Kinetikaaa (2).pptx

Farmakokinetika adalah proses perjalanan obat mulai dari diminum hingga mengalami metabolisme dan keluar melalui organ ekskresi di tubuh. Transportasi molekul, zat atau partikel melintasi membran plasma sangat penting untuk kehidupan sel. Zat tertentu harus pindah ke dalam sel untuk mendukung reaksi metabolik. Zat lain yang telah diproduksi oleh sel akan diekspor atau limbah sebagai produk seluler harus bergerak keluar dari sel.

Pada kulit, stratum korneum adalah tempat rintangan yang utama. Dalam usus halus, sisi yang mengahadap lumen adalah sisi aspeks pada sel-sel epitel. Kerumitan struktur ini menyulitkan untuk mengekstrapolasi karakterisasi kuantitatif transpor obat secara akurat dari satu membran ke membran lain. Meskipun demikian, banyak yang dapat diperoleh dengan memperhatikan karakteristik kualitatif umum yang mengatur transpor obat melewati membran “fungsional” ini.

Zat umumnya bergerak melintasi membran selular melalui proses transportasi yang dapat diklasifikasikan sebagai pasif atau aktif, tergantung apakah mereka memerlukan energi atau tidak. Dalam transport pasif, zat bergerak menuruni gradien untuk menyeberangi membran hanya menggunakan energi kinetik sendiri. Energi kinetik adalah intrinsik untuk partikel yang bergerak. Contohnya adalah difusi sederhana (simple diffusion). Dalam proses yang aktif, energi sel digunakan untuk menggerakkan substansi menaiki atau bergerak melawan konsentrasi atau gradien listrik. Energi selular yang digunakan biasanya dalam bentuk ATP.

Difusi sederhana

Transport aktif primer Transport Aktif

Eksositosis

Fagositosis

Endositosis Pinositosis

Transport aktif sekunder

Endositosis yang diperantarai reseptor Difusi biasa

Difusi Transport pasif

Osmosis

Difusi terfasilitasi

Difusi terfasilitasi dengan protein channel Difusi terfasilitasi dengan protein pembawa

TRANSPORT AKTIF PRIMER Transport aktif primer (energy dari hidrolisis ATP) yaitu transport yang bergantung pada potensial membrane. Dalam keadaan stabil, ekstraseluler memiliki konsentrasi Na+ 10 kali lebih tinggi dari pada di dalam sel, sedangkan konsentrasi ion K+ lebih rendah di dalam sel dari pada di luar sel.

TRANSPORT AKTIF Merupakan proses perlaluan zat yang membutuhkan energy selain itu juga membutuhkan bantuan dari carrier protein dan saluran protein. Energi yang digunakan dalam pemindahan molekul tersebut ada yang diperoleh dari hidrolisis ATP karena melawan gradient konsentrasi. Kinerja transport aktif dilakukan oleh protein spesifik yang tertanam pada membran

TRANSPORT AKTIF SEKUNDER Transport aktif sekunder (energy dari gradient ion) Transpor aktif juga memindahkan mikromolekul yang berada di daerah lumen usus, misalnya perpindahan glukosa dan asam amino berkonsentrasi rendah ke dalam sel usus dengan konsentrasi relatif tinggi.

TRANSPORT AKTIF PRIMER

Jika konsentrasi Na+ dalam sel meningkat maka Na+ perlu dikeluarkan, maka diperlukan ATP untuk memompa Na+ keluar dengan cara Na+ akan terikat pada sisi spesifik pada saluran protein, sehingga menyebabkan rangsangan fosforilasi dan terjadi hidrolisis ATP, menghasilkan suatu perubahan pada konformasi saluran protein berakibat Na+ yang terikat bergerak keluar sel dan terjadi reduksi afinitas ikatan Na+

Pada waktu bersamaan, di bagian ekstraseluler K+ mengalami afinitas di bagian sisi protein saluran, terjadi stimulus defosforilasi berakibat perubahan konformasi saluran protein sehingga terjadi gerakan yang menyebabkan K+ bergerak ke bagain interseluler. Saluran protein memiliki tiga tempat spesifik untuk ikatan Na+ dan dua untuk K+, sehingga setiap kali siklus transpor

TRANSPORT AKTIF SEKUNDER

Pada transpor aktif sekunder, energi yang tersimpan dalam Na+ atau H+ gradien konsentrasi digunakan untuk menggerakkan zat lain melintasi membran terhadap gradien konsentrasi mereka sendiri. Karena Na+ atau H+ lereng didirikan oleh transpor aktif primer, sekunder aktif transportasi tidak langsung menggunakan energi yang diperoleh dari hidrolisis ATP.

Pada intinya, sekunder aktif protein transpor memanfaatkan energi di Na+ konsentrasi gradien dengan menyediakan rute untuk Na+ bocor ke dalam sel, di transpor aktif sekunder, protein pembawa secara bersamaan mengikat Na+ dan substansi lain dan kemudian berubah bentuk sehingga kedua zat melintasi membran pada waktu yang sama.

