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Tratamiento fibrinolítico intrapleural versus manejo conservador para el tratamiento de derrames y empiema paraneumónicos en adultos Cameron R, Davies HR Esta revisión debe ser citada como: Cameron R, Davies HR. Tratamiento fibrinolítico intrapleural versus manejo conservador para el tratamiento de derrames y empiema paraneumónicos en adultos (Cochrane Review). In: La Biblioteca Cochrane Plus, Issue 3, 2008. Oxford: Update Software. La última modificación significativa de esta revisión sistemática se hizo por última vez el 04 Enero 2008. Las revisiones Cochrane se revisan periódicamente y se actualizan de ser necesario.

Resumen Antecedentes Los derrames y el empiema pleural pueden complicar las infecciones del tracto respiratorio inferior. El tratamiento para estas acumulaciones de pus incluye el drenaje quirúrgico y el uso de fibrinólisis intrapleural para dividir las bandas de fibrina que pueden causar loculación. Objetivos Realizar una revisión sistemática de los beneficios del agregado de un tratamiento fibrinolítico intrapleural al drenaje intercostal con sonda para el tratamiento de los derrames y empiema paraneumónicos complicados para reducir la mortalidad o la necesidad de desbridamiento quirúrgico de la cavidad pleural. Estrategia de búsqueda Se realizaron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials), (CENTRAL), MEDLINE y EMBASE. Se estableció contacto con los autores de los ensayos para obtener información y detalles adicionales con respecto a la posibilidad de ensayos no publicados. La búsqueda más reciente se realizó en noviembre 2006. Criterio de selección Todos los estudios en la revisión fueron ensayos controlados aleatorios con pacientes adultos con empiema o derrames paraneumónicos complicados después de una neumonía, que no se sometieron a una intervención quirúrgica o presentaron traumatismos previos. La intervención fue un agente fibrinolítico intrapleural

(estreptoquinasa o uroquinasa) mediante un drenaje torácico intercostal (ICD, por sus siglas en inglés) versus un control, o una comparación de los dos agentes. Recopilación y análisis de datos Dos autores de la revisión extrajeron los datos de forma independiente. Se contactó con los autores de los estudios para obtener información adicional. Resultados principales Siete estudios cumplían con los criterios de elegibilidad de la revisión, incluyendo 761 participantes. La única variable principal de evaluación consistente en todos los ensayos fue el fracaso del tratamiento, según se midió por la necesidad de intervención adicional como la cirugía o la muerte. En los estudios donde los pacientes presentaron loculación o empiema, no existió ninguna diferencia significativa en el riesgo de muerte con los fibrinolíticos (CR 1,08; IC del 95%: 0,69 a 1,68). Cuando el fracaso del tratamiento se consideró como intervención quirúrgica, los fibrinolíticos redujeron el riesgo de este resultado (CR 0,63; IC del 95%: 0,46 a 0,85), pero existen diferencias entre los estudios positivos anteriores y el estudio negativo más reciente de Maskell. Conclusiones de los autores El tratamiento fibrinolítico intrapleural otorga un beneficio significativo al reducir la necesidad de cirugía para los pacientes de los estudios previos incluidos en esta revisión, pero no en el estudio más recientemente publicado de Maskell. Los motivos de esta diferencia son inciertos. El análisis de subgrupos individual de los derrames loculados comprobados a partir de los datos disponibles en el metanálisis indica un posible beneficio general del tratamiento con fibrinolíticos, pero estos resultados deben interpretarse con cautela, dado que los datos están incompletos y el beneficio no es significativo en el subgrupo de los ensayos de alta calidad (Cochrane Grado A). No se demostró que Los fibrinolíticos intrapleurales aumenten de forma significativa los eventos adversos, pero el intervalo de confianza es demasiado amplio para excluir firmemente esta posibilidad.

