Journal Reading Sjs.docx

JOURNAL READING Cyclosporine treatment for Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis: Retrospective analysis of a cohort treated in a specialized referral center Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Program Pendidikan Profesi Kedokteraan Bagian Ilmu Penyakit Kulit dan Kelamin

Disusun oleh : Himami Firdausiyah (6120018017)

Pembimbing : dr. Meidyta Sinantryana W.,Sp.KK

SMF KULIT DAN KELAMIN

KEPANITERAAN KLINIK ILMU PENYAKIT KULIT DAN KELAMIN RUMAH SAKIT ISLAM JEMURSARI SURABAYA PERIODE 19 November 2018 - 14 Desember 2018 FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS NAHDLATUL ULAMA SURABAYA

SMF KULIT DAN KELAMIN

DAFTAR ISI

DAFTAR ISI

1

BAB I PENDAHULUAN

2

BAB II ISI

4

2.1 Abstrak

4

2.2 Pendahuluan

5

2.3 Metode

6

2.4 Hasil

9

2.5 Diskusi

11

DAFTAR PUSTAKA

14

SMF KULIT DAN KELAMIN 1

BAB I PENDAHULUAN

Sindrom Stevens-Johnson (SSJ) dan nekrolisis epidermal toksis (NET) ialah reaksi mukokutan akut yang ditandai dengan nekrosis dan pengelupasan epidermis luas, disertai rasa sakit dan dapat menyebabkan kematian. Makula eritem, terutama pada badan dan tungkai atas, berkembang progresif menjadi lepuh flaksid dengan akibat pengelupasan epidermis. Karena kesamaan dalam temuan klinis dan histopatologis, etiologi obat, dan mekanisme terjadinya penyakit, SSJ dan NET mewakili keparahan varian dari proses identik yang berbeda hanya dalam persentasi luas permukaan tubuh yang terlibat, maka kedua penyakit dikelompokkan sebagai nekrolisis epidermal (NE). Pertama kali ditemukan pada tahun 1922 oleh dokter anak A.M. Stevens dan F.C. Johnson setelah mendiagnosa seorang anak dengan keterlibatan okular dan oral akibat reaksi obat. Hampir seluruh obat-obatan dapat menyebabkan SSJ, seperti ibuprofen. Pada umumnya obat tersebut adalah obat anti konvulsan, antibiotik (seperti sulfa, penicillin dan sefalosporin), dan antiinflamasi. SMF KULIT DAN KELAMIN 2

Baik SSJ maupun NET ditandai dengan keterlibatan kulit dan membran mukosa. Karena kemiripan penemuan klinis dan histopatologi, etiologi obat, serta mekanisme, SJS dan NET ini dianggap variasi dan kontinu penyakit yang dibedakan dengan melihat tingkat keparahan serta persentase permukaan tubuh yang terlibat lecet dan erosi kulit. Beberapa kepustakaan menggunakan istilah eritema multiforme mayor untuk SSJ dan NET. Insiden SSJ dan NET jarang dijumpai. Keseluruhan insidensi SSJ dan NET diperkirakan 2 sampai 7 kasus per 1 juta orang per tahun. SSJ dan NET dapat terjadi pada semua usia tapi insidensinya bertambah di atas dekade ke-4 dan sering terjadi pada wanita. Etiologi SSJ/NET masih belum diketahui secara pasti, namun sekarang diketahui obat-obatan adalah etiologi utama yang dapat terjadi pada orang dewasa atau anak-anak. Terdapat lebih dari 100 obat yang dikenal sebagai penyebab SSJ/NET. Sebuah penelitian case control mengevaluasi resiko SSJ dan NET yang berhubungan dengan pengobatan. Antibiotik sulfonamide (khususnya sulfametoksazol kombinasi dengan trimetoprim), karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, obat-obat antiinflamasi nonsteroid tipe oksikam, allopurinol, klormezanon, aminopenisillin, sefalosporin, lamotrigin, Nevirapin, kuinolon, dan antibiotik siklik dihubungkan dengan resiko relatif tertinggi. Pasien dengan SSJ dan NET juga harus dievaluasi kemungkinan penyakit dasarnya yang memungkinkan sebagai penyebab timbulnya reaksi. Infeksi Mycoplasma pneumonia (Sontheiner dkk, 1978) dan herpes simplek (Orthon, 1984) merupakan infeksi tersering yang menyebabkan SSJ dan NET. Infeksi adalah penyebab SSJ pada anak-anak yang tersering dimana seringkali diimplikasikan dengan Mycoplasma pneumonia. Infeksi penyebab lainnya yaitu virus herpes simpleks, Mycobacterium tuberculosis, streptokokus grup A, virus hepatitis B, dan virus Eipstein-Barr. Dalam sebuah ulasan sistemik dari literature Jepang yang dipublikasikan, hampir 70% kasus SSJ dianggap disebabkan oleh obat-obatan dan 10% oleh M.pneumoni atau kombinasi M.pneumonia dan/atau obat-obatan. Seluruh kasus NET dicurigai disebabkan terutama obat-obatan.

