Jurnal Rsj Translate.docx

Efektivitas klinis dan keamanan fluoxetine untuk gangguan cemas menyeluruh pada pasien di Cina Chuan Zou1 Xiang Ding1 Joseph H Flaherty2 Birong Dong1 1The Center of Gerontology and Geriatrics, west China Hospital, Sichuan University, Chengdu, People’s Republic of China; 2St Louis University, St Louis, MO, US

Latar Belakang: Gangguan cemas menyeluruh adalah penyakit umum, menonaktifkan dan sangat komorbiditas dengan gangguan kejiwaan lainnya baik di negara-negara Barat dan Republik Cina. Fluoxetine, merupakan Selcetive Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI), secara luas dimanfaatkan dalam penatalaksanaan gangguan cemas menyeluruh dalam praktek klinis meskipun kurangnya alasan yang kuat untuk penggunaannya. Artikel ini menbahas ulasan percobaan fluoxetine untuk menyelidiki efektivitas dan tolerabilitas fluoxetine pada pasiend dengan gangguan cemas menyeluruh di Cina Metode: Sebuah tinjauan literatur dilakukan dengan menggunakan sumber data berikut : April 2013: Cina BioMedical Sastra, China National Pengetahuan Infrastruktur,EMBASE, MEDLINE, dan PsycINFO. Kami memilih studi klinis yitu menggunakan fluoxetine untuk gangguan cemas menyeluruh dimana semua pesertanya merupakan masyarakat Cina. Hasil: Lima belas uji open-label, uji coba non-plasebo telah diidentifikasi dan dianalisis; sebelas anxiolytics dibandingkan dengan fluoxetine secara terpisah. Khasiat jangka pendek fluoxetine telah diperlihatkan pada uji open-label, dalam percobaan yang terkontrol. Fluoxetine memiliki onset yang cepat (sekitar 1-2 minggu) dan tampaknya efektif dalam terapi pemeliharaan. Fluoxetine umumnya ditoleransi dengan baik dengan efek samping yang paling umum adalah mulut kering dan mual. Dibandingkan untuk agen anxiolytic lainnya, fluoxetine adalah setara dengan semua anxiolitik lainnya dalam hal keberhasilan kecuali mirtazapine yang menunjukkan hasil yang bertentangan dengan fluoxetine dalam dua studi. Dalam hal efek samping, fluoxetine lebih dapat ditolerir dibandingkan diazepam, doxepine, dan amitriptyline, kurang ditoleransi dari escitalopram, dan memiliki tolerabilitas sama dengan duloxetine sebaik alprazolam. Kesimpulan: Mengingat risiko tingginya bias terhadap penelitian yang disertakan, keseluruhan sampel penelitian yang kecil, kurangnya kelompok kontrol plasebo serta kurang bermaknanya hasil pasti klinis, tidak mungkin untuk merekomendasikan fluoxetine sebagai pengobatan lini pertama terpercaya pada pasien gangguan cemas menyeluruh di Cina. Selanjutnya, tidak ada implikasi definitif untuk praktek klinis dalam memilih 1

anxiolytics dapat ditentukan dari ulasan ini. Uji coba dengan ukuran sampel yang lebih besar, kualitas yang lebih baik, durasi yang lebih lama, dan hasil klinis yang bermakna dibutuhkan dalam penelitian masa depan. Kata kunci: fluoxetine, gangguan kecemasan umum, uji klinis, Cina, prevalensi

Pengenalan Mengenai Epidemiologi Gangguan Cemas Menyeluruh Gangguan Cemas Menyeluruh adalah penyakit kronis yang berkaitan dengan gangguan fungsional yang berat, gejalanya mirip seperti gangguan depresi berat. Pada DSMIV, gangguan cemas menyeluruh ini didefinisikan sebagai “kecemasan dan kekhawatiran yang berlebihan tentang berbagai peristiwa dan aktivitas yang terjadi selama beberapa hari sekurang-kurangnya dalam 6 bulan terakhir. Kecemasan dan kekhawatiran ini sulit untuk dikendalikan dan terdapat minimal tiga dari gejala berikut : sulit berkonsentrasi, mudah lelah, mudah marah, tegang otot, serta gangguan tidur. Gangguan cemas menyeluruh cukup sering terjadi pada komunitas dan keadaan klinis. Ini merupakan gangguan cemas yang paling sering terjadi pada pelayanan primer dengan perkiraan prevalensi sekitar 5,3% pasien pada keadaan ini. Penelitian epidemiologi di USA menemukan bahwa tingkat prevalensi dalam 12 bulan dan seumur hidup gangguan cemas menyeluruh masing-masingnya sekitar 2,1% dan 4,1%. Sebuah tinjauan penelitian epidemiologi di Eropa menemukan tingkat prevalensi 12 bulan yaiut 1,7% -3,4%, dan tingkat prevalensi seumur hidup dari 4,3% -5,9%.

