Journal - Can Platelet Count And Platelet Indices Predict The Risk And The Prognosis Of Preeclampsia.docx

Hipertensi pada kehamilan ISSN: 1064-1955 (Print) 1525-6065 (Online) Journal homepage: http://www.tandfonline.com/loi/ihip20

Apakah Jumlah Trombosit dan Indeks Trombosit dapat Memprediksi Risiko serta Prognosis Preeklampsia? Keziban Doğan, Hakan Guraslan, Mehmet Baki Senturk, Caglar Helvacioglu, Sevda İdil & Murat Ekin Publikasi: 11 September 2015

Tujuan: Untuk membandingkan hematokrit, jumlah trombosit (PC), rata-rata volume platelet (MPV), luas distribusi platelet (PDW), rasio PC terhadap MPV pada preeklampsia ringan (mPE), preeklampsia berat (sPE) dan wanita hamil yang normotensif serta sehat untuk mengevaluasi apakah parameter ini memiliki signifikansi prediktif serta prognostik dalam menentukan risiko dan tingkat keparahan preeklamsia (PE). Metode: Sebuah studi kontrol-kasus retrospektif, dengan populasi pasien (N = 284) yang terdiri dari 49 mPE, 70 sPE, 165 wanita hamil yang normotensif sehat sebagai kontrol. Riwayat medis sebelumnya pada semua kasus tidak signifikan. Hasil: Pada perbandingan pasien preeklampsia dengan kontrol; terdapat perbedaan yang signifikan secara statistik pada PC (p = 0,023; p50,05), MPV (p = 0,023; p50,05), rasio PC / MPV (p = 0,005; p50,01). Tetapi tidak ada perbedaan antara sPE dan MPE. Batas nilai pada MPV dihitung sebagai 9 untuk diagnosis PE (p50.01), odds ratio adalah 1,999. Batas nilai pada PC adalah 190, rasio kemungkinan 1.932. Batas nilai adalah 19,9 untuk PLT / MPV, odds ratio adalah 2,42. Kesimpulan: Kami menduga bahwa peningkatan turn-over trombosit dalam PE menyebabkan penurunan PC, peningkatan nilai MPV dan terutama penurunan rasio PC / MPV, yang menunjukkan bahwa parameter ini dapat berperan penting dalam memprediksi risiko PE, namun tidak memiliki nilai penting dalam memprediksi tingkat keparahan PE. Menurut temuan kami, kami berpendapat bahwa pasien dengan PC dan indeks trombosit pada nilai-nilai cut-off, harus secara rutin memeriksa perkembangan PE.

Kata kunci: Preeklampsia, Indeks trombosit, Nilai prediktif

Pendahuluan Preeklamsia (PE) adalah gangguan multi-sistem yang didefinisikan sebagai hipertensi onset baru dengan proteinuria atau disfungsi akhir organ setelah usia kehamilan minggu ke-20 pada wanita yang normotensif sebelumnya; kondisi ini dapat bertahan selama 6 minggu setelah proses melahirkan.1 PE mempengaruhi sekitar 3% dari semua kehamilan, dan sekitar 5-10% dari kehamilan dipersulit oleh gangguan hipertensi. Wanita dengan preeklamsia memiliki peningkatan risiko kematian ibu dan janin, dan morbiditas janin yang serius, terutama jika PE berat.2 Meskipun telah banyak studi tentang patogenesis PE telah, mekanisme patogenesis yang tepat dan perawatan pencegahan definitif tetap belum diketahui. Satu mekanisme patofisiologis yang mungkin adalah kurangnya invasi trofoblastik pada vaskular bed maternal sehingga menyebabkan kurangnya aliran darah ibu ke plasenta, yang menciptakan kondisi iskemia.3,4 Plasenta yang kurang perfusinya akan memicu respon angiogenik, menyebabkan disfungsi endotelial sistemik maternal yang luas. Permeabilitas vaskular meningkat dan terjadi vasokonstriksi, sistem koagulasi menjadi aktif, dan hemolisis mikroangiopati dapat terjadi. Selain itu, hipertensi, proteinuria, dan manifestasi klinis lain dari PE menjadi lebih kelas.5 Terjadinya paparan trombosit terhadap endotelium yang cedera akan mengaktifkan sistem koagulasi, meningkatkan penggunaan dan produksi trombosit sumsum tulang.6 Trombosit yang belum matur dan berukuran lebih besar daripada trombosit matur, akan lebih aktif secara metabolik dan secara enzimatik. Fungsi trombosit secara tidak langsung diukur dengan menghitung berbagai indeks termasuk jumlah trombosit (PC), rata-rata volume trombosit (MPV), rasio PC ke MPV, dan luas distribusi platelet (PDW), yang mengukur seberapa besar distribusi trombosit.7 Kami membandingkan hematokrit (HCT), jumlah trombosit, MPV, PDW, dan PC dengan rasio MPV pada preeklampsia ringan (mPE), preeklampsia berat (sPE), dan wanita hamil yang sehat serta normotensif, untuk mengevaluasi apakah paramater tersebut bersifat prediktif dan / atau signifikan secara prognostik dalam menentukan (masing-masing) risiko serta tingkat keparahan PE.