SMF KULIT DAN KELAMIN 3

BAB II ISI Cyclosporine treatment for Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis: Retrospective analysis of a cohort treated in a specialized referral center SMF KULIT DAN KELAMIN 4

Haur Yueh Lee, MRCP,a,c,d Stephanie Fook-Chong, MSc, CStat,b Hong Yi Koh, MRCP,a,d Tharmotharampillai Thirumoorthy, FRCP,a,d and Shiu Ming Pang, FRCPa,d Singapore J AM ACAD DERMATOL n 2016

2.1 Abstrak

Latar belakang : Pengobatan sindrom Stevens-Johnson (SJS) dan nekrolisis epidermal toksik (TEN) tetap ada kontroversial. Tujuan: Kami berusaha mengevaluasi dampak siklosporin pada mortalitas di rumah sakit pada pasien dengan SJS / TEN. Metode: Semua pasien dengan SJS dan TEN yang mengaku ke pusat kami dari 2011 hingga 2014 yang dirawat di bawah protokol standar yang diizinkan untuk terapi siklosporin jika kriteria inklusi dan eksklusi terpenuhi. Data klinis ditinjau secara retrospektif. Analisis komparatif dilakukan pada angka kematian dengan pasien yang diobati dengan siklosporin dibandingkan apa yang diharapkan berdasarkan SCORTEN. Hasil: Secara keseluruhan, 44 pasien dirawat selama masa penelitian. Sebanyak 24 pasien diterapi dengan siklosporin dan 20 pasien sisanya dirawat secara suportif. SCORTEN memprediksi 7,2 kematian dan 3 diamati pada kelompok yang diobati dengan siklosporin. Dalam kelompok yang dirawat secara suportif, SCORTEN diprediksi 5,9 kematian dan 6 kematian diamati. Rasio mortal standar dari SJS / TEN diobati dengan siklosporin adalah 0,42 (95% interval kepercayaan 0,09-1,22). Batasan: Ukuran sampel kecil, desain retrospektif, dan bias rujukan adalah keterbatasan. Kesimpulan: Penggunaan siklosporin dapat meningkatkan mortalitas pada SJS / TEN dan perlu divalidasi studi terkontrol. Kata kunci: siklosporin; SCORTEN; Sindrom Stevens-Johnson; nekrolisis epidermal toksik. SMF KULIT DAN KELAMIN 5

2.2 Pendahuluan Stevens-Johnson syndrome (SJS) dan toxic epidermal necrolysis (TEN) mengancam jiwa reaksi obat merugikan kulit yang parah ditandai oleh detasemen epidermal yang luas dan mucositis. Reaksi seperti itu jarang terjadi dan insidensinya SJS dan TEN diperkirakan berada di antara 1 dan 6 kasus dan masing-masing 1 dan 2 kasus per juta.2,3 SJS dan TEN adalah spektrum penyakit yang diklasifikasikan berdasarkan persentase luas permukaan tubuh (BSA) terpisah, dengan SJS memiliki kurang dari 10% detasemen, TEN lebih dari 30% detasemen, dan SJS-TEN tumpang tindih memiliki 10% hingga 30% detasemen.4 Kematian meningkat secara bersamaan sejauh detasemen BSA dan bervariasi antara 12% untuk SJS hingga 46% di TEN5 dan jangka panjang okular dan sekuele kulit adalah umum di antara para survivor.6 Dalam beberapa tahun terakhir, patogenik mekanisme SJS / TEN telah diklarifikasi. Proses tersebut dimediasi oleh kekebalan dan sekarang diketahui bahwa asosiasi farmakogenetik ada di antara etnis tertentu dan risiko SJS / TEN pada obat tertentu.7 Interaksi antara drugspecific Sel T, obat-obatan, dan Molekul HLA rentan hasil individu dalam pelepasan mediator sitotoksik seperti granulysin mengarah ke ciri patologis keratinocyte apoptosis.8-10 Berdasarkan mekanisme postulated, berbagai terapi imunomodulasi termasuk kortikosteroid, dan baru-baru ini siklosporin

13

11

imunoglobulin intravena (IVIG)

dan anti tumor necrosis factor biologis

14

12

diusulkan.