Prevalensi Gangguan Cemas Menyeluruh pada Masyarakat di China dan hubungannya dengan Komorbiditas Dibandingkan dengan gangguan depresi berat, gangguan cemas menyeluruh kurang diselidiki pada masyarakat China. Prevalenci gangguan cemas menyeluruh tidak diteliti dalam salah satu dari dua penelitian epidemiologi nasional yang dilakukan pada masyarakat di China. Namun, ada penelitian epidemiologi pada gangguan cemas menyeluruh yang dilakukan di daerah yang berbeda di China yang memberikan hasil terhadap prevalensi gangguan cemas menyeluruh. Sebuah survei terbaru yang dilakukan di lima provinsi di China dengan 63.004 subjek menyatakan bahwa tingkat prevalensi 1 bulan untuk gangguan cemas menyeluruh DSM-IV sekitar 1,314%. Penelitian metodologi lainnya di Beijing termasuk daerah pedesaaan dan perkotaan mengungkapkan bahwa dalam 1 tahun dan seumur hidup tingkat prevalensi gangguan cemas menyeluruh cukup rendah, masing-masing sekitar 0,8% 2

dan 1,2% yang sama dengan angka gangguan cemas menyeluruh di kota Beijing dan Shanghai (0,8% dalam 12 bulan) dan bahkan lebih tinggi dari angka yang didapatkan pada Provinsi Hebei (0,77% seumur hidup). Dibandingkan dengan prevalensi GAD tertinggi di seluruh dunia, penulis dari penelitian diatas percaya bahwa angka tersebut diremehkan karena masyarakat di China mungkin kurang bersedia untuk melaporkan gejala psikologi selama wawancara dengan tenaga kesehatan karena takut didiskriminasi dan stigmatisasi. Engan demikian, melalui wawancarra via telfon, Lee dan teman-teman melakukan dua penelitian epidemiologi di Hong Kong dan menemukan angkaprevalensi gangguan cemas menyeluruh yang lebih tinggi, 4,1% dalam 6 bulan dan 4,0% dalam 12 bulan. Dalam keadaan klinis ini, pasien yang menderita gangguan cemas menyeluruh dengan jumlah kejadian 4,17% dalam waktu semuumur hidup dan 4,3% dalam tingkat 12 bulan, berdasarkan dua survei yang dilakukan. Keberadaan gejala somatik membuat pasien dengan gangguan cemas menyeluruh ini lebih peduli terhadap kesehatannya. Pasien rawat jalan pada bagian neurologi dengan gangguan cemas menyeluruh berada tingkat tertinggi (11,7%), diikuti oleh bagian gastroenterology (9,4%), dan kardiologi (7,8%). Pada masyarakat China, gangguan cemas menyeluruh adalah penyakit gangguan mental yang paling umum terjadi dibandingkan dengan gangguan cemas lainnya. Selain itu, gangguan cemas menyeluruh adalah yang sangat komorbid dengan gangguan mental. Salah satu penelitian yang dilakukan di Beijing, 80,4% subjek mengalami gangguan cemas menyeluruh seumur hidup yang memenuhi kriteria untuk gangguan kejiwaan lain, sejalan dengan temuan sebelumnya dari 66% -93% di negara maju lainnya. Selain itu, GAD memiliki hubungan yang kuat dengan gangguan depresi berat (MDD), sekitar 59% -72% di survei Cina yang berbeda, serta penyalahgunaan zat (35%) dalam studi Hong Kong, dan gangguan kecemasan lainnya (24,8%). Data menggunakan skala kecacatan Sheehan menunjukkan yang komorbiditas GAD dan gangguan mental lainnya memiliki dampak yang lebih besar pada kualitas hidup pasien dari GAD murni.

3

Tabel 1. Ulasan mengenai Penelitian Epidemiologi pada Pasien Gangguan Cemas Menyeluruh di Cina

Singkatan : GAD, generalized anxiety disorder; SCiD, Structured Clinical interview for DSM-iv; CiDi, Composite international Diagnostic interview; DSM-iv, Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders, Fourth edition; DSM-iii-R, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Third edition, Revised; iCD9, international Classification of Diseases-9; MINI, Mini International Neuropsychiatric Interview; y, years old.

Tinjauan Farmakologi untuk Pendekatan terap Gangguan Cemas Menyeluruh Tujuan utama dari terapi farmakologi pada penyembuhan gangguan cemas menyeluruh adalah untuk mengurangi kecemasan, meningkatkan kualitas hidup dan dengan efek merugikan yang minimal, menyembuhkan komorbid seperti depresi atau ketergantungan zat serta mencegah kekambuhan. Saat ini, ada beberap variasi pilihan obat yang digunakan untuk mengobati gangguan cemas menyeluruh dengan derajat yang berbeda serta menurut rekomendasi pedoman nasional dan internasional. Selektive serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) seperti paroxetine, sertraline, dan escitalipram dan serotonin-norephinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) seperti venlafaxine dan duloxetine terbukti efektif untuk gangguan cemas menyeluruh baik pada terapi jangka pendek maupun terapi jangka panjang. Efek samping yang sering ditemukan pada SSRIs dan SNRIs termasuk disfungsi seksual, mual, insomnia, agitasi dan, simptom putus zat dari interaksi obat. Bagaimanapun, yang paling merugikan baik ringan maupun sedang dari efek samping tersebut cenderung pada penggunaan jangka pendek. Berdasarkan dari efektifitas,

