Jurding Ind.docx

14. Pasien dengan fibrilasi atrium dan penyakit arteri koroner Ruang lingkup masalah dan bukti uji klinis acak Kombinasi AF dan penyakit arteri koroner (CAD) tidak hanya merupakan pengaturan klinis umum dan kompleks untuk menangani terapi antikoagulan dan antiplatelet, tetapi juga dikaitkan dengan morbiditas dan mortalitas yang secara signifikan lebih tinggi.300,301Praktek menambahkan aspirin atau inhibitor P2Y12 ke (N) OAC disebut sebagai 'terapi ganda', sambil menambahkan aspirin dan inhibitor P2Y12 ke (N) OAC disebut 'terapi tiga'. Terapi antiplatelet ganda disebut sebagai 'DAPT'. Penumpukan agen antitrombotik, yaitu dengan menambahkan satu atau dua antiplatelet ke NOAC, mau tidak mau meningkatkan risiko perdarahan secara signifikan, 170,171,302,303 mengarah pada kebutuhan yang jelas untuk menghindari terapi tiga jangka panjang dalam praktek klinis sehari-hari.304–306 Pemahaman saat ini adalah bahwa DAPT diperlukan untuk mencegah trombosis stent tetapi tidak cukup untuk pencegahan stroke, 307 dan sebaliknya, bahwa (N) OAC sangat penting untuk pencegahan stroke tetapi pada mereka sendiri tidak cocok untuk mencegah kejadian koroner baru, terutama di akut / pengaturan subakut.3 Kombinasi setidaknya satu agen antiplatelet selain (N) OAC direkomendasikan hingga 12 bulan setelah peristiwa ACS dan / atau prosedur pemasangan sesuai dengan pedoman ESC terbaru pada AF, 3 ST-elevation myocardial infarction (STEMI), 33 dan penggunaan agen antiplatelet.32 Sampai saat ini, ada beberapa percobaan prospektif yang membahas masalah antikoagulasi oral setelah PCI, termasuk dua RCT yang membandingkan NOACs dengan VKA, dalam berbagai kombinasi dengan agen antiplatelet.141,308 Pada intinya, uji coba ini berfokus pada perdarahan sebagai titik akhir primer, dan kurang bertenaga untuk mengatasi kejadian iskemik / tromboembolik yang relatif jarang termasuk stroke, infark infark dan trombosis stent. Sebuah meta-analisis yang menggabungkan WOEST, PIONEER AF-PCI, dan RE-DUAL PCI menunjukkan bahwa kemungkinan terjadinya peristiwa thromboembolic yang berlebihan selama terapi ganda vs. terapi tiga adalah rendah.309 Dua NOAC yang sedang berlangsung dalam uji AF, AUGUSTUS (NCT02415400) dan ENTRUST-AF PCI (NCT02866175) 310 akan menambah informasi lebih lanjut tentang bagaimana dan berapa lama (jika ada) antikoagulan tiga harus diberikan.

Acak bukti uji klinis untuk antagonis oral non-vitamin K antagonis pasca intervensi koroner pasca-perkutan Pada PIONEER AF-PCI, dua rejimen rivaroxaban yang berbeda dibandingkan dengan terapi triple 'standar' dengan VKA dan DAPT pada 2124 pasien AF yang menjalani PCI: dosis rendah rivaroxaban 15 mg (10 mg pada pasien dengan CrCl 30–50 mL / mnt ) dengan inhibitor P2Y12 dan dosis yang sangat rendah rivaroxaban 2,5 mg dua kali sehari dikombinasikan dengan aspirin dan inhibitor P2Y12.311 Desain percobaan adalah kompleks: Satu tahun pengobatan tetap dari 15 mg rivaroxaban plus P2Y12 inhibitor dibandingkan dengan tiga kali antikoagulan dengan sangat- dosis rendah rivaroxaban (2 × 2,5 mg) atau VKA. P2Y12inhibitor adalah clopidogrel di sebagian besar pasien, dan durasi DAPT 1, 6, dan 12 bulan telah ditentukan sebelumnya untuk dua lengan terakhir. PIONEER AF-PCI menunjukkan bahwa kedua lengan rivaroxaban mengurangi risiko komplikasi perdarahan yang signifikan secara klinis pada 1 tahun bila dibandingkan dengan terapi tiga standar dengan VKA yang ditargetkan untuk INR antara 2 dan 3 dan dengan berbagai durasi DAPT.308 Sementara ada angka yang sama secara numerik. kematian kardiovaskular, infark miokard, atau stroke pada ketiga lengan, persidangan kurang dikuatkan untuk keberhasilan. Namun, tak satu pun dari dosis rivaroxaban di PIONEER AF-PCI (15 mg / 10 mg OD atau 2,5 mg BID) telah diteliti untuk pencegahan stroke di AF [dengan pengecualian dari dosis 15 mg dalam percobaan yang relatif kurang bertenaga yang dilakukan secara eksklusif. Penduduk Jepang dengan fungsi ginjal normal (J-ROCKET)] Dalam PCI RE-DUAL, keamanan dua dosis dabigatran (110 atau 150 mg BID) dalam kombinasi dengan clopidogrel atau ticagrelor (yaitu terapi ganda, tanpa aspirin) dibandingkan dengan terapi tiga standar (untuk 1 atau 3 bulan tergantung pada jenis stent) dengan VKA, aspirin, dan clopidogrel atau ticagrelor pada 2725 pasien dengan AF yang menjalani PCI.141 Komposisi kejadian perdarahan mayor atau klinis yang relevan dan peristiwa perdarahan mayor saja secara signifikan berkurang pada 110 dan 150 mg. lengan terapi dabigatran ganda dibandingkan dengan lengan terapi tiga VKA standar. Percobaan ini juga kurang bertenaga untuk titik akhir kemanjuran individual; bagaimanapun, itu didukung untuk menunjukkan noninferioritas gabungan senjata terapi ganda vs terapi tiga dalam efikasi titik akhir gabungan dari kematian, kejadian tromboemboli dan revaskularisasi yang tidak direncanakan. Stent thrombosis diamati pada 15 (1,5%) pasien dalam kelompok terapi ganda 110-mg vs 8 (0,8%) pasien dalam kelompok terapi-tiga (P = 0,15) dan pada 7 (0,9%) pasien di 150- mg kelompok terapi ganda.141

Kedua dosis dabigatran dalam PCI RE-DUAL telah menunjukkan non-inferior (110 mg) atau superior (150 mg) ke VKA untuk pencegahan stroke di AF.28

Data kunci 'ilmiah' tentang penggunaan antikoagulan oral antagonis non-vitamin K pada pasien dengan atrial fibrillation dan sindrom koroner akut, intervensi koroner perkutan, atau penyakit arteri koroner stabil.

Apa yang diketahui: 1. Menambahkan aspirin dan / atau inhibitor P2Y12 untuk antikoagulan oral secara substansial meningkatkan risiko perdarahan pada skenario klinis yang berbeda dan karenanya harus dihindari pada pasien AF tanpa indikasi yang jelas untuk terapi antiplatelet, termasuk pasien CAD setelah 12 bulan setelah ACS.170,300,312 Namun, di umum risiko pendarahan tampaknya lebih rendah dengan kombinasi NOAC plus antiplatelet dibandingkan dengan kombinasi VKA plus antiplatelet.170,302,313 2. Pedoman ESC dengan jelas menyatakan bahwa panjang DAPT tidak tergantung (lagi) pada jenis stent (yaitu DES atau BMS) tetapi pada presentasi klinis pasien.3,32 Karena DES kontemporer lebih efisien dan aman ( atau lebih aman) sebagai BMS mengenai risiko untuk trombosis stent, tidak masuk akal untuk memilih BMS sebagai strategi untuk mengurangi durasi terapi inhibitor P2Y12 pada pasien pada NOAC. Penggunaan DES kontemporer juga akan meminimalkan risiko intervensi berulang yang dapat dihindari karena restenosis sehingga mengurangi kebutuhan untuk periode tambahan terapi ganda atau tiga. 3. Uji klinis dengan DES kontemporer menunjukkan bahwa (sangat) rejimen antiplatelet ganda pendek (yaitu 1 bulan setelah stenting elektif atau 6 bulan dalam kasus ACS) aman dan berkhasiat pada pasien yang dianggap memiliki risiko perdarahan tinggi dan / atau lansia. 314,315 Pasien yang menerima (N) OAC dalam kombinasi dengan agen antiplatelet ganda dianggap memiliki risiko perdarahan yang tinggi. 4. Rivaroxaban 15 mg atau dabigatran 110/150 mg BID dalam terapi ganda dengan P2Y12inhibitor, terutama clopidogrel (tetapi tanpa aspirin) lebih aman dalam hal risiko perdarahan dibandingkan terapi triple dengan VKA, clopidogrel, dan aspirin dosis rendah (PIONEER AF-PCI / PCI RE-DUAL) .141,308

5. Rivaroxaban 2,5 mg BID dalam terapi tiga kombinasi dengan aspirin dan clopidogrel lebih aman dalam hal risiko perdarahan dibandingkan terapi tiga kombinasi dengan VKA dosis disesuaikan, clopidogrel, dan aspirin dosis rendah. 6. Tindakan untuk mengurangi risiko perdarahan pada pasien dengan ACS harus dipertahankan: dosis rendah aspirin (75-100 mg), terutama bila dikombinasikan dengan inhibitor P2Y12; generasi baru obat-eluting stent (DES) untuk meminimalkan durasi terapi ganda / tiga; dan pendekatan radial untuk prosedur intervensi (mengurangi setidaknya risiko perdarahan lokasi akses) .33,316 7. Terapi antiplatelet yang berkepanjangan setelah 1 tahun setelah ACS atau DES implantasi telah disarankan pada pasien yang tidak diobati (N) OAC berdasarkan RCT skala besar.317–319Dalam uji coba DAPT, pasien diacak 12 bulan setelah PCI dengan DES menjadi aspirin plus clopidogrel atau aspirin saja, hingga 30 bulan setelah PCI. Dalam percobaan PEGASUS TIMI 54, pasien diacak 1–3 tahun setelah infark miokard ke aspirin plus ticagrelor atau aspirin saja, dan diikuti selama rata-rata 33 bulan. Karena pasien yang membutuhkan terapi OAC jangka panjang dikeluarkan dari penelitian ini, hasilnya kurang relevan untuk pengobatan pasien AF.

