Jurnal Ataxia Bahasa Indo.id

Ulasan

penyakit degeneratif syaraf

Autosomal dominan ataksia cerebellar: gambaran klinis, genetika, dan patogenesis

Ludger Schöls, Peter Bauer, Thorsten Schmidt, Thorsten Schulte, dan Olaf Riess Autosomal ataksia cerebellar dominan adalah gangguan neurodegenerative keturunan

bahwa

dikenal sebagai

penyakit degeneratif syaraf (SCA) di nomenklatur genetik. Di era pregenomic, ataksia beberapa gangguan neurologis yang paling kurang dipahami; Bubarnya dasar molekul mereka diaktifkan diagnosis yang tepat in vivo dan menjelaskan banyak fenomena klinis seperti antisipasi dan fenotipe variabel bahkan dalam satu keluarga. Namun, penemuan banyak gen ataksia dan lokus dalam sepuluh tahun terakhir mengancam untuk

terkait dengan daerah kromosom tapi untuk yang cacat gen yang mendasari belum teridentifikasi (tabel 1) data epidemiologi yang hilang karena kurangnya keluarga besar cocok untuk analisis linkage. Proporsi pasien terdiagnosis dengan SCA dalam survei besar mungkin bervariasi antara sepertiga (Amerika Serikat, Belanda, Jepang) dan yang kelima (Brazil). Efek-genetik pendiri Bias karena genotipe individu pendiri pada populasi-di Kuba (SCA2) atau Portugal dan Brasil (SCA3) berkontribusi perbedaan-perbedaan regional. 5

menyebabkan kebingungan lebih dari optimisme di kalangan dokter. Oleh karena itu, pemberian bimbingan untuk pengujian genetik berdasarkan temuan klinis dan frekuensi subtipe SCA dalam kelompok-kelompok etnis yang berbeda merupakan tantangan utama. Identifikasi gen ataxia

penyebab genetik dari SCA

menimbulkan harapan bahwa mekanisme patogenetik penting yang

24 autosomal dominan ataksia-SCA 1-8, 10-19, 21-23, dan 25,

menyebabkan SCA akan menjadi lebih dan lebih jelas.

dentatorubral-pallidoluysian atrofi (DRPLA), dan ataksia disebabkan oleh mutasi pada gen yang mengkodekan faktor pertumbuhan fibroblast 14 ( FGF14) -telah diidentifikasi. Dalam 12 dari gangguan ini gen yang terlibat dan mutasi yang mendasari dikenal (tabel 1). Enam subtipe SCA (SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7, dan SCA17) dan DRPLA disebabkan oleh CAG ekspansi trinucleotide ulangi dalam gen masing-masing. Ekspansi ini menyandikan mengulangi Polyglutamine, seperti pada penyakit Huntington (HD); dan penyakit ini juga dikenal sebagai gangguan

Lancet Neurol 2004; 3: 291-304

ekspansi Polyglutamine. Istilah spinocerebellar ataksia (SCA) telah digunakan untuk menunjukkan

terdesak

dan

sporadis

gangguan,

dan

neuropathologists telah didefinisikan SCA sebagai ataksia cerebellar dengan

Selain CAG mengulangi di daerah coding, ekspansi CAG repeat lebih

keterlibatan sumsum tulang belakang. Namun, dalam ulasan ini kita

dari 66 mengulangi telah ditemukan di 5 wilayah tersebut PPP2R2B gen 11 dalam

mendefinisikan SCA sebagai sekelompok gangguan ataxic dominan autosomal

keluarga dengan SCA12 (gambar 2). Meskipun posisi yang tepat dari CAG

yang disebabkan oleh degenerasi otak kecil dan aferen dan eferen koneksi nya. Kami mengikuti struktur genotypebased untuk ulasan ini, meskipun bagian pada neuropsikologi

ulangi diperluas di wilayah tersebut PPP2R2B gen masih diperdebatkan (5 diterjemahkan wilayah, daerah promotor, atau bagian dari ekson 1) itu tidak menyandikan saluran Polyglutamine. 12

fitur, elektrofisiologi, neuro pencitraan, dan morfologi

Temuan ini didasarkan pada

deskripsi fenotipe.

Dalam SCA10,

itu

fungsional

implikasi dari

Sebuah

ekspansi pentanucleotide-repeat di intron 9 dari gen fungsi yang tidak diketahui belum didefinisikan secara rinci. Penyakit yang menyebabkan

Prevalensi dan insiden

ekspansi adalah 800-4000 mengulangi ATTCT, yang membuat pendekatan

data epidemiologi tentang prevalensi SCA dibatasi untuk beberapa studi

berbasis PCR untuk tes DNA sulit. Namun, mutasi telah ditemukan jarang

wilayah geografis yang terisolasi, dan paling tidak mencerminkan

pada orang dari Meksiko sehingga tidak keterbatasan utama dari pengujian

terjadinya nyata dari penyakit. Secara umum prevalensi sekitar tiga kasus per 100 000 orang diasumsikan, tapi ini mungkin meremehkan. 1,2 Sebagai SCA sangat heterogen, prevalensi subtipe tertentu bervariasi antara

pada populasi lainnya. Untuk SCA 8, apakah tidak stabil dan diperluas CTG ulangi memang kausal atau hanya terkait dengan penyakit ini masih diperdebatkan (gambar 2). 13

populasi etnis dan benua yang berbeda (gambar 1). 3-10 Kebanyakan data terakhir menunjukkan bahwa SCA3 adalah subtipe yang paling umum di seluruh dunia; SCA1, SCA2, SCA6, SCA7, dan SCA 8 memiliki prevalensi

LS adalah di Departemen Neurologi, dan PB, TSchmidt, dan OR adalah di Departemen

lebih dari 2%, dan penyakit yang tersisa dianggap langka (prevalensi

Genetika Kedokteran, Universitas Tübingen; TSchulte adalah di Departemen Neurologi,

<1%). 1 Angka ini harus disesuaikan, karena beberapa “langka” genotipe seperti SCA14 atau SCA17 belum termasuk dalam studi populasi sebelumnya. 2-5,7 Juga, untuk lokus gen yang telah

Rumah Sakit St Josef, Ruhr-Universitas Bochum, Jerman. Korespondensi: Prof Olaf Riess, Departemen Genetika Kedokteran, Universitas Tübingen, Calwerstrasse 7, 72076 Tübingen, Jerman. Tel +49 7071 29 76.458; fax +49 7071 29 5171; email [email protected]

LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.

291

Ulasan

penyakit degeneratif syaraf

Langka

SCA7

SCA 8

DRPLA

tidak diketahui

SCA6

SCA3

SCA1

SCA2

2%

5%

30%

32%

3%

3%

5%

13%

15%

29% 21%

10% 15%

10%

6%

330

178

202

169

190

85

54

39

1429 al To t

10

In

di

a

9

a in C

8

7

Se la ta n

lia

a

Ita

6

Af rik

ga

l/

Je

Br

rm

as

an

il 5

er ik Am

rtu Po

Be

la

nd

a

di

2

se

lu r

Je

uh

pa

du ni

ng

a

3

1

a

Se rik at

145 *

4

Jumlah keluarga ADCA:

Gambar 1. Prevalensi subtipe SCA di seluruh dunia. Bias genetik yang kuat yang disebabkan oleh efek pendiri menghambat prediksi genotipe dominan. “Langka” genotipe termasuk mutasi pada SCA10, SCA12, SCA14 (mutasi titik di PKC ), SCA17, dan mutasi titik di FGF14. * Studi Belanda 2 diselidiki 145 keluarga ADCA dengan genotipe positif; mereka diekstrapolasikan sekitar sepertiga dari semua keluarga ADCA menjadi negatif untuk semua lokus SCA genotipe. Oleh karena itu, 81 “virtual” keluarga Belanda ADCA telah ditambahkan ke jumlah keseluruhan. Total = jumlah semua studi.

Dua autosomal dominan ataksia disebabkan oleh mutasi titik: mutasi FGF14 generasi. Untuk lebih besar ulangi ekspansi sebagai memisahkan dengan fenotipe SCA, 14 dan keluarga dengan SCA14 SCA3, somatik ketidakstabilan mungkin terjadi membuat memiliki mutasi pada gen kinase pengkodean protein C . PKC . 15 korelasi genotipe-fenotip bahkan lebih bermasalah. 21

di

Jadi prediksi yang tepat untuk usia saat onset tidak dapat diberikan dalam pengujian presymptomatic. perhatian khusus harus diambil dalam diagnosis prenatal karena ketidakstabilan ulangi selama transmisi khususnya jika ayah terpengaruh. ekspansi ekstrim dalam sperma telah diamati untuk SCA7 dan SCA2. 22,23

ketidakstabilan berulang dan pengujian genetik Untuk subtipe SCA disebabkan oleh ekspansi ulangi, usia saat onset adalah berbanding terbalik dengan panjang ulangi (gambar 3). 16-19 ekspansi sehingga kecil ditemukan pada pasien dengan akhir timbulnya gejala. ekspansi kecil yang kadang-kadang dekat dengan kisaran normal ulangi (SCA2,

Konseling genetik juga sama sulit pada individu dengan alel panjang

SCA6), mungkin telah mengurangi penetrasi dan dengan demikian dapat muncul

berulang menengah (gambar 2). alel ini tidak stabil selama meiosis dan

penyakit seperti sporadis tanpa riwayat keluarga. Memang, kita dan orang lain

mungkin memperluas ke kisaran patologis. mengulangi ini telah berkembang

menemukan ekspansi ulangi di gen yang terkait dengan SCA2 dan SCA6 pada

selama evolusi. Dengan demikian, ikan, tikus, kera non-manusia, dan manusia

sampai dengan 8% dari pasien dengan gangguan sporadis. 4,20

telah meningkatkan panjang ulangi dalam gen yang terkena, yang merupakan salah satu alasan mengapa terjadi secara alami model tikus untuk gangguan ekspansi ulangi tidak ada. Menariknya, kisaran mengulangi normal pada pasien

Diperluas, lebih lama dari biasanya, mengulangi tidak stabil dan cenderung untuk memperluas lebih lanjut. Hal ini menyebabkan usia dini saat onset dan fenotipe lebih parah pada generasi-a berturut-turut fenomena yang dikenal sebagai antisipasi.

dengan DRPLA pada orang Jepang lebih besar dari pada orang keturunan Eropa, yang menjelaskan terjadinya lebih umum dari penyakit ini di Jepang. 24

Sebagian besar kasus onset masa kanak-kanak disebabkan oleh ekspansi ekstrim antara

292

LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.

Ulasan

penyakit degeneratif syaraf

Masalah lain dari pengujian genetik di SCA menyangkut SCA 8. Batas atas dan bawah dari panjang berulang CTG di SCA 8 tidak

Tabel 1. Genetika dari penyakit degeneratif syaraf (SCA)

diketahui dan ada beberapa keluarga dengan autosomal dominan

Penyakit Gene,

ataksia serebelar (ADCA) di mana ekspansi CTG tidak cosegregate

nama

dengan penyakit. Selain itu, karena tidak semua individu-bahkan dalam

SCA1

komentar

Tempat

gen-produk

SCA1, ataxin 1 6p23 SCA2

SCA2, ataxin 2 12q24 SCA3 MJD, ataxin 3 14q24.3-Q31 Alelik ke

usia tua-dengan alel diperluas mengembangkan ataksia,

handal informasi tidak dapat diberikan dalam konseling genetik. Saat ini, analisis dari SCA 8 CTG mengulangi yang lebih ilmiah dari nilai diagnostik dan pengujian presymptomatic tampaknya tidak sesuai. 13

Machado-Joseph penyakit

SCA4

··

Keluarga di AS, Jepang, dan

16q22.1

Jerman SCA5

··

Keluarga di AS ( “keluarga

11p11-Q11

Lincoln”), dan Jerman SCA6

patogenesis

SCA6,

19p13

CACNA1A

ekspansi ulangi CAG

SCA7

Untuk sebagian besar jenis SCA disebabkan oleh ekspansi ulangi CAG di daerah pengkode gen fungsi protein yang terkena masih belum diketahui; pengecualian adalah SCA6, yang mengkode 1A-subunit dari saluran kalsium P / Q-jenis, 25 dan SCA17, yang mengkode TATA-box binding protein (TBP). 26,27 Kecuali untuk mengulangi Polyglutamine, protein yang terkena tidak memiliki urutan atau domain umum. Oleh karena itu diasumsikan bahwa patogenesis secara langsung terkait dengan Polyglutamine peregangan diperluas. 28 Memang, tikus