4

keamanan, dan toleransinya, SSRIs dan SNRIs secara keseluruhan dianjurkan sebagai pengobatan lini pertama. Pengobatan lini kedua untuk gangguan cemas menyeluruh termasuk benzodiazepin, buspirone, pregabalin, dan antidepresan trisiklik. Benzodiazepin memiliki kerja yang cepat dalam menurunkan emosi dan gejala somatik pada gangguan cemas menyeluruh dan menunjukkan efektifitas yang sama dengan SSRIs pada pengobatan jangka pendek. Bagaimanapun, sangat mungkin terjadi kejadian rebound dari ansietas setelah putus zat. Mirip dengan benzodiazepin, buspirone diindikasikan sebagai ansiolitik untuk pengobatan jangka panjang untuk menghilangkan gejala ansietas pada gangguan cemas menyeluruh tapi dengan onset lambat (3-4 minggu) dan memiliki efektifitas yang kurang dibanding benzodiazepin secara keseluruhan. Bagaimanapun, baik buruknya obat yang lebih dari benzodiazepin tidak memiliki kerugian berupa sedasi, gejala tidak berkelanjutan, dan ketergantungan. Pregabalin, sebuah agen antikonvulsan, adalah ansiolitik lain yang bekerja cepat (sekitar 2 minggu) menunjukkan manfaat yang lumayan pada skala Hamilton rating scale for anxiety (HAM-A) dan terbukti lebih baik dari benzodiazepin dilihat dari efektifitas dan toleransinya. Diantara antidepresan trisiklik, hanya imipramin yang menunjukkan efektifitas klinis terhadap gangguan cemas menyeluruh. Pendekatan farmakologikal baru seperti medikasi antipsikotik generasi kedua digunakan pada praktik klinis pada pengobatan pasien gangguan cemas menyeluruh yang resisten yang tidak memberi respon pada terapi dengan obat lini pertama ataupun lini kedua. Namun, dalam pengamatan secara keseluruhan dari lima percobaan acak dengan gangguan cemas menyeluruh yang sulit disembuhkan gagal mensuport kelebihan antipsikotik. Selain itu, kelebihan tersebut berkorelasi dengan tingginya angka ketidakberkelanjutan dari efek yang merugikan termasuk peningkatan berat badan, sedasi, dan diskinesia tardive. Hidroxyzine, meskipun tampak efektif untuk gangguan cemas menyeluruh pada plasebo dan terlihat sama dengan pengobatan anxietas lainnya (benzodiazepines dan buspirone), analisa menunjukan resiko tinggi. Oleh karena itu, obat antipsikotik generasi kedua dan hydroxyzine harus dipertimbangkan untuk gangguan cemas menyeluruh sete;ah keberhasilan dan bukti yang telah ada. Pada masyarakat di China literatur pada farmakologi pada pasien China dengan gangguan cemas menyeluruh sangat banyak, tapi hampir semuanya adalah open-label, bukan percobaan palsebo dengan partisipan yang sedikit, kecuali untuk satu dari double-blind 5

random yang mempelajari efektifitas dari duloxetine. Selain itu, tidak satupun dari penelitian cross-culture dapat mengetahui efektifitas dari berbagai anxiolitik untuk gangguan cemas menyeluruh yang terdaftar untuk pasien di Cina. Oleh kaena itu, psikiater di Cina lebih suka mengadopsi masukan dari buku ajar negara Barat dan membuat pilihan terapi untuk pasien Cina dengan gangguan cemas menyeluruh berdasarkan literatur asing dibandingkan dengan literatur mereka sendiri.

Perbandingan, Keselamatan, Toleransi, dan Efektivitas dari Fluoxetine sebagai Terapi untuk Gangguan Cemas Menyeluruh Latar Belakang Fluoxetine pertama kali diperkenalkan pada penggunaan klinis untuk terapi pasien dengan depresi pada tahun 1998. Sejak pertama kali beredar, fluoxetine menjadi obat antidepresan yang paling baik di dunia. Obat ini juga digunakan pada tahun-tahun selanjutnya untuk pengobatan pada indikasi lainnya, termasuk gangguan obsesif kompulsif, bulimia nervosa, gangguan disforik premenstruasi, juga untuk depresi berat pada anak dan dewasa. Fluoxetine adalah bagian dari SSRI dan menempati transporter seretonin dengan afinitas dan spesifikasi yang tinggi, dengan cara menunjukan efek anti anxietas dengan meningkatkan jangka waktu serotonin mulai bekerja di sinaps dan meningkatkan postsinaps serotonine receptor. Sebagai tambahan, studi terbaru meberikan bukti bahwa fluoxeetine secara normal dapat menurunkan kadar steroid neuroaktif GABA seperti allopregnolone, yang berkurang pada pasien dengan depresi dan gangguan stress pasca trauma. Penelitian preklinik menggunakan tikus yang diisolasi sosial yang mana memiliki gejala serupa pada pasien dengan gangguan stress pasca trauma menunjukan bahwa fluoxentine dan metabolitnya meningkatkan kecemasan seperti biasanya dan ketakutan dengan meningkatkan biosintesis allopregnanolon di berbagai bagian otak. Penelitian ini memberikan bukti ang menunjukkan bahwa fluoxetine memiliki efek anxiolytic dengan bertindak sebagai Selective Brain Steroidogenic Stimulans (SBSSs) yang mungkin independen dari modifikasi mekanisme 5-HT reuptake. Dalam

hal

kemanjuran

pengobatan

untuk

GAD,

fluoxetine

menempati

peringkatpertama dari sembilan anxiolytics untuk respon dan remisi pada tinjauan sistematis dari 27 RCT. Namun, hasil ini dianalisis hanya dari satu RCT. Pada sampel yang lain, penelitian plasebo terkontrol pada subjek dengan gangguan cemas menyeluruh dan komorbid gangguan depresi berat, tingkat respon dari kelompok fluoxetine hanyalah 45% dibandingkan 6