Metode Kami melakukan penelitian kasus-kontrol retrospektif di rumah sakit perawatan tersier dengan persetujuan komite etika lokal kami. Populasi pasien (n = 284) terdiri dari 49

wanita mPE (17,3%), wanita 70 sPE (24,6%), dan 165 wanita normotensif sehat (58,1%; kelompok kontrol). Semua bayi dilahirkan antara bulan Januari 2011 hingga Januari 2014. Riwayat kesehatan ibu sebelumnya pada semua kasus menunjukkan normal. Usia kehamilan ditentukan mengacu pada periode menstruasi terakhir dan / atau data ultrasonografi obstetrik trimester pertama, yang dikonfirmasi 1 jam setelah melahirkan menggunakan metode new Ballard.8 Kriteria inklusi kelompok kontrol adalah janin tunggal pada wanita normotensif tanpa proteinuria, persalinan setelah usia kehamilan 37 minggu, neonatus yang sehat, nilai Apgar pada 5 menit pertama adalah >7, dan berat lahir yang cukup sesuai usia kehamilan. Pasien dengan mPE atau sPE didiagnosis dengan menggunakan kriteria ACOG (The American Congress of Obstetricians and Gynecologists).1 Kriteria diagnostik untuk MPE adalah onset hipertensi (tekanan darah 140/90 mmHg atau lebih, diukur dua kali setidaknya dengan jarak 4 jam) dengan proteinuria yang konsisten (300 mg / hari atau lebih) pada usia kehamilan setelah 20 minggu. Kriteria diagnostik untuk sPE adalah tekanan darah sistolik 160 mmHg, atau tekanan darah diastolik 110 mmHg, pada dua kali pemeriksaan pada jarak lebih dari 4 jam, dengan proteinuria (300 mg / hari atau lebih); atau rasio protein (mg / dL) / kreatinin (mg / dL) 0,3 dan serum kreatinin 1,1 mg / dL; atau peningkatan kreatinin serum dua kali lipat tanpa adanya penyakit ginjal lainnya. Selain itu, setiap pasien dengan gangguan otak atau penglihatan, edema paru, sindrom HELLP yang ditandai oleh hemolisis, gangguan fungsi hati, dan / atau trombositopenia (jumlah trombosit kurang dari 100 000 / mL) dimasukkan dalam kelompok PE berat. IUGR didefinisikan sebagai proporsi perkiraan berat badan lahir di bawah persentil ke 10 sesuai berat badan berdasarkan jenis kelamin, yang direkomendasikan dengan mengacu pada usia kehamilan. Kriteria eksklusi (ketiga kelompok) adalah hipertensi kronis, diabetes mellitus tipe 1 atau 2, diabetes gestasional, kanker, penyakit hati dan / atau penyakit kardiovaskular, infeksi, dan / atau gangguan koagulasi yang diturunkan atau didapat. Dua mililiter darah vena diambil dari setiap pasien ke dalam tabung vakum dengan EDTA (konsentrasi akhir 2mg / mL). Semua sampel diproses dalam 2 jam menggunakan penghitung komponen darah LH780 Beckmann-Coulter. Analisis statistik menggunakan perangkat lunak Number Cruncher Statistical System (NCSS) 2007 serta Analisis Daya dan Ukuran Sampel (PASS) 2008 (NCSS; Kaysville, UT, USA). Sehingga menggunakan pengukuran menggunakan standar deviasi,