Sampai saat ini, hanya ada 1 yang menerbitkan uji coba terkontrol secara acak (RCT) mengevaluasi pengobatan di SJS / TEN. Dalam persidangan tersebut, thalidomide adalah agen aktif berdasarkan pada factor anti tumor necrosis tapi itu diakhiri lebih awal karena banyak yang mengalami kematian di kelompok pengobatan.15 Evaluasi efikasi pengobatan menantang di SJS / TEN karena berbagai pertimbangan. Pertama, perkembangan detasemen epidermal di SJS / TEN terbatas. Berdasarkan data dari EuroSCAR / RegiSCAR kohort SJS / TEN, rata-rata durasi dari awal gejala hingga maksimal detasemen adalah 8 hari.16,17 Oleh karena itu window period untuk agen imunomodulator sempit dan setiap kemanjuran yang diamati dari suatu intervensi di Penangkapan proses mungkin hanya alami perjalanan penyakit. SMF KULIT DAN KELAMIN 6

Kedua, kelangkaan penyakit merupakan tantangan bagi pelaksanaan RCT. Dalam menghadapi kesulitan seperti itu, pendekatan alternatif dengan SCORTEN sebagai kontrol internal telah digunakan dan divalidasi dalam banyak penelitian terapeutik.

16

SCORTEN adalah skor keparahan penyakit yang divalidasi berdasarkan 7 faktor risiko independen: usia, keganasan aktif, denyut jantung, serum urea, BSA terpisah, serum bikarbonat, dan glukosa serum 18 dan kemanjuran terapeutik dari setiap intervensi dapat dievaluasi berdasarkan pada perbandingan antara kematian yang diamati versus yang diprediksi oleh SCORTEN. Terapi suportif tetap menjadi landasan pengobatan di SJS / TEN. Peran imunomodulator seperti kortikosteroid, IVIG, dan siklosporin dalam SJS / TEN tetap tidak jelas

11,13,19

dan praktik perawatan bervariasi, bahkan banyak di antara para

ahli.20 Tujuan dari penelitian kami saat ini adalah untuk memperjelas efek siklosporin pada mortalitas di rumah sakit pada pasien dengan SJS dan TEN dirawat khusus pusat rujukan. 2.3 Metode Penelitian ini dilakukan di Rumah Sakit Singapura Umum mulai Desember 2011 hingga Desember 2014. Rumah Sakit Umum Singapura adalah pusat rujukan nasional untuk SJS / TEN dan kami mengadopsi model perawatan hybrid di mana pasien dirawat di unit luka bakar (jika detasemen BSA adalah [10%] dan dermatologis tetap penyedia utama. Fasilitas perawatan intensif tersedia di unit luka bakar dan bila diperlukan, pasien dirawat bersama dengan intensivitas bersama dengan spesialis kesehatan medis dan sekutu lainnya. Di Setibanya di unit kami, semua pasien dirawat sesuai dengan protokol standar. Obat yang menyebabkan dihentikan. Kerusakan obat dinilai berdasarkan pertimbangan faktor termasuk hubungan temporal, risiko epidemiologi, riwayat alergi obat / eksposur, dan respons terhadap penolakan dan diverifikasi terhadap algoritma yang diterbitkan untuk penilaian kausalitas obat dalam nekrolisis epidermal (ALDEN).21 Perawatan suportif dibagi menjadi beberapa kelompok yang terdiri dari, secara singkat, keperawatan luka bakar, resusitasi cairan dan elektrolit, suplementasi gizi, dan keterlibatan medis spesialisasi lainnya seperti oftalmologi baik secara rutin atau sesuai kebutuhan. Kontrol rasa sakit dioptimalkan dalam konsultasi dengan tim nyeri dengan skor target 2 dan di bawah pada skala SMF KULIT DAN KELAMIN 7

analog visual mulai dari 0 hingga 10. Evaluasi mikrobiologi dilakukan secara rutin pada hari dan alternatif antibiotik diresepkan sesuai kebutuhan. Meskipun pasien dirawat di unit luka bakar, tidak di lakukan debridemen operatif, pencangkokan kulit, atau penggunaan kulit pengganti telah selesai. Diagnosis dan klasifikasi nekrolisis epidermal didasarkan pada kriteria klinis yang ditetapkan dengan bukti histologis yang mendukung epidermal nekrolisis. Skor prognostik SCORTEN dihitung untuk setiap pasien saat masuk. Secara singkat, 1 poin diberikan untuk masing-masing 7 klinis dan laboratorium variabel yang didapatkan, yaitu usia yang lebih tua lebih dari 40 tahun, keganasan, denyut jantung lebih cepat dari 120 kali per menit, detasemen BSA lebih besar dari 10%, serum urea lebih besar dari 10 mmol / L, dan glukosa serum lebih besar dari 14 mmol / L dan tingkat bikarbonat serum /20 mmol / L. Probabilitas mortalitas diprediksi dengan skor 3,2% untuk 0 hingga 1 poin, 12,1% untuk 2 poin, 35,3% untuk 3 poin, 58,3% untuk 4 poin, dan 90% untuk lebih dari atau sama dengan 5 poin 18

SMF KULIT DAN KELAMIN 8

Gambar 1. Alokasi pasien. * 11 pasien menerima pengobatan lain sebelum ditransfer.