Resumen en términos sencillos Tratamiento fibrinolítico intrapleural versus manejo conservador para el tratamiento de derrames y empiema paraneumónicos en adultos Los derrames pleurales purulentos infectados (empiema) con acumulaciones aisladas (loculaciones) de líquido o pus (derrames paraneumónicos complicados) pueden presentarse con la neumonía. El drenaje de este líquido infectado vía una sonda intercostal es importante para la curación. Las pruebas de siete ensayos controlados aleatorios (ECA) con 761 participantes indican que la limpieza de la cavidad pleural con un agente fibrinolítico como la estreptoquinasa o la uroquinasa puede ayudar a descomponer las bandas fibrinosas o loculaciones que previenen el drenaje total del líquido pleural infectado y, por lo tanto, pueden aumentar de forma significativa la cantidad de pus drenado. El metanálisis de estos ECA indica que el tratamiento

fibrinolítico intrapleural otorga un beneficio al reducir la necesidad de cirugía para los pacientes en algunos estudios, pero no en otros. El perfil de seguridad de los fibrinolíticos intrapleurales permanece incierto.

Antecedentes El derrame paraneumónico, producido por una neumonía en hasta un 57% de los casos ( Sahn 1993 ), puede constituir un hallazgo incidental poco importante o tornarse amplio y persistente. Estos derrames, que pueden surgir por una variedad de infecciones, se clasificaron según su tamaño, las propiedades bioquímicas y microbiológicas y la presencia de loculaciones fibrinoides - criterios de Light ( Light 1995 ; Light 1998 ). Para esta revisión, un derrame paraneumónico complicado puede definirse como con un pH < 7,2; lactato deshidrogenasa (LDH) > 1000 unidades, glucosa < 40 mg/dl o < 25% de glucemia, tinción de Gram o cultivo positivo y con loculaciones o tabicaciones comprobadas en una tomografía computarizada (TC) o ecografía. Un empiema puede ser simple, es decir, con pus de flujo libre, o puede ser loculado (derrame paraneumónico complicado). Un metanálisis anterior de las pruebas para confirmar el diagnóstico de derrame paraneumónico halló que el pH posee la mayor precisión para el diagnóstico, seguido por la glucosa y luego la LDH ( Heffner 1995 ). El beneficio de drenar los derrames plurales grandes y el empiema se reconoció desde la época de Hipócrates ( Hippocrates ). Sin embargo, se sabe que la presencia de loculaciones puede impedir el drenaje libre de los derrames y dificultar la reexpansión del pulmón. Existen varias opciones terapéuticas ( Light 1998 ). Las opciones de tratamiento no quirúrgicas para reducir el impacto de las adherencias y loculaciones, además del tratamiento con antibióticos apropiado, incluyen la toracocentesis simple y múltiple, o las toracostomías intercostales con sonda simples y múltiples o ambas, con o sin agentes fibrinolíticos intrapleurales. Las opciones quirúrgicas incluyen la adhesiólisis quirúrgica toracoscópica por visión directa y asistida por video (VATS, por sus siglas en inglés), la toracotomía limitada y completa con adhesiólisis y posible decorticación para el engrosamiento pleural grave. La formación de derrames paraneumónicos puede dividirse en tres estadios ( Light 1985 ; Sahn 1993 ). El primero, o estadío exudativo, se caracteriza por un exudado estéril pequeño, secundario a un aumento de la permeabilidad de la pleura visceral. La fase fibrinopurulenta se origina por la infección de este exudado por el microorganismo invasor inicial. Durante esta fase, se deposita fibrina sobre la pleura visceral y parietal, con una tendencia a la loculación y las adherencias. La glucosa del líquido pleural y el pH descienden y aumenta la LDH. El estadío de organización tiene lugar con el desarrollo de fibroblastos en el exudado, para formar una cáscara pleural inelástica. El empiema, con la formación de pus franco, puede originarse a partir de un derrame paraneumónico, pero un 25% de los empiemas pueden aparecer después de un traumatismo o cirugía ( Light 1985 ). La rapidez y magnitud de este proceso pueden verse afectadas por el tipo y virulencia del organismo ( Berger 1990 ). Se demostró que la pleuritis exudativa altera el recambio de fibrina dentro de la cavidad pleural, lo que favorece un aumento de los procoagulantes y una disminución de la actividad fibrinolítica, con una propensión a la acumulación de fibrina ( Idell 1991 ). Mediante el uso de exudaciones pleurales inducidas de forma artificial en los conejos se mostró que este proceso comienza pronto después de la infección bacteriana ( Strange

