Jojo Blok 27.docx

Hydrops Fetalis et causa Thalasemia Alfa Jois Brigita Sombo 102013547 Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana Jl. Arjuna Utara No. 6 Jakarta Barat 11510 Email: [email protected] Abstrak Anemia hemolitik adalah anemia yang terjadi karena meningkatnya penghancuran sel darah merah. Dalam keadaan normal, sel darah merah mempunyai waktu hidup 120 hari. Jika suatu penyakit menghancurkan sel darah merah sebelum waktunya (hemolisis). Talasemia adalah gangguan darah yang diturunkan ditandai oleh defisiensi produk rantai globulin pada hemoglobin. Penyakit genetik ini diakibatkan oleh ketidakmampuan sumsum tulang membentuk protein yang dibutuhkan untuk memproduksi haemoglobin. Gejala awal yang muncul pada penderita talasemia antara lain pucat, lemas, dan tidak nafsu makan. Pada kasus yang lebih berat pasien talasemia menunjukkan gejala klinis berupa hepatomegali, kerapuhan, penipisan tulang dan anemia. Anemia pada pasien talasemia terjadi akibat gangguan produksi haemoglobin. Terapi kelasi besi dikombinasi dengan transfusi, terapi kelasi dapat menunda onset dari kelainan jantung dan pada beberapa pasien, bahkan dapat mencegah kelainan jantung Kata kunci: Anemia hemolitik, thalassemia, kelasi besi. Abstract Hemolytic anemia is anemia that occurs due to increased destruction of red blood cells. Under normal circumstances, red blood cells have a life time of 120 days. If a disease destroys red blood cells prematurely (hemolysis). Thalassemia is an inherited blood disorder characterized by a deficiency of globulin chain products in hemoglobin. This genetic disease is caused by the inability of the bone marrow to form the proteins needed to produce haemoglobin. Early symptoms that appear in patients with thalassemia include pale, weak, and no appetite. In more severe cases thalassemia patients show clinical symptoms of hepatomegaly, brittleness, bone thinning and anemia. Anemia in thalassemia patients occurs due to haemoglobin production interruption. Sailor iron therapy combined with transfusion, sailor therapy may delay the onset of cardiac abnormalities and, in some patients, may even prevent cardiac abnormalities Keywords: haemolytic anemia, thalassemia, iron chelation.

Pendahuluan Talasemia merupakan sindrom kelainan yang diwariskan (inherited) dan masuk ke dalam kelompok hemoglobinopati, yakni kelainan yang disebabkan oleh gangguan sintesis hemoglobin akibat mutasi di dalam atau dekat gen globin. Mutasi gen globin ini dapat menimbulkan dua perubahan rantai globin yakni perubahan struktur rangkaian asam amino (amino acid sequence) rantai globin tertentu, disebut hemoglobinopati struktural atau kemampuan produksi rantai globin tertentu, disebut talasemia. Hemoglobinopati yang ditemukan secara klinis, baik pada anak-anak atau orang dewasa, disebabkan oleh mutasi gen globin α atau β.1 Pada penderita talasemia, kelainan genetik terdapat pada pembentukan rantai globin yang salah sehingga eritrosit lebih cepat lisis. Akibatnya penderita harus menjalani transfusi darah seumur hidup. Selain transfusi darah rutin, juga dibutuhkan agent pengikat besi (Iron Chelating Agent) yang harganya cukup mahal untuk membuang kelebihan besi dalam tubuh. Jika tindakan ini tidak dilakukan maka besi akan menumpuk pada berbagai jaringan dan organ vital seperti jantung, otak, hati dan ginjal yang merupakan komplikasi kematian dini.1 Talasemia penyakit bawaan yang diturunkan dari orang tuanya secara autosomal resesive. Jika pasangan suami istri adalah pembawa gen talasemia, maka kemungkinan anaknya akan menderita talasemia sebesar 25%, pembawa gen talasemia 50% dan normal 25%.1

Anamnesis Penderita thalassemia sering sekali bergejala sebagai anemia, beberapa pertanyaan yang penting kita tanyakan dalam keadaan pasien anemia adalah usia pasien, pada kasus anak terutama penting untuk mengetahui bagaimana riwayat kehamilan, riwayat proses partus dan postpartum apakah ada komplikasi atau ada masalah dalam proses tersebut. Nutrisi baik sesudah dilahirkan juga penting untuk ditanyakan apakah mendapatkan nutrisi yang cukup. Riwayat penderita dan keluarga sangat penting untuk ditanyakan juga dalam kasus anemia, hal ini lebih penting lagi dalam kasus thalassemia, karena pada populasi dengan ras dan etnik tertentu terdapat frekuensi yang tinggi untuk jenis abnormalitas gen thalassemia yang spesifik. Untuk orang dewasa atau anak yang lebih besar juga penting untuk ditanyakan apakah menggunakan obat-obatan tertentu. Bila terdapat riwayat aborsi spontan dapat pula ditanyakan. Penyelidikan pada kemungkinan penderita kelainan genetik dimulai dengan riwayat keluarga .Langkah pertama untuk memperoleh informasi tertentu pada propositus (pasien dengan kelainan

