Jurnal Mekanisme Flavonoid.docx

(Rathee, et al., 2009) DAFTAR PUSTAKA

Rathee, P. et al., 2009. Mechanism of Action of Flavonoids as Anti-inflammatory Agents: A Review. Inflammation & Allergy - Drug Targets, 8(3), pp. 229-235.

MEDIATOR INFLAMASI Aktivitas sejumlah enzim pengatur (mis., Protein tirosin kinase, protein kinase C, fosfodiesterase, fosfolipase A2, lipoksigenase, dan siklooksigenase) sangat penting untuk peradangan dan respons imun. Cyclooxygenase (COX) adalah enzim yang memainkan peran penting sebagai mediator inflamasi dan terlibat dalam pelepasan asam arakidonat, yang merupakan prekursor untuk biosintesis eikosanoid seperti prostaglandin dan prostasiklin. Pelepasan asam arakidonat dapat dianggap sebagai titik awal untuk respons inflamasi umum. Prostaglandin dan biosintesis nitrat terlibat dalam peradangan, dan isoform dari nitric oxide synthase (iNOS) yang diinduksi dan siklooksigenase (COX-2) bertanggung jawab untuk memproduksi sejumlah besar mediator ini Fosfodiesterase dan fosforilasi kinase juga memainkan peran penting dalam peradangan. Phospodiesterase terlibat dalam aktivasi sel melalui pengaruhnya terhadap level 3’,5’-siklik monofosfat (cAMP) intraseluler, dan memainkan peran penting dalam mengendalikan fungsi trombosit dan ekspresi sitokin pro-inflamasi. Aktivasi sel selama peradangan juga melibatkan berbagai kinase (mis., Protein tirosin kinase, protein kinase C, dan fosfatidlinositol kinase) yang bertanggung jawab untuk transduksi sinyal melalui protein dan fosforilasi lemak.

MEKANISME AKSI FLAVONOID Sejumlah flavonoid dilaporkan memiliki aktivitas antiinflamasi in vitro dan in vivo. Meskipun tidak sepenuhnya dipahami, beberapa mekanisme tindakan diusulkan untuk menjelaskan tindakan anti-inflamasi in vivo. Mekanisme penting untuk aktivitas antiinflamasi adalah penghambatan enzim penghasil eikosanoid termasuk fosfolipase A2, siklooksigenase dan lipoksigenase, sehingga mengurangi konsentrasi prostanoid dan leukotrien. Mekanisme lain termasuk penghambatan pelepasan histamin, fosfodiesterase, protein kinase dan aktivasi transcriptase. PENGHAMBATAN BIOSINTESIS PROSTANOID Respons peradangan adalah serangkaian proses aktivasi sel yang sangat tersinkronisasi, yang sebagian besar terkait dengan biosintesis prostanoid melalui metabolisme asam arakidonat. Asam arakidonat dilepaskan dari fosfolipid oleh fosfolipase A2 dan selanjutnya dioksidasi menjadi prostaglandin dan tromboksan oleh aksi siklooksigenase dan lipoksigenase. Banyak flavonoid tanaman memainkan peran penting dalam menghambat pembentukan prostaglandin secara signifikan. Hesperidin dan Diosmin telah menunjukkan penghambatan signifikan pembentukan prostaglandin in vivo. Penghambatan fosfolipase A2 oleh flavonoid telah dilaporkan dalam sejumlah studi in vitro. Flavonoid terprenilasi dari Sophora flavescens dan sejumlah biflavonoid (amentoflavon, bilobetin, morelloflavone, dan ginkgetin ) pada tanaman obat tertentu telah terbukti menghambat fosfolipase C1 dan A2, secara berurutan. Flavonoid seperti quercetin juga menghambat jalur siklooksigenase. Quercetin yang diperoleh dari berbagai sumber makanan seperti bawang, jus buah, dan teh ditemukan sebagai penghambat kuat enzim COX-2 dan 5-LOX yang terlibat dalam produksi eikosanoid dari asam arakidonat. Resveratrol mengatur respons peradangan melalui penghambatan sintesis dan pelepasan mediator pro-inflamasi, modifikasi sintesis eikosanoid, penghambatan sel imun teraktivasi, atau penghambatan seperti diinduksi nitric oxide synthase (iNOS) dan cyclooxygenase-2 (COX-2) melalui efek penghambatannya pada faktor nuklir kappa B (NF-kB) atau aktivator protein-1 (AP-1) [15]. Coumarin dan turunannya 7-hidroksi-menghambat menghambat biosintesis prostaglandin, yang melibatkan zat antara hidroperoksi asam lemak. Produk alami seperti esculetin, fraxetin, daphnetin dan turunan kumarin terkait lainnya diakui sebagai inhibitor tidak hanya dari sistem enzim lipoksigenase dan cycloxygenase, tetapi juga generasi anion superoksida yang bergantung neutrofilden. Sebagian besar flavon yang menunjukkan penghambatan agregasi platelet juga merupakan lipoksigenase kuat dan inhibitor siklooksigenase. Flavonoid, seperti quercetin, kaempferol, dan myricetin terbukti menjadi inhibitor agregasi platelet yang efektif pada anjing dan monyet. Flavonol terutama bersifat antitrombotik karena mereka secara langsung mencari radikal bebas, sehingga mempertahankan konsentrasi prostasiklin endotel dan oksida nitrat yang tepat . Satu studi menunjukkan bahwa flavonoid adalah agen antitrombotik yang kuat secara in vitro dan in vivo karena penghambatan mereka terhadap aktivitas jalur siklooksigenase dan lipoksigenase.

