Kel 12 Velpatasvir.docx

MAKALAH PRAKTIK INDUSTRI STUDI PRE FORMULASI “VELPATASVIR”

Nama anggota : 1. Widyaningrum

(1720343865)

2. Yesika Dwiastuti Kurniawan

(1720343866)

3. Yoga Adi Sunaryo

(1720343867)

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER UNIVERSITAS SETIA BUDI SURAKARTA 2017

BAB I PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG Industri farmasi merupakan salah satu elemen yang berperan penting dalam mewujudkan kesehatan nasional melalui aktivitasnya dalam bidang manufcturing obat. Tingginya kebutuhan akan obat dalam dunia kesehatan dan vitalnya aktivitas obat mempengaruhi fungsi fisiologis tubuh manusia melahirkan sebuah tuntutan terhadap industry farmasi agar mampu memproduksi obat yang berkualitas. Oleh karena itu, semua industry farmasi harus benar-benar berupaya agar dapat menghasilkan produk obat yang memenuhi standard kualitas yang dipersyaratkan. Dalam era globlalisasi sekarang ini, industry farmasi dituntut untuk dapat bersaing dengan industry farmasi baik dalam maupun luar negeri agar dapat memperebutkan pangsa pasar dan memenuhi kebutuhan obat bagi masyarakat. Salah satu caranya adalah dengan meningkatkan pemenuhan kebutuhan obat yang bermutu bagi masyarakat. Berdasarkan hal tersebut, diperlukan pedoman bagi industry farmasi untuk dapat menghasilkan produk yang bermutu yaitu dengan CPOB (cara pembuatan obat yang baik). Pada tahun 2006, pemerintah telah memperbarui cpob ini, yang kemudian lebih dikenal dengan cpob terkini atau cgmp (current gmp). Produksi obat di apotik jauh lebih mudah dibandingkan dengan produksi industri, tidak perlu mengadakan kajian preformulasi secara khusus tetapi cukup dengan menerapkan dan memahami dasar – dasar preformulasi, sehingga di dapatkan sebuah produk obat yang sesuai. Produksi obat di apotik dapat meliputi peracikan obat atas permintaan tertulis dokter dalam sebuah resep atau melakukan pengemasan ulang sediaan obat dalam skala kecil untuk memenuhi kebutuhan pasar yang tersedia. Sediaan farmasi yang beraneka ragam jenisnya tentulah harus dipertimbangkan dan di perhatikan dalam mendesainnya sehingga di dapat suatu sediaan yang stabil, efektif dan aman. Tahapan yang tidak kalah pentingnya dari proses sediaan farmasi adalah preformulasi sediaan farmasi. Pengkajian preformulasi ini berpusat pada sifat – sifat fisika kimia zat aktif serta bahan tambahan obat yang dapat mempengaruhi penampilan obat dan perkembangan suatu bentuk sediaan farmasi.

B. RUMUSAN MASALAH Berdasarkan latar belakang di atas, dapat ditarik rumusan masalah yaitu : 1. Bagaimana studi pre formulasi obat velpatasvir?

C. TUJUAN 1. Untuk mengetahuistudi pre formulasi obat velpatasvir.

D. MANFAAT Dari pembuatan makalah ini diharapkan dapat mengetahui tentang studi pre formulasi obat velpatasvir.

BAB II PEMBAHASAN

I.

STRUKTUR Rumus molekul Struktur molekul

: C49H54N8O8 :

Keterangan : 1 : methoxycarbonyl amino 2 : -1, 11-dihydro [2]benzopyrano[4’,3’:6,7]naphtol[1,2-d]imidazol-9-yl}—1H-imidazol-2yl) 3 : --5-methylpyrrolidin-2-yl 4 : --4-(methoxymethyl)pyrrolidin-1-yl-2-oxo-1-phenylethyl 5 : methoxycarbonylamino * : Tanda bintang menunjukkan struktur sebagai sisi aktif yang berikatan dengan reseptor

Berdasarkan struktur, gugus metoksi karbonil memiliki sifat asam kuat sehingga senyawa Velpatasvir bersifat asam, larut dalam air dengan pH 1.2 dan memiliki nilai pKa

3.74. metoksi karbonil bersifat lebih asam karena protein NS5A membantu pembentukan Hepatitis C Virus. Gugus karbonil pada bagian yang dilingkari sebagai sisi aktif yang menghambat aktivitas protein NS5A yaitu replikasi virus, replikasi pertumbuhan sel, menghambat kerja interferon. Atom C pada gugus karbonil (C=O) memiliki elektrofilitas yang tinggi, cenderung menarik eletkron dari alkena (ikatan ganda pada O) sehingga karbonil bermuatan negatif. Gugus karbonil muatan negatif berikatan dengan protein NS5A sehingga tidak dapat bekerja. Banyaknya cincin benzena dan piridin tanpa gugusO dan gugus amina (NH) pada struktur membuat senyawa velpatasvir bersifat lipofilik. Berat molekul velpatasvir yaitu 883,019 tergolong besaar sehingga menggunakan transport aktif.