Semua pasien yang berurutan masuk ke pusat kami selama masa studi dipertimbangkan untuk terapi siklosporin. Kriteria inklusi untuk terapi siklosporin termasuk: (1) usia lebih tua dari 18 tahun, (2) penerimaan tidak lebih dari 7 hari setelah permulaan terik, dan (3) perjalanan penyakit yang progresif. Pasien dikeluarkan jika mereka memiliki: (1) gangguan ginjal (kecuali mereka sedang menjalani terapi penggantian ginjal jangka panjang), (2) hipertensi yang tidak terkontrol, (3) infeksi berat, (4) keganasan yang aktif, (5) infeksi HIV, atau (6) kehamilan. Terapi siklosporin didasarkan pada rejimen oral dari pusat rujukan Prancis untuk penyakit bulosa beracun, Creteil: 3 mg / kg / hari selama 10 hari, diikuti oleh 2 mg / kg / hari selama 10 hari, dan terakhir 1 mg / kg / hari selama 10 hari.13 Siklosporin diberikan secara oral atau melalui selang nasogastrik dalam kelompok SMF KULIT DAN KELAMIN 9

kami. Umumnya, setiap agen imunomodulasi yang sebelumnya digunakan seperti kortikosteroid atau IVIG yang di gunakan sebelum datang ke rumah sakit, dihentikan. Data klinis dan hasil dari semua pasien mengaku selama masa studi ditinjau secara retrospektif. Indeks komorbiditas Charlson juga dihitung untuk setiap pasien. Titik akhir utama dari penelitian kami adalah untuk mengevaluasi risiko mortalitas di rumah sakit. Sebuah analisis komparatif dibuat antara kematian yang diamati versus apa yang diharapkan berdasarkan pada SCORTEN. Analisis statistik dilakukan menggunakan Statplus untuk Macintosh (AnalystSoft, Walnut, CA) dan STATA, Versi 13 (StataCorp LP, College Station, TX). X2 tes dilakukan untuk variabel kualitatif dan Tes t Student atau tes Mann-Whitney dilakukan untuk variabel kuantitatif. Rasio kematian standar berasal dari S yang diamati kematian / S yang diharapkan kematian yang diprediksi oleh SCORTEN. Linear umum model untuk keluarga binomial dengan fungsi tautan log digunakan untuk menilai efek siklosporin (Berbeda dengan perawatan suportif) tentang kematian, menyesuaikan diri untuk SCORTEN, indeks komorbiditas Charlson tanpa penyesuaian usia, dan penundaan untuk masuk. Risiko rasio kematian dan interval kepercayaan 95% (CI) dilaporkan untuk membandingkan risiko kematian untuk siklosporin versus pengobatan suportif. Nilai P 2-sisi dengan P kurang dari 0,05 dianggap signifikan. Penelitian ini disetujui oleh Singhealth Institutional Review.

SMF KULIT DAN KELAMIN 10

Tabel 1. Karakteristik dasar pasien dengan sindrom Stevens-Johnson / nekrolisis epidermal toksik

Nilai adalah rata-rata 6 SD kecuali jika dinyatakan sebaliknya. BSA, Luas permukaan tubuh; IVIG, imunoglobulin intravena; SJS, sindrom Stevens-Johnson; TEN nekrolisis epidermis toksik.

2.4 Hasil Total 44 pasien dengan SJS-TEN dirawat di institusi kami selama masa studi (Gambar 1). Secara keseluruhan, 24 pasien langsung dirawat di pusat kami dan 20 pasien sisanya ditransfer dari institusi lain. Kohort terdiri dari 16 SJS, 12 SJS-TEN tumpang tindih, dan 16 kasus TEN. Ada 16 laki-laki (36%) dan 28 perempuan (64%) pasien dengan usia rata-rata 57 ± 20 tahun. Semua pasien menerima perawatan suportif di pusat kami dan 24 pasien yang memenuhi kriteria inklusi menerima terapi siklosporin tambahan. Tersisa 20 pasien dirawat secara suportif. Alasan pengecualian termasuk nonprogression dari penyakit (n = 7), gangguan ginjal (n = 5), tertunda transfer ke pusat kami 7 hari atau lebih (n = 2), AIDS dan infeksi lainnya (n = 4), hematologi aktif keganasan (n = 1), dan kortikosteroid konkomitan terapi untuk lupus eritematosus sistemik (n = 1).