SCA9

SCA7, ataxin 7 3p21.1-p12 SCA 8 SCA 8

13q21

tidak ditugaskan

··

SCA10 SCA10,

22q13

SCA11

··

15q14-q21.3 Satu keluarga Inggris

5q31-Q33

SCA12 SCA12 SCA13

··

19q13.3-q13.4 Satu keluarga Perancis

SCA14 SCA14, PKC 19q13.4-qter SCA15

··

3p24.2-pter

··

8q22.1-q24.1 Satu keluarga Jepang

SCA16

asing (hipoksantin phosphoribosyl

SCA17 TBP, TATA-box 6q27

transferase) mengembangkan

Banyak yang telah belajar tentang gangguan ini dari analisis penyakit Huntington, di mana mengulangi Polyglutamine lebih dari 38 residu menyebabkan penyakit. Pada tahun 1994, Perutz dan rekan 30 menyarankan bahwa

diperluas

polyglutamines dapat membentuk struktur -sheet dan dapat menghubungkan protein melalui “ritsleting kutub”. fragmen huntingtin mengandung mengulangi Polyglutamine diperluas dapat membentuk agregat larut dalam vitro sedangkan sampel dengan polyglutamines panjang lebar yang normal tetap larut. 31 agregat protein adalah ciri dari semua penyakit Polyglutamine. Dengan beberapa

Semua keluarga asal Meksiko

ataxin 10

transgenik yang mengekspresikan polyglutamines diperluas dalam protein

fenotip neurologis dan fitur neuropathological mirip dengan penyakit Polyglutamine. 29

Hati-hati pada tes genetik

Satu keluarga Australia

SCA18 protein mengikat

··

7q22-Q32

SCA19

··

1p21-Q21

Satu Irlandia-Amerika keluarga

Satu keluarga Belanda, mungkin alel dengan SCA22

SCA20

··

Pendiam

SCA21

··

7p21-15

SCA22

··

1p21-Q23

Satu keluarga Perancis

Salah satu keluarga Cina, mungkin alel dengan SCA19

SCA23

··

20p

SCA24

··

Pendiam

SCA25

··

DRPLA DRPLA,

Salah satu keluarga Belanda

2p15-21

Satu keluarga Perancis

12p13.31

atrophin-1

pengecualian 32 agregat protein yang dijelaskan dalam neuron dari daerah otak yang terkena orang dengan SCA 27,33-37

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa tidak hanya Polyglutamine peregangan tetapi juga konteks protein yang tersisa memainkan bagian

dan neuronal badan inklusi intranuklear jangka menjadi banyak digunakan dalam hubungan dengan gangguan ini. Dalam SCA2, bagaimanapun, agregat ditemukan dalam inti dan sitoplasma, sedangkan di inklusi SCA6 ditemukan hanya dalam sitoplasma. 38

penting dalam patogenesis: di SCA1 misalnya, 14-3-3 protein mengikat

Lokalisasi protein Polyglutamine dalam sel tampaknya menjadi penting: sedangkan ataxins biasanya menunjukkan lokalisasi sitoplasma, transportasi nuklir mungkin menjadi isu utama untuk induksi neurodegeneration (gambar 4). 39,40

adalah terkait dengan ubiquitin-proteasome. Ubiquitin digunakan untuk

Selanjutnya, cacat transportasi aksonal mungkin berkontribusi terhadap perkembangan penyakit. 41,42

distribusi subunit ini dalam inklusi nuklir, namun, menunjuk ke sebuah

ataxin 1 setelah fosforilasi residu serin tertentu (S776) oleh Akt kinase yang menstabilkan ataxin 1 dan menyebabkan akumulasi dan agregasi. 47,48

Mekanisme lain yang penting dalam pembentukan inklusi nuklir

Analisis komposisi inklusi nuklir menemukan bahwa mereka hanya

menandai protein untuk pembuangan oleh proteasomes. 49 Ubiquitin, serta beberapa subunit proteasomal, ditemukan di neuronal inklusi. 50-52 Itu gangguan fungsi proteasomal pada pasien. 51 Beberapa pendekatan menyoroti pentingnya ubiquitin sebagai

berisi bagian dari protein yang berisi ulangi Polyglutamine. 43,44 Pada

penanda

untuk Polyglutamine-penyakit

penyakit Huntington, protein tampaknya dibelah oleh caspases 45 sebelum

patogenesis. Setelah gangguan mesin ubiquitin sedikit inklusi diamati

diangkut ke dalam nukleus dan sebelum agregat dapat dibentuk

tapi hasil neurodegeneration. 40,53 Protein mutan mungkin jauh lebih

(gambar 4). Caspases, bagaimanapun, tampaknya tidak memiliki peran

beracun jika mereka tidak diasingkan ke inklusi. 54 Pembentukan inklusi

utama dalam modifikasi ataxins, 46 yang menunjukkan bahwa ada

bisa, karena itu, menjadi mekanisme protektif terhadap

perbedaan dalam patogenesis penyakit Polyglutamine yang berbeda. itu

toksisitas

diperluas Polyglutamine

protein. 39,40,53,55

LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.

293

Ulasan

penyakit degeneratif syaraf

ekspansi CAG / Polyglutamine 88

49

36

DRPLA 3 DRPLA

39 41

6

83

SCA1

77

32 1434

SCA2

40

12

62

86

SCA3

4 18 21 30

SCA6 7 18

> 200

38

SCA7

mutasi missense 43 45

25

63

SCA14 PKC

SCA17

SCA?

Jumlah CAG mengulangi / residu glutamin

FGF14

berbagai Pathological- “diperluas” berbagai -ulangi

5 -UTR

7

intron

ORF

28

66

SCA12

78

3 -UTR

ORF

10

550

22

4500 kisaran ulangi normal ulangi Menengah

SCA10

CAG mengulangi 7

ATTCT mengulangi

250

91 107

16

800

SCA 8 mengulangi CTG

Non-coding ekspansi ulangi

Gambar 2. Genetika dari SCA. CAG ekspansi ulangi dalam bingkai pembacaan terbuka (ORF) dibedakan dari ekspansi ulangi di daerah gen masing-masing non-coding. mutasi titik telah ditemukan di ataksia serebelar dominan, mendirikan tipe mutasi baru untuk SCA.

mutasi lainnya

kematian sel khusus kawasan di SCA

Sedikit yang diketahui tentang subtipe SCA disebabkan oleh ekspansi ulangi

pola ekspresi sel-tipe tertentu dari gen bermutasi tidak menjelaskan

di daerah tidak diterjemahkan atau dengan mutasi titik. Namun, SCA12 mengkodekan kematian sel khusus kawasan di subtipe SCA yang berbeda. Berinteraksi PPP2R2B, pengatur PP2A protein fosfatase. Yang paling menarik, PPP2R2B

protein mungkin berkontribusi terhadap selektivitas proses neurodegeneratif.

mengatur aktivitas defosforilasi PP2A untuk substrat tertentu seperti vimentin

Hanya untuk dua subforms SCA, SCA1 dan SCA7, memiliki calon yang

dan tau, menghubungkan ke neuron mati. 12

cocok untuk wilayah tertentu kematian sel neuron telah diidentifikasi: protein nuklir asam-kaya Leusin, LANP, berinteraksi dengan ataxin 1 mungkin

Transkrip terkait dengan berulang CTG di SCA 8 tidak memiliki

menjelaskan neurodegeneration sel Purkinje diamati pada pasien dengan

rangka baca terbuka diperpanjang dan tidak ada homologi signifikan

SCA1 59 dan kerucut-batang homeobox protein, CRX, 60 yang berinteraksi

dengan gen yang dikenal. Namun, urutan tumpang tindih pada DNA

dengan ataxin 7, mungkin berkontribusi terhadap degenerasi retina di SCA7.

antisense untuk KLHL1 ( kelch-seperti 1), yang sangat homolog dengan Drosophila gen kelch, diidentifikasi. 56 Organisasi genom dari kedua gen menunjukkan bahwa fungsi normal dari SCA 8 transkrip mungkin merupakan regulator

mitra interaksi diidentifikasi lain tidak dapat menjelaskan distribusi

antisense untuk KLHL1. 57 Memang, relevansi fungsional dari ekspansi

regional tetapi menambah pemahaman kita tentang patogenesis.

ulangi CTG telah ditentukan oleh berlebih dari SCA 8 daerah gen pada

Untuk

contoh,

pengikatan

diperluas

Polyglutamine membentang ke Polyglutamine mengikat protein PQBP 1

tikus, yang menginduksi kematian neuron.

dapat mempengaruhi transkripsi. 61 Selain itu, ataxin 3 berinteraksi dengan respon cAMP unsur-binding protein (CREB) -binding protein, Akhirnya, model tikus telah dikembangkan untuk PKC (SCA14) yang menunjukkan gambaran klinis dari ataksia. Namun, tikus ini hadir dengan gejala-ringan tambahan defisit dalam pembelajaran spasial dan kontekstual, dan efek penurunan etanol pada perilaku 58 -bahwa belum dilaporkan pada manusia. 15

294

sebuah koaktivator dari banyak faktor transkripsi. 62 membentang Polyglutamine juga dapat berinteraksi dengan TAF II 130, koaktivator lain CREBdependent aktivasi transkripsi. 63 Selain itu, protein CREB mengikat 64 dan TATA mengikat protein 65 direkrut ke dalam tubuh inklusi intranuklear menyoroti

LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.

Ulasan

penyakit degeneratif syaraf

relevansinya dengan patogenesis penyakit degeneratif syaraf. Oleh karena itu, perbedaan

SCA 1

SCA 2

SCA 6

SCA 3

SCA 7

SCA 17

dalam ekspresi tampaknya akan terhubung 70

khususnya dengan CREB dan TATA tergantung transkripsi.

60

degradasi protein, agregasi protein, terganggu transkripsi, transportasi vesikel berubah, atau kombinasi dari mekanisme ini memicu kematian neuron tidak diketahui.

Usia saat onset (tahun)

Apakah aktivasi gen fatal, terganggu

50 40 30 20 10

model hewan SCA

0

Mengapa sel neuron hanya khusus rentan terhadap

0

20

40

kematian sel tidak jelas karena sebagian besar

gen terpengaruh diekspresikan ubiquitously.

Hewan

60

80

Jumlah mengulangi CAG Gambar 3. Korelasi panjang CAG ulangi diperluas untuk SCA subtipe masing-masing dengan usia saat onset. 6,16 Dengan

pengecualian SCA17 ada hubungan yang baik antara panjang CAG berulang dan usia saat onset di SCA. Untuk SCA17, Model adalah alat berharga untuk mendapatkan wawasan ke dalam ketidakstabilan meiosis hanya ditemukan dua kali. Oleh karena itu, varians luar biasa untuk usia saat onset dalam keluarga kerentanan regional neurodegeneration di SCA. Seperti yang terjadi SCA17 harus dikaitkan dengan penanda lain atau fenotip variabel yang usia saat onset kadang-kadang sulit untuk memprediksi. secara alami hewan model penyakit ekspansi ulangi belum SCA 8, SCA10,dijelaskan, dan SCA12 tidak dimasukkan karena ekspansi besar dalam SCA 8 tidak menyebabkan penyakit, dan SCA10 dan SCA12 telah elegans, terdeteksi dalam kurang dari 20 pasien di seluruh dunia. berbagai model transgenik telah dihasilkan di Caenorhabditis 66 17

13

11,18,19

Drosophila, dan tikus. 28

model tikus telah dihasilkan untuk SCA1, SCA2, SCA3, SCA7, dan SCA 8. Studi pada model ini memberikan bukti untuk situs subselular patogenesis. Protein menyimpang harus masuk inti menyebabkan disfungsi seluler. Tikus yang mengekspresikan ataxin 1 dengan diperluas CAG repeat-di mana sinyal lokalisasi nuklir bermutasi sehingga mencegah transportasi nuklir ataxin 1 39 - dikembangkan tidak agregat nuklir atau fenotipe klinis. Juga, modifikasi dari protein mutan mungkin menjadi salah satu prasyarat kehilangan sel saraf seperti yang telah ditunjukkan oleh interaksi ataxin 1 dengan 14-3-3 protein. 47,48

subtipe genetik yang berbeda. Hal ini menjelaskan mengapa hampir tidak ada tanda-tanda klinis yang spesifik untuk subtipe genetik (tabel 2). 72-93

SCA1 Dalam SCA1, tanda-tanda klinis pertama dapat berkembang antara 4 tahun dan 74 tahun tetapi paling umum pada dekade keempat. fenotip sangat bervariasi dan terdiri dari sindrom pancerebellar dengan ataksia dari gaya berjalan, sikap, dan anggota badan, dysarthria dan oculomotor kelainan seperti nystagmus gazeevoked, mengejar halus saccadic, gangguan penindasan visual refleks vestibulo-okular, dan penurunan nystagmus optokinetic. Kemudian pada penyakit, saccades lambat dan ophthalmoparesis dapat terjadi karena keterlibatan pontine. tanda-tanda piramidal (tanggapan kelenturan, hiperrefleksia, dan ekstensor plantar) yang

Penelitian pada hewan model SCA sekarang telah mulai mengeksplorasi strategi terapi. Salah satu pilihan adalah pencegahan misfolding protein dan agregasi pada penyakit Polyglutamine oleh overexpressing pendamping, seperti HSP70, HSP40 / HDJ1, DNAJ1, dan

umum, tetapi amiotrofi dan kehilangan sensorik juga terjadi. Disfagia, choreiform hiperkinesia, stridor, dan vokal-kelumpuhan umum berkembang di tahap akhir dari penyakit. 72 disfungsi eksekutif adalah umum tetapi jarang berkembang menjadi demensia kotor. 94

HSP104. 67-70 Juga, karena beberapa protein yang agregat menjadi inklusi nuklir memiliki aktivitas acetyltransferase histone, dan sebagai diubah transkripsi gen serta pengurangan asetilasi telah diusulkan sebagai salah

Tanda-tanda klinis hampir tidak membantu untuk membedakan SCA1 dari

satu langkah patogenetik menyebabkan kematian sel dalam SCA,

subtipe SCA lainnya. Tapi motor membangkitkan potensi mengungkapkan temuan

penerapan inhibitor histone deacetylase 71

lebih spesifik dengan jelas melambat perifer atau sentral kali konduksi motorik. 6

mungkin perlu ditelusuri dalam model yang ada.