Spektroskopi

: 1H and

13

C NMR, UV spectroscopy, IR spectroscopy, mass

spectrometry, elemental analysis and single crystal X-ray crystallography C-NMR :

H-NMR :

2-D COSY NMR

II.

KELARUTAN a.

Kelarutan Larut pada pH 1,2, sedikit larut pada pH 2 dan praktis tidak larut pada pH> 5.

b. pKa pKa,1 = 3.2 (weak base) pKa,2 = 4.6 (weak base) c.

Garam

d. Pelarut (mg/mL) Solubility in water (mg/mL, @ 25°C) 1. Water, pH 1.2a > 36 2. Water, pH 2.0a 3.6 3. Sodium acetate buffer, pH 5.0 < 0.1 4. Phosphate buffer, pH 6.8 < 0.1 5. FeSSIF, pH 5.0b 0.1 6. FaSSIF, pH 6.5c < 0.1 Solubility in other solvents (mg/mL, @ 25°C) 1. Acetonitrile > 36 2. Acetone > 350 3. Dichloromethane > 36 4. Ethanol > 350 5. Ethyl acetate > 36 6. Methanol > 36 7. 2-Propanol 9.5 8. Toluene 13.3 e.

Koefisien Partisi Log P atau Koefisien partisi adalah salah satu faktor yang mempengaruhi

permeabilitas dan kelarutan. Jika Log P nya 0-3 maka permeabilitasnya baik pada senyawa yang bersifat hidrofilik dan lipofilik. Jika semakin negative nilai Log P nya maka permeabilitasnya lebih cenderung ke sifat hidrofilik, dan apabila nilai Log P nya semakin positif maka permeabilitas lebih cenderung ke lipofilik. LogP velpatasvir yaitu 5,93. f.

Koefisien Distribusi

g.

Log D 6.31 (pH 8) Disolusi

Velpatasvir termasuk dalam Biopharmaceutics Classification System (BCS) Kelas 4 (kelarutan relatif rendah terhadap dosis dan permeabilitas rendah) h. Kemungkinan kiralitas dan konsekuensinya Velpatasvir berisi enam stereocenters dan diproduksi sebagai stereoisomer tunggal. Ada delapan calon diastereomer i. Higroskopisitas Higroskopis

III. TITIK LELEH Titik leleh adalah temperatur dimana zat padat berubah wujud menjadi zat cair pada tekanan satu atmosfer. Dengan kata lain, titik leleh merupakan suhu ketika fase padat dan cair sama-sama berada dalam kesetimbangan. Titik leleh velpatasvir yaitu 170-174oC.

IV. POLIMORFI Velpatasvir memiliki susunan molekul yang acak, oleh sebab itu velpatasvir memiliki bentuk molekul yang amorf.

V.

PENGEMBANGAN METODE ANALISIS Analasis dengan menggunakan Spektrofotometer UV-Vis diperoleh lambda max

269,303, 339 nm. Kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT) dan HPLC digabungkan dengan metode spektrometri massa tandem (LC-MS / MS) digunakan untuk menguji SOF, VEL dan metabolitnya di media kultur, sampel plasma, empedu dan urin selama studi PK. Metode ini tidak sepenuhnya sesuai dengan pedoman GLP namun dievaluasi untuk selektivitas, sensitivitas, linearitas, serta akurasi dan presisi intra-assay yang tepat. Semua metode bioanalitik untuk analisis toksikokinetik yang mendukung studi keselamatan GLP dengan SOF dan VEL divalidasi. Metode LC-MS / MS digunakan untuk menentukan parameter PK dalam studi toksikinokimia. Parameter validasi meliputi selektifitas, sensitivitas, linieritas, pemulihan, carryover, ketelitian dan akurasi intra dan inter-assay, stabilitas koleksi sampel, stabilitas larutan stok, integritas media injeksi, stabilitas matriks jangka pendek, stabilitas matriks beku-beku, jangka panjang stabilitas matriks, dan integritas pengenceran, reproduktifitas injeksi ulang.