Apa yang tidak diketahui 1. Tidak diketahui apakah dosis rivaroxaban yang digunakan dalam PIONEER AF-PCI (yaitu 2,5 mg BID atau 15 mg OD) cukup untuk pencegahan stroke, setidaknya dibandingkan dengan VKA dosis disesuaikan standar atau dibandingkan dengan dosis 20 mg OD rivaroxaban pada pasien dengan pembersihan ginjal normal.29 2. Masih belum diketahui apakah strategi terapi ganda yang menggabungkan NOAC dengan clopidogrel lebih aman dalam hal risiko perdarahan daripada terapi ganda dengan VKA dan clopidogrel. Ini saat ini sedang dibahas dalam studi AUGUSTUS dengan apixaban. 3. Masih belum diketahui apakah terapi ganda (yaitu rivaroxaban 15 mg OD atau dabigatran 110/150 mg BID dalam kombinasi dengan inhibitor P2Y12) cukup melindungi terhadap trombosis stent atau infark miokard, karena uji klinis yang kurang kuat.141,308 4. Masih belum diketahui apakah terapi ganda dengan NOAC dan aspirin dapat menjadi alternatif untuk NOAC dan inhibitor P2Y12, karena tidak ada penelitian acak yang

mengevaluasi aspirin vs inhibitor P2Y12 sebagai bagian dari terapi ganda dengan NOAC atau VKA. 5. Jumlah pasien tidak cukup pada ticagrelor atau prasugrel di kedua PIONEER AF-PCI dan PCI RE-DUAL untuk secara konklusif menilai keamanan menggabungkan inhibitor P2Y12 yang lebih kuat ini dalam rejimen terapi ganda atau tiga. 6. Pada pasien yang diobati dengan VKA, PCI tampaknya aman tanpa bridging dan tanpa tambahan heparin periprocedural.320 Tidak diketahui apakah ini berlaku juga untuk NOACs, karena kebanyakan studi klinis telah menyarankan penghentian terapi NOAC pada PCI. Sebuah studi percontohan kecil pada 50 pasien stabil yang menjalani PCI yang direncanakan dan pada DAPT menunjukkan bahwa dabigatran pra-prosedural memberikan antikoagulan yang tidak mencukupi selama PCI.321 Sebuah penelitian serupa dengan rivaroxaban, bagaimanapun, menunjukkan aktivasi koagulasi yang ditekan setelah PCI elektif, tanpa peningkatan perdarahan.322 Keamanan melakukan PCI pada pasien dengan NOAC, dengan atau tanpa antikoagulasi intravena periprosedural tambahan masih perlu dipelajari secara prospektif dalam uji klinis yang lebih besar.

Skenario 1: intervensi koroner pada pasien dengan atrial fibrilasi yang sudah ada pada antagonis antagonis oral non-vitamin K Sedangkan pedoman merekomendasikan mempertahankan pasien VKA tanpa gangguan pada pengobatan mereka, baik selama PCI elektif atau mendesak, NOACs sebaiknya dihentikan sementara untuk intervensi elektif dan setelah presentasi dengan non-ST-elevasi ACS di mana angiogram koroner dini diantisipasi, seperti yang telah dilakukan selama NOAC penting vs VKA AF percobaan. NOACs harus dilanjutkan pada pasien ACS non-invasif. Melakukan PCI (terjadwal atau tidak) di bawah NOAC berbeda daripada di bawah VKA karena berbagai alasan: dosis dan kepatuhan terakhir perlu diteliti secara hati-hati; ketidakpastian tentang tingkat antikoagulan tanpa adanya tes arus utama / titik perawatan, dan karenanya ketidakpastian tentang penumpukan antikoagulan periproedural tambahan; variabilitas dalam fungsi ginjal (terutama ketika tidak diketahui dalam pengaturan akut); blokade anti-faktor II atau Xa tunggal vs antagonisme multifaktor dengan VKA, dll. Penghentian sementara NOACs kerja singkat memungkinkan inisiasi yang aman dari terapi antiplatelet dan praktik antikoagulasi lokal standar secara periprocedurally.

Dalam pedoman ESC AF 2016 dan pembaruan terfokus DAPT 2017, penggunaan ticagrelor atau prasugrel sebagai bagian dari rejimen terapi tiga warna tidak disarankan (Kelas III, tingkat bukti C), tetapi tidak ada komentar yang dibuat pada terapi ganda dengan kombinasi ticagrelor atau prasugrel dan NOAC sebagai alternatif yang mungkin untuk terapi triple dengan aspirin, clopidogrel dan NOAC.3,32 Ini memberikan kesempatan untuk menggunakan salah satu dari inhibitor P2Y12 yang lebih baru dengan OO (N) dalam keadaan tertentu seperti risiko trombosis tinggi yang dirasakan, ACS , atau trombosis stent sebelumnya. Dalam subset dari studi RE-DUAL PCI penggunaan ticagrelor tampak aman dan efektif dalam pengaturan terapi ganda (Oldgren et al., Disajikan pada AHA 2017). Antikoagulasi tiga dengan salah satu inhibitor P2Y12 baru, di sisi lain, jelas putus asa melampaui hari pertama (s) pasca-PCI. Sinyal untuk peran yang relevan dari 'resistensi clopidogrel' sejauh ini tidak muncul secara klinis dalam uji coba hasil besar tetapi pengalaman dalam penelitian DAPT sebelumnya dapat memberikan alasan untuk studi lebih lanjut tentang penggunaan inhibitor P2Y12 yang lebih baru dalam pengaturan antikoagulasi ganda.

Intervensi koroner pilihan (penyakit arteri koroner stabil) DES kontemporer lebih disukai untuk mempersingkat paparan terapi ganda atau tiga kali setelah prosedur (lihat di bawah) tetapi juga untuk menghindari kebutuhan untuk mengulangi intervensi. Tidak ada alasan lagi untuk memilih BMS sebagai strategi untuk mengurangi durasi DAPT.32.314 Angioplasty balon tunggal atau operasi bypass harus dipertimbangkan sebagai alternatif pada pasien yang membutuhkan antikoagulasi kronis karena kebutuhan yang berkurang untuk jangka panjang ganda atau tiga kali lipat. terapi. Tidak ada alasan untuk mengalihkan NOAC ke VKA setelah (atau hanya sebelumnya) ke PCI elektif, karena ini mungkin terkait dengan peningkatan perdarahan dan risiko thromboembolic dibandingkan dengan memulai kembali NOAC. Terapi NOAC harus dihentikan sebelum pasien dibawa ke lab katoda dan prosedur dilakukan paling tidak (12 -) 24 jam setelah asupan terakhir (lihat bab 12). Antikoagulan periprocedural harus digunakan per praktik lokal. Heparin yang tidak terfraksionasi (70 IU / kg) atau bivalirudin daripada enoxaparin lebih disukai.323 Heparin yang tidak terfraksionasi harus

diberikan untuk menargetkan level ACT atau aPTT per praktik klinis standar. Bivalirudin dapat menjadi alternatif karena waktu paruh terapeutik yang sangat singkat.

Sindrom koroner akut Dengan tidak adanya kontraindikasi, semua pasien NOAC mengembangkan ACS harus menerima aspirin dosis rendah segera saat masuk (150-300 mg dosis pemuatan) serta inhibitor P2Y12. Karena clopidogrel serta inhibitor P2Y12 yang lebih baru membutuhkan waktu yang cukup lama untuk mencapai efek antiplatelet maksimal pada pasien yang tidak stabil, penghambatan P2Y12 tanpa aspirin tidak dapat direkomendasikan dalam pengaturan akut. Pada pasien yang lemah dengan risiko perdarahan yang tinggi, aspirin hanya mungkin menjadi terapi awal yang lebih aman menunggu manajemen invasif, ketika diindikasikan.

ST-elevasi myocardial infarction Dalam kasus STEMI, PCI primer melalui pendekatan radial sangat direkomendasikan untuk fibrinolysis.324 Disarankan untuk menggunakan antikoagulan parenteral tambahan (yaitu UFH, enoxaparin, atau bivalirudin, tetapi tidak fondaparinux), terlepas dari waktu dari dosis terakhir NOAC. Kecuali digunakan untuk situasi bail-out, penghambat glikoprotein IIb / IIIa rutin harus dihindari. Jika fibrinolisis adalah satu-satunya terapi reperfusi yang tersedia, ini dapat dipertimbangkan jika pasien yang diobati dengan NOAC hadir dengan dTT normal, ECT, aPTT (untuk dabigatran), PT (untuk inhibitor FXa), dan yang penting, kadar plasma di bawah kisaran referensi (Tabel 9). Juga, tambahan UFH atau enoxaparin selain fibrinolisis harus dihindari sampai efek NOAC menurun (12 jam atau lebih setelah asupan terakhir).

Infark miokard non-ST-elevasi Setelah menghentikan NOAC dan menunggu memudarnya efeknya (12 jam atau lebih setelah asupan terakhir; bab 12), fondaparinux atau enoxaparin dapat dimulai. Penggunaan inhibitor glikoprotein IIb / IIIa hulu harus dihindari dalam pengaturan ini. Heparin atau bivalirudin yang tidak terfraksionasi hanya dianjurkan dalam situasi bailout, menunggu intervensi (Kelas IIb C) .325 Untuk mengurangi risiko perdarahan lokasi akses, pendekatan radial lebih disukai.

Dalam situasi yang lebih mendesak, pendekatan yang sama seperti pada pasien PCI STEMI primer harus diikuti, seperti yang dijelaskan di atas.

Kembalinya pasca-prosedural antikoagulasi Pada pasien stabil (yaitu tidak ada iskemia rekuren atau kebutuhan untuk perawatan invasif lainnya), antikoagulasi dapat dimulai kembali segera setelah antikoagulasi parenteral dihentikan. Tidak ada data untuk merekomendasikan beralih ke VKA (yang bahkan mungkin terkait dengan risiko perdarahan dan tromboemboli yang lebih tinggi, terutama pada pasien yang belum pernah menggunakan VKA-naif di mana dosis VKA yang benar tidak diketahui). Hal yang sama berlaku untuk pasien AF setelah grafting bypass koroner. Kombinasi awal agen antiplatelet (s) dan NOAC serta durasi berikutnya aspirin atau terapi inhibitor P2Y12 perlu individual, berdasarkan penilaian yang hati-hati terhadap risiko iskemik vs perdarahan (Gambar 11). Berdasarkan PIONEER AF-PCI dan PCI RE-DUAL, perawatan tiga kali harus dilakukan sesingkat mungkin (lihat fase kronis di bawah). Alternatifnya adalah memilih terapi ganda hanya dengan NOAC dan inhibitor P2Y12 dalam 1-7 hari setelah fase akut. Sementara menunggu hasil uji coba dengan apixaban dan edoxaban, terapi ganda dabigatran 150 mg tampaknya menjadi pilihan yang lebih disukai dibandingkan terapi triple untuk sebagian besar pasien berdasarkan hasil dari RE-LY28 dan RE-DUAL PCI141; terapi ganda menggunakan dabigatran 110 mg atau rivaroxaban 15 mg (10 mg dalam insufisiensi ginjal) muncul sebagai alternatif untuk pasien dengan perkiraan risiko perdarahan tinggi — asalkan dabigatran atau rivaroxaban muncul sebagai pilihan yang baik untuk pasien individu ini berdasarkan usia ( lihat bab 18.1), komorbiditas (misalnya insufisiensi ginjal; lihat bab 6), interaksi (lihat bab 5), dan lain-lain.