Flavonoid mempengaruhi metabolisme asam arakidonat dengan berbagai cara. Beberapa flavonoid secara khusus memblokir siklooksigenase atau lipoksigenase, sedangkan yang lain memblokir kedua enzim. Penelitian juga menunjukkan penghambatan flavone dari aktivasi transkripsional dari siklooksigenase dalam monosit yang diaktifkan lipopolisakarida (LPS). Bilobetin dan ginkgetin telah terbukti sama menghambat induksi siklooksigenase dan nitrat oksida sintase pada monosit yang dirangsang oleh LPS. Apigenin secara signifikan menghambat ekspresi protein dan mRNA dari siklooksigenase dan nitrat oksida sintase yang dapat diinduksi dalam monosit yang diaktifkan LPS. Aktivasi yang diinduksi LPS dari aktivitas transkripsi NF-kB juga diblokir oleh apigenin, aktivitas ini mungkin terjadi melalui penghambatan kinase spesifik yang diinduksi LPS.

PENGHAMBATAN PELEPASAN HISTAMIN Studi telah menunjukkan pelemahan flavonoid dari pelepasan histamin selama fase akhir dari reaksi alergi. Pelepasan histamin selama tahap reaksi alergi ini diatur dengan ketat oleh leukotrien yang dihasilkan oleh reaksi yang dikatalisis lipoksigenase. Penghambatan proses ini terjadi dengan sejumlah flavon terhidroksilasi, aglikon, sedangkan penghambatan jauh lebih rendah terjadi dengan flavon teretoksilasi. Dalam studi ini, penghambatan relatif pelepasan histamin basofil oleh flavonoid berkorelasi dengan persyaratan struktur-aktivitas yang sebelumnya dicatat untuk lipoksigenase. Properti anti inflamasi lain dari flavonoid adalah kemampuan untuk menghambat degranulasi neutrofil. Ini adalah cara langsung untuk mengurangi pelepasan asam arakidonat oleh neutrofil dan sel kekebalan lainnya.

PENGHAMBATAN FOSFODIESTERASE Penghambatan fosfodiesterase adalah aktivitas penting yang terkait dengan sejumlah tanaman obat, dan flavonoid dalam banyak obat tradisional telah dikaitkan dengan aktivitas penghambatan ini. Studi menunjukkan penghambatan phosphodiesterase cAMP yang poten oleh flavone aglycones dengan lima atau lebih substituen metoksi (termasuk banyak citrus polymethoxyflavones). Penghambatan aktivitas fosfodiesterase dalam monosit manusia teraktivasi LPS oleh flavon polimetoksi jeruk telah dilaporkan baru-baru ini. Senyawa ini juga menghambat produksi sitokin, tumor necrosis factor-a (TNF-), protein inflamasi makrofag-1, dan interleukin-10 (IL-10) oleh monosit teraktivasi. Produksi sitokin IL-1, IL-6, dan IL-8 tidak terpengaruh. Bukti terbaru menunjukkan bahwa penghambatan ekspresi molekul adhesi yang diinduksi sitokin adalah jalur di mana flavonoid dapat lebih jauh mengerahkan efek anti-inflamasi. Apigenin dan flavon hidroksil lainnya terbukti sebagai inhibitor kuat dari ekspresi molekul adhesi yang diinduksi oleh sitokin oleh sel-sel endotel. Apigenin memblokir produksi prostaglandin yang diinduksi IL1-, dan produksi sitokin IL-6 dan IL-8 dengan merangsang sel-sel endotel. Penghambatan aksi sitokin dan ekspresi molekul adhesi menyediakan mekanisme yang memungkinkan dengan mana flavonoid dapat memberikan efek perlindungan-cardio pada manusia.