VI. STABILITAS Stabil pada suhu -20ºC selama 4 minggu dan pada suhu 50ºC selama 2 minggu, sensitif terhadap cahaya.

VII. KOMPATIBILITAS EKSIPIEN I.

FORMULA UMUM Inti tablet : Sofosbuvir

: 400 mg

Velpatasvir

: 100 mg

Copovidone

: 30 mg

Croscarmellose sodium

:20 mg

Magnesium stearate

: 5 mg

Microcrystalline cellulose

:50 mg

Lapisan film : Polyvinyl alcohol

: 10 %

Macrogol 3350

: 5%

Titanium dioxide

: 5%

Talc-purified

: 10 %

Iron oxide red

: 1%

Inti tablet : copovidone, croscarmellose sodium, magnesium stearate, and microcrystalline cellulose. 1.

PVP : PovidonumPolyvidone/copovidone a.

Rumus Molekul : (C6N9NO)n

b. Pemerian : halus putih krem putih berwarna tidak berbau atau hampir tidak berbau, higroskopik. c.

Kelarutan : praktis tidak larut dalam etanol dingin dan pada air dingin, pati langsung mengembang dalam air panas.

d. Fungsi : bahan pengikat e.

Alasan : bahan pengikat yang paling di rekomendasikan jika kalsium sulfat dihidrat di gunakan sebagai bahan pengisi bersifat insert dan memiliki keuntungan larut dalam air dan etanol.

2.

Mg Stearat : Magnesium Stearat a.

Rumus molekul : C36H7OmgO4

b.

Pemerian : serbuk sangat halus, berwarna putih terang, sedikit berminyak jika di sentuh, lengket di tangan.

c.

Kelarutan : praktis tidak larut dalam etanol, eter dan air. Sedikit larut dalam benzen hangat dan etanol hangat.

d. Fungsi : lubrikan e.

Alasan : merupakan Boundary type lubrikan, memiliki andheren lebih baik dan lebih kuat terhadap permukaan metal oksida di bandingkan fluid type lubricant.

3.

Croscarmellose Sodium a.

Rumus Molekul : -

b.

Pemerian : silica uap submikroskopi dengan ukuran partikel kera 15 nm serbuk armour, tidak berasa, tidak berbau, berwarna putih kebiru – biruan.

c.

Kelarutan : praktis tidak larut dalam pelarut organik, air dan asam, kecuali hydrofluric acid, larut dalam pelarut alkali hydroxide panas.

d. Fungsi : disintegrant e.

Alasan : memberikan sifat disolusi dan disentegrant yang sangat baik sekali, sehingga meninggalkan bioavallabilitas formulasi.

4.

Microcrystalline cellulose Rumus empiris dan berat molekul : (C6H10O5)n ≈ 36 000. Dimana n ≈ 220 Fungsi : Adsorben, suspending agent, pengisi kapsul dan tablet, disntegran pada tablet

Lapisan film: polyvinyl alcohol, macrogol 3350, titanium dioxide, talc-purified, and iron oxide red. 1.

Polivinil Alkohol (PVA) Polimer sintetik yang diproduksi oleh hidrolisis dari polvinil asetat. PVA bersifat nontoksik dan larut dalam air, sehingga banyak digunakan di berbagai bidang, antara lain bidang medis dan farmasi. Produk ini sangat sesuai diguanakan secara komersial dalam sekala besar sebagai ekspilin dalam berbagai produk farmasi seperti tablet salut, tetes mata, biofermentasi dan topikal. PVA bersifat kompatibel secara hayati dan sesuai untuk simulasi jaringan alami. Selain itu, PVA mempunyai permeabilitas oksigen yag baik, tidak bersifat imunogenik, dan memiliki sifat yang sangat baik dalam pembentukan film, pengemulsi dan dapat dilembabkan. a.

Rumus Molekul : (C2H4OH)x

b.

Pemerian : kristal putih

c.

Kelarutan : mudah larut dalam air hangat

d. 2.

Fungsi : Pengikat

Talk : Talc a.

Rumus Molekul : Mg3S14O10 (OH)2

b.

Pemerian : serbuk Kristal sangat halus, berwarna putih hingga putih keabu –

abuan, tidak berbau dan tidak berasa.