Penatalaksanaan dari discharge sampai 1 tahun sindrom koroner akut / intervensi koroner perkutan Menggabungkan satu atau dua agen antiplatelet dengan antikoagulan kronis (NOAC atau VKA) secara signifikan meningkatkan risiko perdarahan, terlepas dari varietas besar kemungkinan kombinasi.141,170,300,302,308,326 Meskipun dua penelitian terbaru pada terapi ganda atau tiga dengan NOAC (dan dua lagi yang sedang berjalan), tidak ada satu kombinasi pas

setiap pasien. Jenis dan tingkat antikoagulan serta satu atau dua agen antiplatelet dan durasinya harus sangat individual, berdasarkan risiko atherothrombotic, risiko cardioembolic, dan risiko pendarahan. 3,32,33 Sangat dianjurkan untuk menilai stroke dan iskemik secara formal risiko kejadian menggunakan alat yang divalidasi seperti skor CHA2DS2-VASc dan GRACE.32 Memperkirakan risiko perdarahan harus mengarah pada upaya untuk memperbaiki atau mengurangi faktor risiko perdarahan reversibel. 3 Mengurangi waktu yang terpapar pada terapi triple atau bahkan terapi ganda untuk mendorong pilihan dokter antara segudang kombinasi yang mungkin untuk terapi jangka panjang. Penghambat pompa proton harus didorong pada semua pasien dengan kombinasi antiplatelet dan antikoagulan, terutama dalam pengaturan antikoagulan tiga. Pada pasien dengan risiko iskemik tinggi (misalnya setelah ACS), waktu standar terapi tiga bulan 1 hingga 6 bulan diusulkan, setelah itu turun ke terapi ganda (dengan NOAC dan aspirin atau clopidogrel) sampai 1 tahun.32 Tiga terapi di luar 6 bulan setelah PCI tidak dianjurkan, dan (banyak) rejimen yang lebih pendek kemungkinan akan cukup untuk sebagian besar pasien. Faktor-faktor yang memberatkan untuk mempersingkat terapi tiga dengan beralih sebelumnya ke terapi ganda adalah risiko aterotrombotik rendah yang diperkirakan atau risiko pendarahan yang tinggi (tidak dapat diperbaiki). Sebaliknya, faktor prosedural dan / atau anatomis dapat mendorong rejimen terapi tiga kali lebih lama. Selain pasien dengan risiko iskemik yang sangat tinggi, terapi ganda awal mungkin menjadi strategi standar untuk sebagian besar pasien berdasarkan PIONEER AF-PCI dan RE-DUAL PCI (sambil menunggu hasil dari AUGUSTUS dan ENTRUST-AF PCI) .32,310 Dalam subset kecil pasien dengan risiko stroke yang rendah (CHA2DS2-VASc 0-1 pada laki-laki atau 1–2 pada wanita, yaitu hanya ACS) dan peningkatan risiko perdarahan, seseorang dapat memilih untuk diobati hanya dengan DAPT, tanpa antikoagulan, dari onset.307 Pengaturan penyakit arteri koroner kronis (≥1 tahun pasca-koroner akut sindrom / intervensi koroner perkutan) Pedoman ESC DAPT dan AF 2016 menyarankan untuk menghentikan agen antiplatelet apa pun pada 12 bulan setelah episode PCI atau ACS (lihat paragraf berikut) dan hanya mempertimbangkan untuk mempertahankan satu antiplatelet plus (N) OAC di atas 12 bulan pada pasien dengan risiko sangat tinggi kejadian koroner.3,32 Berpindah ke monoterapi NOAC pada

tahap awal (misalnya pada 6 bulan) bisa mewakili alternatif untuk pasien dengan risiko iskemik rendah dan perdarahan tinggi setelah PCI untuk angina stabil. Independen dari rejimen dan waktu antikoagulasi yang dipilih, pasien harus dipulangkan dengan jadwal downgrade yang direncanakan sebelumnya dari agen antitrombotik / antiplatelet untuk mengurangi risiko perdarahan jangka panjang sambil melindungi terhadap kejadian koroner. Jadwal semacam itu harus dideskripsikan secara jelas dalam surat debit, dan ditinjau kembali setiap kunjungan pasien berikutnya.

Skenario 2: manajemen pasien dengan sindrom koroner akut baru-baru ini (<1 tahun) yang mengembangkan fibrilasi atrium baru onset Pedoman ACS saat ini merekomendasikan DAPT hingga 1 tahun setelah kejadian akut pada pasien tanpa indikasi untuk OAC, sementara pasien berisiko tinggi mungkin memerlukan durasi DAPT yang lebih lama.318.319 Mereka, bagaimanapun, juga memungkinkan untuk durasi DAPT yang lebih pendek (3-6). bulan) pada pasien dengan risiko perdarahan tinggi. ACS.32,33,327 Jika AF berkembang selama tahun pertama setelah ACS dan ada indikasi untuk pencegahan tromboembolik dengan antikoagulasi, (N) OAC harus dimulai dan kebutuhan untuk melanjutkan DAPT dengan hati-hati ditimbang terhadap peningkatan risiko pendarahan. Mengikuti skema sebagaimana diuraikan di atas (Manajemen dari pembuangan hingga 1 tahun setelah ACS / PCI) tampak masuk akal dalam pengaturan ini. Skenario 3: pasien penyakit arteri koroner stabil (sindrom koroner akut ≥1 tahun yang lalu) mengembangkan fibrilasi atrium Pasien CAD yang stabil mengembangkan AF harus menerima antikoagulasi, tergantung pada skor CHA2DS2-VASc mereka. Berdasarkan penelitian yang menunjukkan bahwa VSA hanya lebih unggul untuk aspirin pasca ACS, dan VAS plus aspirin mungkin tidak lebih protektif tetapi terkait dengan perdarahan berlebih, hanya antikoagulan tanpa agen antiplatelet tambahan yang dianggap cukup untuk sebagian besar pasien AF dengan CAD stabil. 322.316.328 Dalam empat fase III AF NOAC percobaan, sekitar sepertiga dari pasien memiliki CAD dan 15-20% pasien memiliki MI sebelumnya. 28-31 Tidak ada interaksi dalam hal kemanjuran atau keamanan diamati antara pasien dengan atau tanpa MI sebelumnya , meskipun tidak jelas dalam berapa banyak pasien terapi antiplatelet dipertahankan dan untuk berapa lama. Sangat

mungkin bahwa keuntungan dari NOACs (dalam monoterapi) lebih dari VAS yang diawetkan pada pasien CAD dengan AF. Juga untuk dabigatran, manfaat klinis bersih dipertahankan dan total kejadian iskemik miokard tidak meningkat, yang didukung lebih lanjut oleh registri yang sangat besar tindak lanjut pada 134.000 pasien yang lebih tua yang diobati dengan dabigatran atau VKA, yang tidak mengungkapkan peningkatan risiko MI.79.329 Karena data komparatif langsung kurang, tidak ada argumen yang kuat untuk memilih satu NOAC di atas yang lain dalam pengaturan ini murni berdasarkan keberadaan penyakit arteri koroner yang stabil.

15. Menghindari kebingungan dengan pemberian antikoagulan oral non-vitamin K antagonis di seluruh indikasi Untuk mereplikasi temuan positif dari RCT, menggunakan dosis yang tepat sangat penting, terutama karena semua NOACs juga dipelajari dalam indikasi lain. Dengan empat NOAC tersedia dalam dosis yang berbeda untuk indikasi yang berbeda dan dengan kriteria pengurangan dosis yang berbeda, identifikasi dosis yang tepat menjadi lebih rumit dan merupakan salah satu tantangan utama dalam penggunaan sehari-hari dan individualisasi pengobatan. Tabel 13 memberikan gambaran umum tentang NOACs yang tersedia saat ini dan dosisnya dalam populasi dan indikasi yang berbeda, termasuk kriteria pengurangan dosis yang relevan untuk setiap NOAC dan indikasi.

16. Kardioversi pada pasien antagonis non-vitamin K antagonis yang diobati Berdasarkan pedoman ESC saat ini, 3 pada pasien dengan AF ≥48 jam (atau tidak diketahui) durasi menjalani kardioversi elektrik atau farmakologis, antikoagulan oral yang efektif perlu ditetapkan untuk setidaknya 3 minggu sebelum cardioversion atau transesophageal echocardiography (TOE) dilakukan untuk memerintah keluar trombi atrium kiri. Setelah cardioversion, antikoagulasi oral terus menerus adalah wajib untuk setidaknya 4 minggu, terlepas dari skor CHA2DS2-VASc.3,348 Skenario yang berbeda harus dibedakan: electrical cardioversion pada pasien yang menjalani pengobatan kronis dengan NOAC dan sekarang membutuhkan cardioversion untuk yang baru. serangan AF, dan kardioversi pada pasien yang baru didiagnosis dengan AF dan naif terhadap antikoagulasi (Gambar 12).

Cardioverting pasien atrial fibrilasi diobati selama ≥3 minggu dengan antagonagulan oral non-vitamin K antagonis Analisis dari RE-LY (dabigatran), ROCKET-AF (rivaroxaban), dan ARISTOTLE (apixaban) menunjukkan bahwa electrical cardioversion pada pasien yang diobati dengan NOACs memiliki risiko tromboemboli (dan sangat rendah) yang sama seperti di bawah warfarin.28–30 Uji coba prospektif di kemudian hari dengan rivaroxaban (X-VeRT), 349 edoxaban (ENSURE-AF), 350 dan apixaban (EMANATE, Ezekowitz et al., disajikan pada ESC 2017) telah mengkonfirmasi risiko stroke peri-cardioversion rendah pada pasien yang diobati dengan NOAC untuk ≥3 minggu dibandingkan dengan warfarin. Uji coba ini tidak termasuk jumlah pasien yang cukup untuk menunjukkan secara statistik non-inferioritas. Namun, data ini menunjukkan bahwa kardioversi tanpa TOE tampaknya cukup aman di bawah asupan NOAC reguler dan lanjutan, asalkan antikoagulasi yang cukup telah dipasang selama 3 minggu sebelum cardioversion.3 Karena tidak ada uji koagulasi yang tersedia untuk setiap NOAC yang memberikan informasi pada antikoagulasi efektif selama 3 minggu terakhir, pasien perlu ditanya tentang kepatuhan selama beberapa minggu terakhir dan jawabannya didokumentasikan dalam file mereka. Jika ragu tentang kepatuhan, TOE harus dilakukan sebelum cardioversion di bawah NOAC. Yang penting, harus diingat bahwa trombi atrium kiri juga dapat terbentuk meskipun ada antikoagulasi oral yang tahan lama dengan VKA atau NOAC. Oleh karena itu, tetap merupakan keputusan individu apakah akan melakukan kardioversi dengan atau tanpa TOE sebelumnya. Untuk keputusan ini, risiko tromboemboli individu pasien sesuai dengan skor CHADS2 atau CHA2DS2-VASc dapat dipertimbangkan: dalam 1,6-2,1% pasien terapi antikoagulan TOE sebelum ablasi AF terungkap thrombi atau lumpur di atrium kiri, dengan risiko trombus berkorelasi dengan skor CHADS2 (insidensi thrombus ≤ 0,3% pada pasien CHADS20–1, insidensi thrombus 0,5% pada pasien CHADS2 ≥2) .351–353