median, frekuensi, rates, minima, dan maxima yang sesuai. Student t-test dan MannWhitney U-test digunakan untuk perbandingan antar-kelompok. Untuk menilai signifikansi perbedaan antar kelompok (tiga kelompok atau lebih), analisis varians satu arah (ANOVA), uji Tukey HSD, dan uji Kruskal-Wallis digunakan. Uji chi-square Pearson, tes Fisher-Freeman-Halton, dan tes Koreksi Kontinuitas Yates (Yates yang dikoreksi chi-squared) digunakan untuk membandingkan data kualitatif. Tes skrining diagnostik digunakan untuk menentukan cut-offs berbagai parameter (sensitivitas, spesifisitas, PKD, dan NKD), seperti pada determinansi receiver–operator curve (ROC). Tingkat signifikansi dihitung pada p50.01 dan p50.05.

Hasil Sebanyak 284 wanita hamil memenuhi kriteria inklusi. Pasien dibagi menjadi tiga kelompok: sPE (n = 70), mPE (n = 49), dan kelompok normotensif (kontrol) yang sehat (n = 165). Karakteristik demografi dan baseline semua kelompok ditunjukkan pada Tabel 1. Usia rata-rata adalah 30,61 ± 6,27 tahun pada kelompok sPE, 29,49 ± 6,44 tahun pada

kelompok MPE, dan 27,93 ± 5,96 tahun pada kelompok kontrol; dengan perbedaan yang signifikan. Status kehamilan (p = 0,102) dan jenis kelamin bayi (p = 0,135) keduanya tidak berbeda secara signifikan di antara ketiga kelompok. Usia kehamilan saat melahirkan pada kelompok SPE adalah 2 minggu lebih pendek daripada kelompok MPE. Usia kehamilan saat melahirkan pada kelompok MPE adalah 2 minggu lebih pendek dibandingkan dengan kelompok normotensif (p50.01). IUGR lebih tinggi prevalensinya pada kelompok sPE (34,3%) dibandingkan kelompok MPE (10,2%) (p50,01). Sindroma HELLP (kriteria diagnostik untuk sPE) hanya ditemukanpada 12 wanita SPE (17,1% dari kelompok SPE). Tingkat persalinan abdominal lebih tinggi pada kelompok PE dikarenakan kehamilannya berisiko lebih tinggi daripada kelompok kontrol (p50,01). Kelompok sPE dan mPE memiliki bayi dengan berat lahir yang lebih kecil daripada kelompok normal (hal. 50,01), yang dimana hal ini mencerminkan hasil merugikan dari PE pada maternal dan perinatal. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik pada HTC atau PDW yang diamati pada semua kelompok (p40.05). Nilai PC berbeda secara signifikan antara kelompok mPE dan kelompok kontrol (p = 0,008; p50,01), tetapi tidak signifikan perbedaanya diantara kelompok sPE dan kelompok kontrol (p = 0,086; p40,05), bahkan ketika terdapat kehadiran sindrom HELLP yang dimasukkan ke dalam analisis. Perbedaan yang signifikan tampak antara kelompok sPE dan kelompok kontrol dalam hal MPV (p = 0,009; p50,01), tetapi tidak antara kelompok mPE dan kelompok kontrol (p = 0,135; p40,05, masing-masing). Ketika kelompok sPE dan mPE dibandingkan dengan kelompok kontrol dalam hal rasio PC / MPV, perbedaan yang signifikan terbukti (p = 0,007; p = 0,013; gabungan p50,05) (Tabel 2). Ketika kelompok sPE dan mPE dibandingkan, tidak ada perbedaan signifikan yang terlihat dalam hal PC (p = 0,912; p40,05), MPV (p = 0,545; p40,05), atau rasio PLT / MPV (p = 0,808; p40.05). Ketika semua pasien preeklampsia dibandingkan dengan kontrol, tampak perbedaan yang signifikan pada semua PC (p = 0,023; p50,05), MPV (p = 0,023; p50,05), dan rasio PC / MPV (p = 0,005; p50 .01) (Tabel 3). Karena rasio PC, MPV, dan PC / MPV berbeda secara signifikan antara kelompok preeklampsia dan kelompok kontrol, kurva ROC digunakan untuk memperoleh cut-off untuk PC, MPV, dan rasio PC / MPV. Nilai cut-off MPV adalah 9 untuk diagnosis PE (p50,01). Odds ratio (OR) dari MPV yang lebih besar dari 9 adalah 1,999 (95% CI: 1,228–3,255). Dengan demikian, risiko PE dua kali lipat