EKSOSITOSI S Eksositosis adalah mekanisme transpor molekul besar seperti protein dan polisakarida, melintasi membran plasma dari dalam ke luar sel (sekresi) dengan cara menggabungkan vesikula berisi molekul tersebut dengan membran plasma. Vesikula transpor yang lepas dari aparatus Golgi dipindahkan oleh sitoskeleton ke membran plasma. Ketika membran vesikula dan membran plasma bertemu, molekul lipid membran menyusun ulang dirinya sendiri sehingga kedua membran bergabung. Eksositosis digunakan untuk sekresi protein seperti hormon (insulin),

ENDOSITOSI S

Pemasukan zat ke dalam sel dengan cara membentuk vesikula baru dari membran plasma. Sebagian kecil luas membran plasma terbenam ke dalam membentuk kantong. Begitu kantong ini semakin dalam, kantong terjepit, membentuk vesikula yang berisi materi yang telah terdapat diluar selnya.

FAGOSITOSIS

Fagositosis (pemakan seluler) berasal dari bahasa yunani phagein “makan” dan cytos “sel”, berupa padatan yang ukurannya lebih besar. Sel menelan suatu partikel dengan pseudopod yang membalut disekeliling partikel tersebut dan membungkusnya di dalam kantong berlapis-membran yang cukup besar untuk digolongkan sebagai vakuola. Contoh cilliata atau organisme mikroskopik lain yang dimakan atau ditelan oleh amoeba.

PINOSITOSIS Pinositosis (peminum seluler) dari bahasa yunani pinein “minum” dan cytos “sel”, sel “meneguk” tetesan fluida ekstraseluler dalam vesikula kecil. Karena salah satu atau seluruh zat terlarut yang larut dalam tetesan tersebut dimasukkan ke dalam sel, pinosistosis tidak spesifik dalam substansi yang ditranspornya. Pinositosis dapat terjadi jika terdapat konsentrasi yang cocok dari protein, asam amino atau ion-ion tertentu pada medium sel.prosesnya adalah menempelnya bahan penyebab (inducer) pada reseptor khusus pada membrane plasma kemudian diikuti dengan terjadinya lekukan (invaginasi) dari membrane membentuk selubung atau membrane pinositik.

ENDOSITOSIS YANG DIPERANTARA RESEPTOR Endositosis yang diperantarai reseptor, hampir sama dengan pinositosis hanya saja, selektif terhadap substansi yang ditranspornya. Endositosis yang diperantarai reseptor memungkinkan sel dapat meperoleh substansi spesifik dalam jumlah yang melimpah sekalipun substansi itu mungkin saja konsentrasinya tidak tinggi dalam fluida seluler. Misalnya, sel manusia menggunakan proses ini untuk menyerap kolesterol dan digunakan dalam sintesis membran dan sebagai prekursor untuk sintesis steroid lainnya.

TRANSPORT PASIF

Transport pasif merupakan suatu perpindahan molekul berdasarkan perbedaan gradien konsentrasinya, yaitu molekul berpindah dari konsentrasinya yang tinggi ke konsentrasi rendah (sesuai dengan gradient konsentrasi) melalui lapisan lipid bilayer, channel protein (saluran protein) ataupun carrier protein (protein pembawa) dan tidak ada energi metabolik yang terlibat. Transport Pasif meliputi transport difusi (simple), difusi difasilitasi, dan osmosis.

DIFUSI Difusi ini adalah transport membran yang paling sederhana, yang dikenal dengan simple diffusion, merupakan proses pasif di mana zat bergerak bebas melalui lapisan ganda lipid dari membran plasma sel tanpa bantuan protein transport membran, bergerak melintasi membran dengan sederhana atau secara langsung.

Zat terlarut yang dapat berdifusi ada yang berupa zat nonpolar dan polar. Nonpolar, molekul hidrofobik bergerak melintasi bilayer lipid melalui proses difusi sederhana. Molekul tersebut termasuk oksigen, karbon dioksida, dan gas nitrogen, asam lemak, steroid, dan vitamin larut lemak (A, D, E, dan K). Polar molekul seperti air, urea, dan alkohol kecil juga melewati melalui bilayer lipid dengan difusi sederhana.

DIFUSI DIFASILITASI Zat terlarut yang terlalu polar atau sangat dituntut untuk bergerak melalui lipid bilayer dengan difusi sederhana dapat melintasi membran plasma dengan proses pasif yang disebut difusi difasilitasi. Dalam proses ini, sebuah protein membran integral membantu zat tertentu di membran. Protein membran integral dapat berupa channel membran atau carrier membran.

Difusi terfasilitasi dengan protein channel

Asam amino, gula, dan subtansi bermuatan tidak dapat berdifusi melalui membrane secara biasa, namun harus melalui saluran yang dibentuk oleh protein, disebut protein integral

Difusi terfasilitasi dengan protei pembawa Proses difusi ini melibatkan protein yang membentuk saluran dan mengikat subtansi yang ditransfor yang disebut protein pembawa

OSMOSIS

Osmosis adalah proses perpindahan zat, molekul atau partikel pelarut dari yang lebih encer ke yang lebih pekat, dengan tidak menggunakan energi melalui membran semi permeable. Selama osmosis, molekul air melewati membran plasma dalam dua cara yaitu dengan bergerak melalui bilayer lipid melalui difusi sederhana, seperti telah dijelaskan sebelumnya, dan dengan bergerak melalui aquaporins, protein membran integral yang berfungsi sebagai saluran air.