SCA2

Gambaran klinis dari ataksia SCA memiliki berbagai gejala neurologis termasuk ataksia dari gaya berjalan, sikap, dan anggota badan, disartria serebelum, gangguan oculomotor dari serebelum dan genesis supranuclear, retinopati, atrofi optik, spastisitas, ekstra gangguan gerak piramidal, neuropati perifer, gangguan sfingter, gangguan kognitif, dan epilepsi. Diagnosis klinis subtipe tertentu diperumit oleh tumpang tindih besar fenotip antara subtipe genetik dan variabilitas besar fitur klinis dalam

SCA2 klinis berbeda dari SCA1 dalam perlambatan saccadic, hiporefleksia,

dan tremor atau

titubasi lebih

jelas. 95 Dalam beberapa pasien (terutama yang dengan ekspansi CAG repeat lebih kecil), SCA2 muncul sebagai “murni” parkinsonisme familial tanpa tanda-tanda serebelar. 96

SCA3 SCA3 atau penyakit Machado-Joseph (MJD) adalah subtipe SCA yang paling umum di sebagian besar populasi. fenotipe adalah salah satu yang paling variabel antara SCAS. tanda-tanda SCA khas

LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.

295

Ulasan

penyakit degeneratif syaraf

Terjemahan

turunan

xp

e G)

Ataxin dengan Polyglutamine diperluas

interaksi baru ?

ca 2+

TAF II 130

S

perubahan ?

ekspresi

P

CB

?

P

ca 2+ arus?

g

an

ng

de

TB

ca 2+ ca 2+ diubah

en

CA

A (C

protease

?

belahan dada

kematian sel

(SCA 6)

?

Nuklir tubuh inklusi

?

Polyglutamine

agregat

transfer inti

Pendamping dan proteasomes

agregat Cytoplasmatic (SCA 2 dan 6)

Gambar 4. Skema pemahaman saat patogenesis SCA disebabkan oleh ekspansi Polyglutamine. Hanya fragmen protein yang mengandung mengulangi Polyglutamine terdeteksi di badan inklusi intranuklear; Oleh karena itu protein yang mungkin dibelah oleh caspases sebelum memasuki inti. agregat Polyglutamine terbentuk di sitoplasma dan inti. Pendamping dan proteasomes digunakan untuk refold atau membuang fragmen Polyglutamine mengandung untuk mencegah agregasi lebih lanjut. agregat kecil menyerap protein lain dan kompleks protein termasuk proteasomes dan faktor-faktor transkripsi untuk membentuk badan inklusi nuklir.

karena fungsi batang otak terhindar. Pada sekitar 60% pasien, timbulnya gejala

(Lihat SCA1) ditemukan pada sebagian besar pasien. Namun, SCA3 telah digambarkan sebagai “murni” ataksia cerebellar,

familial

terjadi setelah usia 50 tahun. Akhir timbulnya gejala dapat mengaburkan

parkinsonisme, 97 keturunan paraplegia spastik, neuropati keturunan, dan

karakter turun-temurun dari ataksia jika orang tua meninggal sebelum onset

sindrom gelisah-kaki. 98 Gangguan tidur yang umum di SCA3 dan

penyakit atau jika gangguan gait ditugaskan untuk “usia tua”. Hal ini mungkin

sebagian besar berasal dari sindrom kaki gelisah dan gerakan kaki

menjelaskan mengapa SCA6 ditemukan pada sekitar 10% pasien dengan rupanya idiopatik ataksia cerebellar sporadis dengan timbulnya gejala luar 40

periodik dalam tidur menanggapi rangsangan dopaminergik. 98 Tanda

tahun. 20

jarang diakui tetapi umum dan agak spesifik SCA3 terganggu diskriminasi suhu dalam semua anggota badan dan bahkan batang dan wajah. 74 Pseudoexophthalmos (mata melotot causded oleh retraksi),

SCA7

faciolingual myokymia, dan dystonia telah dianggap tanda-tanda karakteristik penyakit Machado-Joseph. 99 Namun, mereka tidak spesifik

Ciri dari SCA7 adalah asosiasi ataksia herediter dan kehilangan penglihatan yang

untuk gangguan ini.

disebabkan oleh degenerasi makula pigmen. Asosiasi ini merupakan entitas penyakit yang berbeda diklasifikasikan sebagai ADCA tipe II oleh Harding. 102 Dengan pengecualian langka, keluarga dengan ADCA II memiliki CAG ekspansi pada gen

SCA6 SCA6 telah digambarkan sebagai “murni” ataksia cerebellar dengan atrofi terbatas pada otak kecil pada MRI dan dalam studi post mortem. Namun, neuropati perifer ringan serta bradikinesia, dystonia, refleks cepat, dan komponen gaya berjalan spastik terjadi pada beberapa pasien. 100 Banyak pasien dengan SCA6 hadir dengan jelas gangguan oculomotor cerebellar termasuk suram nistagmus posisi dan tidak adanya hampir lengkap dari penindasan fiksasi refleks vestibulo-okular. 101 Meskipun SCA6 umumnya berkembang menjadi cacat berat, tidak hidup membatasi mungkin

296

SCA7. 103 Tanda pertama dari kasih sayang retina adalah dyschromatoptia di sumbu biru-kuning atau mengurangi ketajaman visual pusat. Dokumen Electroretinograms bahwa fungsi kerucut lebih sangat terganggu dari fungsi batang. 104 Dalam kasus awal-awal hilangnya penglihatan mulai hingga 9 tahun sebelum timbulnya ataksia. Sebaliknya, di akhir-onset gangguan ataksia dapat terjadi lebih dari 25 tahun sebelum ketajaman visual menurun. Ketidakstabilan mengulangi diperluas lebih diucapkan dalam SCA7 daripada di subtipe SCA lain dan dapat menyebabkan menurunkan substansial usia saat onset dalam generasi berturut-turut sehingga anak-anak dapat menjadi

LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.

Ulasan

penyakit degeneratif syaraf

Tabel 2. temuan klinis khas di subtipe SCA usia penyakit Berarti saat onset

nama

di tahun (kisaran)

SCA1

37 (4-74)

tanda-tanda karakteristik

CT atau MRI temuan

Referensi

Ataksia, disartria, nistagmus, saccades lambat, oftalmoplegia,

OPCA

72

OPCA + atrofi tulang belakang

73

spastisitas, PNP, Meningkatkan disfungsi eksekutif di PMCT dan CMCT SCA2

32 (1-65)

Ataksia, disartria, saccades lambat, hiporefleksia, titubasi, demensia,

beberapa atrofi kortikal

(Jarang) parkinsonisme

SCA3

36 (5-70)

Ataksia, disartria, nistagmus, retraksi, diplopia, faciolingual

OPCA (ringan), 4

fasikulasi, dystonia, parkinsonisme, kaki gelisah, suhu

ventrikel membesar

74,75

diskriminasi; onset <35 tahun dengan ataksia + kelenturan, onset> 45 tahun dengan ataksia + PNP

76

SCA4

? (19-72)

Ataksia, disartria, sensorik neuropati aksonal, tanda-tanda piramidal

SCA5

30 (10-68)

“Murni” ataksia, disartria, harapan hidup normal; onset awal, bulbar menandatangani CA

77

SCA6

52 (30-71)

“Murni” ataksia, disartria, nistagmus, harapan hidup normal, (umumnya) CA

78

CA

tanda-tanda diplopia, (jarang dan ringan) PNP, piramida. riwayat keluarga negatif karena late onset

SCA7

35 (0-70)

Ataksia, disartria, kehilangan penglihatan karena retinopati pigmen, lambat

OPCA

79

saccades, tanda-tanda piramidal

SCA 8

40 (1-73)

Ataksia, disartria, nistagmus, tremor

CA

80

SCA10

36 (26-45)

Ataksia, disartria, nistagmus, epilepsi

CA

81

SCA11

25 (15-43)

“Murni” ataksia, disartria, nistagmus, harapan hidup normal,

CA

82

Ataksia, nystagmus, tremor, bradikinesia, hyperreflexia

CA + atrofi serebral

83

Ataksia, disartria, nistagmus

OPCA

84

(Jarang) hyperreflexia

SCA12

35 (8-55)

SCA13 Anak (<1-45)

Hyperreflexia, mental + bermotor keterbelakangan, perkembangan lambat

SCA14

27 (12-42)

Ataksia (perkembangan lambat) ± kepala tremor atau mioklonus (onset awal)

CA (vermis)

85

SCA15

26 (10-50)

“Murni” ataksia, disartria, nistagmus, harapan hidup normal;

CA (vermis)

86

CA

87

beberapa pasien dengan hyperreflexia

SCA16

40 (20-66)

“Murni” ataksia, disartria, nistagmus, harapan hidup normal; beberapa pasien dengan kepala tremor

SCA17 SCA18

33 (6-48)

15 (12-25)

27

Ataksia, disartria, nystagmus dengan demensia, saccades lambat atau epilepsi, CA, beberapa:

hyperreflexia, akinesia, dystonia, chorea, psikosis, mutism

atrofi umum

Ataksia, disartria, nystagmus, sensorik-motor axonal neuropathy,

CA

88 89

Babinski tanda

SCA19 SCA21

34 (11-45) 18 (7-30)

Ringan ataksia, disartria, nistagmus, gangguan kognitif, mioklonus,

CA, beberapa: serebral

tremor, hiporefleksia, hyperreflexia

atrophia

Ataksia, disartria, akinesia, rigiditas, postural dan tremor istirahat,

CA

90

hiporefleksia, gangguan kognitif SCA22

? (10-46)

Ataksia, disartria, nistagmus, perkembangan lambat, hiporefleksia

CA

91

SCA25

? (1-39)

Ataksia, disartria, nistagmus, neuropati sensorik

CA

92

FGF14

34 (27-40)

Ataksia, disartria, nistagmus, tremor, episode kejiwaan

CA

14

Ataksia, onset <20 tahun dengan mioklonus, epilepsi;

OPCA, cerebral

93

onset> 20 tahun dengan choreoathetosis, demensia, psikosis

lesi putih-materi

DRPLA 30 (0-62)

CA = atrofi cerebellum; OPCA = olivopontocerebellar atrofi; PMCT = perifer motorik waktu konduksi; CMCT = bermotor sentral waktu konduksi; PNP = neuropati perifer.

sakit bahkan sebelum orang tua mereka mengembangkan gejala. bentuk infantile parah terjadi dengan transmisi paternal karena ekspansi hingga 263 mengulangi selama spermatogenesis. 23

gejala awal. Kemajuan biasanya lambat dan rentang hidup tampaknya tidak dipersingkat (http://www.geneclinics.org). 13,56

Namun, fenotip pada pasien ternyata sporadis dengan diperluas CTG mengulangi jauh lebih bervariasi.

SCA 8

Mengulangi 110-250 CTG pada lokus SCA 8 berhubungan dengan penyakit dalam keluarga besar sedangkan mengulangi lebih kecil (71-110 CTG) serta alel yang lebih besar (250-800 CTG) diperkirakan memiliki penetrasi yang rendah. 56 Peran mengulangi CTG besar tetap menjadi bahan perdebatan karena “ekspansi SCA 8” ditemukan dalam kontrol yang sehat serta pasien dengan mutasi SCA6 dan penyakit variabel seperti skizofrenia, gangguan afektif bipolar, dan penyakit LaFora. 13

SCA17 SCA17 adalah penyakit dominan mewarisi baru dijelaskan yang disebabkan oleh CAG atau CAA ekspansi ulangi di TBP faktor transkripsi. SCA17 layak khusus pertimbangan karena kompleks dan variabel fenotipe penyakit nya. Usia saat onset berkisar dari 6 tahun sampai 48 tahun dengan ataksia atau demensia sebagai gejala pertama. Dalam perjalanan penyakit, tanda-tanda tambahan variabel seperti hyperreflexia, akinesia, dystonia, perlambatan saccadic, epilepsi, psikosis paranoid, dan sifat bisu dapat berkembang. Beberapa pasien memiliki gejala kejiwaan hanya 16

Keluarga dengan SCA 8 menunjukkan fenotipe sebagian besar seragam dengan

dan beberapa hadir dengan hiperkinesia choreiform

ataksia cerebellar, scanning dysarthria dan tremor sebagai

LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.