lebih besar pada pasien dengan nilai MPV 9. Area di bawah kurva ROC adalah 59,3% dan standard error 3,4% (Gambar 1).

Jumlah trombosit pada pasien dengan preeklampsia secara signifikan lebih rendah daripada kontrol normotensif (p = 0,007; p50,01). Ditemukan hubungan yang signifikan antara diagnosis PE dan cut-off jumlah trombosit 190 x 109 / L (p50,01). OR (odds ratio)

adalah 1.932 (95 CI: 1.172–3.186), yang berarti PE 1.932 kali lipat lebih umum pada pasien dengan jumlah trombosit 5190x109 / L. Area di bawah kurva ROC adalah 59,3% dan standard error 3,6% (Gambar 2). Rasio PLT / MPV secara signifikan lebih rendah pada kelompok preeklampsia daripada wanita normotensif (p = 0,001). Hubungan yang signifikan antara PE dan cut-off 19,9 pada rasio PLT / MPV tampak jelas (hal. 50,01). Risiko PE 2,4 kali lipat lebih tinggi pada pasien dengan rasio PLT / MPV 19,9. OR adalah 2.422 (95% CI: 1.449–4.048). Area di bawah kurva ROC adalah 61,4% dan standard error 3,5% (Gambar 3).

Pembahasan Hingga saat ini, PE tetap menjadi penyebab mortalitas dan morbiditas yang signifikan pada ibu serta janin.1 Sehingga diperlukan adanya penanda laboratorium sederhana yang menunjukkan risiko serta keparahan PE. Parameter darah lengkap termasuk HCT, PC, dan indeks trombosit seperti MPV dan PDW dapat digunakan secara luas dengan beban biaya yang rendah. Namun, dalam praktek sehari-hari, kebanyakan dokter hanya