PENGHAMBATAN PROTEIN KINASE Aktivasi sel selama peradangan juga melibatkan berbagai kinase (mis., Protein tirosin kinase, protein kinase C, dan fosfatidlinositol kinase) yang bertanggung jawab untuk transduksi sinyal melalui protein dan fosforilasi lemak. Peran penghambatan flavonoid protein kinase C dalam memodulasi fungsi limfosit dan pelepasan histamin basofil yang diinduksi antigen telah ditinjau secara luas. Sejumlah penelitian telah menunjukkan bahwa penghambatan flavonoid protein kinase mungkin sebagian disebabkan oleh pengikatan kompetitif flavonoid di tempat pengikatan nukleotida. Dalam beberapa penelitian diamati bahwa isoflavon, orobol, dan flavonol (quercetin dan fisetin) menghambat fosfoinositol kinase dari Streptomyces dan orobol berkompetisi dengan ATP di lokasi aktif. Demikian pula, fisetin dan luteolin secara kompetitif menghambat ikatan ATP dengan protein kinase C. Apigenin juga telah diamati secara kompetitif menghambat ATP yang mengikat protein kinase C dan untuk mengurangi tingkat ATP yang merangsang fosforilasi protein seluler. Tindakan penghambatan flavonoid sekarang tampaknya meluas ke sejumlah kinase pengatur lainnya, termasuk fosfatidylinositol kinase dan aktivitas tirosin kinase dari reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFR). AKTIVASI TRANSKRIPSI Peran kinase dalam inisiasi peradangan dan respon imun terkait dengan translokasi faktor transkripsi NF-kB ke nukleus. Level sitoplasmik dari level NF-kB diatur sebagian oleh pengikatannya dengan molekul penghambat IkB, yang selama aktivasi sel difosforilasi melalui kinase IkB dan terdegradasi. Karena itu, tindakan IkB kinase merupakan pusat translokasi nuklir NF-kB dan ekspresi gen selanjutnya. Penghambatan enzim pengatur utama ini merupakan titik penting lain dalam aktivasi sel di mana flavonoid dapat memodulasi peradangan. Secara signifikan, penghambatan aktivitas kinase IkB oleh apigenin dalam makrofag tikus yang diinduksi oleh LPS atau interferon-g telah dilaporkan baru-baru ini. Penghambatan dikaitkan dengan penekanan siklooksigenase dan ekspresi gen nitrit oksida sintase yang diinduksi. Myricetin juga telah terbukti menghambat aktivitas kinase IkB dan mencegah degradasi IkB kinase dan IkB dalam sel endotel teraktivasi. Studi terbaru secara luas menandai penghambatan silymarin dari aktivasi TNF-NFkB. Secara signifikan, penghambatan silymarin aktivasi NF-kB terjadi melalui penghambatan fosforilasi dan degradasi IkB. Penghambatan aktivasi NF-kB dan kinase yang terkait dapat memberikan bagian dari dasar molekuler untuk efek anti-inflamasi silymarin dan banyak dari flavon makanan lainnya. Efek perlindungan EGCG (epigallocatechin gallate) adalah karena kemampuannya untuk mengurangi peroksidasi lipid, stres oksidatif dan produksi radikal oksida nitrat (NO) dengan menghambat ekspresi iNOS. EGCG juga memperbaiki kelebihan produksi sitokin dan mediator pro-inflamasi, mengurangi aktivitas NF-kB dan AP-1 dan pembentukan peroksinitrit berikutnya dengan spesies oksigen NO dan reaktif. Dengan demikian, EGCG secara efektif mengurangi kerusakan sel dengan menurunkan reaksi inflamasi dan mengurangi peroksidasi lipid dan NO yang dihasilkan radikal yang mengarah ke stres oksidatif. Yucca schidigera adalah sumber polifenol yang kaya, termasuk resveratrol dan sejumlah stilbena lainnya (yuccaols A, B, C, D dan E). Fenolik ini memiliki aktivitas antiinflamasi. Mereka adalah

penghambat faktor transkripsi nuklir NF-kB. NF-kB menstimulasi sintesis diinduksi oksida nitrat sintase (iNOS), yang menyebabkan pembentukan agen inflamasi nitrat oksida. Enam flavonoid yaitu kaempferol, ombuin, kaempferol 7, 4 -dimethyl ether 3-O- -d-glucopyranoside, kaempferol 3-O-ddglucopyranoside, isorhamnetin 3-O-dd glucopyranoside dan hesperidin diisolasi dari bagian aerial bukan kayu. dari Bauhinia variegate secara signifikan dan dosis yang dihambat lipopolysaccharide (LPS) dan interferon (IFN) - menginduksi nitric oxide (NO), dan sitokin [tumor necrosis factor (TNF) - dan interleukin (IL) -12] [51]. KESIMPULAN Karena aksi unik mekanisme dan aktivitas in vivo yang signifikan, flavonoid dianggap sebagai kandidat yang masuk akal untuk obat antiinflamasi baru. Aksi biologis yang diekspresikan oleh flavonoid mencerminkan beragamnya aksi aksi dalam peradangan. Tindakan penghambatan pada sel-sel inflamasi, terutama sel mast, tampaknya melampaui senyawa lain yang tersedia secara klinis. Fakta bahwa flavonoid mampu memodulasi aktivitas berbagai mediator peradangan menunjukkan potensi mereka dalam mempengaruhi peradangan dan harus memungkinkan pengembangan agen anti-inflamasi farmakologis baru yang dapat memberikan wawasan baru ke dalam regulasi proses inflamasi.