herediter) atau kasus indeks (misalnya orang yang menderita secara klinis sehingga menarik perhatian keluarga) dan pada tiap-tiap keluarga tingkat pertama (misalnya, orang tua, saudara kandung, dan keturunan dari propositus). Keterangan ini meliputi nama panggilan, nama keluarga, tanggal lahir atau usia kini, usia waktu meninggal, penyebab kematian, dan nama atau penjelasan tentang penyakit atau cacat apapun. Langkah kedua adalah menanyakan pertenayaan-pertanyaan yang dirancang untuk menyelidiki keluarga akan adanya penyakit atau cacat. (1) Apakah ada keluarga yang mempunyai trait indentik atau yang mirip? (2) Adakah keluarga yang mempunyai trait yang tidak ada pada propositus walaupun diketahui terdapat pada beberapa penderita dengan penyakit yang sama? Pertanyaan ini membutuhkan dokter yang memiliki pengetahuan tentang gejalagejala penyakit yang ditanyakan. (3). Adakah keluarga yang menderita trait yang diketahui ditentukan secara genetik? Tujuan pertanyaan ini adalah untuk memastikan adanya penyakit herediter dalam keluarga walaupun penderita tertentu tidak diserang. (4). Adakah keluarga yang mengalami penyakit luar biasa, atau mempunyai keluarga yang meninggal akibat keadaan yang langka? Tujuan pertanyaan ini adalah untuk mengidentifikasikan keadaan yang ditentukan secara genetik walaupun tidak diketahui oleh pemberi informasi. Di samping itu, pertanyaan ini dapat membantu mengidentifikasi keadaan dalam keluarga yang secara etiologik terkait dengan masalah penderita. (5). Adakah konsanguinitas dalam keluarga? Penyelidikan ini harus dilakukan langsung. Di samping itu, seseorang harus menanyakan nama keluarga yang umum terdapat dalam keluarga pasangan suami dan istri. Perkawinan dalam keluarga dapat menjadi sumber sindrom autosom resesif yang langka, dan kadang-kadang terdapat dalam keluarga yang tidak diketahui oleh propositus. (6). Apakah asal etnik keluarga? Orang yang berasal dari etnik tertentu, misalnya kulit hitam, Yahudi, dan Yunani, mempunyai kemungkinan yang tinggi untuk penyakit gentik tertentu. Pada wanita hamil, dari anamnesis dapat ditanyakan adanya gejala anemia seperti pusing, lemah, mudah lelah. Ada atau tidaknya riwayat splenomegali, batu empedu, trombosis, kardiomiopati, penyakit hati kronis serta kelainan endokrin seperti diabetes melitus. Gejala talasemia sering muncul pada usia >18-67 tahun (dapat terjadi pada usia 2-8 tahun). Pada beberapa wanita gejala anemia akan bertambah berat karena ekspansi volume plasma yang disertai sedikit peningkatan eritropoiesis. Dapat ditanyakan juga adanya riwayat transfusi,

apakah sejak sebelum atau setelah kehamilan, karena stress fisiologis kehamilan dapat mengeksaserbasi gejala talasemia.2

Pemeriksaan Fisik Pemeriksaan fisik yang dilakukan adalah keadaan umum dan tanda-tanda vital seperti suhu, nadi, tekanan darah, dan frekuensi pernapasan. Selain itu pemeriksaan fisik yang mengarahkan ke diagnosis thalasemia bila dijumpai gejala dan tanda pucat yang menunjukkan anemia, ikterus yang menunjukkan hemolitik, splenomegali yang menunjukkan adanya penumpukan (pooling) sel abnormal, dan deformitas skeletal, terutama pada thalasemia beta.3

Pemeriksaan Penunjang 1.Pemeriksaan Darah Pemeriksaan darah yang dilakukan pada pasien yang dicurigai menderita talasemia adalah :2 a. Darah rutin Kunci mendiagnosis talasemia adalah anemia hipokromik mikrositik dengan mean corpuscular volume (MCV) < 80 fl dan mean corpuscular haemoglobin (MCH) < 27 pg. Pemeriksaan kombinasi MCV dan MCH ini lebih baik daripada hanya MCV saja atau MCH saja. Anemia hipokromik mikrositik juga ditemukan pada anemia defisiensi besi namun biasanya disertai penurunan kadar red blood cell (RBC) dan peningkatan red cell distribution width (RDW). Dapat juga ditemukan penurunan jumlah eritrosit, peningkatan jumlah lekosit dan ditemukan pula peningkatan dari sel PMN. Bila terjadi hipersplenisme akan terjadi penurunan dari jumlah trombosit.2 b. Hitung retikulosit Pada talassemia meningkat antara 2-8 %.2 c. Gambaran darah tepi Anemia pada talasemia mayor mempunyai sifat mikrositik hipokrom. Pada gambaran sediaan darah tepi akan ditemukan retikulosit, poikilositosis, basophilic stippling, sel tear drops dan sel target.2