dengan 24% pada kelompok plasebo. Secara keseluruhan, efektivitas dan tolerabilitas fluoxetine pada gangguan cemas menyeluruh yang berdasarkan data yang terbatas dan pengalaman klinis di negara barat, sehingga membuat fluoxetine menjadi pilihan kedua ketika memilih SSRI untuk GAD. Adapun pasien Cina dengan gangguan cemas menyeluruh, fluoxetine juga tidak disetujui oleh Food China dan Drug Administration karena bukti yang cukup atas keberhasilan baik di Barat dan Cina. Selain itu, sejumlah studi telah menunjukkan bahwa variasi serotonin transporter (5-HTT) dalam genotipe yang dikaitkan dengan perbedaan efektifitas dan respon SSRI di antara depresi dan gangguan cemas menyeluruh. Sebuah metaanalisis telah menunjukkan varian serotonintransporter kerja panjang yang menyebabkan pengeluaran yang tinggi dari 5-HTT otak dibandingkan dengan penghilangan varian (alel pendek). Ini memiliki efek antidepresan yang jelas pada ras Kaukasian tapi hanya memiliki efek yang kecil di Asia. Bahkan, alel panjang jauh lebih jarang di Asia sebagai lawan untuk populasi Barat dan genotip s / s (pendek / short) genotipe adalah variasi yang paling sering ditemukan antara 55,6% dan 60,0% pada penelitian dengan pasien Asia dibandingkan dengan penelitian Barat, yang bervariasi dari 21,6% menjadi 28,3%. Ini konsisten dengan penelitian gangguan cemas menyeluruh di Cina yang menunjukkan bahwa frekuensi s / s genotipe adalah 68%. Berdasarkan variasi genetik di atas, pasien Asia dengan gangguan mental menyeluruh mungkin memiliki respon yang lebih buruk untuk SSRI; hipotesis ini didukung oleh analisi yang dikumpulkan yang menunjukkan paroxetine, SSRI lain, memiliki respon dan remisi terendah untuk gangguan kecemasan pada pasien di Asia dibandingkan dengan kelompok etnis lain seperti Kulit Putih, Hitam, dan Hispanik. Dari sudut pandang farmakokinetik, fluoxetine cukup baik diabsorbsi setelah pemberian oral, dan mencapai konsentrasi puncak pada plasma setelah 6-8 jam dan memiliki waktu paruh 4-6 hari. Ini dimetabolisme sebagai derivat aktif lainnya, maupun fluoxetine, oleh sitokrom P450s (CYPs) di mikrosom hepatik terutama melalui CYP2D6 dan CYP2C19. Namun, penelitian sebelumnya menunjukkan variasi etnis antara populasi Asia dan Barat ada di kedua distribusi CYP2D6 dan CYP2C19 polimorfisme. Misalnya, frekuensi tinggi yang signifikan dari CYP2C19- yang memiliki metabolisme genotip yang buruk yang diamati dalam Chinese Han (18,7%) subyek dan yang dilaporkan untuk Kaukasian (1,7% -3,0%). CYP2C19 memainkan aturan penting dalam metabolisme fluoxetine yang dilaporkan di Cina. Dapat disimpulkan bahwa metabolisme fluoxetine yang buruk lebih sering terjadi dalam populasi Cina berlawanan pada ras Kaukasian.

7

Oleh karena itu, menarik beberapa perbedaan etnis ini kedalam laporan, pasein Cina dengan gangguan cemas menyeluruh yang menggunakan dosis fluoxetine yang sama dengan orang Barat mungkin menunjukkan perbedaan yang jelas dari farmakodinamik, farmakokinetik, serta efek samping yang beragam dari dari orang Barat. Dengan demikian, di bagian selanjutnya dari artikel ini, kami bertujuan untuk menyelidiki efektifitas dan toleransi fluoxetine pada pasien Cina dengan gangguan cemas menyeluruh.

Metode Kami melakukan pencarian data dari sumber berikut: Chinese biomedis Sastra (Januari 1978-April 2013), China Knowledge Nasional Infrastruktur (Januari 1979 April 2013), EMBASE (Januari 1974-April 2013), MEDLINE (Januari 1966-April 2013), dan PsycINFO (Januari 1988-April 2013). Pencarian kami lakukan dengan menggunakan kata kunci berikut: 'gangguan kecemasan', 'gangguan cemas menyeluruh', atau' GAD ', kombinasi dengan' fluoxetine '. Kami memilih uji klinis yang dilakukan pada pasien Cina dengan gangguan cemas menyeluruh menggunakan fluoxetine plasebo dibandingkan dengan agen anxiolitik lainnya. Pengecualian terhadap artikel yang tumpang tindi h.

Hasil Kami menemukan total 15 laporan penelitian tentang fluoxetine pada GAD yang sesuai kriteria kami. Semua publikasi telah memiliki hak cipta dan diterbitkan secara terbuka di Republik Rakyat Cina. Semua studi secara acak, open-label, dan penelitian yang keseluruhan membandingkan fluoxetine dengan anxiolyticslainnya tanpa plasebo, kecuali satu studi yang menginvestigasi efektivitas fluoxetine dengan jadwal yang berbeda. Seperti ditunjukkan pada Tabel 2, semua penelitian melibatkan usia dewasa di Cina yang memiliki gangguan mental dari 2,3 atau Diagnosis DSM-IV dari gangguan mental menyeluruh. Penilaian HAM-A tidak hanya digunakan sebagai kriteria seleksi (>14) tetapi juga dimanfaatkan sebagai pengukuran efikasi primer pada setiap kunjungan dibandingkan dengan diawal. Berbeda dengan peneliti Barat yang mendefinisikan respon sebagai perubahan dari awal ke titik akhir pada total skor HAM-A yaitu 50% atau lebih besar dan remisi sebanyak 7 atau kurang dari titik akhir, peneliti Cina mengklasifikasikan efektifitasnya menjadi empat nilai dengan menggunakan perubahan skor HAM-A : pemulihan (≥ 75%),perbaikan yang ditandai (50% -74%), perbaikan berkelanjutan (25% -49%), dan yang tidak respon (< 25%). Untuk menjadi konsisten terhadap data Barat, kami menghitung tingkat respons dengan menambahkan tingkat pemulihan dan tingkat perbaikan dalam artikel. Selain 8