Cardioverting atrial fibrillation >48 jam pada pasien yang tidak menggunakan antikoagulan oral non-vitamin K antagonis Untuk skenario kardioversi pada pasien AF yang tidak pada NOAC, X-VeRT, 349 ENSURE-AF, 350 dan EMANATE (disajikan pada ESC 2017) 354 studi dengan rivaroxaban, edoxaban, dan apixaban, masing-masing, menawarkan data penting sejak mereka termasuk 57%, 27%, dan 100% pasien OAC-naïve, masing-masing. Strategi kardioversi adalah awal (dengan

TOE) atau tanpa TOE (strategi tertunda, yaitu dengan antikoagulasi 3–8 minggu sebelum kardioversi). Pasien yang naif OAK cenderung memiliki angka kejadian tromboemboli yang sedikit lebih tinggi (yang tidak signifikan secara statistik). Secara keseluruhan, tidak ada perbedaan dalam kejadian iskemik atau perdarahan antara kelompok NOAC dan VKA (kecuali untuk kejadian iskemik rendah dengan apixaban dalam uji coba EMANATE), atau antara kelompok awal dan yang tertunda, meskipun tak satu pun dari uji coba yang didukung untuk non-inferioritas. Di EMANATE, sekitar separuh pasien menerima dosis pemuatan awal 10 mg (diikuti oleh 5 mg BID); juga pasien-pasien ini tidak menunjukkan kecenderungan perdarahan yang lebih tinggi. Dosis pemuatan 10 mg bukan bagian dari label resmi (yang dapat berubah dalam waktu dekat). Secara bersama-sama, strategi dengan setidaknya satu dosis NOAC ≥4 jam sebelum cardioversion (≥ 2 jam setelah dosis pemuatan apixaban) tampak aman dan efektif pada pasien dengan AF durasi ≥ 48 jam, asalkan TOE dilakukan sebelum cardioversion. Alternatifnya adalah memulai antikoagulasi dengan NOAC selama minimal 3 minggu diikuti oleh kardioversi (tanpa TOE kecuali pasien berisiko tinggi atau dianggap tidak patuh). Cardioverting atrial fibrillation dari ≤48 jam pada pasien yang naif-antikoagulasi Bahkan pada pasien dengan AF onset terbaru ≤48 jam, penelitian observasional yang berbeda telah menunjukkan tingkat insisi thromboembolik yang lebih rendah dengan vs tanpa antikoagulasi, terutama pada mereka dengan CHA2DS2-VASc ≥2 dan durasi AF ≥12 h.355,356 Baik X-VeRT atau ENSURE-AF memberikan informasi tentang apakah asupan setidaknya satu dosis NOAC adalah strategi yang layak pada pasien dengan AF durasi ≤48 jam, yang saat ini sering cardioverted setelah dosis tunggal LMWH (dengan kelanjutan dari antikoagulasi selama ≥4 minggu ). Beberapa pasien tersebut termasuk dalam EMANATE, tetapi publikasi hasil akhir masih tertunda dan hasil subkelompok tidak diketahui. Dengan tidak adanya data, kepatuhan terhadap praktik kelembagaan saat ini dengan heparin / LMWH dengan atau tanpa TOE mungkin bijaksana pada pasien tersebut. Mengingat efikasi dan keamanan yang konsisten dari NOACs pada pasien dengan AF ≥48 jam dikombinasikan dengan sifat farmako-dinamis dan -kinetik NOACs dan LMWH, penggunaan dosis tunggal NOAC (2) –4 jam sebelum cardioversion menggantikan LMWH dapat dibenarkan pada pasien dengan AF <48 jam, tanpa TOE. Namun demikian pada pasien berisiko tinggi (yaitu

CHA2DS2-VASc ≥4) atau mereka yang ada keraguan tentang onset AF, strategi TOE atau strategi dengan antikoagulan jangka panjang (setidaknya selama 3 minggu sebelum kardioversi) dianjurkan. Perlu diingat bahwa cut-off 48 jam tidak biner dan kardioversi dalam pengaturan durasi AF yang lebih pendek telah dikaitkan dengan peningkatan risiko stroke, mis. kardioversi setelah 12-48 jam vs <12 jam) .356.357

Durasi antikoagulan pasca kardioversi Manajemen jangka panjang pasien pasca kardioversi bergantung pada skor CHA2DS2VASc pasien. Pria dan wanita dengan CHA2DS2-VASc ≥2 dan ≥3, masing-masing, memerlukan antikoagulan jangka panjang independen dari 'keberhasilan' kardioversi menurut pedoman saat ini. Ini juga berlaku untuk AF dengan 'pemicu' jelas termasuk emboli paru. , sepsis, atau operasi besar, karena pemicu tidak meniadakan faktor struktural atau vaskular yang mendasari terkait dengan peningkatan risiko tromboemboli. Untuk AF dari> 48 jam durasi dan skor CHA2DS2VASc rendah (0 pada pria, 1 pada wanita) antikoagulasi perlu dilanjutkan selama 4 minggu pasca kardioversi. Sebaliknya, saat ini tidak diketahui berapa lama (jika sama sekali) pasien yang terakhir harus antikoagulasi jika AF adalah durasi yang lebih pendek (terutama ketika <12 jam), karena AF dan / atau kardioversi dapat berkontribusi pada disfungsi atrial mekanik dan / atau endotel berjam-jam untuk days.357

Penatalaksanaan pasien dengan didokumentasikan trombus tambahan atrium kiri Pasien yang mengalami TOE mengidentifikasi trombus atrium kiri tidak harus menjalani cardioversion. Data observasional dan prospektif belum menunjukkan kejadian thrombus yang berbeda pada pasien yang diobati dengan NOAC atau VKA.349.358-360 Tidak ada data titik akhir klinis yang komprehensif dan komprehensif mengenai strategi terbaik bagaimana mengobati trombus atrium kiri dengan salah satu bentuk antikoagulan. Sebelumnya, terapi standar terdiri dari terapi VKA dengan tindak lanjut yang ketat dan pemantauan INR sampai resolusi trombus (dengan heparin bridging jika diperlukan). Baru-baru ini, studi X-TRA prospektif menunjukkan tingkat resolusi trombus 41,5% (22/53 pasien) dengan dosis standar rivaroxaban (20 mg / d) 361 - sebanding dengan registri CLOT-AF retrospektif di mana meninggalkan resolusi trombus atrium diamati pada 60/96 pasien (62,5%) pada pasien yang diterapi heparin / warfarin.361

Demikian pula, dalam uji coba EMANATE, tingkat resolusi trombus adalah serupa pada pasien yang diobati dengan apixaban (52%, 12/23) seperti dengan terapi konvensional (56%, 10 / 18; Ezekowitz dkk., 8 disajikan di ESC 2017). Laporan kasus individu sama-sama tersedia untuk NOAC lainnya; studi RE-LATED AF (dengan dabigatran; NCT02256683) masih berlangsung. Bersama-sama, data ini menunjukkan bahwa menggunakan NOACs untuk resolusi trombus atrium kiri mungkin menjadi pilihan (data terbaik yang tersedia untuk rivaroxaban dan apixaban), terutama pada pasien di mana VKA tidak ditoleransi dengan baik atau kontrol INR yang memadai tidak dapat diperoleh.

17. Pasien fibrilasi atrial yang mengalami stroke akut saat antikoagulan oral non-vitamin K antagonis Menurut uji klinis terkontrol, kejadian stroke iskemik tetap 1-2% per tahun pada pasien dengan AF meskipun pengobatan antikoagulan. Kepatuhan terhadap obat-obatan perlu dinilai jika terjadi stroke pada pasien-pasien AF yang diobati NOAC. Pengukuran kadar plasma antikoagulan pada saat masuk rumah sakit dapat membantu mengoptimalkan pencegahan stroke sekunder.362 Selain itu, penyebab lain stroke harus dinilai pada pasien AF mana pun. Penatalaksanaan fase akut stroke pada pasien AF yang diobati NOAC

Pasien dengan stroke iskemik akut Menurut pedoman saat ini dan pelabelan resmi, terapi trombolitik dengan aktivator plasminogen jaringan rekombinan (rt-PA) disetujui dalam 4,5 jam onset gejala stroke tetapi tidak boleh diberikan pada pasien dengan antikoagulasi penuh (misalnya INR ≥1,7 pada pasien yang diobati dengan VKA) (Gambar 13) .363 Terapi trombolitik tidak dapat diberikan dalam waktu 24 jam setelah asupan terakhir NOAC karena plasma separuh hidup mereka (Tabel 6), yang bahkan mungkin berkepanjangan pada insufisiensi ginjal (lihat Bab 6), lansia (lihat bab 18) dan situasi lainnya. Kasus ini berbeda untuk dabigatran karena ketersediaan agen pembalik spesifik yang bertindak cepat, idarucizumab (lihat bab 11). Setelah pembalikan dan penilaian status koagulasi, trombolisis intravena dalam 4,5 jam onset stroke sedang sampai berat tampaknya layak dan aman menurut seri kasus.364.365 Dengan tidak adanya studi acak yang menunjukkan kemanjuran dan keamanan keseluruhan dari pendekat an ini, menyeimbangkan manfaat yang diantisipasi. dari pendekatan ini vs. risikonya adalah sangat penting. Masih harus dibuktikan apakah pendekatan

yang sama akan aman dan efektif juga untuk Xa-inhibitor sekali danmenambahkan alpha menjadi tersedia. Seri kasus yang diterbitkan menunjukkan bahwa rt-PA mungkin juga aman pada pasien dengan konsentrasi plasma NOACs rendah.366,367 Meskipun kemajuan terbaru tes cepat dan cepat