d.Feritin, Serum Iron (SI) dan Total Iron Binding Capacity (TIBC) Pemeriksaan ini dilakukan untuk menyingkirkan kemungkinan anemia terjadi karena defisiensi besi. Pada anemia defisiensi besi SI akan menurun, sedangkan TIBC akan meningkat.2 2. Elektroforesis Hb Diagnosis definitif ditegakkan dengan pemeriksaan elektroforesis hemoglobin. Pemeriksaan ini tidak hanya ditujukan pada penderita thalassemia saja, namun juga pada orang tua,dan saudara sekandung jika ada. Pemeriksaan ini untuk melihat jenis hemoglobin dan kadar Hb A2. Petunjuk adanya thalassemia α adalah ditemukannya Hb Barts dan Hb H. Pada thalassemia β kadar Hb F bervariasi antara 10-90%, sedangkan dalam keadaan normal kadarnya tidak melebihi 1%.2 3.Pemeriksaan sumsum tulang Pada sumsum tulang akan tampak suatu proses eritropoesis yang sangat aktif sekali. Ratio ratarata antara myeloid dan eritroid adalah 0,8 sedangkan pada keadaan normal biasanya memiliki nilai perbandingan 10 : 3.2 4. Diagnosis Prenatal Bertujuan untuk mengetahui sedini mungkin apakah janin yang dikandung menderita talasemia mayor. Diagnosis ini terutama ditujukan pada janin dari pasangan baru yang sama-pengemban sifat talasemia serta janin dari pasangan yang telah mendapat bayi talasemia sebelumnya.1 Diagnosis prenatal meliputi: 1. Fetal sampling, dengan teknik a. Chorionic Villus Sampling (CVS) Teknik ini dapat dilakukan pada usia kehamilan 10-14 minggu. Korion frondosum dilihat dengan USG kemudian diambil sedikit dengan forcep biopsy atau syringe berisi media dengan tekanan negatif yang dihubungkan dengan jarum spinal secara steril. Korion ini berasal dari zigot sehingga dianggap mewakili sel fetus. Setelah dibersihkan dari darah dan desidua ibu kemudian dilakukan tes laboratorium. Hasilnya kemudian dibandingkan dengan hasil analisa karakter dan mutasi DNA orangtua.CVS berisiko 0,5-1% menimbulkan kematian janin.1 b. Amniosentesis Teknik ini dapat dilakukan pada usia kehamilan 16-20 minggu. Dengan USG dilihat kantong cairan amnion kemudian diambil dengan syringe yang dihubungkan dengan

jarum spinal dengan steril. Cairan amnion mengandungamniosit yang merupakan sel deskuamasi dari kulit, saluran pernafasan, gastrointestinal dan genitourinaria janin. Ekstraksi dan analisa DNA kemudian dapat dilakukan dari amniosit ini. Amniosentesis berisiko 0,5% menimbulkan kematian janin.1 c. Fetal blood sampling atau kordosentesis atau percutaneous umbilical cord sampling (PUBS) Dapat dilakukan pada usia kehamilan 18-22 minggu. Dengan panduan USG dicari tali pusat kemudian diambil 1-2 ml darah janin sehingga memungkinkan untuk dilakukan hemoglobin typing dan analisa DNA. Prosedur ini lebih menguntungkan CVS dan amniosentesis karena hemoglobin typing hanya memerlukan waktu singkat untuk mendapatkan hasil tes. Kordosentesis berisiko 2-3% menimbulkan kematian janin. Pemilihan teknik tergantung pada umur kehamilan, kesediaan orangtua dan kemampuan operator untuk melakukan tindakan.Pada orangtua yang berisiko janinnya terkena Hb Bart’s hydrops fetalis dapat ditawarkan terlebih dahulu fetal scanning untuk melihat kardiomegali janin yang merupakan marker sensitif dan dapat dideteksi secara dini.1 2. Diagnosis laboratorium meliputi hemoglobin typing dan analisa DNA 3. Konseling Seorang konselor harus dapat menyampaikan informasi sebanyak dan selengkap mungkin ada pada keluarga yang dikonseling (klien). Informasi itu menyangkut 3 hal pokok, yaitu: Tentang penyakit thalassemia itu sendiri, bagaimana cara penurunannya, dan masalah masalah yang akan dihadapi oleh seorang penderita thalassemia mayor. Konselor juga terlebih dahulu harus mengumpulkan data medis dari kliennya terutama riwayat keluarga sang klien sebelum memulai konseling, agar informasi yang disampaikan tepat dan bersifat khusus untuk pasangan tersebut. Memberi jalan keluar cara mengatasi masalah yang sedang dihadapi oleh sang klien dan membiarkan mereka yang membuat keputusan sendiri sehubungan dengan tindakan yang akan dilakukan. Seorang konselor tidak selayaknya memberikan jalan keluar yang kira kira tidak mungkin terjangkau atau dapat dilakukan olenh sang klien. Membantu mereka agar keputusan yang telah diambil dapat dilaksanakan dengan baik dan lancar. Secara umum sasaran konseling genetic adalah pasangan pranikah, terutama yang berasal dari populasi atau etnik yang berpotensial tinggi menderita thalassemia, atau kepada mereka yang mempunyai anggota keluarga

yang berpenyakit thalassemia. Kepada pasangan tersebut perlu dianjurkan untuk melakukan pemeriksaan indeks hematologis (full blood count) terlebih dahulu sebelum menikah untuk memastikan apakah mereka mengemban cacat genetic thalassemia. Pada pasangan yang menderita talasemia yang sudah terlanjur menikah perlu dijelaskan semua resika resiko yang mungkin terjadi dan informasi lain untuk membuat pasangan tersebut memiliki wawasan tentang hal yang mungkin terjadi. Salah satu yang penting dijelaskan adalah kemungkinan terjadinya talasemia pada keturunan mereka. Seperti pada kasus, Jika kedua orangtua mendetita talasemia alfa minor (--/αα) maka resiko memiliki anak dengan HB Barts Hydrop fetalis adalah 25%, talasemia minor 50%, dan normal 25%. Sedangkan jika satu dari pasangan menderita talasemia minor sedangkan satunya karier (α/αα) resiko keturunan dengan HbH disease adalah 25 %..1

