslužijo metode META ANALIZA, saj bi lahko klasične študije trajale preveč časa in bi bile finančno prezahtevne. Pri meta analizah se več študij združi v eno poročilo. Tako se povečajo možnosti za pridobitev relevantnih rezultatov. Lažje je doseči statistično signifikantnost. Pri izvajanju meta analize se morajo znanstveniki trdno držati predpisov in slediti študijskemu planu, saj se lahko sicer izgubijo med množico podatkov. Analiza se začne s skrbnim in podrobnim pregledom dostopne literature. V analizo vključijo samo tiste študije, ki imajo veliko statistično moč. Obravnavane študije morajo biti randomizirane, imeti morajo enake vključitvene/izključitvene kriterije in uporabljena mora biti enaka variabilnost rezultata. Definirani morajo biti kriteriji za uporabljene tehnike in metode. Dostopne morajo biti tudi informacije o pacientih. Ti podatki pogosto niso objavljeni, zato je njihovo zbiranje časovno zelo zahtevno in zahteva potrpljenje; včasih jih sploh ni možno dobiti. (6) Meta analiza je dobro osnovana in dobro sprejeta metodologija. Pred kratkim so jo sprejele tudi regulativne agencije. Meta analize so cenejše kot nove raziskave. Dopuščajo tudi testiranje hipotez, če so ta izvajana po predpisih. Meta analize lahko prinesejo nova spoznanja o učinkovitosti, stranskih učinkih in indikacijah. Predstavljajo lahko tudi uvod za nadaljne raziskave in osnovo za nove registracije. (6)

6

KLINIČNE ŠTUDIJE

Fitofarmake lahko glede na končne ugotovitve meta analiz uvrstimo v eno od naslednjih skupin: (3) RAVEN DOKAZOV Ia Ib IIa IIb III IV

VRSTA DOKAZOV dokazi učinkovitosti pridobljeni iz meta analiz randomiziranih kliničnih študij dokazi pridobljeni iz najmanj ene randomizirane kontrolirane študije dokazi pridobljeni iz najmanj ene dobro načrtovane/izvedene študije brez randomizacije dokazi pridobljeni iz najmanj ene dobro načrtovane/izvedene »kvazi« eksperimentalne študije dokazi pridobljeni iz dobro načrtovanih neeksperimentalnih opisnih študij, kot so komparativne študije, korelacijske študije in študije posameznih primerov dokazi pridobljeni iz poročil ekspertnih skupin in/ali kliničnih izkušenj spoštovanih strokovnjakov

Kljub temu, da bi bilo tudi za fitofarmake koristno izvajati sodobne klinične študije na takem nivoju kot za sintezna zdravila pa se le-te ne izvajajo v takšni meri kot bi bilo zaželeno. Poleg vzrokov, ki sem jih navedla na začetku poglavja, je lahko vzrok tudi dejstvo, da so zeliščni pripravki in njihova aplikacija redko patentibilna. Posledica tega je, da imajo farmacevtske družbe malo interesa za izdelavo in testiranje takih izdelkov; tako so fitomedicinske raziskave prepuščene srednjerazrednim družbam in nekaterim univerzitetnim laboratorijem. Vendar pa rast administrativnih stroškov, zlasti pri študijah kliničnih terapij, zahteva ogromno denarja za raziskovalne investicije. To še posebej velja za fitofarmake, pri katerih so potrebni tedni ali celo meseci, da pride do merljivih učinkov. (2) Zahteve za dokazovanje učinkovitosti in za dostop na tržišče so za fitofarmake manj rigidne, saj imajo manjše potencialno tveganje, imajo v glavnem manj stranskih učinkov, dolgotrajne terapije so dobro tolerirane itd. Tudi zaradi tega se klinične raziskave fitofarmakov ne izvajajo tako pogosto kot bi bilo potrebno.(6)

7

KLINIČNE ŠTUDIJE

IV. ZAKLJUČEK Čeprav je veliko učinkovin z nedvomno učinkovitostjo, ki niso bile podvržene kontrolnim kliničnim študijam, še vedno na trgu, pa je sedaj za vsako novo učinkovino zahtevano poleg ostalih zahtev, da je testirana na varnost, učinkovitost in kakovost preden je lahko zanjo izdano dovoljenje za splošno klinično uporabo. (1) Z vidika kakovosti, varnosti in pričakovane učinkovitosti je pomembno, da so fitofarmaki regulirani kot zdravila in ne kot druge kategorije izdelkov (dodatki prehrani, dietični izdelki,...). Samo tako je namreč mogoče zagotavljati varnost uporabnikov in ohraniti zaupanje v takšne izdelke. (3)

V. VIRI 1. Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Pharmacology.Churchill Livingstone 2001; 3:53-57 2. Schuz V, Hänsel R, Tyler VE. Rational Phytotherapy. Springer 2001; 1: 17, 18 3. Regulativa zdravil naravnega izvora. Urad za zdravje. Ministrstvo RS 2002 4. Wilhelm GU. Kontrollierte Studien bei niedergelassenen Ärzten: Probleme und Chancen. Zeitschrift für Phytotherapie 1993; 14:76-82 5. http://ffa-server.ffa.uni-lj.si/sf/zasebni/Uni/Fi/Vaje/PN_I/ (statistične osnove kliničnih študij v farmaciji) 6. Überla K. www.escop.cop 7. Walker A. www.ex.ac.uk/phytonet/phytojournal/ 8. Kraft K.www.escop.com

8