itu, sejumlah endpoint lainnya berkaitan dengan faktor psikologi dan somatik kecemasan pada skor HAM-A, skala penilaian diri terhadap kecemasan (SAS), Skala Hamilton untuk depresi (HAM-D), skala penilaian diri terhadap depresi (SDS), dan keparahan tingkat global (CGI-S) juga dinilai dalam beberapa penelitian. Dalam hal keamanan dan tolerabilitas, efek samping yang dipantau dan dievaluasi oleh skala tatalaksana gejala emergensi (TESS) pada penelitian ini, yang dirancang untuk menilai kemungkinan tatalaksana yang berhubungan gejala dengan keadaan fisik yang berbeda. Tingkat keparahan dibagi ke dalam 5 derajat dari 0 (tidak ada gejala) sampai 4 (parah) dan efek samping yang didefinisikan sebagai skor >1. Disamping itu, kimia darah, hematology, dan pemeriksaan urin juga dilakukan diawal dan akhir kunjungan di hampir semua penelitian. Tabel 2. Penelitian efektifitas fluoxetine sebagai pengobatan gangguan cemas meneluruh pada pasien Cina

Catatan: Tingkat Respon: pengurangan lebih dari 50% dari HAM-A skor dari awal sampai titik akhir; tingkat pemulihan: pengurangan lebih dari 75% dari nilai HAM-A dari awal sampai akhir.Semua percobaan termasuk yang open-label, studi non-plasebo;setiap gabungan obat mengandung 0,5 mg flupentixol dan 10 melitracen mg; 20 fluoxetine mg selama 8 minggu dan 5 mg olanzapine untuk awal 2 minggu;ddiberikan 20 mg fluoxetine dan 37,5 amitriptyline mg;eskor dalam percobaan ini adalah diukur dengan SAS; * perbedaan statistik (P, 0,05) antara bagian ini dan bagian fluoxetine.

9

Singkatan: GAD, gangguan kecemasan umum; F, lengan fluoxetine; C, kelompok kontrol; M, obat campuran; NR, tidak dilaporkan; DSM-IV, Diagnostik dan Statistik Manual untuk Gangguan Mental, Edisi Keempat; CCMD-2, Klasifikasi Cina dan Kriteria Diagnostik Gangguan Mental versi 2 direvisi; CCMD-3, Klasifikasi Cina dan Kriteria diagnostik Gangguan Mental versi 3; HAM-A, skala Hamilton Peringkat kecemasan; SAS,skala penilaian diri terhadap kecemasan .

Khasiat jangka pendek fluoxetine Kami mengggambarkan beberapa hasil penelitian dalam bagian berikut sesuai dengan kelas pengobatan, dimana fluoxetine dibandingkan : SSRI dan SNRI, benzodiazepine, TCA, antidepresan atipikal, dan lain-lain. Ada dua artikel yang membandingkan fluoxetine dengan escitalopram dan satu artikel lain dengan duloxetine. Pada penelitian pertama, setiap kelompok memilik 30 subjek gangguan cemas menyeluruh tanpa depresi. Skor HAM-A menurun menjadi 8.28 ± 3.65 setelah 8 minggu pengobatan 20-40 mg fluoxetine dari 25,03 ± 4,16 diawal, sedangkan kelompok escitalopram 10-20 mg turun dari 24,98 ± 4,71 hingga 8,25 ± 3.12. Tidak ada perbedaan ditemukan dalam pengurangan kecemasan pada akhir penelitian. Kedua kelompok menunjukkan tingkat respons yang sama (73,3% untuk fluoxetine, 76,7% untuk escitalopram) dan tingkat pemulihan masing-masing (43% dan 50%). 4 minggu lainnya percobaan klinis yang dilakukan oleh Shao et al, ada juga terdapat perbedaan antara fluoxetine dan escitalopram di tingkat responnya masing-masing (74% dan 77%) dan tingkat remisinya masing-masing (19% dan 16%). Berbeda dengan duloxetine, Tang et al melaporkan bahwa fluoxetine menunjukkan efektifitas yang setara baik pengurangan atau respons pada skor HAM-A di akhir 6-minggu percobaan. Hasil ini konsisten dengan beberapa RCT di negaranegara Barat yang secara langsung membandingkan SSRI dan SNRIs, di mana tidak ada perbedaaan yang signifikan secara statistik yang ditemukan di antara kedua obat tersebut. Meskipun terdapat data yang kurang tersedia, itu berarti bahwa fluoxetine juga dapat dimanfaatkan sebagai SSRI efektif dalam mengobati gangguan cemas menyeluruh. Dibandingkan dengan benzodiazepin, fluoxetine juga menunjukan khasiat serupa pada pasien Cina berdasarkan tiga uji klinis, dua di antaranya telah dibandingkan dengan diazepam, dan satu dengan alprazolam. Sun et al melaporkan bahwa 67% dari peserta GAD telah mencapai respon klinis baik pada fluoxetine dan diazepam setelah 8 mingg pengobatan, sedangkan dalam penelitian lain dengan 56 peserta di setiap bagian, jumlah peserta mencapai respon klinis setelah terapi 4 minggu hampir sama, yaitu masing-masingnya 43 dan 44. Studi ketiga dengan alprazolam juga menunjukkan tidak ada perbedaan statistik pada skor akhir HAM-A (11,1 ± 5,4 untuk fluoxetine dibandingkan 11,8 ± 6,3 untuk alprazolam), sebagai tingkat pemulihan. 10