Working Diagnosa Kata thalasemia pertama kali digunakan pada anemia yang sering ditemukan pada orang Itali dan Yunani, pada tepi pantai dan pulau sekitaran. Kata ini sekarang mengarah pada sekelompok penyakit yang diturunkan karena kelaianan sintesis rantai globin. Thalasemia termasuk dalam bentuk hemoglobinopati, yang dimana di klasifikasi berdasarkan rantai globin spesifik (α atau β) yang dimana sintesisnya mengalami gangguan. Sehingga sesuai namanya, thalasemia alfa dan beta adalah kelainan pembentukan rantai alfa dan beta secara berurutan.1 Tipe penurunan sifat thalasemia adalah autosomal resesif. Pada thalasemia alfa, perlu dimengerti bahwa sintesis rantai globin alfa diatur oleh 4 buah gen alfa yang terletak 2 pada setiap kromosom 16. Yang terjadi pada thalasemia alfa adalah hilangnya gen alfa pada kromosom, bisa satu ataupun lebih dari satu gen. Thalasemia alfa-2/silent carrier adalah hilangnya 1 buah gen globin alfa, thalasemia alfa-1/trait adalah hilangnya 2 buah gen globin alfa, penyakit Hb H adalah hilangnya 3 buah gen globin alfa, dan terakhir Hb Bart’s/ Hydrops Fetalis adalah hasil dari hilangnya semua gen globin alfa.1 Pada thalasemia α homozigot (-/-) tidak ada rantai α yang diproduksi. Pasiennya hanya memiliki Hb Bart’s yang tinggi dengan Hb embrionik. Meskipun kadar Hb nya tinggi tapi hampir semuanya adalah HbBart’s sehingga sangat hipoksik yang menyebabkan sebagian besar pasien lahir mati dengan tanda hipoksia intrauterin. Bentuk thalasemia α heterozigot (α0 dan -α+) menghasilkan ketidakseimbangan jumlah rantainya tetapi pasiennya dapat mampu bertahan

dengan HbH dimana kelainan ini ditandai dengan adanya anemia hemolitik karena HbH tidak bisa berfungsi sebagai pembawa oksigen.

Klasifikasi Thalasemia Alfa Talasemia diwariskan secara autosomal resesif, berdasarkan penurunan sifatnya genotif talasemia dibedakan menjadi : 1. Talasemia homozigot, terjadi kerusakan pada kedua kromosom homolog sehingga kehilangan rantai globin ganda. Pada talasemia β rantai β tidak diproduksi sama sekali sehingga hemoglobin A tidak dapat diproduksi. Pada talasemia α rantai α sama sekali tidak diproduksi sehingga terbentuk rantai globin γ4 yang disebut Hb Bart’s. 2. Talasemia heterozigot, kerusakan terjadi pada salah satu kromosom homolog. Kelainan genetik pada talasemia-α Talasemia α dapat dibagi menjadi dua kelompok yaitu:1 1. Talasemia -α tipe delesi. Ditandai oleh delesi (kehilangan) gen α. Delesi gen α dapat terjadi karena persilangan yang tak seimbang (unequal cross-over) yang dapat menghilangkan satu atau bahkan dua gen α dengan halotip -/ dan --/. Gejala klinis yang timbul tergantung pada jumlah gen α yang utuh (intact), mulai dari yang paling ringan (hampir normal) pada α-Thal-2 sampai yang paling berat pada hydrops fetalis, dimana bayi lahir mati atau sesaat sesudah lahir.1 2. Talasemia-α tipe nondelesi. Pada bentuk ini tidak dijumpai delesi gen α, namun terjadi mutasi pada gen tersebut yang menyebabkan gangguan pada rantai globin α. Gen α abnormal yang menyebabkan gangguan pada sinteis rantai globin α tersebut di tulis sebagai: αT sehingga terdapat halotip αTαT/, αT-/, dan ααT/. Gangguan yang menyebabkan timbulnya gen αT bervariasi, tetapi pada dasarnya dapat berupa gangguan pada mRNA atau pada protein.1

Differential Diagnosa Sindrom talasemia beta jauh lebih beragam dibandingkan sindroma talasemia alfa karena keragaman mutasi yang menghasilkan cacat pada gen globin beta. Tidak seperti penghapusan yang merupakan sebagian besar sindroma talasemia alfa, beta thalassemia disebabkan oleh mutasi pada kromosom 11 yang mempengaruhi semua aspek produksi beta globin: transkripsi,

translasi, dan stabilitas produk globin beta. Kebanyakan ahli hematologi merasa ada tiga kategori umum talasemia beta: beta thalassemia trait, beta thalassemia intermedia dan beta thalassemia major. Mutasi situs sambatan juga terjadi dan merupakan konsekuensi klinis, ketika dikombinasikan dengan mutasi thalassemia. Tiga mutasi situs sambatan terjadi pada ekson 1 gen beta globin. Mutasi ini menghasilkan tiga hemoglobin abnormal yang berbeda: Melayu, E, dan Knossos. Hemoglobin E adalah hemoglobin abnormal yang sangat umum pada populasi Asia Tenggara, dan ketika dipasangkan dengan mutasi thalassemia b0, dapat menghasilkan talasemia yang bergantung pada transfusi berat (Eb0). Hemoglobin E dijelaskan di bagian pada hemoglobin varian.1