297

Ulasan

penyakit degeneratif syaraf

Tabel 3. temuan neuropatologis di penyakit degeneratif syaraf umum wilayah otak

SCA1

SCA2

SCA3

Korteks serebral

··

<25-> 75% loss neuron

··

> 75% loss neuron,

> 75% loss neuron

<25% loss neuron

sel Purkinje

gliosis moderat sel granular

<25% loss neuron

··

··

inti dentate

25-75% loss neuron,

0-25% loss neuron

25-> 75% loss neuron > 75% loss neuron

gliosis moderat Superior gagang bunga cerebellar

atrofi moderat

··

gagang bunga cerebellar Tengah

atrofi moderat

atrofi parah, gliosis ringan

<25% -> 75% loss neuron

Inferior gagang bunga cerebellar

atrofi ringan

atrofi moderat

Tidak ada sampai sedang atrofi, gliosis ringan

caudatus

25-75% neuron kerugian, gliosis moderat

0-25% loss neuron

0-75% neuron kerugian, gliosis moderat

putamen

25-75% neuron kerugian, gliosis moderat

<25% neuron kerugian, gliosis ringan

Globus pallidus

<25% -75% neuron loss, gliosis sedang <25% loss neuron

25-75% loss neuron,

thalamus

25-75% neuron loss, gliosis moderat gliosis ringan

··

substantia nigra

0-75% neuron kerugian, gliosis moderat

25-> 75% neuron loss, gliosis sedang <25% -75% loss neuron

nukleus subthalamic

0-25% loss neuron

<25% neuron kerugian, gliosis moderat

25-75% loss neuron

locus coeruleus

0- <25% neuron kerugian, gliosis ringan

<25% loss neuron

0-75% loss neuron

nukleus merah

0- <25% neuron kerugian, gliosis ringan

<25% neuron kerugian, gliosis ringan

25-> 75% loss neuron

tegmentum

··

··

25-75% neuron kerugian, gliosis moderat

0-75% neuron kerugian, gliosis moderat

materi abu-abu periaqueductal

25-75% neuron kerugian, gliosis yang parah

0-25% loss neuron, tidak ada untuk gliosis ringan

25-75% loss neuron

zaitun rendah

25-> 75% loss neuron,

> 75% neuron kerugian,

0-25% loss neuron,

gliosis parah

gliosis parah

gliosis ringan

25-75% neuron kerugian, gliosis yang parah

> 75% neuron kerugian, gliosis yang parah

<25-> 75% loss neuon

0-25% loss neuron,

25-> 75% loss neuron

inti pontine

Oculomotor inti saraf kranial 0-25% loss neuron, gliosis moderat

gliosis ringan

fasciculus membujur medial

Sedang untuk atrofi parah

··

atrofi moderat

tanduk anterior

<25% neuron kerugian, gliosis moderat

0-25% loss neuron

25-> 75% loss neuron

traktat spinocerebellar

atrofi moderat

··

atrofi parah

inti Clark

25-75% neuron kerugian, gliosis yang parah

<25-75% neuron loss, gliosis moderat> 75% loss neuron

kolom intermediolateral

0-75% neuron kerugian, gliosis yang parah

<25% loss neuron

<25-75% loss neuron

saluran piramida

··

··

Tidak untuk atrofi ringan

kolom dorsal

atrofi moderat

Moderat atrofi, gliosis moderat

Ringan sampai sedang atrofi

saraf perifer

··

··

atrofi parah

Lainnya

··

··

··

Referensi

129-131

132.133

75.129

* Frontal, temporal, parietal, oksipital, korteks enthorhinal dan gyrus cingulated. † hilangnya neuron terbatas hypoglossus inti. ‡ Atrofi tanpa kehilangan neuron.

mirip dengan penyakit Huntington. 105 Variabilitas fenotipik penuh belum ditentukan. masalah diagnostik tambahan mungkin timbul dari non-penetrasi. 106

Dentatorubral-pallidoluysian atrofi (DRPLA) DRPLA, atau penyakit Smith, sangat lazim di Jepang. Presentasi klinis sangat bervariasi dan setidaknya sebagian ditentukan oleh panjang dari ekspansi ulangi CAG dalam gen atrophin-1. epilepsi mioklonik adalah fitur khas pada pasien dengan besar (> 65) ekspansi ulangi dan usia dini onset (<20 tahun). Ataksia, choreoathetosis, dan demensia adalah fitur utama yang menyerupai gejala penyakit Huntington. 107 antisipasi menonjol dalam DRPLA berkaitan erat dengan ketidakstabilan CAG mengulangi pada gen DRPLA. 93 Sindrom Haw River adalah varian fenotip DRPLA tanpa kejang mioklonik tetapi dengan microcalcification dari yang globus pallidus,

luas

demielinasi dari semiovale centrum, dan distrofi neuroaxonal besar kolom posterior. Varian ini ditemukan dalam keluarga keturunan Afrika dan Afrika-Amerika. 108

298

subtipe SCA langka Kurang banyak diketahui tentang variabilitas klinis dari subtipe SCA lainnya karena hanya keluarga tunggal telah dijelaskan (tabel 2). SCA5, SCA15, SCA16, dan SCA22 mungkin memiliki beberapa gejala tambahan selain ataksia dan disebut sebagai ataxia “murni”. SCA10 memanifestasikan dengan epilepsi pada banyak pasien, tanda yang juga diamati pada SCA17 dan DRPLA. Selanjutnya, untuk SCA4, SCA18, dan SCA25 menonjol neuropati perifer telah dijelaskan.

Childhood manifestasi telah diamati di SCA13, salah satu dari beberapa SCA ditandai dengan mental dan motorik keterbelakangan. 84 Gen SCA14 telah dipetakan ke daerah kromosom yang sama (tabel 1). Seperti SCA13, SCA14 dikaitkan dengan manifestasi awal-awal dan dengan kemajuan lambat; Namun, pasien memiliki mioklonus dan kepala tremor. 85 Karena mutasi pada PKC gen baru ditemukan SCA14 yang mendasari, akan segera diklarifikasi apakah SCA13 dan SCA14 adalah alel atau jika SCA13 adalah gangguan yang berbeda. Demikian pula, SCA19 dan SCA22 terletak di wilayah yang sama pada kromosom 1p21-Q23 dan mungkin penyakit alel. 109

LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.

Ulasan

penyakit degeneratif syaraf

wilayah otak

SCA6

SCA7

SCA17

DRPLA

Korteks serebral

··

<25% loss neuron

<25-75% loss neuron *

<25-75% loss neuron

sel Purkinje

> 75% loss neuron,

25-> 75% loss neuron; 25-> 75% loss neuron,

gliosis parah

gliosis moderat

sel granular

<25-75% neuron kerugian ··

inti dentate

Tidak untuk gliosis ringan

Superior gagang bunga cerebellar

··

gagang bunga cerebellar Tengah

··

Inferior gagang bunga cerebellar

<25% neuron kerugian, gliosis ringan

sedang sampai parah gliosis

<25% loss neuron

<25% loss neuron

Tidak ada sampai sedang gliosis

25-> 75% neuron kerugian, gliosis ringan

atrofi moderat

··

Ringan sampai atrofi parah, gliosis ringan

Tidak untuk atrofi ringan

··

··

··

atrofi moderat

··

··

caudatus

··

··

0-75% loss neuron

0-25% loss neuron, tidak ada untuk gliosis ringan

putamen

··

··

0-75% loss neuron

0-75% neuron kerugian, tidak ada sampai sedang gliosis

Globus pallidus

··

··

··

0-> 75% neuron kerugian, gliosis yang parah

thalamus

··

··

0-75% loss neuron

0-75% loss neuron

substantia nigra

··

0-25% loss neuron

··

gliosis ringan

nukleus subthalamic

··

··

··

<25% -> 75% neuron kerugian, gliosis moderat

> 75% loss neuron

gliosis moderat

locus coeruleus

··

<25% loss neuron

<25% loss neuron

··

nukleus merah

··

gliosis ringan

··

<25% -> 75% neuron kerugian, gliosis ringan

tegmentum

··

··

··

0-> 75% neuron kerugian, gliosis moderat

materi abu-abu periaqueductal

··

··

··

<25% neuron kerugian, gliosis ringan

zaitun rendah

0-25% loss neuron,

> 75% neuron kerugian,

0-> 75% loss neuron,

0-75% neuron kerugian, ringan sampai sedang

gliosis ringan

gliosis parah

gliosis ringan

gliosis

inti pontine

··

25-75% neuron kerugian † Moderat atrofi ‡

0-> 75% loss neuron

Oculomotor saraf kranial

··

··

··

··

inti fasciculus membujur medial

··

··

··

··

tanduk anterior

··

··

0-25% loss neuron

··

traktat spinocerebellar

··

··

··

··

inti Clark

··

··

··

··

kolom intermediolateral

··

··

··

··

saluran piramida

··

··

··

Ringan sampai parah atrofi

kolom dorsal

··

atrofi moderat

··

atrofi ringan

saraf perifer

··

··

··

··

Lainnya

··

Fotoreseptor + optik

··

Myelin pucat di materi putih otak

16,27

136.137

atrophia

Referensi

118.134.135

34,79,104

fitur neuropsikologi

elektrofisiologi

analisis neuropsikologi mengungkapkan disfungsi eksekutif sebagai tanda

investigasi neurofisiologis di SCA digunakan untuk mencari penyebaran penyakit

umum di SCA1. Selain itu, defisit ringan memori verbal ditemukan di SCA1,

dengan sistem non-cerebellar dan dapat berfungsi sebagai penanda

SCA2, dan SCA3. 94 Dalam SCA2, demensia telah ditemukan di empat dari

perkembangan untuk uji klinis di masa depan. Mereka juga membantu untuk

17 pasien (24%) sesuai dengan Mini-Mental State Examination. Demensia

mengarahkan pengujian genetik. Kebanyakan subtipe SCA menunjukkan

adalah gejala yang umum dan menonjol di SCA17. 16,27,106 defisit kognitif

keterlibatan sistem saraf perifer. Sensory atau sensorimotor neuropati ditemukan

derajat variabel juga dilaporkan pada pasien dengan SCA12, SCA13,

pada sekitar setengah dari pasien dengan SCA1, pada 80% pasien dengan SCA2,

SCA19, dan SCA21, serta pada pasien dengan mutasi pada FGF14.

dan pada 75% pasien dengan SCA3. Dalam SCA6 hingga 60% memiliki sensorimotor neuropati ringan sedangkan konduksi saraf normal pada semua pasien dengan SCA7. Neuropati hampir selalu dari aksonal jenis tapi konduksi

Sebuah studi kelainan psikopatologis pada pasien dengan berbagai

saraf kecepatan lebih lambat di SCA1 daripada di subtipe lain. 6111

jenis degenerasi serebral ditemukan prevalensi tinggi episode depresi (67%) dan perubahan kepribadian (26%; termasuk labil, disinhibited, apatis, paranoid dan anak-seperti, subtipe regresif) serta demensia

Dalam SCA3 faktor penentu aksonal sensorimotor neuropati telah

(10%) dan gangguan kognitif ringan (10%). 110 Keterbatasan penelitian ini

dianalisis. Sebuah studi cross-sectional dengan analisis regresi multivariat

meliputi diferensiasi tidak cukup pseudo karena depresi dan populasi

menunjukkan bahwa tingkat kerusakan perifer tidak tergantung pada

yang sangat heterogen pasien termasuk hanya sembilan dari 31 pasien

panjang CAG ulangi, usia saat onset, atau durasi penyakit, tetapi

dengan subtipe SCA didefinisikan secara genetik.

berkembang tergantung dari usia dengan penurunan tahunan lebih cepat dari potensial aksi otot senyawa dan saraf sensorik potensial aksi pada pasien daripada kelompok kontrol; 112 tidak ada membujur

LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.