Dua uji klinis yang dilakukan secara terpisah membandingkan fluoxetine dengan antidepresan trisiklik (TCA) termasuk doxepine dan amitriptyline. Dalam 4 minggu percobaan membandingkan pengobatan dengan doxepine dan fluoxetine, kedua kelompok menunjukkan penurunan yang signifikan dibandingkan dengan awal pada total skor HAM-A dan tidak ada perbedaan yang signifikan (P .0.05) ditemukan antara kedua kelompok. Adapun tingkat respons, doxepine tampak unggul dari fluoxetine dengan 53,1% banding 38,3% tetapi tanpa perbedaan yang signifikan secara statistik (RR 1,813, 95% CI: 0,6335,191). Pada penelitian yang lain, terdiri dari 72 peserta dengan komorbiditas gangguan cemas menyeluruh dan gangguan depresi berat secara acak dibagi menjadi tiga bagian, fluoxetine (20 mg / hari), amitriptyline (50 mg / hari), dan terapi gabungan (fluoxetine 20 mg / hari + amitriptyline 12,5 mg). Antara SAS dan SDS diukur oleh subyek yang terdaftar sebelum dan pasca perawatan. Setelah 8 minggu pengobatan, terapi tunggal menunjukkan effectifitas serupa pada kecemasan dan depresi, sedangkan kelompok terapi gabungan menunjukkan efek signifikan lebih besar. Misalnya untuk skor SAS, skor akhir yaitu 30,4 ± 11,2 untuk fluoxetine, 29,8 ± 10,6 untuk amitriptyline, dan 22,3 ± 9,8 untuk terapi gabungan. Dua obat antidepresan atipikal, mirtazapine dan bupropion, diuji secara terpisah berkaitan dengan perbandingan khasiatnya dengan fluoxetine. Chen et al mengungkapkan mirtazapine memiliki khasiat lebih rendah daripada fluoxetine dalam mengobati gangguan cemas menyeluruh, karena tingkat respon dari mirtazapine hanya 56,36% kontras dengan 72,72% untuk fluoxetine (P, 0,05). Di sisi lain, antara mirtazapine dan fluoxetine memperlihatkan khasiat yang signifikan pada pengurangan HAM-A tanpa perbedaan yang signifikan setelah 8 minggu pengobatan pada peserta penelitian dengan gangguan cemas menyeluruh dan komorbiditas gangguan depresi berat. Wu et al melakukan penelitian menunjukkan bahwa bupropion mungkin memiliki khasiat yang sama dengan fluoxetine, untuk yang berarti terjadi perubahan rata-rata skor HAM-A dari awal sampai akhir yaitu 8.80 ± 5.59 dan 8.79 ± 5.31, masing-masingnya. Selain itu, kedua kelompok memiliki tingkat perubahan CGI-S yang sama dan tingkat respons pada penyelesaian percobaan. Penelitian lain membandingkan fluoxetine dengan tablet gabungan flupentixol dan felitracen, yang diindikasikan untuk depresi, juga menunjukkan tidak ada perbedaan dalam mengobati pasien gangguan cemas menyeluruh. Dalam hal khasiat antara fluoxetine dan buspirone, Zhen dkk menyarankan bahwa mereka mungkin memiliki efek yang sama pada kedua skor HAM-A dan skor gejala psikologis dan gejala somatik setelah pengobatan 8 minggu. Selain itu, tingkat responsnya yaitu 70% untuk fluoxetine dibandingkan 80% untuk buspirone tanpa perbedaan statistik. 11

Singkatnya, fluoxetine telah terbukti berkhasiat pada pasien Cina dengan GAD dalam pengobatan jangka pendek, karena sebagian besar penelitian telah menunjukkan bahwa tingkat respon di fluoxetine lebih dari 70%, dan tingkat pemulihan adalah antara 30% dan 50%. Namun, efek plasebo tidak bisa dihindari. Meskipun sebagian besar percobaan sampai pada kesimpulan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam hal keberhasilan antara fluoxetine dan anxiolitik lainnya, apakah fluoxetine setara dengan anxiolytics dalam mengobati gangguan cemas menyeluruh tidak pasti karena keterbatasan penelitian ini. Keterbatasan signifikan pertama adalah metode statistik. Cara terbaik untuk menyelidiki efektivitas relatif pada obat yang berbeda adalah dengan pengujian noninferioritas bukan pengujian keunggula yang tidak dapat menyimpulkan dua obat memiliki khasiat serupa dalam batas tertentu. Keterbatasan lain berkaitan dengan masalah ukuran sampel. Sebagian besar penelitian ini telah menggunakan jumlah pasien yang cukup untuk menganalisis dengan tujuan membuat kesimpulan tentang obat mana yang lebih baik. Karena itu, ada implikasi definitif pilihan obat untuk praktek klinis dapat disimpulkan.