Epidemiologi Sebaran talasemia terentang lebar dari Mediterania, Timur Tengah, Afrika, Asia Selatan, Asia Timur dan Asia Tenggara. Saat ini talasemia didapatkan hampir di semua belahan dunia, akibat terjadinya migrasi populasi hingga ke Eropa, Amerika dan Australia.2 Talasemia α ditemukan di Asia Timur, Asia Tenggara, Cyprus, Yunani, Turki dan Sardinia. Sedangkan talasemia β banyak ditemukan di Mediterania, Timur Tengah, India, Pakistan, Asia Tenggara, Rusia Selatan dan Cina.2 Di Cyprus dan Yunani lebih banyak varian β+, sedangkan di Asia Tenggara lebih banyak varian βo. Talasemia α sering dijumpai di Asia Tenggara, lebih sering daripada talasemia β. Frekuensi pembawa atau carrier penyakit ini (mempunyai gen terganggu tapi penyakitnya tidak nampak) di masyarakat Indonesia cukup tinggi yaitu sekitar 5%. Penderita talasemia akan lahir dari suami istri yang keduanya carrier talasemia, sehingga timbul ide pre-marital screening (pemeriksaan sebelum nikah) untuk mendeteksi talasemia. Berdasarkan angka ini, diperkirakan lebih 2000 penderita baru dilahirkan setiap tahunnya di Indonesia. Biasanya lebih dari 30% penderita mengandung kadar HbF yang tinggi dan 45% juga mempunyai HbE. Kadang-kadang ditemukan hemoglobin patologi.1

Etiologi Talasemia merupakan penyakit genetik yang diturunkan secara autosomal resesif dimana semua perubahan genetik yang terjadi diturunkan dari ibu maupun ayah. Talasemia terjadi bila sintesis salah satu rantai polipeptida menurun.4 Sebagian besar kelainan hemoglobin dan jenis talasemia merupakan hasil kelainan mutasi pada gamet yang terjadi pada replikasi DNA. Pada replikasi

DNA dapat terjadi pergantian urutan asam basa dalam DNA dan perubahan kode genetik akan diteruskan pada penurunan gen berikutnya. Mutasi ini dapat memperpendek rantai asam amino maupun memperpanjangnya. Kelainan mutasi dapat pula terjadi pada kesalahan berpasangan kromosom pada proses meiosis yang mengakibatkan perubahan susunan material genetik. Bila terjadi crossing over pada kesalahan berpasangan itu, sebagai hasil akhir peristiwa tadi akan terjadi apa yang disebut duplikasi, delesi, translokasi dan inversi.2 Pada talasemia α, mutasi gen yang terjadi berbentuk: 1. Delesi, mencakup satu gen (-α) atau kedua (--) gen globin α. Pada talasemia -α°, terdapat 14 delesi yang mengenai gen α, sehingga produksi rantai α hilang sama sekali dari kromosom abnormal. Bentuk umum –α+ yang paling umum (-α dan -α) mencakup delesi satu atau duplikasi gen globin α lainnya. 2. Non delesi, kedua haplotip gen α utuh (αα).ekspresi gen– α2 lebih kuat 2-3 kali dari ekspresi gen –α1 sehingga sebagian besar mutasi non delesi ditemukan predominasi pada ekspresi gen -α2

Patofisiologi Patofisiologi thalasemia-α umumnya sama dengan yang dijumpai pada thalasemia-β kecuali beberapa perbedaan utama akibat delesi (-) atau mutasi (T) rantai globin-α. Hilangnya gen globin-α tunggal (-α / αα atau αTα / αα) tidak berdampak pada fenotip. Sedangkan thalasemia-2aα homozigot (-α/-α) atau thalasemia-1a-α heterozigot (αα/- -) memberi fenotip seperti thalasemiaβ carrier. Kehilangan 3 dari 4 gen globin-α memberikan fenotip tingkat penyakit berat menengah (moderat), yang dikatakan sebagai HbH disease. Sedangkan thalasemia-α0 homozigot (- - / - -) tidak dapat bertahan hidup, disebut sebagai Hb-Bart’s hydrops syndrome.4 Kelainan dasar thalasemia alfa sama dengan thalasemia beta, yakni ketidakseimbangan sintesis rantai globin. Namun ada perbedaan besar dalam hal patofisiologi kedua jenis thalasemia ini, yaitu karena rantai-α dimiliki bersama oleh hemoglobin fetus ataupun dewasa (tidak seperti thalasemia beta), maka thalasemia alfa bermanifestasi pada masa fetus dan sifat-sifat yang ditimbulkan akibat produksi secara berlebihan rantai globin alfa dan beta yang disebabkan oleh defek produksi rantai globin alfa sangat berbeda dibandingkan dengan akibat produksi berlebihan rantai alfa pada talasemia beta. Bila kelebihan rantai alfa tersebut menyebabkan presipitasi pada prekursel eritrosit, maka talasemia alfa menimbulkan tetramer yang larut.4

Pola Penurunan Penyakit Talasemia adalah penyakit genetik yang diturunkan secara autosomal resesif menurut hukum Mendel dari orang tua kepada anak-anaknya. Penyakit talasemia meliputi suatu keadaan penyakit dari gejala klinis yang paling ringan (bentuk heterozigot) yang disebut talasemia minor atau talasemia trait (carrier/pengemban sifat) hingga yang paling berat (bentuk homozigot) yang disebut talasemia mayor. Bentuk heterozigot diturunkan oleh salah satu orang tuanya yang mengidap penyakit talasemia, sedangkan bentuk homozigot diturunkan oleh kedua orang tuanya yang mengidap penyakit talasemia.1 Permasalahan talasemia akan muncul jika talasemia trait kawin dengan sesamanya sehingga kemungkinan yang bisa terjadi adalah 25% dari keturunannya menurunkan talasemia mayor, 50% anak mereka menderita talasemi atrait dan hanya 25% anak mempunyai darah normal. Umumnya penderita talasemia minor tidak merasakan gejala apapun. Hanya kadang-kadang mengalami anemia kekurangan zat besi ringan. Berbeda dengan talasemia minor, anak yang menderita talasemiamayor perlu mendapat perhatian juga perawatan khusus karena di dalam tubuhnya tidak tersedia hemoglobin dalam jumlah cukup diakibatkan sumsum tulangnya tidak dapat memproduksi sel darah merah dalam kadar yang dibutuhkan.1