(point-of-care)

untuk

individu

NOACs

belum

tersedia

secara

luas

belum.362,368,369Namun, penggunaan rt-PA dapat dipertimbangkan pada pasien tertentu pada NOAC dalam kasus di mana penilaian koagulasi spesifik yang handal dan NOAC (lihat bab 7) tersedia tanpa penundaan lama dan menunjukkan konsentrasi <30 ng / mL untuk rivaroxaban, apixaban, atau edoxaban (jika diukur lebih dari 4 jam setelah pemberian obat), nilai referensi yang didasarkan pada konsensus pakar saja.370 Karena kemanjuran dan keamanan strategi ini perlu dievaluasi lebih lanjut dalam studi klinis, kami mendesak agar penerapannya mudah -untuk menggunakan point-of-perawatan pengujian untuk pengaturan darurat. Sebaliknya, penggunaan trombolisis dalam situasi dengan ketidakpastian tentang status antikoagulan (misalnya pada pasien AF dengan afasia, waktu tidak diketahui dari dosis NOAC terakhir, dan kurangnya ketersediaan penilaian cepat kadar plasma) tidak dapat direkomendasikan. Ada manfaat yang terbukti dari trombektomi endovaskular hingga 7,3 jam setelah onset stroke pada pasien non-antikoagulasi tertentu dengan oklusi distal arteri karotis interna atau arteri serebri tengah proksimal. Menariknya, trombektomi endovaskular juga tampaknya bermanfaat dalam pilihan yang sangat tinggi. pasien stroke dengan oklusi distal arteri karotid internal atau arteri serebral tengah proksimal dan ketidakcocokan perfusi menguntungkan (menurut DEFUSE atau studi DAWN) dalam waktu 6 hingga 24 jam terakhir terlihat normal.372.373 Rekomendasi Organisasi Stroke Eropa sekarang menyebutkan penggunaan thrombektomi endovaskular sebagai 'pengobatan lini pertama' pada pasien dengan kontraindikasi untuk trombolisis intravena, sementara pedoman AHA tidak memberikan rekomendasi khusus dalam hal ini.363,374 Meskipun uji coba yang mendasari rekomendasi ini dikecualikan atau berisi hanya beberapa pasien pada VKA atau NOAC, sejumlah kecil data yang tersedia menunjukkan endov itu trombektomi ascular mungkin aman juga pada individu-individu ini. Dari catatan, dampak potensial dari antikoagulasi saat ini pada risiko perdarahan terkait reperfusi harus diperhitungkan dan tingkat yang sama tinggi dari transformasi hemoragik asimtomatik diamati dalam registri prospektif termasuk 28 pasien NOAC yang menjalani rekaralisasi mekanis.375 Data prospektif lebih lanjut sangat mendesak dibutuhkan.

Pasien dengan perdarahan intrakranial akut Sekitar dua pertiga dari semua perdarahan intrakranial yang berhubungan dengan NOAC (ICBs) adalah intracerebral dan sekitar sepertiga dari semua ICBs adalah perdarahan subdural.376,377 Menurut meta-analisis retro-serta studi prospektif, pasien dengan perdarahan intracerebral pada NOAC (tanpa menggunakan idarucizumab sebagai agen pembalikan spesifik dabigatran) memiliki prognosis buruk yang sama seperti pasien pada VKA, 378 sedangkan analisis retrospektif yang lebih baru dan jauh lebih besar dari program Get With the GuidelinesStroke menemukan hasil yang lebih menguntungkan dengan NOACs dibandingkan dengan VKA. 379 Dokter ahli saraf / stroke harus memeriksa semua pasien yang datang dengan ICB pada NOAC, dan konsultasi bedah saraf harus diminta. Rekomendasi untuk pengobatan ICB di bawah antikoagulan oral diterbitkan, tetapi tingkat bukti yang tersedia rendah untuk ICB terkait-NOAC. Dalam analogi dengan pasien dengan ICB akut yang diterapi dengan warfarin, penghentian obat, manajemen tekanan darah mendesak dan koreksi cepat status koagulasi (lihat juga bab 11) diperlukan untuk membatasi pembesaran hematoma pada pasien di bawah NOAC.376,380,381 Apakah penggunaan PCC membantu dalam NOAC-terkait ICB adalah masalah perdebatan karena analisis multisenter retrospektif tidak membuktikan manfaat yang signifikan pada pembesaran hematoma.382 Untuk pembalikan ICB terkait dabigatran dimungkinkan melalui infus idarucizumab (lihat bab 11). Menurut serangkaian kasus yang dilaporkan, pertumbuhan 365haematoma diamati pada dua dari dua belas pasien ICB yang diobati dengan dabigatran yang menerima idarucizumab pada masuk rumah sakit. Meskipun ada rekomendasi, efektivitas strategi pembalikan ini tidak jelas dan perlu dievaluasi lebih lanjut dalam studi klinis.

Penatalaksanaan pada fase pasca-akut

Pasien atrial fibrilasi pasca stroke iskemik Tidak ada bukti dari RCT untuk memilih satu NOAC di atas yang lain atau untuk beralih dari satu NOAC ke yang lain pada pasien dengan riwayat stroke iskemik di bawah terapi NOAC (Gambar 14). Pemberian dosis yang tepat serta masalah spesifik pasien perlu dinilai.41,93,202 Data studi substansial mengenai waktu reinstitusi antikoagulasi oral dengan menggunakan

NOAC setelah serangan iskemik transien (TIA) atau stroke pada pasien AF hilang, 383 sebagai uji coba Tahap III pasien yang dikeluarkan dalam 7-30 hari setelah stroke. Oleh karena itu, rekomendasi saat ini didasarkan pada pendapat konsensus, dan NOACs harus (kembali) dimulai dalam analogi dengan praktik klinis dengan VKA. Rekomendasi pada (kembali) mulai dari antikoagulasi oral setelah stroke iskemik harus lebih besar daripada (berulang) risiko stroke vs transformasi hemoragik sekunder (Gambar 14) .3,383 Seperti yang tercantum dalam pedoman ESC saat ini, 3 antikoagulan oral menggunakan NOAC dapat dilanjutkan (menurut untuk resep dan label) atau dimulai satu hari setelah serangan iskemik transien (TIA) dan pengecualian ICB oleh pencitraan. Jika ukuran stroke tidak diharapkan secara substansial meningkatkan risiko transformasi hemoragik sekunder pada pasien dengan stroke ringan, antikoagulasi oral dapat dimulai ≥3 hari setelah stroke iskemik. Pada pasien dengan stroke sedang, antikoagulan dapat dimulai ≥6–8 hari dan pada pasien dengan stroke berat pada ≥12-14 hari, setelah tidak termasuk transformasi hemoragik sekunder dengan pengulangan pencitraan otak [menggunakan computed tomography (CT) atau pencitraan resonansi magnetik (MRI) )] .383–385 Karena onset aksi NOACs yang cepat serta risiko perdarahan yang terkait, 'bridging' dengan heparin (LMWH atau UFH) tidak dianjurkan. Selain itu, meta-analisis mengungkapkan bahwa pemberian antikoagulan parental dalam 7-14 hari setelah stroke iskemik dikaitkan dengan peningkatan signifikan pada ICB simptomatik.

Pasien fibrilasi atrium dengan stroke iskemik dan atherosclerosis bersamaan Selain terapi statin (yang ditoleransi dengan baik), penambahan aspirin secara sementara ke NOAC dapat dipertimbangkan pada pasien tertentu jika penyakit pembuluh darah besar yang ditimbulkan diduga dan risiko perdarahan dianggap rendah. Namun, bukti untuk kedua pendekatan tersebut kurang dan studi lebih lanjut diperlukan. Pasien dengan AF dan atherosclerosis karotis yang dikenal dengan stenosis asimtomatik dari arteri karotid internal harus diobati dengan statin dan antikoagulan oral, tanpa perlu terapi antiplatelet tambahan, mirip dengan situasi pada penyakit jantung koroner stabil (lihat bab 14). Pasien stroke akut dengan AF dan stenosis carotid tingkat tinggi 'simtomatik' sebaiknya menjalani carotid endarterectomy, 387 sebagai stenting karotis akan menghasilkan kebutuhan untuk terapi antiplatelet ganda di samping terapi antikoagulasi dengan risiko perdarahan mayor yang lebih tinggi. Pada pasien yang

menjalani endarterektomi, aspirin direkomendasikan sebelum dan untuk beberapa hari setelah operasi. Aspirin harus dihentikan setelah (kembali) memulai antikoagulan oral.

Pasien pasca perdarahan intrakranial Terlepas dari prognosis langsungnya, ICB dalam pengaturan AF juga terkait dengan stroke iskemik dan mortalitas selanjutnya, sebagian karena penghentian pemberian antikoagulasi setelah ICB (Gambar 15) .388, –390 Pedoman berbasis bukti terkait penggunaan NOACs pada pasien AF setelah ICB tidak tersedia. Riwayat ICB spontan merupakan kontraindikasi terhadap antikoagulan menurut pelabelan VKA dan NOACs, kecuali penyebab perdarahan (seperti hipertensi yang tidak terkontrol, aneurisma atau malformasi arteriovenosa, atau terapi 'triple' medis) telah terbalik.3 Sebuah meta baru-baru ini -analisis penelitian observasional menunjukkan bahwa memulai kembali VKA (tetapi bukan agen antiplatelet) dikaitkan dengan tingkat stroke iskemik yang jauh lebih rendah tanpa secara signifikan meningkatkan risiko ICB berulang. Namun, bias publikasi serta bias seleksi harus diperhitungkan. Dengan tidak adanya RCT, pertimbangan kasus per kasus diperlukan apakah atau tidak untuk reintroduce dari jenis apapun pada pasien yang telah mengalami ICB terkait antikoagulasi (Gambar 15) .3 kontrol tekanan darah yang adekuat adalah sangat penting di semua pasien pasca ICB.380 Oklusi embelembel atrium kiri dapat dianggap sebagai pengganti potensial untuk antikoagulasi jangka panjang pada pasien AF pasca-ICB.3 Namun, strategi ini membutuhkan periode pascapenyebaran pengobatan antiplatelet, yang juga membawa risiko ICB. Keamanan dan efektivitas terapi antiplatelet durasi yang lebih pendek (atau antikoagulan sama sekali) tidak diketahui. Secara keseluruhan, bukti RCT untuk oklusi LAA setelah ICB OAC-terkait di bawah OAC hilang, yang mengapa, idealnya, pengobatan harus terjadi dalam kerangka uji coba secara acak untuk berkontribusi pada bukti.

Pasien pasca perdarahan intraserebral Dalam analogi dengan manajemen perdarahan intraserebral VKA, pemberian NOAC dapat dimulai kembali 4-8 minggu setelah perdarahan intraserebral jika risiko individual stroke kardioembolik diperkirakan tinggi dan risiko ICB berulang diperkirakan lebih rendah. Namun dalam prakteknya, faktor risiko yang sama (termasuk usia tua, hipertensi, dan stroke sebelumnya) bersifat prediktif untuk stroke iskemik dan juga perdarahan intracerebral berulang.