SMF KULIT DAN KELAMIN 11

Pasien yang menerima siklosporin lebih muda (50 ± 21 vs 66 ± 17 tahun, P = 0,009), lebih rendah insidensi penyakit jantung (4% vs 30%, P = .035), dan memiliki nilai indeks komorbiditas Charlson yang lebih rendah (1.261.8 vs 2.162.0, P = .048) dibandingkan dengan mereka yang menerima perawatan suportif. Mereka juga mengaku sebelumnya ke pusat kami (1,8 ± 1,7 vs 4,0 ± 2,7 hari, P = 0,001). Antara 2 kelompok, tidak ada perbedaan dalam hal klasifikasi penyakit, SCORTEN saat diterima, atau maksimum Detasemen BSA (Tabel I). Distribusi kasus menurut skor prognostik SCORTEN ditunjukkan pada Tabel II. Pada kelompok yang mendapat siklosporin, SCORTEN memprediksi 7,2 kematian dan 3 kematian diamati dengan standar yang sesuai rasio mortalitas 0,42 (95% CI 0,09-1,22). Dalam kelompok yang dirawat hanya dengan perawatan suportif, SCORTEN memprediksi 5,9 kematian dan 6 kematian diamati. Rasio kematian yang sesuai untuk pengobatan suportif adalah 1,02 (95% CI 0,37-2,21). Tabel 2. Kematian diamati dan diprediksi berdasarkan penilaian prognostik SCORTEN

CI, Interval keyakinan; SMR, rasio mortalitas standar.

Tabel 3. Hasil dari model linear umum untuk hasil kematian

CCI, indeks komorbiditas Charlson (tanpa penyesuaian usia); CI, interval kepercayaan; RR, rasio risiko kematian untuk setiap faktor.* Lengan kontrol perbandingan adalah perawatan suportif.

SMF KULIT DAN KELAMIN 12

Hasil dari model linear umum (Tabel III) setelah disesuaikan untuk SCORTEN, Charlson indeks komorbiditas dan hari-hari keterlambatan untuk masuk menunjukkan bahwa rasio risiko kematian dengan terapi siklosporin dibandingkan dengan perawatan suportif adalah 0,49, (95% CI 0,15-1,61, P = 0,242). Durasi rata-rata rawat inap adalah 20 ± 15 hari dalam kasus yang diobati dengan siklosporin dibandingkan dengan 14 ± 16 hari mereka yang diobati secara suportif (P = 234). Tidak ada perbedaan sehubungan dengan kegagalan ginjal yang membutuhkan dialisis (3/24 vs 4/20, P = .69), bakteremia (9/24 vs 10/20, P = .54), dan ventilasi mekanik (5/24 vs 6/20, P = .51) antara mereka yang menerima siklosporin dan mereka yang tidak. Untuk lebih memperjelas efek siklosporin, analisis terpisah tidak termasuk pasien yang menerima agen imunomodulator sebelum transfer dilakukan. Lima dari 24 pasien yang menerima perawatan sebelumnya dikeluarkan dari analisis (pengobatan IVIG 1 g / kg / hari selama 1 hari, n = 2 Perawatan IVIG dan sistemik kortikosteroid selama 2 hari, n = 3). Di kohor 19 pasien yang diobati secara eksklusif dengan siklosporin, diprediksi angka kematian mencapai 5,3 dan 2 kematian diamati. Sembilan pasien menghentikan siklosporin lebih awal setelah menggunakan rata-rata 12 hari. Alasan penghentian termasuk fungsi ginjal yang memburuk (n = 6), dicurigai myotoxicity (n = 1), dan preferensi pasien (n = 2). Ada 2 kematian di antara 9 pasien yang berhenti lebih awal, dibandingkan dengan 1 dari 15 orang yang menyelesaikan pengobatan. Durasi dari rawat inap adalah 15 ± 11 hari pada mereka yang menggunakan cyclosporine dihentikan lebih awal dibandingkan 27 ± 17 hari bagi mereka yang menyelesaikan protokol pengobatan (P = .06). 2.5 Diskusi Studi kami menunjukkan bahwa siklosporin saat diberikan selama fase aktif SJS / TEN mungkin terkait dengan manfaat kelangsungan hidup. Evaluasi efek yang menyebabkan kematian didasarkan pada perbandingan antara mortalitas yang diamati seperti yang diperkirakan oleh SCORTEN. Tujuh kematian terjadi diprediksi dan 3 diamati. Analisis terpisah tidak termasuk pasien dengan perawatan sebelumnya yang dihasilkan hasil serupa. Untuk lebih memperjelas hasil kami, analisis multivariat dengan akun SCORTEN, komorbiditas, dan keterlambatan ke rumah sakit menunjukkan perbedaan tidak signifikan antara pengobatan siklosporin dan perawatan suportif dengan tren menuju manfaat dengan siklosporin: rasio risiko 0,49 (95% CI SMF KULIT DAN KELAMIN 13

0,15-1,61, P = 0,242). Temuan-temuan ini masuk perjanjian dengan studi yang diterbitkan sebelumnya 13,22,23 (Tabel IV). Meskipun demikian, temuan ini harus ditafsirkan keterbatasan inheren dari penelitian ini. Seperti dalam penelitian yang diterbitkan lainnya yang mengevaluasi siklosporin, dilakukan dalam pusat rujukan khusus.