Gambar.1. autosomal resesif

Manifestasi Klinis Tanda dan gejala dari penyakit thalassemia disebabkan oleh kekurangan oksigen di dalam aliran darah. Hal ini terjadi karena tubuh tidak cukup membuat sel-sel darah merah dan hemoglobin.Temuan klinis tergantung pada nomor dari delesi gen α –globin yaitu delesi pada empat rantai alpha ( hydrops fetalis ), delesi pada tiga rantai alpha ( HbH disease ), delesi pada dua rantai alpha serta delesi pada satu rantai alpha atau yang disebut dengan silent carrier :1 a) Silent Carrier Pada keadaan ini tidak akan timbul gejala sama sekali pada penderita atau hanya terjadi sedikit kelainan berupa sel darah merah yang tampak lebih pucat (hipokrom). Pembawa sifat thalassaemia alpha jenis ringan artinya mempunyai kelainan pada gen globin alpha tetapi tidak menyebabkan kelainan atau gangguan fisik, hanya ada sedikit perubahan pada gambaran sel darah merahnya. Gambaran sel darah merahnya hampir sulit dibedakan dengan orang normal, kecuali ukuran sel darah merahnya (MCV) sedikit lebih kecil dan jumlah hemoglobin per sel darah merah (MCH) yang sedikit lebih rendah dari ukuran normal. Pembawa sifat thalassaemia alpha jenis ini hanya mempunyai 3 globin alpha karena hilangnya 1 gen globin alpha. Pembawa sifat ini tidak akan mengalami kesehatan yang berarti, dapat melakukan aktivitas fisik atau mental yang sarna dengan orang yang tidak mempunyai kelainan ini. b) Alpha Thalassemia Trait Penderita hanya mengalami anemia kronis yang ringan dengan sel darah merah yang tampak pucat (hipokrom) dan lebih kecil dari ukuran normal (mikrositer). Pembawa sifat thalassaemia alpha jenis berat artinya mempunyai kelainan pada gen globin alpha tetapi tidak menyebabkan kelainan atau gangguan fisik, hanya ada perubahan pada gambaran sel darah merah yang sangat jelas yaitu ukuran sel darah merahnya (MCV) lebih kecil dari ukuran normal dan jumlah hemoglobin per sel darah merah (MCH) lebih rendah dari jumlah normal. Pembawa sifat thalassaemia alpha jenis ini hanya mempunyai 2 gen globin alpha yang berfungsi. Kedua gen globin alpha ini terletak pada satu belah kromosom dan yang sebelahnya tidak mempunyai gen globin alpha sama sekali atau pada setiap belah kromosom hanya ada 1 gen globin alpha. Pembawa sifat jenis ini tidak mengalami masalah kesehatan yang berarti, dapat melakukan aktivitas fisik atau mental yang sama dengan orang yang tidak

mempunyai kelainan ini, tetapi dapat mengalami anemia ringan pada saat hamil atau saat menderita infeksi berat.5 c) HbH Disease Gambaran klinis penderta dapat bervariasi dari tidak menunjukkan adanya gejala sama sekali,

hingga

anemia

yang

berat

yang

disertai

dengan

perbesaran

limpa

(splenomegali). Ditandai dengan hanya 1 gen globin yang berfungsi. Penderita ini dilahirkan dari pasangan yang salah satunya pembawa sifat thalassaemia alpha berat sedangkan yang lainnya pembawa sifat thalassaemia alpha ringan. Penyakit ini harus dicurigai pada bayi baru lahir yang semua sel darah merahnya pucat dan mempunyai Hb Bart yang tinggi. Hb Bart dibentuk dari 4 buah rantai globin gama. Hemoglobin ini tidak dapat berfungsi sebagaimana mestinya. Pada anak yang lebih besar penyakit HbH ditandai dengan anemia sedang kadar (kadar Hb antara 8 sid 10 g/dl), sel darah merahnya kecil dan pucat serta ditemukan adanya HbH. HbH dibentuk dari 4 rantai globin beta dan tidak berfungsi seperti Hb yang normal. Kadar Hb pada penderita HbH relatif stabil, tetapi kadar Hb dapat turun dengan drastis pada saat menderita infeksi virus, dan terekspos atau mengkonsumsi obat-obat, zat kimia atau makanan yang bersifat oksidan seperti obat jenis sulfa, "benzene" (terdapat dalam bensin, batubara, bahan kimia untuk pembuatan plastik). Walaupun jarang, dapat terjadi anemia berat, batu empedu, tukak pada kulit, dan pembesaran limpa yang hebat sampai memerlukan pengangkatan limpa.5 d) Alpha Thalassemia Major Merupakan kondisi yang paling berbahaya pada thalassemia tipe alpha. Pada kondisi ini tidak ada rantai globin yang dibentuk (sama sekali tidak mempunyai gen globin alpha) sehingga tidak ada HbA atau HbE yang diproduksi. Biasanya fetus (janin) yang menderita alpha thalassemia major mengalami anemia pada awal kehamilan, kemudian membengkak karena kelebihan cairan (hydrops fetalis), lalu terjadi pembesaran hati dan limpa. Fetus (janin) yang menderita kelainan ini biasanya mengalami keguguran atau meninggal tidak lama setelah dilahirkan. Penderita ini dilahirkan dari pasangan yang keduanya pembawa sifat thalassaemia alpha jenis berat. Pada keadaan ini terjadi kematian janin karena janin mengalami kekurangan oksigen berat. Ibu dari janin ini dapat mengalami penyakit yang berat.4