Argumen untuk tidak melanjutkan atau memulai antikoagulan pada pasien perdarahan intraserebral dengan AF harus dinilai secara individual (Gambar 15) .3,380 Pasien dengan (kemungkinan) angiopati amyloid serebral memiliki risiko ICB berulang yang sangat tinggi dan tidak boleh di antikoagulan.390 antikoagulasi jangka panjang harus dihindari setelah lobar berdarah, seperti yang saat ini direkomendasikan oleh pedoman AHA, adalah masalah perdebatan, karena meta-analisis terbaru dari tiga penelitian retrospektif menunjukkan penurunan mortalitas dan hasil fungsional yang menguntungkan setelah kembalinya antikoagulan oral setelah intracerebral perdarahan, terlepas dari lokalisasi hematoma.391

Pasien pasca perdarahan subarachnoid Ada sedikit bukti untuk memandu kembalinya pengobatan OAC pada pasien dengan AF setelah perdarahan subarachnoid. Evaluasi angiografi menyeluruh dan pengobatan aneurisma atau malformasi arteri bawah yang diperlukan. Selain itu, evaluasi neurologis / bedah saraf mengenai risiko perdarahan ulang di masa depan adalah kunci untuk menyeimbangkan risiko vs. manfaat dari pemulihan OAC dalam kasus-kasus tersebut. Ketika subarachnoid haemorrhage terjadi pada pasien AF yang menggunakan NOAC tanpa adanya etiologi yang dapat diatasi, tampaknya bijaksana untuk tidak memulai kembali pengobatan OAC. Meskipun tidak ada data, penutupan LAA harus dipertimbangkan, idealnya dalam rangka uji coba secara acak.

Pasien pasca hematoma epidural atau subdural Meskipun tidak ada data spesifik, tampaknya aman untuk memulai atau memulai kembali antikoagulasi sekitar 4 minggu setelah (operasi pengangkatan) traumatik epidural atau hematoma subdural, jika penyalahgunaan alkohol yang sedang berlangsung (kronis) atau risiko besar jatuh tidak hadir (lihat bab 18). Cukup dosis NOAC atau tidak ada antikoagulasi pada saat hematom epidural atau subdural non-traumatik tidak mendukung (kembali) inisiasi antikoagulan oral. 3 Menurut presentasi klinis dan ekstensi hematoma, pencitraan otak (menggunakan CT atau MRI) direkomendasikan sebelumnya ( re-) memulai OAC.

18. NOAC dalam situasi khusus

18.1. Antikoagulan oral non-vitamin K antagonis pada pasien yang lemah dan lebih tua

Pasien ≥75 tahun Insiden AF meningkat terus dengan setiap dekade.392,393 Pencegahan stroke pada pasien AF yang lebih tua adalah penting karena risiko stroke meningkat secara dramatis dengan usia.394 Namun, OAC tetap kurang dimanfaatkan dalam kelompok usia yang lebih tua.395 Orang yang lebih tua dengan AF melakukan lebih baik pada OAC daripada tidak dan pada NOACs daripada VKA.396-398 Semua percobaan pengobatan NOAC di AF termasuk populasi yang signifikan dari orang yang lebih tua (didefinisikan sebagai ≥75 tahun) mulai dari 31% hingga 43% dalam uji coba individual, yang terdiri lebih dari 27.000 pasien yang lebih tua di antaranya NOACs telah diteliti. Meta-analisis data uji coba NOAC menunjukkan tidak ada interaksi usia untuk keamanan dan kemanjuran.246 Yang penting, risiko absolut yang lebih tinggi menghasilkan pengurangan risiko absolut yang lebih besar dengan menggunakan NOACs bukan VKA pada pasien yang lebih tua ini, sehingga jumlah yang lebih rendah diperlukan untuk mengobati dibandingkan dengan pasien yang lebih muda.399 Pasien yang lebih tua memiliki lebih banyak perdarahan tetapi pola keseluruhan perdarahan yang diamati (berkurang intrakranial dan peningkatan perdarahan GI) menunjukkan tidak ada perbedaan antara NOACs dan VKA.246 Sementara ICB tetap lebih rendah dengan semua NOACS dibandingkan dengan VKA, hasil uji coba individu menunjukkan heterogenitas pada interaksi antara usia dan hasil perdarahan. Ada interaksi yang signifikan antara usia dan peningkatan perdarahan mayor ekstrakranial dengan kedua dosis dabigatran.155 Sebaliknya, tidak ada interaksi usia yang signifikan pada tingkat perdarahan mayor ekstrakranial terlihat dengan apixaban, edoxaban, atau rivaroxaban dibandingkan dengan hasil uji coba keseluruhan.399–401 , komorbiditas tertentu (insufisiensi ginjal khususnya, lihat bab 6) lebih umum pada pasien yang lebih tua, dan pilihan individu dari NOAC perlu mempertimbangkan hal ini. Satu penelitian menarik yang menyelidiki edoxaban dosis rendah dalam penatalaksanaan pasien lanjut usia Jepang dengan fibrilasi atrium yang tidak memenuhi syarat untuk terapi antikoagulan oral standar (studi ELDERCARE-AF) saat ini sedang berlangsung.402

Frailty dan jatuh Negara-negara pecandu dan pra-lemah adalah umum dengan usia dan meningkatkan pertimbangan khusus berkaitan dengan rasio risiko-manfaat dari OAC. Frailty secara umum

didefinisikan sebagai fenotipe berbeda berdasarkan aturan atau oleh penilaian klinis defisit dalam fungsi dalam skala kerapuhan (lihat Tabel 14) .403–405 Antara lain, kerapuhan adalah risiko kerusakan fungsi ginjal yang cepat (lihat bab 6) dan risiko jatuh. Masyarakat yang tinggal individu di atas 65 tahun memiliki risiko 1-2% jatuh per tahun; hanya 5% dari jatuh, namun, mengakibatkan fraktur dan rawat inap.406 Jatuh dan risiko perdarahan subdural khususnya sering dianggap oleh dokter sebagai kontraindikasi untuk OAC.407 Sementara di negara-negara dengan defisiensi dengan fungsi fisik yang buruk dan harapan hidup yang terbatas di sana mungkin manfaat terbatas untuk OAC, model analitik keputusan Markov telah menunjukkan bahwa dengan VKA pasien harus jatuh 295 kali agar risiko hematoma subdural lebih besar daripada manfaat antikoagulasi.408 Mengingat risiko perdarahan subdural yang lebih rendah dibandingkan dengan VKA, 'jumlah yang diperlukan untuk jatuh' ini akan lebih tinggi lagi dengan penggunaan NOACs. Risiko jatuh dapat diperkirakan menggunakan alat sederhana atau lebih canggih (Table15). Pengaruh NOACs vs VKA pada pasien yang berisiko jatuh secara khusus dianalisis dalam dua uji NOAC (secara prospektif didefinisikan dalam ENGAGE-AF TIMI 48, retrospektif dalam ARISTOTLE) .52,409 Efek pengobatan dari masing-masing NOAC konsisten pada pasien dengan peningkatan vs bukan pada peningkatan risiko jatuh. Namun, risiko absolut yang lebih besar dari kejadian pasien dengan peningkatan risiko jatuh menghasilkan pengurangan risiko absolut yang lebih besar vs VKA dan, akibatnya, jumlah yang lebih rendah diperlukan untuk mengobati dibandingkan dengan mereka yang tidak berisiko tinggi jatuh.

Demensia dan antikoagulasi Demensia sering terjadi pada kelompok usia yang lebih tua. Stroke adalah peristiwa yang sangat signifikan bagi pasien dengan demensia dengan risiko penurunan kognitif dan fungsional yang lebih besar, kehilangan kemandirian dan pelembagaan dibandingkan dengan pasien nondemensia.414Menurutnya, fibrilasi atrium itu sendiri merupakan faktor risiko untuk demensia dan ada bukti yang menggembirakan bahwa penggunaan OAC dapat mengurangi risiko demensia pada pasien AF.415,416 Demensia memang menimbulkan pertimbangan yang unik, bagaimanapun, ketika mempertimbangkan antikoagulasi dan khususnya di sekitar kapasitas pasien dalam pengambilan keputusan, pilihan pengobatan dan mengelola kepatuhan terhadap obat dengan aman. Yang

penting, demensia tidak boleh dipandang sebagai kontraindikasi umum terhadap antikoagulasi, terutama jika dikelola dengan baik dari sudut pandang logistik (lihat di bawah). Semua pasien dengan demensia harus memiliki penilaian yang cermat terhadap kemampuan mereka untuk memahami dan membuat keputusan pengobatan mengenai OAC di AF, dengan risiko indikatif stroke dan perdarahan yang diberikan. Jika kapasitasnya kurang, mungkin wajar bagi dokter untuk merekomendasikan pengobatan berdasarkan prinsip 'kepentingan medis terbaik', idealnya termasuk di samping persetujuan keluarga. Kepatuhan terhadap asupan OAC adalah pertimbangan yang signifikan dalam demensia. Obat sekali sehari, kotak tablet mingguan, pengingat atau kemasan blister dapat membantu. Paradoksnya, fakta bahwa orang lain merawat pemberian obat untuk pasien demensia dapat menjamin kepatuhan yang lebih tinggi. Keuntungan yang mungkin dari pemantauan elektronik, atau bahkan telemonitoring, dalam populasi ini harus dieksplorasi lebih lanjut.51

18.2. Obesitas dan berat badan rendah Kegemukan WHO mendefinisikan kelebihan berat badan dan obesitas sebagai indeks massa tubuh (BMI) lebih besar dari 25 dan 30 kg / m2, masing-masing. Insiden obesitas telah meningkat tiga kali lipat sejak 1975. Pada tahun 2016, 650 juta orang dewasa (13,1% populasi di seluruh dunia) mengalami obesitas.417 Di antara banyak hal lainnya, obesitas juga meningkatkan risiko fibrilasi atrium dan rekurensi fibrilasi atrium setelah ablasi yang sukses.418–420 . Dengan demikian, penurunan berat badan merupakan bagian integral dalam pengobatan multidisiplin pasien dengan AF dan obesitas.421 Obesitas mempengaruhi farmakokinetik obat, termasuk volume distribusi (khususnya obat-obatan lipofilik) serta pembersihan obat. Memang, aliran darah ginjal dan CrCl telah terbukti meningkat pada obesitas dan dapat meningkatkan eliminasi OACs.422 Sejumlah penelitian VKA telah mengindikasikan bahwa pasien obesitas memerlukan dosis yang lebih besar dan periode lead-in yang lebih lama untuk mencapai nilai INR yang terapeutik. Studi dabigatran melaporkan tidak ada efek berat pada variabel farmakokinetik meskipun analisis pada individu yang lebih tua sehat tidak termasuk pasien yang sangat gemuk.159,166,182 Data farmakokinetik pada kedua rivaroxaban dan apixaban awalnya melaporkan perubahan yang tergantung berat pada distribusi volume dan paruh waktu di