299

Ulasan

penyakit degeneratif syaraf

studi. Pasien dengan SCA4, SCA18, dan SCA25 juga biasanya mengembangkan neuropati menonjol. Namun, deskripsi ini atas dasar hanya beberapa keluarga dan untuk SCA4 keluarga dengan “murni” ataksia cerebellar baru-baru ini telah dijelaskan. 76,88,92,113 Motor membangkitkan potensi membantu untuk mempelajari jalur motorik pusat. SCA1 dapat dibedakan dari subtipe lain dalam waktu yang konduksi motorik perifer atau sentral secara substansial panjang sedangkan SCA2, SCA3, dan menyebabkan SCA6, paling, ringan kali konduksi yang panjang. Selain itu, stimulasi magnetik transkranial mengungkapkan perubahan pada motor korteks

dan korteks oksipital pasien dengan SCA3. Defisit ini terjadi sudah pembawa gen SCA3 asimtomatik dan diskriminasi pembawa gen dari pasien negatif mutasi dengan sensitivitas dan spesifisitas 100%. Peningkatan metabolisme glukosa di korteks temporal dan parietal pembawa gen asimtomatik dapat mewakili mekanisme kompensasi yang tidak lagi hadir pada pasien dengan gejala SCA3. 122.123 Dalam SCA6, 18 F-fluorodeoxyglucose PET menunjukkan hypometabolisation signifikan tidak hanya di otak kecil tetapi juga di daerah-daerah luas kortikal, ganglia basal, dan batang otak, yang bertentangan dengan konsep “murni” atrofi cerebellum korteks diusulkan untuk SCA6. 124

rangsangan dengan ambang bermotor yang tinggi di SCA1 dan mengurangi fasilitasi intracortical di SCA2 dan SCA3. 6.114.115

Kelainan pada potensi menimbulkan visual, batang otak pendengaran membangkitkan potensi, dan somatosensori membangkitkan potensi yang

Pasien dengan varian parkinsonian dari SCA2 memiliki serapan fluorodopa rendah di striatum dan normal raclopride mengikat

umum di SCA dan termasuk hilangnya amplitudo serta diperpanjang

tak terbedakan

latency. Peningkatan latency dikaitkan dengan hilangnya cepat melakukan serabut saraf di jalur tengah dengan perlambatan terkait konduksi. Tidak ada subtipe spesifik temuan telah ditetapkan. 6114

kelainan oculomotor di SCA telah dipelajari oleh elektro-oculography. Sangat berkurang kecepatan saccadic (<250 ° per s) dan tidak adanya nistagmus tatapan-membangkitkan adalah temuan khas dalam SCA2. 116.117 Sebaliknya, kasar horizontal dan posisi suram nistagmus serta vertikal dysmetria saccade dan penekanan visual yang miskin refleks vestibulo-okular adalah fitur karakteristik untuk SCA6. 101.118

dari idiopatik

Penyakit Parkinson. Memang, pasien ini mengalami manfaat tahan lama dari terapi dopaminergik. Demikian pula, pasien dengan SCA3 dengan fenotipe parkinsonian dominan memiliki respon levodopa substansial lebih dari 10 tahun. IBZM singlephoton emisi CT menunjukkan penurunan D2 mengikat ketika pasien disajikan dengan fluktuasi khas efek levodopa. 125-127

temuan morfologi Studi neuropathological dari SCA didefinisikan genetik yang langka 128 dan bergantung, dengan beberapa pengecualian, pada otopsi pasien

pada penyakit stadium akhir. Ringkasan

itu

Temuan morfologi untuk subtipe lebih umum dari SCA diberikan pada

Neuroimaging di SCA

tabel 3. 129-137 Temuan neuropatologis cocok dengan gambaran klinis pada

MRI adalah pencitraan pilihan di SCA. Otak MRI berguna pada pasien

kebanyakan sistem; Namun, mencolok mismatch terlihat-misalnya, antara

dengan sindrom spinocerebellar untuk mengecualikan diagnosis

traktus piramidalis morfologi normal dan kelenturan menonjol dalam

diferensial seperti multiple sclerosis dan penyakit serebrovaskular atau

gambaran klinis dari SCA1, SCA3, dan SCA7. Di sisi lain, hilangnya

keganasan. MRI membantu dalam diagnosis SCA, tetapi tidak diagnostik

neuron besar-besaran di substansia nigra telah dijelaskan dalam kasus

dan mungkin normal di tahun-tahun pertama setelah timbulnya gejala.

yang paling otopsi dari SCA2 dan SCA3 tapi parkinson terjadi hanya

Sesuai dengan temuan neuropathological di ataksia herediter, ada tiga

dalam beberapa pasien dan secara luas hilang dalam deskripsi klinis dari

pola dasar degenerasi pada MRI: atrofi tulang belakang,

pasien yang datang ke otopsi.

atrofi olivopontocerebellar,

dan kortikal

atrofi cerebellum (tabel 2).

imunohistokimia

studi

menunjukkan normal

akumulasi traktat Polyglutamine diperluas di inklusi neuronal sebagai ciri

Atrofi terbatas otak kecil merupakan temuan khas di SCA6. Sebaliknya, diucapkan atrofi olivopontocerebellar adalah karakteristik dan

patologis SCA. Fungsi patogenetik agregat protein abnormal seperti

terjadi pada awal SCA2 dan SCA7, masing-masing. Sebagai

dibahas pada bagian patogenesis bawah. inklusi intranuklear terlihat

perbandingan, atrofi olivopontocerebellar lebih ringan di SCA1 dan SCA3.

sebagian besar di wilayah otak merosot dari subtipe SCA tertentu.

Namun, degenerasi dan atrofi dapat melampaui struktur pontocerebellar.

Selain itu, ada inklusi di beberapa daerah terhindar dari atrofi dan

Studi volumetrik menunjukkan putaminal dan berekor atrofi di SCA3 tapi

hilangnya neuron. agregat ini dapat berkontribusi untuk disfungsi

tidak di SCA1 atau SCA2. Selain itu, atrofi supratentorial umum di SCA2. Banyak pasien dengan SCA1, SCA2, dan SCA3-tapi bukan mereka dengan hadir SCA6- dengan atrofi dari sumsum tulang belakang bagian

neuronal dan menjelaskan kasih sayang klinis di beberapa bagian SSP dan sistem saraf perifer yang tampak normal

atas. Namun, meskipun karakteristik ini, tumpang tindih antara subtipe

di

SCA tetap luas. CAG panjang berulang diperluas tidak mempengaruhi

Studi patologis konvensional. Sebagai contoh, studi otopsi mengungkapkan

keparahan atrofi dalam SCA subtipe. 6,119-121

struktur kortikal normal tetapi pewarnaan yang abnormal untuk

antipolyglutamine

antibodi

menyarankan

disfungsi daripada hilangnya neuron cerebrocortical. Berbeda dengan SCA6, pons yang biasanya terkena SCA1, SCA2,

PET dan emisi foton tunggal CT scan memungkinkan studi tentang kelainan fungsional di luar cacat struktural. Dalam subtipe SCA didefinisikan

dan SCA3 dan mungkin berkontribusi pada dasarnya untuk karakter yang

secara genetik hanya sedikit studi yang telah dilakukan. Fluor-18-berlabel PET

mengancam jiwa dari subtipe ini. Studi neuropathological yang lebih rinci

menunjukkan fluorodeoxyglucose menurun pemanfaatan glukosa di otak kecil,

dari inti pontine jarang terjadi tetapi akan meningkatkan pemahaman

batang otak,

klinis

300

LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.

Ulasan

penyakit degeneratif syaraf

fitur. 138.139 Kebanyakan penelitian terbatas pada deskripsi neuronal kerugian atau atrofi tetapi relevansi keterlibatan glial di SCA masih belum jelas.

Tabel 4. Pedoman diagnostik genetik efisien berdasarkan tanda-tanda klinis utama tanda klinis

investigasi baris pertama penyelidikan baris kedua

Analisis DNA pada pasien dengan ataksia

Pure SCA6 cerebellar, SCA5

SCA11, SCA14, SCA15,

analisis genetik harus diarahkan sesuai dengan frekuensi subtipe

ataxia

SCA16, SCA22

genetik di latar belakang etnis yang relevan (gambar 1) dan berkaitan

singkat akal

SCA17, DRPLA

SCA2, SCA13, SCA19, SCA21

dengan fitur klinis (tabel 4). Pendekatan pragmatis disarankan pada

kegilaan

DRPLA, SCA17

SCA3, FGF14 (episode)

Epilepsi

SCA10, DRPLA

SCA17

chorea

DRPLA, SCA17

SCA1 (tahap akhir)

mioklonus

DRPLA

SCA2, SCA19

Getaran

SCA2, SCA 8, SCA12 SCA16, SCA21, FGF14

Gambar 5, yang membutuhkan adaptasi untuk spesialisasi lokal seperti DRPLA di Jepang. Untuk ahli saraf, fenotipik yang diusulkan klasifikasi oleh Harding 102 yang dibedakan tiga jenis ataksia cerebellar dominan autosomal (ADCA) mungkin berguna. Menurut klasifikasi ini, ADCA tipe I adalah ataksia ditambah gangguan sistem saraf lainnya, dan jenis ADCA II adalah ataksia ditambah degenerasi retina dan hampir secara eksklusif terkait dengan mutasi SCA7. ADCA tipe III digambarkan sebagai “murni” ataksia cerebellar sebagai penyakit non-membatasi hidup.

Parkinsonisme SCA3, SCA12

SCA2, SCA21

dystonia

SCA3

SCA17

spastisitas

SCA3

SCA1, SCA7

sekeliling

SCA3, SCA4,

SCA1

sakit saraf

SCA18, SCA25

Oftalmoplegia SCA3, SCA2, SCA1 saccades Lambat SCA2

Karena variabilitas fenotipik besar yang paling SCA subtipe pengujian untuk semua gen yang dikenal dapat dipertimbangkan dalam keluarga dengan fenotipe

berwarna pigmen

SCA7, SCA1, SCA3, SCA17 SCA7

retinopathy

langka. Sepertiga dari keluarga dengan ADCA secara genetik tidak terdefinisi

diabaikan tetapi menyebabkan cacat substansial dalam beberapa subtipe SCA.

(gambar 1) bahkan setelah diuji panel penuh cacat gen SCA.

kaki gelisah dan gerakan kaki periodik dalam tidur yang sangat lazim pada pasien dengan SCA3 dan umumnya membaik dengan pengobatan

pilihan terapi

dopaminergik. 98.144 Ataksia adalah gejala yang paling sulit untuk terapi obat. Uji

Hari ini, tidak ada terapi untuk mencegah kematian sel saraf di ataksia atau

coba dengan serotonin dan buspirone samar-samar dan terapi ini memiliki, di

bahkan untuk menunda usia saat onset. Namun, mendefinisikan penyebab

terbaik, efek ringan. sulfamethoxazole trimethoprim telah disarankan untuk

genetik dari subtipe SCA mungkin memberikan beberapa arah untuk

SCA3 tetapi tidak memiliki efek dalam sidang placebocontrolled besar. 145 Ataksia

pengobatan gejala tertentu. Misalnya, SCA6 disebabkan oleh mutasi pada 1A-

dari gaya berjalan, sikap, dan anggota badan yang terbaik diobati dengan terapi

subunit saluran kalsium neuronal tegangan-gated, seperti episodik ataksia

fisik dan pekerjaan secara teratur. Disartria waran perawatan logopedic dan

tipe 2 dan keluarga hemiplegia migrain. Meningkatkan bukti mendukung

spesialis menelan dalam kasus disfagia. Diplopia tidak seharusnya diperlakukan

hipotesis bahwa SCA6 disebabkan oleh fluks kalsium terganggu menjadi

pembedahan karena sudut juling umumnya bervariasi selama perjalanan

neuron. Karena acetazolamide bermanfaat dalam episodik ataksia 2 dan

penyakit. Kebanyakan pasien menemukan bantuan besar dengan kacamata

calcium channel blockers yang efektif dalam profilaksis migrain,

prisma, yang mengkompensasi sudut utama strabismus. Splints dan ortheses dapat mencegah trauma dari supinasi atau sakit dari overextension lutut. Kereta

ini substrat adalah kandidat untuk uji coba di SCA6. Sebuah sidang terbuka pertama

dan kursi roda harus diresepkan sebelum patah tulang karena jatuh menyebabkan imobilisasi tahan lama.

mengklaim peningkatan ataksia di SCA6 dengan pemberian acetalazolamide (250-500 mg / d) lebih dari 88 minggu. 140

Dalam subtipe lain dari SCA, pengobatan saat ini adalah murni gejala. fitur Parkinsonian dapat diobati secara efektif dengan levodopa atau agonis

Ada beberapa intervensi-seperti eksperimental sebagai peningkatan

dopamin selama 10 tahun atau lebih di SCA2 dan SCA3. 97.126.127 Amantadine

regulasi pendamping, 70 pencegahan transportasi nuklir ataxin 1, 42 atau

bermanfaat untuk gerak distonik dan bradikinesia di SCA3. 141 Pengobatan

penghambatan caspases 146 -Itu berpotensi mengurangi toksisitas

tremor di SCA adalah yang paling bermasalah dan membutuhkan penggunaan

Polyglutamine.

trial-and-error dari beberapa obat, seperti budipine atau clonazepam, pada banyak pasien. Baru-baru ini, keberhasilan pengobatan tremor pada pasien

kesimpulan

dengan SCA2 telah dilaporkan dengan rangsangan thalamic kronis. 142 Dystonia

Karena identifikasi pertama CAG repeat-ekspansi yang mendasari SCA1 pada

dapat diobati secara efektif dengan toksin botulinum. Namun, hati-hati

tahun 1993 147 lebih dari 25 lokus gen tambahan telah ditemukan untuk

dianjurkan dalam penyakit yang mempengaruhi sel-sel tanduk anterior seperti

bertanggung jawab atas bentuk dominan autosomal yang diwariskan dari SCA.

SCA3, karena atrofi parah dan persisten dapat berkembang pada otot disuntik

Selanjutnya lokus gen akan diidentifikasi tetapi kemungkinan besar akan menjadi

dengan toksin botulinum. kram otot yang umum dan melumpuhkan di SCA,

penyebab penyakit hanya dalam beberapa keluarga. Secara keseluruhan,

terutama SCA3. Magnesium, chinine atau mexiletine pengobatan secara

ataksia merupakan salah satu kelompok yang paling heterogen penyakit

substansial ameliorates gejala ini. 143 Spastisitas diobati dengan baclofen,

neurologi. Meskipun mekanisme patogenetik umum belum diidentifikasi untuk

Tizanidine, atau memantine dengan sukses variabel. urgensi kemih dan

SCA, teknologi baru seperti ekspresi microarray dan proteome analisis

frekuensi secara substansial diperbaiki dengan spasmolytics atau adrenergik blocker meningkatkan harapan untuk identifikasi tidak hanya dari jalur yang terkena reseptor. gangguan tidur yang umum

tetapi juga dari target untuk pengembangan obat. Banyak tentang patogenesis SCA telah belajar dari model transgenik, yang sekarang berfungsi sebagai

LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.