1993 ). La intervención temprana con fibrinólisis quizás evite las complicaciones de adherencia y loculación. El mismo modelo animal sugiere que, aunque el grado de estas complicaciones se reduce con la estreptoquinasa, permanece probable la formación residual de adherencias fibrosas. Aunque existen argumentos en apoyo del tratamiento de los derrames paraneumónicos complicados con sólo antibióticos, con o sin drenaje intercostal con sonda torácica ( Lemmer 1985 ; Berger 1990 ), ahora se acepta en general que la depuración de las loculaciones es la base de un tratamiento exitoso. La fibrinólisis química para el tratamiento de los derrames paraneumónicos complejos y del empiema torácico se utilizó durante 50 años, inicialmente con una mezcla de estreptoquinasa/estreptodornasa ( Tillett 1951 ). Los efectos secundarios debidos a las impurezas llevaron a una disminución de su uso, pero la disponibilidad de productos de estreptoquinasa más purificados llevó a la reevaluación de esta modalidad ( Bergh 1977 ; Fraedrich 1982 ; Aye 1991 ). Más recientemente, se ha evaluado con éxito la uroquinasa como fibrinolítico intrapleural ( Moulton 1995 ; Temes 1996 ). El activador de plasminógeno tisular recombinante intrapleural (rTPA) se utilizó con seguridad y eficacia ( Thommi 2000 ; Walker 2003 ; Skeete 2004 ; Idell 2005 ), pero es significativamente más costoso. La desoxirribonucleasa (estreptodornasa), como un único agente o en combinación con la estreptoquinasa (según se utilizó inicialmente por Tillett 1951 ) licua el pus más fácilmente que la estreptoquinasa sola in vitro ( Light 2000 ) e informes de casos dispersos sugieren que puede desempeñar una función mayor como un fibrinolítico intrapleural ( Simpson 2003 ); el rTPA y la desoxirribonucleasa son otra combinación posible ( Zhu 2006 ) Los resultados de un estudio retrospectivo generaron la recomendación de que todos los casos de empiema complicado deben tratarse con una cirugía temprana ( LeMense 1995 ), dado que la tasa de éxito con drenaje con sonda solo fue muy deficiente (11% de éxito con drenaje con sonda versus 93% para la decorticación). La cirugía temprana también ha sido propugnada en el caso de que un ensayo corto de drenaje con sonda (sin tratamiento fibrinolítico) no sea exitoso ( Pothula 1994 ). Últimamente, la técnica quirúrgica mínimamente invasiva de VATS se utiliza para el drenaje ( Ridley 1991 ), la adhesiólisis y decorticación ( Landreneau 1995 ). Un ensayo controlado aleatorio prospectivo pequeño de 20 pacientes que comparó la VATS versus drenaje con sonda con la estreptoquinasa intrapleural indicó que la VATS redujo de forma significativa el número de días en el hospital, y produjo una tasa de éxito del tratamiento primario significativamente mayor que el drenaje con sonda o la estreptoquinasa intrapleural ( Wait 1997 ). Un ensayo reciente de la VATS con drenaje con sonda/estreptoquinasa intrapleural versus drenaje con sonda/estreptoquinasa intrapleural o drenaje con sonda solo indicó una reducción significativa en la duración de la estancia hospitalaria en el primer grupo versus ambas comparaciones, y una mortalidad reducida significativa versus el drenaje con sonda, pero no versus drenaje con sonda/estreptoquinasa intrapleural ( Lim 1999 ). A pesar de estos resultados positivos, hay una escasez de ECA sobre el tratamiento conservador versus quirúrgico, que comparen en particular la cirugía con el tratamiento fibrinolítico. Aunque las sondas intercostales grandes (o sea, 24 a 32 francés) inicialmente fueron la forma óptima para el drenaje máximo ( Light 1985 ), las sondas en cola de cerdo más