Perjalan Waktu Perubahan Perjalanan waktu menghilangkan gejala telah menarik klinis dalam pengobatan gangguan cemas menyeluruh. Data menunjukkan bahwa perbaikan gejala awal dapat menjadi indikator yang berguna pada respon klinis yang mungkin terjadi, dan karena itu dapat digunakan untuk memandu pengambilan keputusan klinis. Selain itu, banyak dokter percaya bahwa onset kerja cepat dapat membantu menjaga kepatuhan pengobatan. Dengan demikian, perjalanan waktu perubahan dievaluasi dibanyak cobaan pengobatan fluoxetine. Dalam dua studi ini, terdapat perbedaan yang signifikan secara statistik antara HAM-A di awal dan HAM-A di kunjungan tindak lanjut terbukti cepat pada minggu 1 (P≤ 0,01) dan tetap signifikan pada semua kunjungan berikutnya. Dalam lima studi lainnya, perbedaan antara HAM-A pada awal dan HAM-A di kunjungan tindak lanjut yang signifikan (P ≤ 0,01) pada minggu 2 dan tetap signifikan pada semua kunjungan berikutnya. Hanya satu studi menunjukkan bahwa waktu kerja dari fluoxetine adalah selama 4 minggu. Meskipun onset awal fluoxetine telah diamati dalam uji coba di atas, ada peneliti menyelidiki hubungan antara respon awal untuk fluoxetine dan khasiat akhir pada akhir pengobatan. Dibandingkan dengan analisis lainnya dalam penelitian di Cina, fluoxetine memiliki waktu kerja mirip dengan duloxetine, alprazolam, diazepam, serta buspirone, doxepine, dan mirtazapine, sementara lebih cepat dari flupentixol dan melitracen, tapi lebih lambat dari escitalopram.

12

Pengobatan Pemeliharaan Fluoxetine Meskipun fluoxetine telah menunjukkan keberhasilan dalam pengobatan gangguan cemas menyeluruh jangka pendek, tidak ada RCT saat ini ada di negara Barat mencoba mencari pengaruh efek jangka panjang. Penelitian di Cina telah membandingkan efektivitas dosis harian dan dosis sekali mingguan fluoxetine dalam pengobatan pemeliharaan gangguan cemas menyeluruh. Pada tahap penilaian awal, semua subyek (N = 64) telah memberikan respon positif pada percobaan open-label dengan 20 mg fluoxetine sehari setelah setidaknya 1 bulan pengobatan. Pada tahap tindak lanjut, pasien secara acak memilih untuk menggunakan fluoxetin sekali seminggu atau sekali sehari selama 3 bulan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam HAM-A skor di antara kedua kelompok sebelum atau sesudah

pengobatan pemeliharaan. Hal ini menunjukkan bahwa 20 mg

fluoxetine juga efektif untuk gangguan cemas menyeluruh. Selain itu, dosis fluoxetine dapat beralih ke seminggu sekali setelah remisi klinis karena waktu paruh yang panjang. Ini juga telah ditunjukkan dalam depresi dan gangguan panik. Baru-baru ini, sebuah formulasi enterik seminggu sekali pengobatan 90 mg fluoxetine telah tersedia dan memiliki khasiat yang setara dan keamanan untuk fluoxetine setiap hari dalam perawatan pemeliharaan depresi. Namun, khasiat pada gangguan cemas menyeluruh belum diketahui dan perlu penelitian lebih lanjut.

Pengobatan Gangguan Cemas Menyeluruh Komorbid Gangguan Depresi Berat Depresi adalah komorbiditas yang paling umum pada pasien gangguan cemas menyeluruh dalam praktek klinis , dan dapat mengakibatkan keparahan gejala yang lebih besar dan respon pengobatan yang lebih buruk daripada salah satu kondisi saja. Penelitian di Cina menunjukkan bahwa pasien gangguan anxietas dan depresi memiliki hasil yang lebih buruk terhadap remisi obat dari pada pasien depresi tanpa anxietas. Demikian pula, ini mungkin bagian dari alasan untuk gangguan cemas menyeluruh yang resisten terhadap pengobatan untuk di arahkan ke terapi adjuvan. Meskipun SSRI telah menunjukan keberhasilan dalam setiap gangguan individual, tetapi data terbatas untuk mendukung keberhasilan

mereka

di

kedua

gangguan

tersebut

ketika

mereka

menjadi

komorbiditas. Adapun fluoxetine, sebuah subanalysis RCT di Kanada menunjukkan bahwa respon terhadap gangguan cemas menyluruh dan gangguan depresi berat yang terjadi setelah 12 minggu pengobatan fluoxetine yaitu masing-masing 52% dan 45%, berbeda dengan plasebo (36% dan 24%, masing-masingnya). Pada masyarakat Cina, hanya tiga penelitian yang terpilih mengikut sertakan peserta Cina dengan gangguan cemas menyeluruh dan gangguan depresi berat. Dalam studi Niu, selain secara signifikan mengurangi skor HAM-A, 13

baik mirtazapine dan fluoxetine menunjukkan khasiat yang sama pada pengurangan HAM-D pada akhir pengobatan. Pada penelitian perbandingan lain untuk fluoxetine dan amitriptyline, sekitar 70% pengurangan dari SAS dan SDS skor telah diamati dalam dua bagian terapi tunggal, sementara dibagian terapi kombinasi, proporsinya meningkat menjadi lebih dari 90%. Khasiat gabungan tampak unggul fluoxetine saja dalam mengobati kondisi yang terjadi bersamaan. Hal ini juga didukung oleh penelitian tambahan olanzapine lain yang menunjukkan tingak respon gangguan cemas menyeluruh dan gangguan depresi berat pada kelompok fluoxetin atau olanzapine masing-masing setinggi 95,6% dan 96,4%, sementara kelompok monoterapi fluoxetine masing-masingnya hanya 41,9% dan 42,0%. Namun, kelompok tambahan dikaitkan dengan kemungkinan yang lebih tinggi pada efek samping, termasuk mengantuk dan pusing .