3.

4.

c.

Kelarutan : praktis tidak larut dalam asam encer

d.

Fungsi : Glidant

e.

Alasan : karena talcum memiliki daya glidan dan anti adheran yang baik.

Macrogol 3350 a.

RumusMolekul : C2n+2H4n+6On+2

b.

Pemerian : Pemerian PEG berupa putih seperti lilin yang menyerupai paraffin

c.

Kelarutan : mudah larut dalam air hangat

d.

Fungsi : Pelarut

Titanium Dioxide a.

Rumus Molekul : TiO2

b.

Pemerian : kristal yang berwarna putih

c. Kelarutan : larut dalam asam sulfat pekat dan asam fluorida d. 5.

Fungsi : sebagai zat pewarna putih

Iron Oxide Red

Red Iron Ocide dihasilkan dari ferrous sulfate dengan perendaman panas, penguapan, dekomposisi, pencucian, filtrasi, pengeringan dan penggilingan. Merekadiproduksi dalam bentuk anhidrat atau terhidrasi. Ragam warna merekatermasuk kuning, merah, coklat dan hitam. Berfungsi sebagai pewarna. Larut dalam air dan pelarut organik, larut pada sejumlah mineral. a.

Rumus Molekul : Fe2O3

b.

Pemerian : padatan merah kecoklatan

c. Kelarutan : tidak larut dalam air d.

II.

Fungsi : sebagai zat pewarna merah

KEKUATAN DOSIS Sofosbuvir 400 mg Velpatasvir 100 mg

III.

RUTE PEMBERIAN Per oral

VIII. RANCANGAN DDS 1.

Berdasarkan Biopharmaceutical Classification System Velpatasvir termasuk dalam golongan BCS Kelas 4 dengan pH kelarutan yang

tergantung pada kisaran pH fisiologis. Seperti pH makanan dan gastrointestinal dapat mempengaruhi sifat disolusi dan kinerja biofarmasetik. Cara mengatasi permasalahan velpatasvir (BCS kelas 4) dapat difokuskan pada memaksimalkan kelarutan dan mengurangi potensi makanan dan efek pH gastrointestinal sambil mempertahankan kimia velpatasvir dan stabilitas fisik. Tiga pendekatan formulasi dan proses manufaktur dipilih berdasarkan pengalaman dan pengalaman sebelumnya pengetahuan ahli, dan evaluasi untuk menggabungkan velpatasvir dalam satu agen tablet. Formulasi dan proses pembuatannya dipilih berdasarkan hasil penelitian yang dilakukan untuk membandingkan sifat pelarutan, in vivo kinerja farmakokinetik dan stabilitas kimia yang berbeda formulasi dan pendekatan proses manufacturing. Velpatasvir tunggal formulasi tablet agen dikembangkan untuk mendukung percobaan klinis Tahap 1 dan Tahap 2.Semuastudi klinis telah menggunakan basis bebas velpatasvir amorf dansamapadatbentukdari velpatasvir danselesai formulasi perantara batang.Bentuk padat velpatasvir tetap tidak jelas di produkjadi intermediate.Velpatasvir tetap amorf diproduk jadi menengahdengantidak ada kemampuan untuk kristalisasi. Bahan pelapis film itubekasuntuk menghambat fotodegradasi. Velpatasvir dikombinasikan dengan Sofosbuvir untuk memperbaiki kelarutan dan meningkatkan biopermeabilitasnya. 2.

Alasan memilih tablet salut selaput Tablet salut selaput adalah tablet kompresi yang disalut dengan selaput tipis dari

polimer yang larut atau tidak larut dalam air maupun membentuk lapisan yang meliputi tablet. Biasanya lapisan ini berwarna, kelebihannya dari penyalutan dengan gula ialah lebih tahan lama, lebih sedikit bahan, waktu yang lebih sedikit untuk penggunaannya. Selaput ini akan pecah dalam saluran lambung-usus. Salut selaput merupakan bagian terpadu dari proses pengembangan bentuk sediaan. Proses salut selaput meliputi penyalutan salut polimer tipis yang seragam, pada permukaan substrat solida. Substrat dapat berupa tablet, kaplet, pellet, granul, atau partikel-partikel. Secara khas, salut itu kira-kira setebal 25-100 µm dan disalutkan untuk menyempurnakan sifat-sifat fisik dan kimia substrat. Pemilihan Velpatasfir di buat sediaan tablet salut selaput bergantung pada :