mempertimbangkan parameter darah lengkap, sehingga seringkali mengabaikan indeks trombosit, terutama nilai MPV. Meskipun terdapat konflik data pada batas tertentu, utilitas MPV dalam memprediksi PE telah ditunjukkan dalam beberapa penelitian; pada wanita preeklampsia, jumlah trombosit yang beredar lebih rendah dan nilai MPV lebih tinggi.10-13 Menurut Von Dadelszen dkk.14 bahwa rasio MPV / PC mencerminkan konsumsi trombosit, dan dapat digunakan sebagai indikator prognosis ibu yang buruk pada kasus preeklampsia. Kami menemukan hasil yang serupa dalam penelitian kami. Jumlah trombosit, MPV, dan PC / MPV berbeda secara signifikan antara kelompok wanita preeklamsia dan normotensif. Rasio PC / MPV diduga berguna untuk memprediksi risiko PE. Namun, perubahan dalam parameter ini tidak dapat memprediksi tingkat keparahan PE; signifikansi statistik tidak tercapai, seperti juga yang ditemukan oleh Altınbas ̧ et al.15 Kami menduga bahwa peningkatan turn-over trombosit yang disebabkan oleh cedera endotel akan menurunkan jumlah trombosit, meningkatkan MPV, dan (terutama) mengurangi rasio PC / MPV pada wanita preeklamsia. Semua indeks ini dapat memprediksi risiko PE, tetapi tidak dapat menggambarkan tingkat keparahan penyakit. Namun, beberapa peneliti menyatakan bahwa PC dan MPV tidak dapat memprediksi risiko PE.16,17 Ceyhan dkk.16 menyatakan bahwa MPV yang digunakan untuk memprediksi PE mungkin tidak dapat diandalkan, karena perbedaan dalam metode dan / atau peralatan yang digunakan untuk memperoleh darah lengkao. Sebagai contoh, penambahan EDTA (Ethylenediamine-tetraacetic Acid) meningkatkan MPV dan berbagai parameter hematologi yang menghasilkan data MPV yang berbeda. Dalam penelitian ini, waktu antara pengumpulan sampel dan pengukuran darah lengkap kurang dari 2 jam, yang dimana diduga meminimalkan kekhawatiran tersebut. Literatur tidak menggambarkan cut-off untuk PC, MPV, atau PC / MPV. Freitas et al.18 menyatakan bahwa semua wanita dengan SPE memiliki MPV secara signifikan lebih tinggi (cut-off: 49,6 fL) dengan sensitivitas 51,72% dan spesifisitas 82,76%. Namun, hanya beberapa pasien yang memiliki trombositopenia. Cut-off PC adalah 221x pada wanita preeklamsia (sensitivitas 68,97%; spesifisitas 70,69%). Dundar et al.11 menyatakan bahwa cut-off MPV 8,5 fL (sensitivitas 78%; spesifisitas 86%) menunjukkan adanya risiko PE. Gioia et al.19 menganggap bahwa cut-off 10 fL (sensitivitas 45%; spesifisitas 89,7%) menyebabkan kebutuhan untuk

oksigen intensif pada neonatal.

Howarth et al.20 menyatakan bahwa kombinasi penurunan jumlah trombosit dan peningkatan MPV untuk memprediksi PE memiliki sensitivitas 90% dan spesifisitas 83,3%. Dalam penelitian kami saat ini, kami menemukan bahwa risiko PE adalah 2 kali lipat lebih tinggi pada pasien dengan jumlah trombosit 190x109 / L (odds ratio 1.932), meskipun nilai sensitivitas dan spesifisitas kami lebih rendah daripada yang dilaporkan dalam literatur. Selain itu, risiko PE adalah 2 kali lipat lebih tinggi pada pasien dengan MPV 9 fL (OR: 1.999), dan 2,4 kali lipat lebih tinggi pada pasien dengan rasio PC / MPV 19.9 (OR: 2.422). Jadi, kami menyatakan bahwa bahkan ketika hipertensi dan proteinuria tidak ada, pasien yang menunjukkan nilai indeks trombosit seperti itu harus ditindaklanjuti dengan perhatian lebih terhadap perkembangan PE. Keterbatasan studi kami adalah bahwa rumah sakit kami merupakan pusat rujukan tersier dengan unit perawatan intensif neonatal dan dewasa, dan sebagian besar pasien kami dengan demikian memiliki preeklampsia. Rasio pasien PE berat sampai ringan tidak relevan secara epidemiologis. Keterbatasan lain dari penelitian kami adalah hanya sejumlah kecil pasien yang dianalisis dalam hal PC, MPV, dan rasio PC / MPV. Kesimpulannya; Meskipun penelitian kami bersifat retrospektif, data kami menunjukkan bahwa dokter harus mempertimbangkan PC, MPV, dan rasio PC / MPV untuk mengevaluasi risiko PE. Studi prospektif berskala besar di masa depan dapat dilakukan untuk memperjelas peran parameter trombosit dalam memprediksi risiko dan tingkat keparahan PE. Studi kami menunjukkan bahwa PC, MPV, dan rasio PC / MPV berguna untuk mendeteksi risiko PE, meskipun sensitivitas dan spesifisitas kami lebih rendah dibandingkan penelitian lain. Selain itu, parameter yang disebutkan dapat dengan mudah diperoleh, dan dengan demikian akan berguna dalam praktek klinis sehari-hari.