13,22,23

Dari pasien kami, 46%

dipindahkan dari lembaga lain meningkatkan kemungkinan bias rujukan tetapi pasien semacam itu sama diwakili dalam kedua kelompok terapeutik. Demikian pula, dampak perawatan awal dari rujukan lembaga pada hasil akhir tidak dapat dikecualikan meskipun kami mencoba mengklarifikasi ini dengan mengecualikannya subyek yang menerima perawatan sebelumnya. Pasien yang menerima siklosporin dengan usia lebih muda, memiliki lebih sedikit komorbiditas, dan memiliki penundaan lebih pendek untuk masuk dibandingkan dengan mereka yang tidak. Perbedaan dalam usia dan komorbiditas diharapkan diberikan kriteria eksklusi prioritas, kondisi kronis seperti penyakit ginjal dan keganasan aktif. Demikian pula penundaan yang lebih pendek diharapkan sebagai tidak adanya perkembangan penyakit adalah kriteria eksklusi. Meskipun demikian, kami telah berusaha untuk memperbaiki hal tersebut melalui analisis model linear umum dengan menyesuaikan usia dan tingkat keparahan penyakit (dengan SCORTEN), keterlambatan masuk, dan multimorbiditas (berdasarkan indeks komorbid Charlson), yang menunjukkan kecenderungan penurunan mortalitas, yang perlu diverifikasi dengan sampel yang lebih besar. Ukuran dari kelompok kami kecil, yang diharapkan karena kelangkaan kondisi, dan kejadian itu lebih lanjut dikurangi dengan munculnya preinitiation Penyaringan HLA untuk karbamazepin. Perkiraan sebelumnya telah menyarankan bahwa lebih dari 200 pasien di masing-masing kelompok mendapat perlakuan dari RCT 2-lengan diperlukan untuk menunjukkan pengurangan mortalitas di SJS / TEN.13 Kesimpulan dari manfaat terapeutik siklosporin didasarkan pada premis yang diamati hasil lebih baik dari yang diprediksi oleh SCORTEN.4 SCORTEN adalah skor tingkat keparahan penyakit berdasarkan 7 risiko klinis dan biologis faktor independen dan ditemukan menjadi prediksi kematian di rumah sakit. Biasanya dihitung dalam 24 jam saat masuk dan keakuratannya tetap divalidasi selama 5 hari pertama rawat inap dengan yang tertinggi kekuatan diskriminatif ketika dihitung pada hari ke 3. Meskipun SCORTEN telah dilaporkan melebih-lebihkan mortalitas dalam 1 penelitian,

25

secara umum telah divalidasi dalam populasi penelitian yang berbeda, SMF KULIT DAN KELAMIN 14

pengaturan, dan negara-negara dan tetap menjadi gold standart untuk mengetahui prognosis pada SJS / TEN.16,24,26,27 Meskipun demikian, kritik tertentu ada, yaitu generalisasi dari SCORTEN ketika digunakan dalam berbagai berpusat dengan model perawatan pendukung yang berbeda (misalnya, penggunaan debridemen, variasi dalam mendukung peduli) kurangnya berat badan untuk komplikasi paru, yang merupakan faktor risiko utama untuk kematian dan berat tidak lengkap dari kondisi kronis selain keganasan.

28-31

Mengingat kesulitan pengorganisasian RCT untuk

mengevaluasi terapi di SJS / TEN, alternatif pendekatan menggunakan kematian yang diamati diperkirakan oleh SCORTEN diusulkan.

16,24

SCORTEN bertindak sebagai

kontrol internal yang disesuaikan risiko kematian dalam kaitannya dengan tingkat keparahan penyakit dan pendekatan ini telah digunakan oleh banyak penelitian sebelumnya yang mengevaluasi terapi.