301

Ulasan

penyakit degeneratif syaraf

tanda-tanda klinis ataksia cerebellar Pengecualian dari penyebab sekunder umum (postinfections, beracun, dll)

segregasi dominan

segregasi dominan ataksia rupanya

Rupanya resesif ataxia

sporadis

(terpengaruh sib-pasang)

retinitis pigmentosa)

ADCA tipe III (gejala serebelar menonjol, gejala jarang lainnya)

pengujian lini pertama:

pengujian lini pertama:

pengujian lini pertama:

pengujian lini pertama:

pengujian lini pertama:

SCA1, SCA2, SCA3 (tanpa

SCA7

SCA6, SCA12

FRDA, SCA6

FRDA

pengujian lini kedua:

pengujian lini kedua: Lainnya

pengujian lini kedua:

pengujian lini kedua:

pengujian lini kedua: SCA

SCA7, SCA17 (SCA6,

SCA-lokus untuk

SCA1, SCA2, SCA3,

SCA1, SCA2, SCA3,

lokus seperti dalam 'ataxis

SCA10)

mengecualikan genotipe

SCA7, SCA10, SCA 17

SCA7, SCA17

sporadis'

ADCA tipe I (gejala

ADCA tipe II

extracerebellar

(serebelum ataksia dan

yang relevan)

petunjuk fenotipe tertentu)

dikenal

Gambar 5. Sebuah algoritma untuk pengujian genetik di SCA. ataksia FRDA = Friedreich

protokol mungkin harus digunakan untuk subtipe genetik yang berbeda.

strategi pencarian dan kriteria seleksi

Juga, meskipun dalam tahap awal eksplorasi, faktor pengubah genetik

Referensi untuk ulasan ini diidentifikasi oleh pencarian dari MEDLINE dengan

yang mempengaruhi usia saat onset pada pasien sedang diselidiki

istilah pencarian “ataksia spinocerebellar”, “SCA1”, “SCA2”, “SCA3”, “MJD”,

membuat studi terapi bahkan lebih dapat diandalkan. Mengingat upaya

“SCA4”, “SCA5”, “SCA6”, “SCA7” , “SCA 8”, “SCA10”, “SCA11”, “SCA12”, “SCA13”, “SCA14”, “SCA15”, “SCA16”, “SCA17”, “SCA18”, “SCA19”, “SCA21”, “ SCA22” , ‘SCA23’, dan ‘SCA25’ dan referensi dari relevan

artikel.

penelitian internasional seperti EUROSCA inisiatif Eropa (http://www.eurosca.org) menjelajahi SCA ada harapan yang realistis untuk individu dengan penyakit neurodegenerative progresif ini

“Geneclinics

menghancurkan.

ulasan”

(Http://www.geneclinics.org) meliputi beberapa istilah pencarian dinilai. Banyak artikel juga diidentifikasi melalui pencarian file penulis. Artikel yang Pengakuan

dipublikasikan sampai Januari 2004 dimasukkan.

Bekerja di kelompok LS dan OR didukung oleh DFG dan komisi Eropa (EUROSCA).

model untuk pengembangan strategi terapi. Meskipun obat yang efektif belum diterapkan dalam pengobatan SCA, dalam 10 tahun terakhir klasifikasi baru ADCAs berdasarkan data genetik telah dibentuk. Dengan demikian, studi terapi harus mempertimbangkan klasifikasi ini untuk mengikuti kemanjuran rejimen obat sebagai yang berbeda

Konflik kepentingan Kita tidak memiliki konflik kepentingan.

Peran sumber pendanaan Tidak ada sumber pendanaan memiliki peran dalam penyusunan ulasan ini atau keputusan untuk mengirimkannya untuk publikasi.

Referensi 1 Bird TD. Sekilas ataksia herediter. http://www.geneclinics.org/servlet/access?db= geneclinics & situs = gt & id = 8888891 & key = U0EVCBakjv MZq & gry = & FCN = y & fw = ig9- & filename = / profil / ataksia / index.html (diakses 31 Maret 2004). 2 van de Warrenburg BP, Sinke RJ, Verschuuren-

Bemelmans CC, et al. penyakit degeneratif syaraf di Belanda: prevalensi dan usia di analisis varians onset. neurologi 2002; 58: 702-08.

3 Maruyama H, Izumi Y, Morino H, et al. selisih

361 keluarga ataksia. neurologi 1998;

7 Brusco A, Gellera C, Cagnoli C, et al. Molekuler genetika penyakit degeneratif syaraf turun-temurun: analisis Mutasi gen SCA dan CAG / CTG deteksi ekspansi ulangi (RED) di 225 keluarga Italia. Arch Neurol ( di press). 8 Bryer A, Krause A, Bill P, et al.

51: 1666-1671.

Turun-temurun adult-

dari 1286 pasien Jepang. Am J Med Genet. 2002; 114: 578-83.

4 Moseley ML, Benzow KA, Schut LJ, et al. timbulnya dominan triplet spinocerebellar dan Friedreich mengulangi antara

5 Silveira saya, Miranda C, Guimaraes L, et al. mengulangi trinucleotide di 202 keluarga dengan ataksia: kecil diperluas (CAG) n alel pada lokus SCA17.

Arch Neurol 2002; 59: 623-29. 6 Schöls L, Amoiridis G,

ataksia onset di Afrika Selatan. J Neurol Sci 2003;

216: 47-54. 9 Tang B, Liu C, Shen L, et al. Frekuensi SCA1, SCA2, SCA3 / MJD, SCA6, SCA7, dan DRPLA CAG trinucleotide ekspansi ulangi pada pasien dengan penyakit degeneratif syaraf

Büttner T, Przuntek H, Epplen JT, Riess O. Autosomal dominan cerebellar ataksia:

turun-temurun dari kindreds Cina. Arch Neurol 2000; 57: 540-44. 10

kurva kelangsungan hidup bebas penyakit dan distribusi regional sesuai dengan

perbedaan fenotip di subtipe didefinisikan secara genetik? Ann

Saleem Q, Choudhry S, Mukerji M, et al. Molekuler

subtipe dari penyakit degeneratif syaraf: studi

Neurol 1997; 42: 924-32.

302

LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.

Ulasan

penyakit degeneratif syaraf

analisis ataksia herediter autosomal dominan dalam populasi India: frekuensi tinggi dari SCA2 dan bukti untuk mutasi pendiri umum.

34 Holmberg M, Duyckaerts C, Durr A, et al. Spinocerebellar ataxia tipe 7 (SCA7): gangguan neurodegenerative dengan inklusi intranuklear neuronal. Hum Mol Genet 1998; 7: 913-18.

Hum Genet 2000; 106: 179-87.

11 Holmes SE, O'Hearn EE, McInnis MG, et al. Perluasan novel CAG trinucleotide ulangi di wilayah 5' dari PPP2R2B dikaitkan dengan SCA12. Nat Genet 1999; 23: 391-92.

12 Holmes SE, O'Hearn E, Margolis RL. Mengapa SCA12 berbeda dari SCAS lainnya? Cytogenet Genome Res 2003; 100: 189-97. 13 Schöls L, Bauer I, Zuhlke C, et al. Apakah CTG ekspansi

35 Koyano S, Uchihara T, Fujigasaki H, Nakamura A, Yagishita S, Iwabuchi K. neuron intranuclear inklusi di spinocerebellar ataxia tipe 2. Ann Neurol

14 van Swieten JC, Brusse E, de Graaf BM, et al. SEBUAH

mutasi pada faktor pertumbuhan fibroblast 14 gen terkait dengan

36 Paulson HL, Perez MK, Trottier Y, et al. intranuclear inklusi protein Polyglutamine diperluas di spinocerebellar ataxia tipe 3. neuron 1997;

389: 971-74.

ekspresi dan sitoplasma agregasi [alpha] 1A tegangan tergantung protein saluran kalsium terkait dengan neurodegeneration dalam jenis penyakit degeneratif syaraf 6. Hum Mol Genet 1999; 8: 1185-1193. 39 Klement IA, Skinner

syaraf (SCA17). Ann Neurol 2003;

54: 367-75.

Saudou F, Finkbeiner S, Devys D, Greenberg ME.

95: 55-66. 41 Gunawardena S, LS nya, Brusch RG, et al. Gangguan

18 Fujigasaki H, Verma IC, Camuzat A, et al. SCA12 adalah

locus jarang autosomal dominan ataksia cerebellar: studi keluarga India. Ann Neurol 2001;

Y, Opal P, et al. Over-ekspresi dari diinduksi HSP70 pendamping menekan neuropatologi dan meningkatkan fungsi motorik pada tikus SCA1. Hum Mol Genet 2001; 10: 1511-1518. 68 Fernandez-Funez P, Nino-Rosales ML, de Gouyon B,

et al. Identifikasi gen yang memodifikasi ataxin-1- diinduksi neurodegeneration. Alam 2000; 408: 101-06.

pembelahan produk gen yang terkait dengan gangguan ekspansi triplet menghasilkan fragmen dipotong mengandung saluran

S,

Polyglutamine. J Biol Chem 1998;

Ashizawa T, Zoghbi HY. studi molekuler dan klinis di SCA-7 menentukan spektrum klinis yang luas dan fenotip kekanak-kanakan. neurologi

69 Satyal SH, Schmidt E, Kitagawa K, et al. Polyglutamine agregat mengubah protein folding homeostasis dalam elegans

273: 9158-67.

Caenorhabditis. Proc Natl Acad Sci USA 2000;

46 Kobayashi T, Kakizuka A. Molekuler analisis

97: 5750-55. 70 Warrick JM, Chan HY, Gray-Board,

Penyakit Machado-Joseph. Cytogenet Genome Res 2003;

Chai Y, 100: 261-75. Paulson HL, Bonini NM. Penindasan neurodegeneration 47 Chen HK, Fernandez-Funez P, Acevedo SF, et al. Polyglutamine-dimediasi di Drosophila oleh pendamping Interaksi Akt-terfosforilasi ataxin-1 dengan 14-3- 3 menengahi molekul HSP70. Nat Genet 1999; 23: 425-28. 71 Steffan JS, Kazantsev A, neurodegeneration di spinocerebellar ataxia tipe 1. Sel 2003; 113: 457-68. 48 ES Emamian, Kaytor MD, Duvick LA, et al. serin 776

Bonnen P, et al. autosomal

1999; 8: 2047-53.

disfungsi Polyglutamine-dimediasi dan kematian apoptosis dari elegans Caenorhabditis neuron sensorik. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 179-84. 67 Cummings CJ, Sun

isoform dari ataxin-3 terakumulasi dalam inti sel neuron di daerah otak yang terkena pasien SCA3. otak Pathol 1998; 8: 669-79. 45 Wellington CL, Ellerby LM, Hackam AS, et al. caspase

Genet 1999; 8: 2473-78. 23 Benton CS, de Silva R, Rutledge SL, Bohlega

penyakit saraf yang disebabkan oleh diperluas CAG trinucleotide ulangi pada gen protein TATA-binding: penyakit Polyglutamine baru? Hum Mol Genet

Bonini NM, Pittman RN. Rekrutmen dan peran lokalisasi nuklir di agregasi Polyglutamine-dimediasi. J Sel Biol 1998; 143: 1457-1470. 66 Faber PW, Alter JR, MacDonald ME, Hart AC.

277: 1990-1993.

dalam sperma dari dua spinocerebellar jenis ataksia 7 laki-laki. Hum Mol

26 Koide R, Kobayashi S, Shimohata T, et al. SEBUAH

SJ, Saionz SJ,

44 Schmidt T, Landwehrmeyer GB, Schmitt saya, et al. Sebuah

Silva R, Ashizawa T. Sangat besar (CAG) (n) ekspansi DNA berulang

15: 62-69.

Mol Genet 2000; 9: 2197-202. 65 Perez MK, Paulson HL, Pendse

menghambat transportasi aksonal cepat. neuron 2003;

Am J Hum Genet 1997; 60: 993-96.

dominan ataksia cerebellar (SCA6) terkait dengan ekspansi Polyglutamine kecil di saluran kalsium alpha 1A- tegangan tergantung. Nat Genet 1997;

Nat Genet 2000; 26: 29-36. 64 McCampbell A, Taylor JP, Taye AA, et al. CREBmengikat penyerapan protein oleh Polyglutamine diperluas. Hum

40: 41-52.

43 DiFiglia M, Sapp E, Chase KO, et al. agregasi huntingtin di inklusi intranuklear neuronal dan neurites dystrophic di otak. Ilmu 1997;

22 Monckton DG, Cayuela ML, Gould FK, Brock GJ,

hubungan antara prevalensi dominan mewarisi penyakit degeneratif syaraf dengan ekspansi CAG-ulang dan frekuensi alel CAG yang normal besar pada populasi Jepang dan Kaukasia. Am J Hum Genet 1998; 63: 1060-1066. 25 Zhuchenko O, Bailey J,

mengganggu transkripsi CREB-dependent.

bentuk Neuropathogenic dari huntingtin dan reseptor androgen

kaitannya dengan usia saat kematian di spinocerebellar ataxia tipe 1 dan

1998; 51: 1081-1086. 24 Takano H, Batal G, Ikeuchi T, et al. Dekat

diperluas

Babcock A, et al.