a. Stabilitas kimia Menyangkut bentuk larutan dan keadaan padat, pengaruh pH dalam pengembangan produk, temperatur/autoklaf, dan evaluasi (= mengembangkan cara penentuan yang spesifik dan kuantitatif untuk bahan obat dan hasil uraiannya dengan menggunakan metode HPLC (High Pressure Liquid Chromatography). b. Kelarutan atau Solubilitas Menyangkut obat yang diberikan secara oral harus larut dalam cairan saluran pencernaan. c. Kecepatan Disolusi Untuk memprediksi absorbsi dan sifat fisikokimia. d. Konstanta Disosiasi Menyangkut proses transfer melalui sel membran, untuk penelitian stabilitas dan solubilitas obat dalam larutan. e. Koefisien Partisi Menyangkut indikasi lipofilitas obat, untuk meneliti sifat biologi dan kecepatan serta jumlah absorbsi obat di saluran cerna. f. Kristalinitas Menyangkut kebiasaan kristal dimana mendeskripsikan penampilan luar kristal dan struktur internal. g. Polimorfisme Merupakan kemampuan suatu senyawa mengkristalisasi dalam bentuk lebih dari 1 jenis kristalin dengan perbedaan kisi internal yang dapat menyebabkan perubahan stabilitas kimia, sifat pengolahan, dan ketersediaan hayati. h. Higroskopisitas Menyangkut garam yang larut air memiliki kecenderungan mengadsorpsi kelembaban udara. i. Ukuran Partikel Penurunan ukuran partikel zat aktif sukar larut air akan menyebabkan peningkatan luas permukaan dan kecepatan disolusi, akan meningkatkan absorbsi di saluran cerna. Velpatasvirjugatidaktahanterhadapcahayasehinggaakanmenguntungkanbisadibuat tablet salut selaput.

1. Alasan masuk BCS kelas 4 kelarutan (dalam air) rendah & permeabilitas rendah Senyawa memiliki nilai pKa 3.7 bersifat asam kuat, tidak terion dalam asam lambung sehingga sukar larut dalam air. Senyawa dalam usus dengan pH basa akan terion dan tidak bisa menembus membran usus dan di absorbsi. 2. Perlakuan fisikokimia terhadap senyawa BCS keals 4 Velpatasvir merupakan senyawa BCS kelas 4 dengan kelarutan dalam air rendah & permeabilitas rendah. Untuk memperbaiki sifatnya, velpatasvir salah satunya dikombinasi dengan sofosbuvir. Sofosbuvir masuk dalam BCS kelas 3 dengan kelarutan baik & permeabilitas rendah. Kelarutan sofosbuvir dapat memperbaiki kelarutan velpatasvir sehingga lebih baik. 3. Tujuan di salut selaput a. Menghambat fotodegradasi b. Memperbaiki penampilan c. Meningkatkan kelarutan

BAB III PEMBUATAN I.

METODE PEMBUATAN Proses pembuatan produk jadi antara dilakukan oleh dua produsen dan terdiri dari

empat tahap utama: persiapan pembuatan pakan, pengeringan, pengeringan sekunder, dan pengemasan. Proses pembuatan produk jadi dilakukan oleh dua produsen dan terdiri dari empat tahap utama: pengolahan bubuk (pengeluaran, pencampuran, granulasi kering), kompresi tablet, pelapis film dan kemasan. Prosesnya dianggap sebagai proses pembuatan standar. Kontrol dalam proses cukup untuk jenis proses pembuatan dan bentuk farmasi ini. Waktu tahan dan umur simpanproduk jadi antara dibenarkan. Prosesnya akan divalidasi sebelum distribusi tablet SOF / VEL komersial minimal tiga batch produksi berturut-turut sesuai dengan skema validasi proses yang diberikan. Ini dianggap bisa diterima.

II. 

PROSEDUR PEMBUATAN Pencampuran Bubuk Bahan aktif (sofosbuvir/velpatasvir), Avicel pH 101, croscarmellose sodium, copovidone, dan microcrystalline cellulose ditimbang sesuai yang dibutuhkan kemudian dicampurkan secara merata dengan alat Double Cone Blender agar dapat diatur kecepatan dan waktu pencampuran serbuk. Kemudian pelicin (Mg Stearat) ditambahkan terkahir untuk melicinkan campuran serbuk yang akan dicetak, diaduk sebentar sekitar 2-3 menit, tidak merata.