13,22,32,33

kegunaan dari SCORTEN dalam

populasi kami tidak langsung divalidasi oleh fakta yang diamati kematian pada mereka yang diobati secara suportif serupa seperti yang diprediksi oleh SCORTEN. Meskipun demikian, ada manfaat tertentu dalam penelitian kami. Pasien diobati oleh tim dermatologi yang sama selama masa studi. Mereka ditempatkan di bawah protokol pengobatan yang mendukung dan serupa serta dirawat di lingkungan perawatan yang sama. Selain itu, kami telah berusaha untuk memvalidasi hasil kami dengan siklosporin dengan membandingkan prediksi SCORTEN dibandingkan kematian yang teramati dan menggunakan model multivariat untuk membandingkan siklosporin terhadap kelompok yang diperlakukan secara mendukung. Siklosporin adalah inhibitor kalsineurin dan sifatnya efek dalam SJS / TEN dapat dikaitkan dengan kemampuannya untuk menghambat sel T sitotoksik. Namun, hal tersebut mengakui bahwa jendela terapeutik yang sempit dalam intervensi apapun pada SJS / TEN. Sebagaimana dibuktikan dalam kohort kami, 20% pasien dikeluarkan karena lesi tidak progresif atau keterlambatan masuk ke RSUD. Karena itu, awal masuk ke referensi Pusat sangat penting untuk setiap pertimbangan imunomodulator pengobatan. Dalam kohort kami, 9 dari 24 pasien menjalani perawatan mereka diakhiri sebelum waktunya (rata-rata 12 hari) dengan memburuknya fungsi ginjal alasan yang umum. Risiko siklosporin yang diinduksi nefrotoksisitas merupakan kekhawatiran yang valid tetapi perburukan fungsi ginjal tidak mungkin disebabkan semata-mata karena efek siklosporin sebagai kejadian serupa gangguan ginjal akut yang SMF KULIT DAN KELAMIN 15

membutuhkan dialisis diamati pada kelompok yang diobati dengan non-sikosporin. Gagal ginjal akut adalah komplikasi umum di SJS / TEN, terjadi hingga 20% dari semua kasus SJS / TEN. Faktor risiko untuk gagal ginjal akut termasuk sepsis, yang mendasari penyakit ginjal kronis, dan penyebab khusus obat-obatan seperti 34

Meskipun

penyebab,

mungkin

allopurinol, antiinflamasi nonsteroid obat-obatan, dan antibiotik. demikian,

perkembangan

gagal

ginjal

akut,

terlepas

mengharuskan terminasi dini siklosporin seperti pada kasus kami. Obat imunomodulator yang ideal untuk pengobatan SJS / TEN tetap sulit dipahami. Meskipun antusiasme awal dengan IVIG, kami telah menunjukkan sebelumnya dalam kelompok besar yang IVIG tidak terkait dengan manfaat kelangsungan hidup.

19

Studi kami saat ini menunjukkan kemungkinan peran

siklosporin dalam pengobatan SJS / TEN. Prioritasnya adalah memvalidasi hasil ini dalam studi terkontrol dan untuk menentukan dosis ideal dan durasi perawatan. usaha ini pasti akan membutuhkan suatu yang terpadu di antara pusat referensi. Sampai saat itu, obat yang menyebabkan dihentikan lebih awal, rujukan ke pusat khusus, dan perawatan suportif yang optimal tetap standar perawatan untuk SJS / TEN.

SMF KULIT DAN KELAMIN 16

DAFTAR PUSTAKA

1.

Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med. 1994;331:1272-1285. SMF KULIT DAN KELAMIN 17

2.

Roujeau JC, Guillaume JC, Fabre JP, Penso D, Flechet ML, Girre JP. Toxic epidermal necrolysis: incidence and drug etiology in France, 1981-1985. Arch Dermatol. 1990;126:37-42.

3.

Rzany B, Mockenhaupt M, Baur S, et al. Epidemiology of erythema exsudativum multiforme majus, Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in Germany (1990-1992): structure and results of a population-based registry. J Clin Epidemiol. 1996;49:769-773.

4.

Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, Shear NH, Naldi L, Roujeau JC. A clinical classification of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome and erythema multiforme. Arch Dermatol. 1993;129:92-99.

5.

Yang CW, Cho YT, Chen KL, et al. Long-term sequelae of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Acta Derm Venereol. 2016;96:525-529.

6.

Sekula P, Dunant A, Mockenhaupt M, et al. RegiSCAR study group. Comprehensive survival analysis of a cohort of patients with Stevens-Johnson syndrome

and

toxic

epidermal

necrolysis.

J

Invest

Dermatol.

2013;133:1197-1204. 7.

Chung WH, Hung SI, Hong HS, et al. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature. 2004;428:486.

8.

Nassif A, Bensussan A, Boumsell L, et al. Toxic epidermal necrolysis: effector cells

are

drug-specific cytotoxic T cells.

J

Allergy Clin

Immunol.

2004;114:1209-1215. 9.

Chung WH, Hung SI, Yang JY, et al. Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in Stevens- Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Nat Med. 2008;14:1343-1350.

10. Lee HY, Chung WH. Toxic epidermal necrolysis: the year in review. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2013;13:330-336. 11. Kardaun SH, Jonkman MF. Dexamethasone pulse therapy for Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Acta Derm Venereol. 2007;87:144-148.