Penatalaksanaan Penatalaksanaan pada talasemia alfa tergantung dari tipe talasemia yang diderita pasien. Pada talasemia alfa yang sifat, maka tidak perlu melakukan terapi apapun, hanya perlu menghindari paparan dari obat yang yang bisa menginduksi terjadinya hemolisis sel darah merah. Harus diperhatikan tatalaksana secara lebih dini untuk pencegahan infeksi yang terjadi setelah operasi splenektomi.6 Bila pasien mengidap penyakit Hb H, maka harus diberikan suplemen folat 1 mg/hari peroral, terapi transfusi jangka panjang dengan dosis PRC 15-20 ml/kg setiap 4-5 minggu, dan perlu diperhatikan untuk disertai dengan melakukan iron-chelation therapy untuk menghindari terjadinya kelebihan besi didalam darah, misalnya deferasiroks oral 20-30 mg/kgBB/hari. Perlu dilakukan splenektomi pada kasus yang jarang berupa hipersplenisme. Mungkin perlu dilakukan transplantasi sumsum tulang belakang yang tidak dilakukan pada semua pasien, hanya dilakukan pada pasien yang sangat berat keadaanya. Bila seorang pasien mengkonsultasikan mengenai kematian bayi dan terjadinya hydrops foetalis ditambah dengan riwayat keluarga dengan talasemia maka kemungkinan bayi yang meninggal tersebut menderita Hb Bart (globin α) yang akan meninggal in utero dan menunjukkan gambaran hidrops fetalis nonimmune. Hal ini dapat diatasi dengan mentransfusi fetus pada kehamilan ke 25, 26, dan 32 minggu dan membalikkan keadaan asitesnya.5 Perlunya dilakukan konsul kepada dokter spesialis penyakit dalam yang mengambil sub spesalisasi dibidang hematologi pada kasus yang berat sekali. Semua pasien yang kita dapati dengan anemia mikrositik yang tidak jelas harus di konsulkan untuk mengetahui diagnosa yang pasti. Pasien dengan talasemia minor dan intermedia harus di konsulkan kepada dokter spesialis genetika klinik untuk dilakukan konseling genetik dikarenakan anak atau keturunan mereka bisa dalam risiko menurunkan talasemia mayor.6 Penatalaksaan talasemia ada beberapa hal yang harus diperhatikan, yaitu:6 a. Transfusi darah teratur yang perlu dilakukan untuk mempertahankan Hb diatas 10 gr/dL tiap saat. Hal ini biasanya membutuhkan 2-3 unit tiap 4-6 minggu. Darah segar yang telah disaring untuk memisahkan leukosit, menghasilkan eritrosit dengan ketahanan yang terbaik dan reaksi paling sedikit. Pasien harus diperiksa genotipnya pada permulaan program transfuse untuk mengantisipasi bila timbul antibody eritrosit terhadap eritrosit yang ditransfusikan b. Asam folat diberikan secara teratur (5 mg/hari) jika asupan diet buruk

c. Terapi kelasi besi digunakan untuk mengatasi kelebihan besi. Desferioksamin dapat diberikan melalui kantung infuse terpisah sebanyak 1-2 gr untuk tiap unit darah yang ditransfusikan dan melalui infuse subkutan 20-40 mg/kg dalam 8-12 jam, 5-7 hari seminggu. Bila terapi dilanjutkan saat kehamilan berisiko kelainan tulang pada janin.Sebaiknya kelasi besi dioptimalkan sebelum kehamilan kemudian saat kehamilan tidak dilakukan terapi kelasi besi terutama pada trimester pertama d. Vitamin C 200 mg perhari meningkatkan ekskresi besi yang disebabkan oleh desferioksamin e. Vitamin E 200-400 IU setiap hari sebagai antioksidan dapat memperpanjang umur sel darah merah. Resiko apabila gagal dalam diagnosis, maka selain munculnya komplikasi yang lebih serius pada pasien tersebut, apabila pasien sedang merencanakan kehamilannya maka dapat terjadi keguguran dalam kandungan atau janin lahir mati karena hydrops fetalis yang berat.15 Penatalaksanaan thalasemia pada kehamilan:6 Sebelum persalinan: -

Tidak ada pengobatan untuk fetal hidrops (tidak dapat hidup)

-

Saat kehamilan dan persalinan: kesulitan persalinan karena bayi besar

-

Setelah persalinan : konseling mengenai kejadian saat ini dan perencanaan kehamilan berikutnya

-

Dapat dirujuk pada bagian obsgyn dengan subspesialis yaitu feto maternal dimana dokter dengan subspesialis ini memiliki hak untuk memeriksa kandungan dan janin dengan lebih spesifik. Salah satunya dengan screening 4D. pemeriksaan ini dapat mendeteksi adanya kelainan pada janin misalnya pertumbuhan organ dalam yang tidak normal atau sempurna dan berbagai kelainan genetik.