Osmosis ada 3 bentuk berupa hipotonik, hipertonik, dan isotonik. Isotonik adalah kadaan dimana larutan di luar dan di dalam sel sama seperti pada kondisi eritrosit diatas, eritrosit akan berbentuk normal bikonkaf pada isotonik. Hipertonik adalah tekanan osmosis tinggi yang dimana pelarut air akan bergerak melintasi membran semi permeable ke luar eritrosit, karena zat yang berada di luar lebih pekat daripada yang berada di dalam eritrosit lebih encer, sehingga eritrosit mengkerut bentuknya. Hipotonik adalah tekanan osmosis rendah yang dimana pelarut air akan bergerak melintasi membran semi permeable ke dalam eritrosit karena di dalam zatnya lebih pekat daripada di luar yang lebih encer, sehingga eritrosit akan berbentuk besar.

GLIBENKLAMIDE

Absorpsi OHO sulfonilurea melalui usus baik sehingga dapat diberikan per oral.

Metabolisme glibenklamid sebagian besar berlangsung dengan jalan hidroksilasi gugus sikloheksil pada glibenklamid, menghasilkan satu metabolit dengan aktivitas sedang dan beberapa metabolit inaktif. Dimetabolisme oleh hati menjadi metabolit aktif.

Setelah diabsorbsi, obat ini di distribusikan atau tersebar ke seluruh cairan ekstra sel. Dalam plasma sebagian besar pada protein plasma terutama albumin (70-99%).pada protein plasma terutama albumin (70-99%).

Waktu paruh eliminasi sekitar 15-16 jam, dapat bertambah panjang apabila terdapat kerusakan hati atau ginjal. Bila pemberian dihentikan, obat akan bersih keluar dari serum setelah 36 jam. Glibenklamid tidak diakumulasi di dalam tubuh, walaupun dalam pemberian berulang. Di ekskresikan melalui fases.

GLIMEPIRIDE

Absorpsi glimepirid melalui usus sangat baik sehingga dapat diberikan per oral. Hampir seluruh glimepirid diserap ke dalam darah setelah pemberian per oral. Konsentrasi serum puncak (Cmax) tercapai dalam waktu 2,5 jam.

Setelah absorpsi, obat ini didistribusikan atau tersebar ke seluruh cairan ekstra sel. Volume distribusi setelah pemberian intra vena pada subyek normal lebih kurang 8,8 liter (113 ml/kg). Hampir seluruh glimepirid yang dikonsumsi terikat pada protein plasma (> 99%).

Glimepirid dimetabolisme secara sempurna melalui biotransformasi oksidatif terutama oleh enzim sitokrom P450 2C9. Metabolit utama glimepirid adalah turunan sikloheksil hidroksi metil (M1) dan turunan karboksil (M2). M1 masih memiliki efek farmakologis glimepirid sebesar 40%. M1 dapat langsung diekskresi melalui urin atau dimetabolisme lebih dahulu menjadi M2 oleh beberapa enzim sitosolik.

Waktu paruh eliminasi glimepirid lebih kurang 5-8 jam setelah pemberian per oral. Namun, semakin tinggi dosis maka waktu paruh juga akan semakin panjang. Waktu paruh eliminasi terminal dari M1 adalah 3-6 jam setelah pemberian per oral, sedangkan waktu paruh eliminasi terminal M2 sekitar 5-6 jam. Setelah pemberian per oral, 58% glimepirid atau metabolitnya diekskresikan melalui urin dan 35% melalui feses.

METFORMIN

Absorpsi metformin relatif lambat dan dapat diperpanjang jadi sekitar 6 jam. Obat ini diekskresikan dalam urin dengan kecepatan klirens ginjal yang tinggi yaitu 450 ml/menit.

Cepat didistribusikan ke jaringan tubuh perifer dan cairan, terutama organ pencernaan (GI tract). Perlahan-lahan didistribusikan ke eritrosit dan kompartemen jaringan dalam (mungkin jaringan GI).

Tidak dimetabolisme dalam hati atau organ pencernaan dan tidak di eksresikan kedalam empedu. Tidak identifikasi metabolit pada manusia. Metformin tidak dimetabolisme dan tidak berikatan dengan protein-protein plasma.

Eliminasi awal metformin adalah cepat dengan waktu paruh bervariasi antara 1.7 dan 3 jam. Terminal fase eliminasi diketahui selama 4 sampai 5% dari dosis terserap lambat dengan waktu paruh antara 9 – 17 jam. Tempat utama konsentrasi obat adalah mukosa usus dan kelenjar liur. Konsentrasi plasma pada keadaan tunak berkisar sekitar 1 hingga 2 mcg / mL Ekskresikan melalui urin (sekitar 35-52%) dan feses (20-33%). Dieliminasikan dalam bentuk tidak berubah.