Kompresi tablet (slugging) Kemudian serbuk yang telah tercampur rata dicetak dengan cara slugging yaitu granulasi kering atau pencetakan ganda dilakukan berulang-ulang 3-4 kali. Serbuk dimasukkan ke dalam hopper dan dicetak dengan diedan punchukuran 1,875 cm – 2,5 cm. Dengan cara ini pengisian campuran serbuk lebih mudah dan dapat diberikan tekanan yang besar pada pencetakan, dikenal dengan slug. Cara ini berlaku untuk zat khasiat yang bersifat hidrofil. Pada saat pencampuran dan kompresi, ruangan menggunakan lampu Natrium untuk menghindari fotodegradasi senyawa Velpatasvir. Setelah slugging, akan terbentuk inti tablet.



Pelapis Film

Inti tablet yang terbentuk kemudian disalut dengan lapisan film dengan alat Airless Atomization; sistem pengisap udara yang menekan larutan penyalut (Polyvinyl Alcohol, Polyethylene Glycol, Talc, Titanium Dioxide, Red Iron Oxide) melewati celah halus pada pipa semprot dibawah pengaruh tekanan tinggi, kisaran tekanan 250-3000 Psig. Inti tablet di dalam bafflles (penyangga) disemprot dengan larutan penyalut, kemudian tabung imersi mengalirkan udara panas untuk mempercepat proses pengeringan lapisan penyalut. Titanium Dioxide sebagai bahan yang tidak tembus cahaya yang dapat menjaga stabilitas bahan aktif. 

Pengemasan Tablet salut film yang telah jadi kemudian di kemas dengan botol plastik

Uji Mutu Fisik Tablet : 

Keseragaman ukuran

Uji ini dilakukan dengan mengambil sebanyak 5 tablet untuk diukur dengan tepat diameter dan ketebalan tebal setiap tablet menggunakan jangka sorong, kemudian dihitung koefisien variasinya. 

Keseragaman bobot

Uji ini delakukan dengan menimbang masing-masing tablet sebanyak 20 dan dihitung bobot rata-ratanya. Keseragaman bobot dibandingkan dengan persyaratan yang ada di Farmakope Indonesia edisi IV halaman 999. Harga CV (Coefficient of Variation) menurut FI IV yaitu <5%. 

Kekerasan tablet

Alat yang digunakan dalam uji ini adalah hardness tester. Uji ini menggunakan 6 tablet, masing-masing tablet diletakkan pada posisi tegak dilandaskan. Kemudian diatur jarak antara landasan dan baut pegas yang ada di atasnya sehingga tablet pada posisi terhimpit bila pengungkit ditekan. Skala diatur kekerasannya pada posisi nol, pengungkit ditekan hingga tablet pecah. Angka yang ditunjukan pada skala kekerasan menunjukkan kekerasan tablet dalam satuan kg. 

Waktu hancur tablet

Alat yang digunakan dalam uji ini adalah desintegration tester. Jumlah tablet untuk uji waktu hancur yang digunakan menurut FI adalah 6 tablet dalam suhu37oC ± 2oC.

Validasi Metode Analisis : 

Linearitas : dilakukan dengan menganalisa 5 larutan standar dengan kandungan Sofosbuvir 240 μg/ml dan Velpatasvir 20-60 μg/ml. Dari larutan induk dipipet sejumlah 1 ml, 1.5 ml, 2 ml, 2.5 ml, 3 ml bagian kemudian di ad kan 50 ml pada labu ukur dan dibuat sesuai fase gerak dengan konsentrasi Sofosbuvir 80 μg/ml, 120 μg/ml, 160 μg/ml, 200 μg/ml dan 240 μg/ml dan Velpatasvir 20 μg/ml, 30 μg/ml, 40 μg/ml, 50 μg/ml dan 60 μg/ml. Kurva kalibrasi dengan daerah konsentrasi titik puncak diplot dengan menyuntikkan larutan yang disiapkan di atas dan data yang diperoleh dianalisis regresi menggunakan metode kuadrat terkecil.