Tolerabilitas dan keamanan Tabel 3 menyajikan mengumpulkan data tentang efek samping di sebelas studi gangguan cemas menyeluruh dengan fluoxetine oleh TESS. Secara keseluruhan, jenis efek samping jelas untuk fluoxetine dalam pengobatan gangguan cemas menyeluruh adalah serupa untuk yang timbul dalam pengobatan indikasi lain untuk fluoxetine. Efek samping yang paling umum adalah mulut kering dan mual, diikuti oleh insomnia, mengantuk, sembelit, dan agitasi. TESS tidak membahas tentang seksual disfungsi, karena jarang dilaporkan, dengan hanya dua kasus di Penelitian Peng. Di antara total 436 peserta yang menerima fluoxetine, hanya ada dua peserta yang dilaporkan menghentikan terapi fluoxetine karena efek samping reaksi gastrointestinal. Menurut studi tersebut, kegiatan yang terkait dengan perawatan aktif umumnya ringan sampai sedang tingkat keparahannya, terjadi di awal pengobatan, dan cenderung untuk menyelesaikan dengan pengobatan lanjutan. Beberapa peristiwa klinis yang serius dan merugikan sepertiperubahan hasil laboratorium, tanda-tanda vital, berat badan, atau EKG yang tercatat pada fluoxetine. Dibandingkan dengan analisis lainnya, fluoxetine telah terbukti kurang ditoleransi dari escitalopram, dengan kejadian signifikan lebih buruk di kedua uji coba terkontrol ( χ2= 4,993, P <0,05). Namun, antara fluoxetine dan duloxetine memiliki jumlah efek samping yang hampir sama (enam untuk fluoxetine, tujuh untuk duloxetine). Berbeda dengan benzodiazepin, pengobatan dengan fluoxetine lebih cenderung mengalami mual, mulut kering, dan insomnia, sementara pengobatan dengan benzodiazepin cenderung mengalami kelelahan, mengantuk, dan mengantuk. Risiko efek samping untuk alprazolam dalam penelitian Peng adalah serupa dengan fluoxetine ( χ2 = 0.01, P = 0,92), sementara kelompok 14

diazepam dalam kedua studi memiliki skor TESS lebih tinggi dari fluoxetine dengan perbedaan yang signifikan secara statistik. Dengan kondis membandingkan antidepresan trisiklik dengan fluoxetine, berdasarkan pada dua studi Cina, TCA memiliki signifikan lebih efek samping dan profil efek kurang dapat diterima merugikan. Dalam studinya ini, terdapat 24 efek samping doxepine, termasuk tiga peserta yang memiliki perubahan EKG selama pengobatan 4 minggu, sedangkan pada kelompok fluoxetine hanya terdapat lima efek samping. Dalam studi lain, efek antikolinergik amitriptyline sepertinya lebih buruk: hampir 100% dari peserta menderita mulut kering, 79% sembelit, dan 54% takikardia, tetapi dalam fluoxetine, yang proporsi gejala ini adalah 32%, 24%, dan 4% masing-masingnya.

Tabel 3. Efek samping pengobatan fluoxetine

Catatan: Data dikumpulkan dari sebelas studi pasien Cina dengan gangguan cemas menyeluruh menggunakan fluoxetine. Singkatan: GAD, gangguan kecemasan umum.

Penempatan

fluoxentin

dalam

penatalaksanaan

gangguan

cemas

menyeluruh pada pasien di Cina Pada masyarakat Cina, penggunaan fluoxetine 20-60 mg perhari telah dipelajari dalam fase akut 4-8 minggu, open-label, uji klinis yang dikontrol secara keseluruhan dan telah menunjukkan keberhasilan yang signifikan berkaitan dengan peningkatan dari awal penilaian kecemasan. Waktu kerja dari fluoxetine relatif cepat, dalam waktu 1 atau 2 minggu. Selain itu, fluoxetine secara umum ditoleransi dengan baik dalam pengobatan jangka pendek dengan efek samping yang ringan sampai sedang tingkat keparahannya. Namun, tidak 15

ada data yang tersedia pada khasiat fluoxetine jangka panjang dalam mencegah kekambuhan pada pasien dan efek samping jangka panjang serta dampaknya pada perbaikan fungsional pada pasien gangguan cemas menyeluruh di Cina. Meskipun studi ini telah menunjukkan baik kesetaraan atau perbedaan yang signifikan secara statistik dalam hal efikasi dan tolerabilitas antara fluoxetine dan anxiolytics lainnya, mengingat resiko tinggi bias penelitian yang terkait, ukuran sampel keseluruhan kecil, dan tidak ada kontrol plasebo, serta kurangnya hasil klinis yang bermakna, tidak mungkin untuk merekomendassikan fluoxetine sebagai pengobatan lini pertama untuk pasien gangguan cemas menyeluruh di China dan tidak ada implifikasi definitif untuk praktek klinis dalam memilih anxiolitik dapat ditarik. Uji coba membandingkan dua perlakuan aktif dengan ukuran sampel yang jauh lebih besar, kualitas yang lebih baik, dan durasi yang lebih lama dari pada studi yang diidentifikasi untuk ulasan ini dan hasil yang lebih bermakna secara klinis seperti kualitas kesehatan, pencegahan kambuh, kepatuhan, perspektif pasien, dan efektivitas biaya yang dibutuhkan dalam penelitian masa depan .

Penyingkapan Para penulis melaporkan tidak ada konflik kepentingan dalam penelitian ini.

16