Szymanski S, Peters S, et al. genetik

pasien penyakit Machado-Joseph.

komposisi protein dalam menentukan pembentukan inklusi nuklir di penyakit Polyglutamine. J Biol Chem 2001; 276: 44.889-97. 63 Shimohata T, Nakajima T, Yamada M, et al.

transportasi aksonal oleh hilangnya huntingtin atau ekspresi protein polyQ patogen di Drosophila. neuron 2003; 40: 25-40. 42 Szebenyi G, Morfini GA,

49: 117-21.

Rouleau GA. Mosaicism dari ulangi CAG dalam jaringan CNS dalam

701-13.

kematian tidak berkorelasi dengan pembentukan inklusi intranuklear. Sel 1998;

neurologi 2003; 61: 1441-1443.

Kish S, Sequeiros J,

dan kematian sel. neuron 2002; 34:

62 Chai Y, Wu L, Griffin JD, Paulson HL. Peran dari

tindakan huntingtin dalam inti untuk menginduksi apoptosis namun

ketidakstabilan dan antisipasi ditandai SCA-17.

latar belakang rupanya idiopatik ataksia cerebellar sporadis. Hum

antara mutan ataxin-1 dan PQBP-1 mempengaruhi transkripsi

membentang Polyglutamine berinteraksi dengan TAFII130,

17 Maltecca F, Filla A, Castaldo I, et al. antargenerasi

Genet 2000; 107: 132-37. 21 Maciel P, Lopes-Cendes saya,

389: 974-78.

60 La Spada AR, Fu YH, Sopher BL, et al. Polyglutaminediperluas ataxin-7 antagonis fungsi CRX dan menginduksi kerucut batang distrofi dalam model tikus SCA7. neuron 2001; 31: 913-27. 61 Okazawa H, Kaya T, Chang A, et al. Interaksi

PJ, Kaytor MD, et al. Ataxin-1 lokalisasi nuklir dan agregasi: peran dalam penyakit Polyglutamine diinduksi pada tikus transgenik SCA1. Sel 1998; 95: 41-53. 40

19 Lin X, Ashizawa T. SCA10 dan ATTCT ulangi Ekspansi: gambaran klinis dan aspek molekuler. Cytogenet Genome Res 2003; 100: 184-88. 20 Schöls L,

pembelajaran spasial dan kontekstual. Sel 1993;

59 Matilla A, Koshy BT, Cummings CJ, Isobe T, Orr HT, Zoghbi HY. Protein nuklir asam-kaya leusin cerebellar berinteraksi dengan ataxin-1. Alam 1997;

38 Ishikawa K, Fujigasaki H, Saegusa H, et al. berlimpah-limpah

mutasi dalam domain peraturan PKC gamma: mekanisme baru untuk dominan ataksia cerebellar nonepisodic. Am J Hum Genet 2003; 72: 839-49. 16 Rolfs A, Koeppen AH, Bauer I, et al. Gambaran klinis dan neuropatologi dari autosomal dominan penyakit degeneratif

Tonegawa S. PKC gamma tikus mutan menunjukkan defisit ringan pada 75: 1263-1271.

19: 333-44.

37 Skinner PJ, Koshy BT, Cummings CJ, et al. Ataxin-1 dengan saluran glutamin diperluas mengubah struktur matriks terkait nuklir. Alam 1997;

ataksia cerebellar dominan autosomal [dikoreksi]. Am J Hum Genet 2003; 72: 191-99. 15 Chen DH, Brkanac Z, Verlinde CL, et al. missens

9: 1543-1551.

58 Abeliovich A, Paylor R, Chen C, Kim JJ, Wehner JM,

2000; 47: 550.

pada lokus SCA 8 menyebabkan ataksia? Ann Neurol 2003;

54: 110-15.

57 Nemes JP, Benzow KA, Moseley ML, Ranum LP, Koob MD. Transkrip SCA 8 adalah RNA antisense transkrip otak-spesifik encoding novel actin- mengikat protein (KLHL1). Hum Mol Genet 2000;

dari ataxin-1 sangat penting untuk penyakit Polyglutamine-diinduksi pada tikus transgenik SCA1. neuron 2003;

38: 375-87.

protein 49 Hochstrasser M. Ubiquitin-dependent degradasi. Annu Rev Genet 1996; 30: 405-39. 50 Chai Y,

Spasic-Boskovic O, et al. Itu protein penyakit Huntington berinteraksi dengan p53 dan protein CREB-mengikat dan merepresi transkripsi. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 6763-68. 72 Sasaki H,

Fukazawa T, Yanagihara T, et al. Klinis fitur dan sejarah alam dari spinocerebellar ataxia tipe 1. Acta

Neurol Scand 1996; 93: 64-71. 73 Geschwind DH, Perlman S, Figueroa CP, Treiman LJ,

Koppenhafer SL, Shoesmith SJ, Perez MK,

Paulson HL. Bukti keterlibatan proteasome penyakit Polyglutamine: lokalisasi untuk inklusi nuklir di SCA3 / MJD dan penekanan agregasi Polyglutamine in vitro. Hum Mol Genet

Pulst SM. Prevalensi dan spektrum klinis yang luas dari spinocerebellar tipe ataksia 2 trinucleotide ulangi pada pasien dengan autosomal dominan ataksia serebelar. Am J Hum Genet 1997; 60: 842-50.

27 Nakamura K, Jeong SY, Uchihara T, et al. SCA17, sebuah

Novel autosomal dominan ataksia cerebellar disebabkan oleh Polyglutamine diperluas di TATA-binding protein. Hum Mol Genet 2001; 10: 1441-1448. 28 Zoghbi HY, Orr HT. Glutamin mengulangi dan

neurodegeneration. Annu Rev Neurosci 2000; 23: 217-47.

74 Schöls L, Amoiridis G, Epplen JT, Langkafel M, 1999; 8: 673-82.

51 Schmidt T, Lindenberg KS, Krebs A, et al. protein mesin pengawasan di otak dengan spinocerebellar ataxia tipe 3: redistribusi dan diferensial perekrutan 26S proteasome subunit dan pendamping untuk inklusi intranuklear neuronal.

Ann Neurol 2002; 51: 302-10. 52 Stenoien DL, Cummings 29 Ordway JM, Tallaksen-Greene S, Gutekunst CA, et al. CJ, Adams HP, et al. Ectopically menyatakan CAG mengulangi penyebab intranuclear reseptor androgen Polyglutamine-diperluas membentuk agregat inklusi dan akhir fenotip neurologis onset progresif dalam mouse. Sel 1997; yang menyerap protein heat shock, komponen proteasome dan 91: 753-63. 30 Perutz MF, Johnson T, Suzuki M, Finch JT. SRC-1, dan ditekan oleh HDJ-2 pendamping. Hum Mol Genet Glutamin mengulangi ritsleting sebagai kutub: peran mereka mungkin dalam penyakit neurodegenerative diwariskan.

Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 5355-58. 31 Scherzinger E, Lurz R, Turmaine M, et al. Huntingtindikodekan ekspansi Polyglutamine membentuk amiloid-seperti agregat protein in vitro dan in vivo. Sel 1997; 90: 549-58.

32 Sathasivam K, Hobbs C, Turmaine M, et al. Pembentukan inklusi Polyglutamine di non-CNS jaringan. Hum Mol Genet 1999; 8: 813-22. 33 Becher MW, Kotzuk JA, Sharp AH, et al. intranuclear inklusi neuronal pada penyakit Huntington dan atrofi dentatorubral dan pallidoluysian: korelasi antara kepadatan inklusi dan IT15 CAG panjang triplet ulangi. Neurobiol Dis 1998; 4: 387-97.

Przuntek H, Riess O. Hubungan antara genotipe dan fenotipe pada pasien Jerman dengan Machado- Joseph penyakit mutasi.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 61: 466-70. 75 Sequeiros J, Coutinho P. Epidemiologi dan klinis aspek penyakit Machado-Joseph. Dalam: Harding AE, Deufel T, eds. Kemajuan dalam Neurology. New York: Raven Press, 1993: 139-53. 76 Flanigan K, Gardner K, Alderson K, et al. autosomal

dominan ataksia spinocerebellar dengan neuropati sensorik aksonal (SCA4): deskripsi klinis dan lokalisasi genetik pada kromosom 16q22.1. Am J Hum Genet 1996; 59: 392-99. 77 Ranum LP, Schut LJ, Lundgren

1999; 8: 731-41.

53 Cummings CJ, Reinstein E, Sun Y, et al. mutasi E6-AP ubiquitin ligase mengurangi frekuensi inklusi nuklir sementara mempercepat patologi Polyglutamine-diinduksi pada tikus

JK, Orr HT,

Livingston DM. Spinocerebellar ataxia tipe 5 dalam keluarga keturunan dari kakek-nenek Presiden Lincoln peta kromosom 11. Nat Genet 1994; 8: 280-84. 78 Matsumura R, Futamura N, Fujimoto Y, et

SCA1. neuron 1999; 24: 879-92. 54 Lesort M, Chun W, Tucholski J, Johnson GV. Apakah transglutaminase jaringan memainkan peran dalam penyakit Huntington?

Neurochem Int 2002; 40: 37-52. 55 Orr HT. Di luar Qs dalam penyakit Polyglutamine.

gen Dev 2001; 15: 925-32. 56 Koob MD, Moseley ML, Schut LJ, et al. Sebuah diterjemahkan ekspansi CTG menyebabkan bentuk novel penyakit degeneratif syaraf (SCA 8). Nat Genet 1999;

21: 379-84.

al.

Spinocerebellar jenis ataksia 6. Molekuler dan klinis dari 35 pasien Jepang termasuk salah satu homozigot untuk ekspansi CAG ulangi. neurologi 1997; 49: 1238-1243. 79 Enevoldson TP, Sanders MD, Harding AE. autosomal

dominan ataksia cerebellar dengan makula pigmen

LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.

303

Ulasan

distrofi: sebuah studi klinis dan genetik delapan keluarga. Otak

penyakit degeneratif syaraf

akhir onset autosomal dominan ataksia cerebellar: sebuah studi dari

1994; 117: 445-60. 80 Hari JW, Schut LJ, Moseley ML,

11 keluarga, termasuk keturunan dari 'keluarga Drew dari Walworth'. Otak

Durand AC, Ranum LP. Spinocerebellar ataxia tipe 8: gambaran klinis dalam

1982; 105: 1-28. 103 Giunti P, STEVANIN G, Layak PF, David G, Brice

keluarga besar. neurologi 2000; 55: 649-57. 81 Grewal RP, Achari M, Matsuura T, et al. Klinis

fitur dan ATTCT ulangi ekspansi di spinocerebellar ataxia tipe 10. Arch Neurol 2002; 59: 1285-1290.

82 Layak PF, Giunti P, Gardner-Thorpe C, Dixon PH, Davis MB, Wood NW. Autosomal dominan cerebellar ataksia tipe III: linkage dalam sebuah keluarga besar Inggris untuk wilayah 7,6-cM pada kromosom 15q14-

21.3. Am J Hum Genet 1999; 65: 420-26. 83 O'Hearn E, Holmes SE, Calvert PC, Ross CA, Margolis RL. SCA-12: Tremor dengan atrofi serebelar dan kortikal

dikaitkan dengan ekspansi CAG ulangi. neurologi 2001; 56: 299-303. 84 Herman-Bert A, STEVANIN G, Netter JC, et al. Pemetaan dari spinocerebellar ataxia 13 ke kromosom 19q13.3- q13.4 dalam keluarga dengan autosomal dominan ataksia serebelar dan keterbelakangan mental. Am J Hum Genet 2000;

67: 229-35. 85 Yamashita saya, Sasaki H, Yabe saya, et al. Sebuah lokus baru untuk

dominan ataksia cerebellar (SCA14) memetakan ke interval 10.2cM diapit oleh D19S206 dan D19S605 pada kromosom 19q13.4-qter. Ann Neurol 2000; 48: 156-63. 86 Storey E, Gardner RJ, Ksatria MA, et al. Sebuah baru

64: 1594-603.

104 McLaughlin ME, Dryja TP. Temuan mata di spinocerebellar ataxia 7. Arch Ophthalmol 2002;

57: 96-100.

PF, Hageman G, Sinke RJ, van der Laan EN, Beemer FA. analisis klinis dan genetik dari keluarga empat generasi dengan autosomal yang berbeda dominan ataksia cerebellar. J Neurol 2001; 248: 113-20. 90 Devos D, Schraen-Maschke S, Vuillaume saya, et al. Gambaran klinis dan analisis genetik dari bentuk baru dari penyakit degeneratif syaraf. neurologi 2001; 56: 234-38. 91 Chung MY, Lu YC, Cheng NC, Soong BW. Sebuah novel

autosomal dominan penyakit degeneratif syaraf (SCA22) terkait dengan kromosom 1p21-Q23. Otak 2003; 126: 1293-1299.