pequeñas colocadas estratégicamente bajo orientación con TC o ecografía ( Silverman 1988 ; Kerr 1991 ; Moulton 1995 ) pueden proporcionar un drenaje adecuado. La instilación de los fibrinolíticos vía la punción con aguja guiada mediante TC en ( Kerr 1991 ; Moulton 1995 ) o adyacente a ( Ogirala 1988 ) la celdilla persistente puede mejorar aún más su eliminación. Los efectos secundarios potenciales del tratamiento fibrinolítico incluyen la hemorragia local y sistémica. Un único informe de casos indica que una dosis alta de 500 000 unidades de estreptoquinasa intrapleural causó hemorragia sistémica ( Godley 1984 ), y se informó hemorragia pleural ( Temes 1996 ). Un estudio dirigido específicamente a evaluar este tema con estreptoquinasa intrapleural a un total de 1,5 millones de unidades concluyó que no causó activación significativa de la fibrinólisis sistémica en los seres humanos ( Davies 1998 ). De forma similar, una dosis total de uroquinasa de 1,75 millones de unidades no produjo efectos secundarios ( Moulton 1995 ). La uroquinasa administrada por vía intrapleural a pacientes con coagulopatías no produjo complicaciones sistémicas ( Idell 1991 ). La estreptoquinasa es antigénica, y se ha descrito fiebre y dolor en la pared torácica después de una dosis ( Aye 1991 ). La estreptoquinasa intrapleural genera una elevación del nivel de anticuerpos séricos antiestreptoquinasa. Un mayor nivel de anticuerpos antiestreptoquinasa antes del tratamiento no parece reducir la eficacia de la fibrinólisis intrapleural, pero puede causar una elevación de la temperatura corporal después de su administración ( Laisaar 2003 ). No se informaron reacciones anafilácticas graves después de la administración intrapleural. En contraste, la uroquinasa no es antigénica. La formación de fístulas broncopleurales se produjo a partir del tratamiento con estreptoquinasa ( Jerjes-Sanchez 1996 ; Chin 1997 ), pero la administración de uroquinasa dos a ocho días después de la resolución de las fístulas broncopleurales en cinco pacientes no produjo una reformación de las mismas ( Moulton 1995 ). Hasta la fecha, se publicaron seis ensayos controlados aleatorios que compararon la estreptoquinasa o la uroquinasa con un tratamiento más conservador ( Davies 1997 ; Bouros 1999 ; Tuncozgur 2001 ; Diacon 2004 ; Misthos 2005 ; Maskell 2005 ), y uno que comparó la estreptoquinasa con la uroquinasa ( Bouros 1997 ). Estos ensayos resaltan los problemas de efectividad del tratamiento y los puntos finales por los que se juzga ésta, clínicamente y radiológicamente. Los problemas de los efectos secundarios y costos también son tratados por estos estudios. Esta revisión actualiza una revisión Cochrane anterior ( Cameron 2004 ).

Objetivos Realizar una revisión sistemática de la literatura acerca del beneficio y la seguridad de instilar fibrinolíticos intrapleurales, mediante una sonda torácica intercostal, en pacientes con derrames paraneumónicos complicados o empiema torácico o ambos.

Criterios para la valoración de los estudios de esta revisión Tipos de estudios

Todos los estudios de la revisión son ensayos con asignación al azar controlados. Debido a la naturaleza de las intervenciones, no siempre fue posible el cegamiento en los ensayos.