Limit of Detection (LOD) dan Limit of Quantification (LOQ) Ditentukan secara terpisah berdasarkan standar deviasi dari y-intercept dan slope kurva kalibrasi dengan menggunakan persamaan (1) dan (2) LOD = 3.3 δ/S....... (1) LOQ = 10 δ/S........ (2) Ket : δ = hasil standar deviasi S = slope kurva kalibrasi. Slope S di hitung dari kurva kalibrasi analit



Ketilitian metode (Repeatability) Ketelitian alat di cek dengan mengulang injeksi dan pengukuran luas area serta waktu retensi larutan Sofosbuvir dan Velpatasvir (n = 6) untuk 100 μg/ml tanpa merubah parameter yang digunakan pada kromatografi



Akurasi (Uji perolehan kembali) Akurasi sebuah metode ditentukan dengan menghitung nilai recovery Sofosbuvir dan Velpatasvir dengan menganalisis larutan yang mengandung Sofosbuvir dan Velpatasvir dengan konsentrasi hingga 50%, 100%, 150%



Ketahanan (Robustness) Metode pengukuran yang tetap tidak terpengaruh oleh perubahan kecil dan disengaja dalam parameter metode seperti laju alir dan deteksi panjang gelombang analit. Disini deteksi panjang gelombang bervariasi ±2nm dan laju alir divariasikan ± 0,2 ml / menit Penetapan Kandungan Tablet :



Penentuan operating time

Pengujian dilakukan dengan cara mengambil 1mL larutan induk, kemudian dimasukkan dalam labu takar 100 mL dan ditambahkan dapar fosfat pH 6,8 sampai tanda batas labu takar, lalu dihomogenkan. Dibaca panjang gelombang maksimum dari menit ke-0 sampai menit tertentu hingga diperoleh absorbansi yang stabil. 

Penetapan panjang gelombang maksimum

Penentuan panjang gelombang serapan maksimum dilakukan dengan cara mengambil 1 mL larutan induk, kemudian dimasukkan dalam labu takar 100 mL dan ditambahkan dapar fosfat pH 6,8 sampai tanda batas labu takar, lalu dihomogenkan. Dibaca serapannya dengan spektrofotometri UV-Visible pada panjang gelombang 200-250 nm. 

Penentuan kurva baku

Larutan dengan seri konsentrasi 2, 4, 6, 8, 10 ppm. Larutan dengan berbagai konsentrasi tersebut diukur serapannya pada panjang gelombang maksimum. Hasil yang diperoleh dibuat hubungan antara konsentrasi zat aktif terdisolusi dengan absorbansinya dalam suatu kurva dan persamaan regresi linier. Persamaan kurva baku ini digunakan untuk menetapkan kadar metformin hidroklorida terdisolusi. Metode yang memiliki linieritas yang baik yaitu apabila memenuhi syarat koefisien korelasi (r) ≥ 0,999 

Penetapan kadar tablet

Larutan baku:menimbang dengan saksama sejumlahzat aktif, dilarutkan dalam air hingga kadar lebih kurang 10 μgper mL. Larutan uji : menimbang dan menyerbukkan tidak lebih dari 20 tablet. Menimbang secara saksama serbuk tablet setara dengan lebih kurang 100 mg zat aktif, laludimasukkan ke dalam erlenmeyer 100 mL. Menambahkan 70 mL air, digojog selama 15 menit, diencerkan sampai tanda batas, disaring, dibuang 20 mL filtrat awal. Mengencerkan 10 mL filtrat dengan air hingga 100 mL. Dipipet 10 mL larutan ke dalam labu takar 100 mL, diencerkan dengan air sampai tanda batas. Prosedur : Mengukur serapan larutan baku dan larutan uji dalam sel 1 cm, pada panjang gelombang serapanmaksimum lebih kurang 232 nm, menggunakan airsebagai blangko.

Uji Disolusi Tablet : 

Parameter Q



Parameter Dissolution Efficiency



Parameter F1 dan F2



RANCANGAN PRODUKSI UNTUK SKALA LITBANG/LAB Uji Mutu Fisik Tablet : Keseragaman Ukuran

: 5 tablet

x 2 pengujian x 3 batch = 30 tablet

Keseragaman Bobot

: 20 tablet

x 2 pengujian x 3 batch = 120 tablet

Kekerasan Tablet

: 6 tablet

x 2 pengujian x 3 batch = 18 tablet

Waktu Hancur Tablet

: 6 tablet

x 2 pengujian x 3 batch = 18 tablet

Kerapuhan Tablet

: 20 tablet

x 1 pengujian x 3 batch = 60 tablet

Uji Disolusi

: 6 tablet

x 1 pengujian x 3 batch = 18 tablet = 266 tablet => 300 tablet

Inti tablet : Sofosbuvir

: 400 mg x 300 = 120.000 mg

Velpatasvir

: 100 mgx 300 = 30.000 mg

Copovidone

: 30 mgx 300 =

9.000 mg

Croscarmellose sodium

: 20 mgx 300 =

6.000 mg

Magnesium stearate

: 5 mg x 300 =

Microcrystalline cellulose

: 50 mgx 300 = 15.000 mg

Berat tablet

: 605 mg x 300 = 181.500 mg

1.500 mg

Lapisan film :