92 STEVANIN G, Bouslam N, Thobois S, et al. penyakit degeneratif syaraf dengan neuropati sensorik (SCA25)

127 Furtado S, Farrer M, Tsuboi Y, et al. SCA-2 menyajikan sebagai parkinson dalam keluarga Alberta: klinis, genetik, dan temuan PET. neurologi 2002; 59: 1625-1627. 128 Koeppen AH. The ataksia herediter.

J Neuropathol Exp Neurol 1998; 57: 531-43. 129 Durr A, STEVANIN G, Batal G, et al. spinocerebellar

ataksia 3 dan penyakit Machado-Joseph: klinis, 2004; 41: 230-32. molekul, dan fitur neuropathological. Ann Neurol 1996; 39: 490-99. 130 Genis D, Matilla T, 106 Zuhlke C, Gehlken U, Hellenbroich Y, Schwinger E, variabilitas Burk K. Phenotypical alel diperluas pada gen protein Volpini V, et al. Klinis, TATA mengikat: mengurangi penetrasi di SCA17? J Neurol 2003; 250: neuropathologic, dan studi genetik besar tipe spinocerebellar 161-63. 107 Koide R, Onodera O, Ikeuchi T, et al. Atrofi ataxia 1 (SCA1) kerabat: (CAG) n ekspansi dan awal tanda-tanda pertanda dan gejala. neurologi 1995; 45: 24-30. 131 Gilman S, Sima otak kecil dan batang otak di atrofi pallidoluysian dentatorubral: AA, Junck L, et al. spinocerebellar pengaruh ukuran CAG ulangi temuan MRI. neurologi 1997; 49: 1605-1612. 108 Burke JR, Wingfield MS, Lewis KE, et al. The Haw ataksia tipe 1 dengan beberapa degenerasi sistem dan inklusi sitoplasma glial. Ann Neurol 1996; 39: 241-55. 132 Estrada R, Galarraga J, Orozco G, Sindrom River: atrofi dentatorubropallidoluysian (DRPLA) di sebuah keluarga Afrika-Amerika. Nat Genet Nodarse A, 1994; 7: 521-24.

Auburger G. Spinocerebellar ataxia 2 (SCA2): morfometrik analisis di 11 otopsi. Acta Neuropathol (Berl) 1999; 97: 306-10. 133 Pang JT, Giunti

109 Schelhaas HJ, Verbeek DS, van de Warrenburg BP, Sinke RJ. SCA19 dan SCA22: bukti untuk satu lokus dengan distribusi et al. psikopatologi di pasien dengan penyakit cerebellar degeneratif: perbandingan untuk penyakit Huntington. Am J Psychiatry 2002; 159: 1306-1314. 111 Kubis N, Durr A,

88 Brkanac Z, Fernandez M, Matsushita M, et al. Autosomal dominan sensorik / motorik neuropati dengan Ataksia (SMNA): linkage ke kromosom 7q22-Q32. Am J Med Genet 2002; 114: 450-57. 89 Schelhaas HJ, Ippel

respon dopaminergik di fenotip Parkinsonian penyakit Machado-Joseph. mov Disord 2003; 18: 219-21.

120: 655-59.

105 Bauer P, Laccone F, Rolfs A, et al. ulangi Trinucleotid ekspansi di SCA17 / TBP pada pasien Kaukasia dengan fenotip penyakit seperti Huntington. J Med Genet

di seluruh dunia. Otak 2004; 127: E6. 110 Leroi saya, O'Hearn E, Marsh L,

dengan kromosom 8q22.1-24.1. neurologi 2001;

57: 1495-500. 126 Buhmann C, Bussopulos A,

Kayu NW. studi molekuler dan klinis dari 18 keluarga dengan ADCA tipe II: bukti heterogenitas genetik dan de novo mutasi. Am J Hum Genet 1999;

2001; 57: 1913-1915.

autosomal dominan penyakit degeneratif syaraf (SCA16) terkait

tanda-tanda bermotor di ataksia degeneratif. Arch Neurol 2000;

Oechsner M.

A,

autosomal dominan murni ataksia cerebellar. neurologi 87 Miyoshi Y, Yamada T, Tanimura M, et al. Sebuah novel

125 Schöls L, Peters S, Szymanski S, et al. ekstrapiramidal

P, Chamberlain S, et al. neuronal

inklusi intranuklear di SCA2: studi genetik, morfologi dan imunohistokimia dari dua kasus. Otak 2002; 125: 656-63. 134 Sasaki H, Kojima H, Yabe saya, et al. neuropatologis dan studi molekul spinocerebellar ataxia tipe 6 (SCA6). Acta Neuropathol (Berl) 1998; 95: 199-204.

Gugenheim M, et al.

Polineuropati di autosomal dominan ataksia cerebellar: korelasi fenotip-genotipe. saraf otot 1999; 22: 712-17.

112 Klockgether T, Schöls L, Abele M, et al. Umur terkait neuropati aksonal dalam jenis penyakit degeneratif syaraf penyakit 3 / Machado-Joseph (SCA3 / MJD).

J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66: 222-24. 113 Nagaoka U, Takashima M, Ishikawa K, et al. Sebuah gen pada SCA4 locus menyebabkan dominan mewarisi ataksia

135 Takahashi H, Ikeuchi T, Honma Y, Hayashi S, Tsuji S. Autosomal dominan ataksia cerebellar (SCA6):, studi genetik dan neuropathological klinis dalam keluarga. Acta Neuropathol (Berl) 1998; 95: 333-37. 136 Takahashi H, Ohama E, Naito H, et al. Turun temurun dentatorubral-pallidoluysian atrofi: varian klinis dan patologis dalam keluarga. neurologi 1988; 38: 1065-1070. 137 Becher MW, Rubinsztein DC, LEGGO

cerebellar murni. neurologi 2000; 54: 1971-1975. 114 Abele M, Burk

J, et al.

K, Andres F, et al. autosomal

Dentatorubral dan pallidoluysian atrofi (DRPLA): Temuan klinis dan neuropathological di dikonfirmasi genetik Amerika Utara dan Eropa silsilah. mov Disord 1997; 12: 519-30. 138 Gosok U, Brunt ER, Gierga

dominan cerebellar jenis ataksia I. konduksi saraf dan membangkitkan studi potensi keluarga dengan SCA1, SCA2 dan SCA3. Otak 1997; 120: 2141-48. 115 Schwenkreis P, Tegenthoff M, Witscher K, et al. Motor cortex aktivasi oleh stimulasi magnetik transkranial pada

K, et al. Inti raphe interpositus di spinocerebellar ataxia tipe 3 (penyakit Machado-Joseph). J Chem Neuroanat 2003; 25: 115-27. 139 Gosok U, de Vos RAI, Schultz C, et al.

pasien ataksia tergantung pada cacat genetik. Otak 2002; 125: 301-09. 116 Burk K, Fetter M, Abele M, et al. autosomal dominan

memetakan ke kromosom 2p. Ann Neurol 2004;

55: 97-104.

atrofi 93 Tsuji S. Dentatorubral-pallidoluysian (DRPLA). J Neural Transm Suppl 2000; 58: 167-80. 94 Burk K, Globas C, Bosch S, et al. defisit kognitif di spinocerebellar ataxia tipe 1, 2, dan 3. J Neurol 2003; 250: 207-11.

95 Giunti P, SABBADINI G, Sweeney MG, et al. Peran dari yang SCA2 trinucleotide ekspansi ulangi di 89 autosomal dominan keluarga cerebellar ataksia: frekuensi, berkorelasi klinis dan genetik. Otak 1998; 121: 459-67.

jenis ataksia cerebellar I: kelainan oculomotor di keluarga dengan SCA1, SCA2, dan SCA3. J Neurol 1999; 246: 789-97.

Spincerebellar

ataksia tipe 3 (penyakit Machado-Joseph): kerusakan parah reticular inti lateral. Otak 2002; 125: 2115-24. 140 Yabe saya, Sasaki H, Yamashita saya, Takei A,

117 Rivaud-Pechoux S, Durr A, Gaymard B, et al. Mata

kelainan gerakan berkorelasi dengan genotipe di autosomal dominan cerebellar ataxia tipe I. Ann Neurol 1998; 43: 297-302. 118 Gomez CM, Thompson

Tashiro K.

uji klinis dari acetazolamide di SCA6, dengan penilaian menggunakan Ataksia Rating Scale dan stabilometry tubuh. Acta

Neurol Scand 2001; 104: 44-47. 141 Woods BT, Schaumburg HH.

RM, Gammack JT, et al. Spinocerebellar ataxia tipe 6: nystagmus tatapan-membangkitkan dan

Nigro-Spino-dentatal degenerasi dengan Oftalmoplegia nuklir: entitas Clinico-patologis yang unik dan sebagian dapat diobati. J Neurol Sci 1972; 17: 149-66. 142 Pirker W, Kembali C, Gerschlager W,

vertikal, degenerasi sel Purkinje, dan usia variabel onset. Ann Neurol 1997; 42: 933-50. 119 Giuffrida S, Saponara R, Restivo DA, et al.

96 Shan DE, Soong BW, Sun CM, Lee SJ, Liao KK, Liu RS. Spinocerebellar ataxia tipe 2 menyajikan sebagai familial parkinsonisme levodopa-responsif.

Ann Neurol 2001; 50: 812-15.

97 tuite PJ, Rogaeva EA, George-Hyslop PH, Lang AE. Dopa-responsif parkinsonisme fenotipe penyakit Machado-Joseph: konfirmasi 14q ekspansi CAG. Ann Neurol 1995; 38: 684-87. 98 Schöls L, Haan J, Riess O, Amoiridis G, Przuntek H. gangguan tidur di penyakit degeneratif syaraf: adalah SCA3 yang mutasi penyebab sindrom kaki gelisah? neurologi 1998; 51: 1603-1607.

99 Lima L, Coutinho P. kriteria klinis untuk diagnosis Penyakit Machado-Joseph: laporan dari keluarga Portugis non-Azorena. neurologi 1980; 30: 319-22. 100 Schöls L, Kruger R, Amoiridis G, Przuntek H, Epplen

JT, Riess O. Spinocerebellar ataxia tipe 6: genotipe dan fenotipe di kindreds Jerman. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64: 67-73. 101 Yabe saya, Sasaki H, Takeichi N, et al. positional vertigo

dan makroskopik suram posisi nistagmus di spinocerebellar ataxia tipe 6 (SCA6). J Neurol 2003; 250: 440-43.

102 Harding AE. Gambaran klinis dan klasifikasi

304

atrofi supratentorial di spinocerebellar ataxia tipe 2: studi MRI dari 20 pasien. J Neurol 1999;

Laccone F, Alesch F.

stimulasi thalamic kronis pada pasien dengan spinocerebellar ataxia tipe 2. mov Disord 2003; 18: 222-25. 143 Kanai K, Kuwabara S, Arai K, Sung JY, Ogawara

246: 383-88.

120 Klockgether T, Skalej M, Wedekind D, et al. Autosomal dominan jenis cerebellar ataxia I. MRI- volumetry berdasarkan dari fossa posterior struktur dan ganglia basalis dalam jenis penyakit

K,

Hattori T. otot kram pada penyakit Machado-Joseph: diubah

degeneratif syaraf 1, 2 dan 3. Otak

bermotor sifat rangsangan aksonal dan pengobatan mexiletine. Otak 2003;

1998; 121: 1687-1693. 121 Murata Y, Kawakami H,

126: 965-73. 144 Abele M, Burk K, Laccone F, Dichgans J,

Yamaguchi S, et al.

Karakteristik magnetik temuan resonance imaging di spinocerebellar ataxia 6. Arch Neurol 1998; 55: 1348-1352.

122 Soong BW, Liu RS. tomografi emisi positron di pembawa gen asimtomatik penyakit Machado-Joseph. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998; 64: 499-504.

123 Soong BW, Liu RS. Penurunan Regional glukosa otak metabolisme dalam pembawa gen asimtomatik penyakit Machado-Joseph: laporan awal. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei) 1998; 61: 121-26. 124 Soong B,

Klockgether T. Resah kaki sindrom di jenis spinocerebellar ataxia 1, 2, dan 3. J Neurol 2001; 248: 311-14. 145 Schulte T, Mattern R, Berger K, et al. Double-blind percobaan crossover trimethoprim-sulfamethoxazole di spinocerebellar ataxia tipe 3 penyakit / Machado-Joseph. Arch Neurol 2001; 58: 1451-1457. 146 Chen M, Ona VO, Li M, et al. menghambat minocycline

caspase-1 dan caspase-3 berekspresi dan penundaan kematian pada model tikus transgenik penyakit Huntington. Nat Med 2000; 6: 797-801. 147 Orr HT, Chung MY, Banfi S, et al. Perluasan sebuah

Liu R, Wu L, Lu Y, Lee H. Metabolik

karakterisasi spinocerebellar ataxia tipe 6. Arch Neurol 2001; 58: 300-04.

stabil trinucleotide CAG ulangi di spinocerebellar ataxia tipe 1. Nat Genet 1993; 4: 221-26.

LANCET THE Neurologi Vol 3 Mei 2004 http://neurology.thelancet.com

Untuk penggunaan pribadi. Hanya mereproduksi dengan izin The Lancet Publishing Group.