Tipos de participantes Pacientes adultos mayores de 14 años con empiema o derrames paraneumónicos torácicos complicados que no recibieron una cirugía anterior, no presentaron neoplasia o traumatismos previos. No se incluyen los ensayos que compararon tratamiento fibrinolítico con tratamientos quirúrgicos.

Tipos de intervenciones 1. Fibrinolíticos intrapleurales versus control a. Estreptoquinasa intrapleural versus solución fisiológica normal intrapleural b. Uroquinasa intrapleural versus solución fisiológica normal intrapleural 2. Estreptoquinasa intrapleural versus uroquinasa intrapleural

Tipos de medidas de resultado Las variables principales de evaluación de interés primario en el tratamiento de la infección pleural son la reducción de la mortalidad y la evitación de una cirugía, ya sea abierta o torácica. Un estudio ( Bouros 1999 ) presentó un algoritmo de tratamiento en el que todos los pacientes que fracasaron con el tratamiento conservador recibieron fibrinólisis antes de considerar una cirugía. La derivación a la fibrinólisis en este grupo, por lo tanto, se consideró un fracaso del tratamiento. En todos los estudios, las variables principales de avaluación son secundarias (por ejemplo, una reducción en la duración de la estancia hospitalaria) o alternativas (por ejemplo, mejoría radiográfica). Los resultados primarios sólo pueden estudiarse en un número suficientemente grande de pacientes en ensayos multicéntricos amplios. Los estudios pequeños realizados en un solo centro tienden a informar otros resultados como los resultados clínicos y radiográficos. Estos resultados incluyen el volumen diario y total de líquido pleural drenado antes y después de la instilación del fibrinolítico; la resolución de la sepsis clínica; la mejoría en las radiografías o exámenes por TC de tórax o ambos. El volumen de líquido pleural drenado no sirve como guía, ya que la estreptoquinasa por sí misma aumenta la producción de líquido pleural. Los efectos secundarios del tratamiento se examinan mediante estudios de coagulación e informes de reacciones adversas al tratamiento.

Estrategia de búsqueda para identificación de los estudios See: Cochrane Airways Group search strategy Búsquedas electrónicas El Coordinador de Búsqueda de Ensayos para el Grupo de Vías Respiratorias (Airways Group) realizó búsquedas en CENTRAL, MEDLINE y EMBASE. Las búsquedas se basaron en las siguientes palabras clave:

Streptokinase OR Urokinase AND Pleural Effusion OR Intrapleural OR Pleur* OR Parapneumonic Or Empyema. Para ver las estrategias de búsqueda completas consultar la Tabla 03 . Otras fuentes Se revisaron las listas de referencias de todos los estudios primarios y los artículos de revisión en busca de referencias adicionales. Se estableció contacto con los autores de los ensayos identificados para obtener otros estudios publicados y no publicados. Las búsquedas se actualizaron hasta noviembre de 2006.

Métodos de la revisión Evaluación de los estudios Se examinaron los títulos y los resúmenes para identificar todos los ECA potenciales y se obtuvieron las versiones del texto completo de estos artículos. Además, se obtuvieron versiones del texto completo de artículos de revisión. Se realizaron búsquedas bibliográficas de todos los artículos recuperados para identificar cualquier ECA adicional. Los datos complementarios en línea se examinaron cuando se dispuso de los mismos. La inclusión de los estudios fue decidida de forma independiente por los revisores, después de leer la sección de métodos de cada revisión y aplicaron los criterios mencionados. Los ensayos se calificaron según la evaluación Cochrane de ocultación de la asignación, y las puntuaciones de Jadad ( Jadad 1996 ). Extracción y análisis de los datos Se evaluaron los resultados de los ensayos en lo referente a comparabilidad. Se introdujeron los datos en el programa informático RevMan para el análisis estadístico. Los resultados categóricos se evaluaron como cocientes de riesgos (CR) con intervalos de confianza (IC) del 95% y los resultados continuos se analizaron como tamaños del efecto. Se usaron modelos de efectos fijos para obtener estadísticas de resumen para la eficacia global y la seguridad de los fibrinolíticos sobre resultados específicos. Análisis de subgrupos y de sensibilidad Los resultados se presentan con datos de todos los estudios, y de los que la ocultación de la asignación fue adecuada (Cochrane grado A). Se realizaron análisis de subgrupos en los grupos de participantes con sólo derrames loculados.