Komplikasi Anemia yang berat dan lama sering mengakibatkan terjadinya gagal jantung. Transfusi darah yang berulang-ulang dan adanya proses hemolisis menyebabkan kadar besi dalam darah sangat

tinggi, sehingga ditimbun dalam berbagai jaringan tubuh seperti hepar, limpa, kulit, jantung, dan lain-lain. Hal ini dapat mengakibatkan gangguan fungsi organ-organ tersebut (hemokromatosis). Limpa yang besar mudah mengalami ruptur dengan trauma yang ringan. Kadang-kadang talasemia disertai oleh tanda hipersplenisme seperti leucopenia dan trombopenia. Kematian terutama disebabkan oleh infeksi dan gagal jantung.1

Prognosis Prognosis bergantung kepada tipe dan tingkat keparahan dari thalassemia. Kondisi klinis penderita sangat bervariasi dari ringan bahkan asimptomatik hingga berat dan mengancam jiwa. Bayi dengan thalassemia α mayor kebanyakan lahir mati atau lahir hidup dan meninggal dalam beberapa jam. Anak thalassemia dengan transfusi darah biasanya hanya bertahan sampai usia 20 tahun, biasanya meninggal karena penimbunan besi.1

Pencegahan Dalam menangani pasien pasangan suami istri yang ingin mempunyai anak dengan riwayat mereka menderita talasemia alfa minor membutuhkan penanganan dengan genetika konseling. Dimana genetika konseling adalah proses dimana pasien atau keluarga yang berisiko kelainan tertentu yang mungkin herediter menerima saran dan konsekuensi dari kelainan tersebut, probabilitas perkembangan penyakit dan bagaimana kelainan tersebut diteruskan dalam keluarga dan bagaimana prevensinya. Istilah konseling genetic pertama kali diperkenalkan oleh Dr. Sheldon Redd 1947 dari Dight Institute fo Human Genetics, University of Minnesota. Konseling genetic diartikan sebagai memberi informasi atau pengertian kepada masyarakat tentang masalah genetika yang ada dalam keluarganya. Kerja dalam konseling genetic ini dalam tim yang terdiri dari spesialis ataupun konselor genetic yang handal, sehingga tim dapat menyampaikan informasi sebanyak dan selengkap mungkin tentang penyakit yang diderita. Ada 3 hal pokok yang penting ada dalam informasi tersebut, yaitu:1 1. Tentang penyakit talasemia itu sendiri, bagaimana cara penurunannya, dan masalahmasalah yang akan dihadapi oleh seorang penderita talasemia mayor. Informasi dan riwayat keluarga dari pasien juga harus dikumpulkan dengan baik agar informasinya disampaikan tepat dan bersifat khusus untuk pasangan tersebut.

2. Memberi jalan keluar cara mengatasi masalah yang sedang dihadapi oleh sang klien dan membiarkan mereka yang membuat keputusan sendiri sehubungan dengan tindakan yang dilakukan. 3. Membantu mereka agar keputusan yang telah diambil dapat terlaksana dengan baik dan lancar Konseling genetic sasaran umumnya adalah pasangan pranikah yang berasal dari populasi atau etnik dengan potensi tinggi menderita talasemia atau anggota keluarga yang menderita talasemia. Pada pasangan yang salah satunya carrier atau ke duanya adalah carrier dari talasemia minor. Konseling genetika sebagian besar dilakukan dengan anamnesis pada pasangan tersebut. Indikasi dilakukannya konseling genetika adalah:1 -

Kelainan genetic atau cacat bawaan dan keturunan keluarga

-

Wanita hamil lebih dari 35 tahun

-

Gangguan perkembangan pada anak

-

Pernikahan di atau dengan suku atau ras tertentu

-

Melahirkan janin mati

-

Keguguran berulang tanpa diketahui penyebabnya

-

Mental retardasi pada anak sebelumnya tanpa penyebab yang jelas

-

Penggunaan obat-obatan atau bahan yang bersifat teratogen

Dan biasanya pasien bila ingin mempunyai anak, dapat dilakukan konseling prakonsepsi dan apabila dalam sudah dalam proses kehamilan, dapat dipastikan diagnosa anak dalam kandungan apakah membawa kelainan herediter atau tidak dengan prenatal diagnosis. Prenatal diagnosis sendiri dapat dilakukan mulai dari USG, CVS, amniocentesis, dan cordocentesis. Apabila diagnosa anak sudah diketahui, keputusan tindakan selanjutnya diserahkan kepada pasien dan dokter jangan memberikan intervensi dalam pengambilan keputusan tersebut.

Kesimpulan Talasemia adalah sekelompok penyakit genetik yang diakibatkan ketidakseimbangan pembuatan salah satu rantai asam amino yang membentuk hemoglobin.Talasemia digolongkan berdasarkan penurunan sintesis rantai asam amino yang terkena, dengan dua jenis utama yaitu talasemia α dan talasemia ß. Semua penderita talasemia akan mengalami gejala anemia tetapi berat ringannya anemia bervariasi, tergantung tingkat keparahan talasemia.

Daftar Pustaka 1. Regar J. Aspek genetik talasemia. J Biomed. 2009 Nov 3;1(3):151-8. 2. Wiradnyana A G G P. Skrining dan diagnosis thalsemia dalam kehamilan. Denpasar:Fakultas Kedokteran Universitas Udayana;2013. 3. Bickley LS. Buku ajar pemeriksaan fisik & riwayat kesehatan bates. Edisi 8. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC; 2009.h.453-69. 4. Sudoyo AW, Setiyohadi B, Alwi I, Simadibrata M, Setiati S, editor. Buku ajar ilmu penyakit dalam. Edisi 5. Jakarta: InternaPublishing; 2009.h.1379-93. 5. Effendi SH, Indrasanto E. Kelainan kongenital. Dalam: Kosim MS, Yunanto A, Dewi R, Sarosa GI, Usman A, penyunting. Buku ajar neonatologi. Edisi ke-1. Jakarta: Badan Penerbit IDAI;2008.h.63-9. 6. Papadakis MA, McPhee SJ. Current medical diagnosis & treatment 2013. 52nd Edition. Canada: The McGraw Hill Companies; 2013.p.494-5.