Daftar pustaka 1. American College of Obstetricians and Gynecologists ‘Taske Force on Hypertension in Pregnancy’. Hipertension in pregnancy. Obstet Gynecol 2013;122:1122–31. 2. Hutcheon JA, Lisonkova S, Joseph KS. Epidemiology of pre-eclampsia and other hypertensive disorders of pregnancy. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2011;25: 391–403. 3. Burton GJ, Charnock-Jones DS, Jauniaux E. Regulation of vascular growth and function in the human placenta. Reproduction 2009;138:895–902. 4. Burton GJ, Woods AW, Jauniaux E, Kingdom JC. Rheological and physiological consequences of conversion of the maternal spiral arteries for uteroplacental blood flow during human pregnancy. Placenta 2009;30:473–82. 5. Sharon E, Maynard SE, Karumanchi SA. Angiogenic factors and pre-eclampsia. Semin Nephrol 2011;31:33–46. 6. Juan P, Stefano G, Antonella S, Albana C. Platelets in pregnancy. J Prenat Med 2011;5:90–2. 7. Tzur T, Sheiner E. Is there an association between platelet count during the first trimester and preeclampsia or other obstetric complications later in pregnancy? Hypertens Pregnancy 2013;32:74–82. 8. Ballard JL, Khourg JC, Wedig K, et al. New Ballard score, expanded to included extremely premature infants. J Pediatr 1991;119:417–23. 9. Fenton TR, Kim JH. A systematic review and meta-analysis to revise the Fenton growth chart for preterm infants. BMC Pediatr 2013;13:59. 10. Boriboonhirunsarn D, Atisook R, Taveethamsathit T. Mean platelet volume of normal pregnant women and severe preeclamptic women in Siriraj Hospital. J Med Assoc Thai 1995;78:586–9. 11. Dundar O, Yoruk P, Tutuncu L, et al. Longitudinal study of platelet size changes in gestation and predictive power of elevated MPV in development of preeclampsia. Prenat Diagn 2008;28:1052–6. 12. Ja ̈remo P, Lindahl TL, Lennmarken C, Forsgren H. The use of platelet density and volume measurements to estimate the severity of pre-eclampsia. Eur J Clin Invest 2000;30:1113–18.

13. Hutt R, Ogunniyi SO, Sullivan MH, Elder MG. Increased platelet volume and aggregation precede the onset of preeclampsia. Obstet Gynecol 1994;83:146–9. 14. von Dadelszen P, Magee LA, Devarakonda RM, et al. The prediction of adverse maternal outcomes in preeclampsia. J Obstet Gynaecol Can 2004; 26:871–79. 15. Altınbas S, Tog ̆rul C, Orhan A, et al. Increased MPV is not a significant predictor for preeclampsia during pregnancy. J Clin Lab Anal 2012;26:403–6. 16. Ceyhan T, Beyan C, Bas ̧er I, et al. The effect of pre-eclampsia on complete blood count, platelet count and mean platelet volume. Ann Hematol 2006;85:320–22. 17. Makuyana D, Mahomed K, Shukusho FD, Majoko F. Liver and kidney function tests in normal and pre-eclamptic gestation–a comparison with non-gestational reference values. Cent Afr J Med 2002;48:55–9. 18. FreitasLG1,AlpoimPN,KomatsuzakiF,etal.Preeclampsia:areplateletcountand indices useful for its prognostic? Hematology 2013;18:360–4. 19. Gioia S, Piazze J, Anceschi MM, et al. Mean platelet volume: association with adverse neonatal outcome. Platelets 2007;18:284–8. 20. Howarth S, Marshall LR, Barr AL, et al. Platelet indices during normal pregnancy and pre-eclampsia. Br J Biomed Sci 1999;56:20–2.