SMF KULIT DAN KELAMIN 18

12. Viard I, Wehrli P, Bullani R, et al. Inhibition of toxic epidermal necrolysis by blockade of CD95 with human intravenous immunoglobulin. Science. 1998;282:490-493. 13. Valeyrie-Allanore L, Wolkenstein P, Brochard L, et al. Open trial of cyclosporin treatment for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Br J Dermatol. 2010;163:847-853. 14. Hunger RE, Hunziker T, Buettiker U, Braathen LR, Yawalkar N. Rapid resolution of toxic epidermal necrolysis with anti-TNF alpha treatment. J Allergy Clin Immunol. 2005;116:923-924. 15. Wolkenstein P, Latarjet J, Roujeau JC, et al. Randomized comparison of thalidomide

versus

placebo

in

toxic

epidermal

necrolysis.

Lancet.

1998;352:1586-1589. 16. Heng YK, Lee HY, Roujeau JC. Epidermal necrolysis: 60 years of errors and advances. Br J Dermatol. 2015;173:1250-1254. 17. Lee HY, Dunant A, Sekula P, et al. The role of prior corticosteroid use on the clinical course of Stevens-Johnsonsyndrome and toxic epidermal necrolysis: a case-control analysis of patients selected from the multinational EuroSCAR and RegiSCAR studies. Br J Dermatol. 2012;167:555-562. 18. Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, Roujeau JC, Revuz J, Wolkenstein P. SCORTEN: a severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol. 2000;115:149-153. 19. Lee HY, Lim YL, Thirumoorthy T, Pang SM. The role of intravenous immunoglobulin in toxic epidermal necrolysis: a retrospective analysis of 64 patients managed in a specialized center. Br J Dermatol. 2013;169:1304-1309. 20. Dodiuk-Gad R, Olteanu C, Jeschke M, et al. Treatment of toxi epidermal necrolysis in North America. J Am Acad Dermatol. 2015;73:876-877. 21. Sassolas B, Haddad C, Mockenhaupt M, et al. ALDEN, an algorithm for assessment of drug causality in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal

SMF KULIT DAN KELAMIN 19

necrolysis: comparison with case-control analysis. Clin Pharmaol Ther. 2010;88:60-68. 22. Kirchhof MG, Miliszewski MA, Sikora S, et al. Retrospective review of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis treatment comparing intravenous immunoglobulin with cyclosporine. J Am Acad Dermatol. 2014;71:941-947. 23. Singh GK, Chatterjee M, Verma R. Cyclosporine in Stevens Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis and retrospective comparison with systemic corticosteroid. Indian J Dermatol Venereol. 2013;79:686-692. 24. Guegan S, Bastuji-Garin S, Poszepyczynska-Guuigne E, et al. Performance of the SCORTEN during the first five days of hospitalization to predict the prognosis of epidermal necrolysis. J Invest Dermatol. 2006;126:272-276. 25. Imahara SD, Holmes JH, Heimbach DM, et al. SCORTEN overestimates mortality in the setting of a standardized treatment protocol. J Burn Care Res. 2006;27:270-275. 26. Trent JT, Kirsner RS, Romanelli P, Kerdel FA. Use of SCORTEN to accurately predict mortality in patients with toxic epidermalnecrolysis in the United States. Arch Dermatol. 2004;140: 890-892. 27. Zhu Q, Ma L, Luo SQ, Huang HY. Toxic epidermal necrolysis: performance of SCORTEN and the score-based comparison of the efficacy of corticosteroid therapy and intravenous immunoglobulin combined therapy in China. J Burn Care Res. 2012;33:e295-e308. 28. Sekula P, Liss Y, Dadivodvic B, et al. Evaluation of SCORTEN on a cohort of patients with Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis included in the RegiSCAR study. J Burn Care Res. 2011;32:237-245. 29. Hague JS, Goulding JM, Long TM, Gee BC. Respiratory involvement in toxic epidermal necrolysis portends a poor prognosis that may not be reflected in SCORTEN. Br J Dermatol. 2007;157:1294-1296.

SMF KULIT DAN KELAMIN 20

30. Vaishampayuan SS, Das AL, Verma R. SCORTEN: does it need modification? Indian J Dermatol Venereol Leprol. 2008; 74:35-37. 31. Von Wild T, Stollwerck PL, Namdar T, et al. Are multimorbidities underestimated in scoring systems of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis like in SCORTEN? Eplasty. 2012;12:e35. 32. Bachot N, Revuz J, Roujeau JC. Intravenous immunoglobulin treatment for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a prospective noncomparative study showing no benefit on mortality or progression. Arch Dermatol. 2003;139: 33-36. 33. Kim KJ, Lee DP, Suh HS, et al. Toxic epidermal necrolysis: analysis of clinical course and SCORTEN-based comparison of mortality rate and treatment modalities in Korean patients Acta Derm Venereol. 2005;85:497-502. 34. Hung CC, Liu WC, Kuo MC, et al. Acute renal failure and its risk factors in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Am J Nephrol. 2009;29:633-638.

SMF KULIT DAN KELAMIN 21