Polyvinyl alcohol

: 10 % x 181.500 mg = 18.150 mg

Macrogol 3350

: 5 % x 181.500 mg = 9,075 mg

Titanium dioxide

: 5 % x 181.500 mg= 9,075 mg

Talc-purified

: 10 % x 181.500 mg= 18.150 mg

Iron oxide red

: 1 % x 181.500 mg = 1.815 mg

PRODUKSI MASAL/SKALA PRODUKSI 

Rancangan produksi Inti tablet

Velpatasvir

Formula/

Skala Lab 300

Skala pilot

Skala Industri

tab (mg)

tab (mg)

65.000 tab

650.000 tab

(kg)

(kg)

26

260

400

120.000

Sofosbuvir

100

30.000

6.5

65

Croscarmellose sodium

20

9.000

1.3

13

Copovidone

30

6.000

1.95

19.5

Magnesium stearate

5

1.500

0.325

3.25

Microcrystalline

50

15.000

3.25

32.5

605

181.500

39.325

393.25

Polyvinyl alcohol

18.150

3.932,5

39.325

Macrogol 3350

9.075

1.966,25

19.662,5

Titanium dioxide

9.075

1.966,25

19.662,5

Talc

18.150

3.932,5

39.325

Red iron oxide

1.815

393,25

3932,5

cellulose (Avicel) TOTAL Film coating



PENGEMASAN

BAHAN KEMASAN PRIMER HDPE (High Density Polyethylene) : bersifat keras hingga semifleksibel, tahan terhadap bahan kimia dan kelembapan, dapat ditembus gas, permukaan berlilin, buram, mudah diwarnai, diproses dan dibentuk, melunak pada suhu 75ºC. Disarankan hanya untuk satu kali penggunaan karena jika digunakan berulang kali dikhawatirkan bahan penyusunnya lebih mudah bermigrasi ke dalam sediaan.

BAHAN KEMASAN SEKUNDER Kertas Ivory adalah kertas yang aman untuk

digunakan

PACKAGING.

sebagai

Kertas

FOOD

Ivory

ini

memiliki 2 sisi berwarna putih dengan tekstur

yang

berbeda.

Satu

sisi

bertekstur halus dan sisi satunya lagi sedikit kesat seperti HVS. Biasanya Kertas Ivory digunakan untuk Box atau Packaging karena cukup tebal dan kokoh. Dan yang menjadikan Kertas Ivory ini lebih banyak peminatnya adalah, kesan ” Eksklusif” nya. Packaging makanan di restoran sekarang pun banyak yang menggunakan Kertas Ivory sebagai bahan dasar Dus Makanan mereka, selain aman untuk makanan, kertas ini juga mempunyai kesain lebih eksklusif. Gramasi yang umum digunakan adalah 250gr, 300gr, 350gr. High Efficiency Film Coating Machine

Roller Compactor

BAB III PENUTUP

I.

KESIMPULAN Berdasarkan studi pre formulasi yang telah dilakukan, dapat disimpulkan bahwa obat

velpatasvir akan dikombinasikan dengan obat sofosbuvir dalam bentuk sediaan tablet salut selaput.

DAFTAR PUSTAKA

Committee for Medicinal Products for Human Use. 2016. Assessment report: Epclusa. London: European Medicine Agency. Yumehikari. 2013. Titik Leleh dan Titik Didih. http://yumehikariyeppeo.blogspot.co.id/2013/03/titik-leleh-dan-titik-didih.html. Diakses pada 18 Septemmber 2017 Meilani. 2010. Polimorfisme. http://titameilani.blogspot.co.id/2010/06/polimorfisme.html. Diakses pada 18 September 2017 Crasto

AM. 2016. Organic Spectroscopy International. https://orgspectroscopyint.blogspot.co.id/2016/07/velpatasvir-gs-5816-gileadsciences.html. Diakses tanggal 10 September 2017