berbagai bobot ; Namun, ini dirasakan tidak mungkin secara klinis signifikan.185,424,425Data dengan edoxaban menunjukkan berat badan rendah dapat menjadi faktor dalam mengurangi clearance obat, 426 dan situasi sebaliknya akan tampak masuk akal. Kekhawatiran telah diungkapkan tentang keandalan efek antikoagulan dari NOACS pada pasien obesitas.427.428. Berat bukan kriteria pengecualian dalam salah satu uji NOAC di AF atau VTE. Namun, laporan kasus kegagalan pengobatan dengan tingkat serum rendah dabigatran telah dilaporkan pada kasus obesitas berat (BMI ≥40 kg / m2) .429,430 Apixaban menunjukkan tidak ada perbedaan dalam efikasi dan keamanan pada pasien <60 kg vs> 60 kg, 30 tetapi pasien dengan BMI ≥30 kg / m2 memiliki kecenderungan menuju hasil yang lebih baik dibandingkan dengan sisa studi (independen dari pengobatan). 431 Hal ini berbeda dengan penurunan perdarahan yang terlihat pada kelompok pasien obesitas dalam penelitian AMPLIFY dari apixaban dalam pengobatan VTE.330 Demikian pula di ROCKET-AF, pasien obesitas (BMI ≥35 kg / m2) memiliki risiko stroke yang lebih rendah dibandingkan dengan sisa kohort, dan tidak ada interaksi untuk kemanjuran dan keamanan rivaroxaban vs warfarin tergantung pada BMI.432 ENGAGE-AF belum (belum) melaporkan sub-analisis efikasi dan keamanan dengan edoxaban sesuai dengan kriteria berat .31 Data uji klinis dari penggunaan edoxaban pada VTE akut, termasuk 611 (14,1%) pasien> 100 kg dan sub analisis berdasarkan berat badan tidak menunjukkan perbedaan dalam keamanan atau kemanjuran.332 Karena data yang terbatas pada obesitas ekstrim, penggunaan VKA pada pasien dengan BMI ≥40 kg / m2 atau berat> 120 kg harus dipertimbangkan (sesuai dengan rekomendasi dari Masyarakat Internasional tentang Trombosis dan Haemostasis) .427 Dalam kasus yang jarang terjadi ketika NOAC diperlukan dalam keadaan seperti itu, pengukuran spesifik tingkat melalui obat harus dipertimbangkan. Namun, ini hanya boleh dilakukan di bawah bimbingan ahli hematologi dan dalam pengetahuan bahwa data hasil klinis sulit tidak ada untuk pendekatan semacam itu.

Berat badan rendah Tidak ada definisi pemersatu berat badan rendah dan kriteria masa depan mungkin perlu ras khusus karena populasi Asia cenderung lebih kecil dan lebih ramping. Berat badan yang rendah dapat meningkatkan paparan NOAC dan dengan demikian meningkatkan risiko perdarahan.433Banyaknya, pasien dengan berat badan rendah sering hadir dengan kondisi lain

dan komorbiditas yang dapat meningkatkan risiko stroke serta pendarahan, termasuk usia tua, kerapuhan, kanker, dan insufisiensi ginjal. Dari catatan, fungsi ginjal mungkin berlebihan pada pasien kurus karena massa otot mereka yang berkurang (terutama ketika dihitung dengan rumus MDRD; lihat bab 6). Dengan demikian, perawatan khusus diperlukan ketika melakukan antikoagulasi pada pasien-pasien ini. Berat badan ≤60 kg adalah kriteria pengurangan dosis untuk apixaban (jika juga usia ≥80 tahun dan / atau kreatinin ≥1,5 mg / dL, lihat bab 15) serta untuk edoxaban. Untuk obat-obatan ini, efikasi dan keamanan dibandingkan dengan warfarin adalah konsisten pada (sedikit) pasien kurus bila dibandingkan dengan sisa kohort penelitian. 30,31 Dengan demikian, kedua obat dapat menjadi pilihan yang lebih disukai untuk pasien <60 kg. Dabigatran diteliti posthoc pada pasien dengan berat badan rendah (<50 kg) dengan kemanjuran dan keamanan yang konsisten dibandingkan dengan sisa penelitian cohort.28Namun, penelitian observasional telah menyarankan bahwa BMI rendah (<23,9 kg / m2) dapat menjadi prediktor independen kejadian perdarahan dengan dabigatran.434 Sebagai tambahan, sering terjadi insufisiensi ginjal yang ada dapat membuat dabigatran menjadi pilihan yang lebih disukai untuk pasien dengan berat badan kurang. Rivaroxaban juga menunjukkan kemanjuran dan keamanan yang serupa dalam analisis eksplorasi berat badan bagian bawah, tetapi hanya pasien <70 kg dibandingkan dengan mereka> 70 kg.29 Tidak ada data hasil tersedia untuk pasien dengan <60 kg atau <50 kg pada pasien di dosis AF penuh rivaroxaban. Pasien dengan berat badan sangat rendah (<50 kg) jelas kurang terwakili dalam uji coba hasil yang besar. Dengan demikian, bahkan untuk NOACs yang dikurangi dosis berdasarkan berat badan (apixaban dan edoxaban), data terbatas untuk pasien-pasien ini. Dari catatan, perdarahan juga dapat ditingkatkan dengan terapi VKA pada pasien dengan berat badan rendah.431 Jika terapi dengan NOAC dibenarkan pada individu-individu ini, pengukuran tingkat melalui dapat dipertimbangkan untuk memeriksa akumulasi obat. Namun, tidak ada rekomendasi berbasis bukti. dapat diberikan mengenai (lebih lanjut) pengurangan dosis dalam kasus tersebut.

18,3. Wanita usia reproduktif Semua penggunaan OAC harus dipertimbangkan dengan hati-hati pada wanita usia subur dan tes yang tepat untuk menyingkirkan kehamilan dan saran konseling kontrasepsi yang diatur sebelum inisiasi agen apa pun. Perdarahan uterus abnormal (AUB; sebelumnya disebut

ascorrhagia), terjadi pada 9-14% dari populasi wanita umum usia reproduksi, 436 yang dapat diperberat oleh antikoagulan oral. Dalam serangkaian kasus penggunaan NOAC baru-baru ini dalam pengobatan VTE akut pada

wanita

usia

reproduksi,

rivaroxaban

dikaitkan

dengan

perdarahan

menstruasi

berkepanjangan (> 8 hari) (27% vs 8,3%, P = 0,017), peningkatan kebutuhan untuk menorrhagia - intervensi medis atau bedah terkait (25% vs 7,7%, P = 0,032), dan lebih banyak adaptasi dari terapi antikoagulan (15% vs 1,9%, P = 0,031) dibandingkan dengan VKA.438 Tren serupa terhadap peningkatan AUB dengan rivaroxaban dibandingkan untuk enoxaparin juga telah dilaporkan.439 Data registri melaporkan 32% kejadian AUB pada wanita usia reproduksi (n = 178) pada faktor Xa inhibitor.440 Sebagian besar kasus berhasil dikelola dengan perubahan terapi hormonal atau antikoagulan, termasuk penghentian sementara atau penghentian obat inhibitor faktor Xa. Beberapa penulis telah menyatakan keprihatinan tentang kurangnya data yang kuat untuk penggunaan NOAC pada populasi ini dengan AF.441 Dalam kasus apapun, wanita harus diberi konseling tentang risiko peningkatan perdarahan menstruasi saat berada di NOAC dan dipantau secara hati-hati terutama selama siklus pertama setelah inisiasi NOAC .442 Semua kasus AUB di OAC harus memiliki penilaian ginekologis untuk masalah struktural yang mendasari dan kemungkinan perawatan hormon lokal dan / atau prosedur bedah untuk mengurangi risiko kekambuhan AUB. Yang penting, NOACs dikontraindikasikan pada kehamilan serta selama menyusui.

18,4. Antikoagulan oral non-vitamin K antagonis di Atlet AF adalah aritmia yang paling umum pada atlet dan atlit ketahanan diketahui lebih rentan terhadap AF.443–446 Faktor risiko tambahan untuk stroke mungkin jarang terjadi pada populasi ini; namun, individu yang lebih tua semakin terlibat dalam kegiatan olahraga yang kompetitif dan / atau aktif.447 Jika skor CHA2DS2-VASc adalah ≥1 pada pria dan ≥2 pada wanita, penggunaan antikoagulan dapat dibenarkan dalam pengaturan seperti itu sesuai dengan pedoman saat ini. Saran tradisional untuk para atlet di OAC untuk VTE adalah untuk menghindari olahraga kontak saat pengobatan dan ada sedikit bukti yang dipublikasikan tentang penggunaan NOACs di AF pada populasi seperti itu. Penggunaan agen OD mungkin lebih baik dengan asupan di malam hari untuk menghindari tingkat obat yang tinggi selama latihan yang sebenarnya, tetapi tidak ada data

hasil yang tersedia untuk mendukung ini. Semua atlet yang hadir dengan AF harus memiliki penilaian kardiologis lengkap.

18,5. Epilepsi Risiko kejang telah dilaporkan pada> 5% dari keseluruhan pasien pasca stroke.448,449 Setelah kejang tak beralasan setelah stroke, risiko kejang tak beralasan berikutnya adalah sekitar 65% dalam 10 tahun. OAC menimbulkan risiko khusus untuk pasien dengan epilepsi karena risiko cedera selama kejang (dengan atau tanpa jatuh). Kebanyakan kejang pada orang tua atau pasien pasca stroke merupakan onset fokal. Namun, pasien yang menderita kejang atonic umum langka sangat rentan terhadap trauma kepala sementara menggigit lidah merupakan risiko pada komponen tonik kejang umum. Antikoagulan dipengaruhi oleh obat antiepilepsi melalui berbagai interaksi potensial (Tabel 5) .147 Sejumlah obat antiepilepsi dapat juga menyebabkan trombositopenia atau disfungsi trombosit.147 Signifikansi interaksi obat-obat ini masih belum diketahui secara luas hanya dengan laporan kasus yang kadang-kadang tersedia. Dalam beberapa situasi yang parah, interaksi yang relevan, NOACs mungkin bukan pilihan yang disukai.

19. Antikoagulasi pada pasien atrial fibrilasi dengan keganasan Ruang lingkup masalah Kanker tidak jarang pada pasien yang lebih tua, mirip dengan AF. Satu penelitian menemukan prevalensi 2,4% dari AF yang sudah ada dan 1,8% AF baru di antara pasien kanker. 451 Kanker dan terapi kanker pada gilirannya dapat memicu AF, sementara usia dan keganasan merupakan faktor risiko independen untuk trombosis dan perdarahan. Insiden dan prevalensi AF yang lebih besar pada pasien dengan keganasan dapat terjadi akibat adanya kondisi komorbid (misalnya hipertensi, gagal jantung), efek tumor langsung (termasuk dehidrasi, perubahan nada simpatis akibat kecemasan atau nyeri, inflamasi sistemik, dll.) atau sebagai komplikasi terapi kanker (misalnya setelah operasi kanker paru-paru atau sebagai efek samping dari terapi bertarget spesifik seperti tirosin kinase inhibitor ibrutinib) .452– 455 Meningkatnya kelangsungan hidup pasien kanker dapat meningkatkan insiden AF di antara pasien dengan aktif dan keganasan masa lalu.

Risiko VTE meningkat dengan adanya kanker melalui sejumlah mekanisme yang mungkin.456 Otak, pankreas, ovarium, paru, atau keganasan hematologis, serta banyak perawatan kanker (misalnya cisplatin, gemcitabine, 5-fluorouracil, erythropoietin, granulocyte faktor penstimulasi koloni) berhubungan dengan peningkatan risiko tromboemboli.457 Sebaliknya, kanker dapat menyebabkan gagal hati infiltratif yang mengakibatkan trombositopenia atau koagulopati dan peningkatan risiko perdarahan. Tumor dapat mengikis ke dalam pembuluh darah secara langsung, dan banyak GI dan tumor padat seperti tumor intrakranial, karsinoma sel ginjal, atau melanoma metastatik sangat vaskular dan rentan terhadap perdarahan. Keganasan hematologis dapat menyebabkan defek koagulasi sehingga meningkatkan risiko perdarahan lebih lanjut. Selain itu, setiap bentuk terapi kanker, baik itu operasi, radiasi, atau kemoterapi, dapat menginduksi perdarahan melalui luka lokal (operasi), kerusakan jaringan (radiasi), atau efek antiproliferatif sistemik yang mengurangi jumlah dan fungsi trombosit (misalnya kemoterapi, beberapa bentuk penyinaran).

Terapi antikoagulan pada pasien atrial fibrilasi dengan keganasan Sejauh ini, satu-satunya RCT yang diterbitkan secara khusus menargetkan pasien kanker berasal dari percobaan Kanker HOKUSAI-VTE yang membandingkan edoxaban dengan LMWH pada pasien dengan VTE (tetapi tidak AF) .458 Edoxaban terbukti tidak inferior mengenai titik akhir primer VTE berulang dan utama berdarah; sementara VTE berulang cenderung menjadi lebih rendah dengan edoxaban, pendarahan besar lebih tinggi (didorong oleh peningkatan risiko perdarahan GI atas pada pasien dengan kanker gastrointestinal). Sejalan dengan temuan ini, beberapa meta-analisis dari subkelompok kecil pasien kanker dalam uji VTE melaporkan kemanjuran yang sama atau lebih baik dari NOACs dibandingkan dengan VKA atau LMWH untuk pencegahan VTE, meskipun tingkat perdarahan mayor lebih tinggi.459,460 Sebagian besar pasien kanker ini mungkin secara klinis stabil, berbeda dengan yang membutuhkan terapi aktif atau dalam pengaturan paliatif. Selain itu, sejauh mana temuan ini berlaku untuk pasien AF dengan kanker membutuhkan data lebih lanjut. Pada pasien kanker yang mengembangkan insiden AF, VAS, atau LMWH secara tradisional lebih disukai daripada NOACs, berdasarkan pengalaman klinis yang lebih besar dengan obat-obatan ini, kemungkinan untuk pemantauan lebih dekat dan ketersediaan opsi ‘pembalikan’. Namun, bukti untuk pencegahan stroke dengan LMWH di AF kurang dan LMWH

merupakan kontraindikasi pada pencegahan sekunder dalam pengaturan stroke akut.386 Keganasan aktif adalah kriteria eksklusi di sebagian besar uji AF NOAC, dan meskipun ada beberapa pasien dengan kanker di Uji AF Tahap III, tidak adanya informasi tentang jenis dan stadium kanker menghalangi analisis subkelompok yang relevan. Sebuah analisis eksplorasi pasien AF dengan kanker aktif (n = 157) atau riwayat keganasan (n = 1079) dalam uji coba ARISTOTLE menunjukkan secara konsisten efikasi superior dan keamanan apixaban vs warfarin pada pasien dengan dan tanpa kanker.461 Sebuah registri besar menggunakan analisis berdasarkan resep untuk pasien AF pada VKA atau NOAC dengan dan tanpa kanker baru-baru ini melaporkan kesetaraan untuk perdarahan dan risiko tromboemboli dan status kanker, meskipun tingkat keduanya lebih rendah pada populasi NOAC.462Namun, masih banyak yang tidak diketahui tentang interaksi obat-obat antara NOACs dan agen kemoterapi spesifik, mendesak perhatian lebih lanjut (Tabel 4) .144 Secara keseluruhan, terapi antitrombotik pada pasien dengan AF yang menderita keganasan membutuhkan pendekatan tim interdisipliner yang berdedikasi (Tabel 16) .463 Khususnya, ketika kemoterapi mielosupresif atau terapi radiasi direncanakan, pengurangan dosis sementara atau penghentian terapi NOAC perlu dievaluasi, dengan mempertimbangkan menghitung jumlah darah lengkap termasuk trombosit, fungsi ginjal / hati, dan tanda-tanda fisik perdarahan. Perlindungan lambung dengan PPI atau H2 blocker harus dipertimbangkan pada semua pasien tersebut.

20. Mengoptimalkan penyesuaian dosis antagonis vitamin-K Terlepas dari penggunaan yang lebih disukai dari NOACs untuk pencegahan stroke pada pasien yang memenuhi syarat dengan AF, 3 beberapa situasi masih memerlukan penggunaan VKA, termasuk pasien dengan katup jantung mekanis serta mereka dengan AF dalam pengaturan stenosis mitral rematik. Dengan demikian, menguasai terapi VKA dan dosis untuk menjaga pasien dalam rentang terapeutik tetap merupakan keterampilan yang penting. Di luar target INR standar 2,0-3,0 banyak dari manajemen optimal terapi VKA di AF adalah pengalaman - bukan berdasarkan bukti. Dengan demikian, berbagai algoritma ada untuk pengelolaan VKA464,465 yang berbeda dan pengalaman dalam dekade terakhir telah menyebabkan rutinitas klinis yang berbeda (misalnya klinik antikoagulasi, pengukuran diri melalui perangkat tempat perawatan dll.). Salah satu aspek, bagaimanapun, adalah kunci

keberhasilan pada pasien yang diobati VKA: Pemeliharaan waktu yang tinggi dalam rentang terapeutik (TTR) telah terbukti mengurangi risiko kejadian iskemik dan perdarahan dan harus menjadi tujuan utama dalam pengobatan pasien independen ini. dari pendekatan manajemen jenis. Sebaliknya, perubahan dalam pendekatan untuk pasien ini perlu dipertimbangkan jika TTR rendah secara konsisten diamati.

Dosis selama inisiasi terapi Kalkulator dosis otomatis tersedia yang membantu dalam penentuan rejimen awal yang 'optimal' (misalnya http://www.warfarindosing.org). Satu percobaan acak membandingkan 10 mg dan 5-mg Warfarin Initiation Nomograms untuk pengobatan rawat jalan akut VTE menyarankan skema 10 mg lebih unggul dengan pasien yang mencapai INR terapeutik lebih cepat.466 Namun, meta-analisis tidak menemukan bukti superioritas baik memulai rejimen.467 Selain itu, situasinya berbeda pada pasien dengan AF karena mereka lebih tua dan lebih lemah daripada pasien VTE. Lebih lanjut, pasien AF biasanya tidak diinisiasi dalam pengaturan kejadian trombotik akut. Memang, berbagai faktor dapat bermain mendukung penggunaan dosis awal yang rendah (atau bahkan lebih rendah, 2 mg qd), termasuk usia yang lebih tua, kerapuhan, dan insufisiensi ginjal. Dengan demikian, tidak ada rekomendasi kuat yang dapat dibuat untuk secara rutin menggunakan salah satu strategi, dan individualisasi pendekatan berdasarkan karakteristik pasien dianjurkan. Mengingat kurangnya bukti yang mendukung dosis berbasis genotipe yang terakhir tidak dianjurkan secara umum.465.468 Di banyak bagian Eropa, antikoagulan dengan phenprocoumon sering dimulai dengan dosis muatan untuk mempersingkat waktu ke tingkat INR terapeutik karena lama paruh obat, 469 sedangkan situasi untuk warfarin dan acenocoumarol kurang jelas. Untuk mencegah kemungkinan efek protrombotik sementara karena pengurangan vitamin K yang sama tergantung, protein antikoagulan C (dan S), fase pertama dari antikoagulasi (terutama dengan fenprocoumon) sering disejajarkan dengan antikoagulan parenteral, tetapi bukti untuk keunggulan secara rutin menggunakan pendekatan ini tidak ada.

Dosis selama terapi pemeliharaan

Variabilitas rawat inap dosis warfarin optimal sangat besar. Bahkan pada pasien (sebelumnya) 'stabil', penyakit yang kambuh, perubahan kebiasaan diet, perubahan dalam pengobatan bersama, dll. Mungkin memiliki dampak substansial pada nilai-nilai INR. Terlepas dari variasi besar kebiasaan pemberian dosis warfarin di antara pusat-pusat yang berbeda, data telah muncul menunjukkan kegunaan menggunakan algoritma pemberian dosis untuk mengoptimalkan dosis VKA dan, akhirnya, waktu dalam rentang terapeutik (TTR) .471–473 Salah satu algoritma tersebut disajikan pada Tabel 17 , berasal dari lengan warfarin dari uji coba RE-LY. Yang penting dari sudut pandang konseptual dosis dioptimalkan tidak menggunakan penyesuaian dosis harian tetapi penyesuaian berdasarkan asupan mingguan di warfarin. Memperoleh pengukuran INR setidaknya setiap 4 minggu dan setidaknya setiap minggu dalam hal nilai di luar jangkauan merupakan prasyarat penting. Skema dosis yang sama dapat digunakan untuk fenprokoumon yang diberikan waktu paruh yang lebih lama, sedangkan untuk acenocoumarol lebih banyak penyesuaian jangka pendek mungkin layak diberikan waktu paruh lebih pendek. Pada pasien dengan nilai INR out-of-range yang diulang, tindakan tambahan mungkin diperlukan termasuk (kembali) mendidik pasien tentang risiko dan manfaat dari asupan VKA, pentingnya kepatuhan yang ketat serta interaksi makanan dan obat-obat, dll. Menerima perawatan di klinik antikoagulan khusus474,475 serta swa-monitor dan swa-manajemen476 telah terbukti meningkatkan kontrol INR. Namun, pemilihan pasien merupakan komponen penting, terutama untuk yang terakhir, dan tidak setiap pasien mungkin cocok. Singkatnya, setiap upaya harus dilakukan pada pasien yang diobati VKA untuk mengoptimalkan TTR pasien. Namun, pada saat yang sama, perlu diingat bahwa bahkan berada dalam rentang terapeutik tidak melindungi dari peristiwa perdarahan. Studi terbaru menunjukkan bahwa meskipun risiko peningkatan ICB pada INR> 3 (dan jelas> 4-5), sebagian besar peristiwa dalam jumlah absolut terjadi pada level INR terapeutik. 367 Menjaga pasien dalam kisaran terapeutik (2,0- 3.0) oleh karena itu terutama menganugerahkan relatif, tetapi kemanjuran dan keamanan tidak mutlak.