Descripción de los estudios El metanálisis original se actualizó por última vez en 2004 ( Cameron 2004 ). Las búsquedas de la actualización realizadas entre marzo de 2003 y noviembre de 2006 identificaron un adicional de 290 referencias. Después de la exclusión en base al resumen y la identificación de referencias duplicadas, siete estudios se recuperaron para una evaluación del texto completo. Se incluyeron tres estudios a partir de la nueva búsqueda ( Diacon 2004 ; Maskell 2005 ; Misthos 2005 ).

Un total de siete ECA cumplieron los criterios de inclusión de la revisión. Seis estudios de artículo completo en el idioma inglés comparan el fibrinolítico intrapleural con un control de solución fisiológica normal en un total combinado de 702 participantes ( Davies 1997 ; Bouros 1999 ; Tuncozgur 2001 ; Diacon 2004 ; Maskell 2005 y Misthos 2005 ) y un artículo completo en el idioma inglés compara directamente la estreptoquinasa con la uroquinasa ( Bouros 1997 ). Dos ensayos controlados se excluyeron debido a la ocultación de la asignación inadecuada ( Chin 1997 ; Lim 1999 ). En la tabla "Características de los estudios incluidos", se presentan los detalles de cada estudio con inclusión de los criterios de elegibilidad y los regímenes de tratamiento. Diseño de los estudios Los siete estudios eran aleatorios. El cegamiento se realizó en todos los ensayos. Participantes Cinco estudios reclutaron a participantes en el hospital con sólo derrame paraneumónico ( Bouros 1997 ; Davies 1997 ; Bouros 1999 ; Tuncozgur 2001 ; Misthos 2005 ), y dos estudios a participantes con derrames paraneumónicos y empiema ( Diacon 2004 ; Maskell 2005 ). Intervenciones Se presentan los detalles de los tratamientos fibrinolíticos, la dosis y el modo de administración en la tabla "Características de los estudios incluidos". Después de la administración de los tratamientos fibrinolíticos, el seguimiento varió entre los ensayos. Existió variación en la duración de los estudios con Davies 1997 y Tuncozgur 2001 que realizaron la evaluación de resultados al final de la estancia hospitalaria, mientras que Bouros 1997 ; Bouros 1999 ; Diacon 2004 ; Maskell 2005 ; Misthos 2005 siguieron a los participantes más allá del alta hospitalaria. Seis de los estudios compararon el tratamiento fibrinolítico con la solución fisiológica, y un ensayo comparó la estreptoquinasa con la uroquinasa ( Bouros 1997 ). Resultados El resultado primario de la revisión fue el fracaso del tratamiento que produjo muerte o requirió cirugía. Se dispuso de estos resultados en seis de los estudios que evaluaron los fibrinolíticos en comparación con placebo, y en el único ensayo que evaluó la estreptoquinasa y uroquinasa ( Bouros 1997 ). En un estudio ( Bouros 1999 ), el fracaso del tratamiento en el brazo de solución fisiológica generó un ensayo posterior sobre el fibrinolítico intrapleural antes de considerar la cirugía. La necesidad de tratamiento fibrinolítico en este caso se consideró un fracaso del tratamiento Las estimaciones del fracaso del tratamiento se extraen de la evaluación a corto plazo (o sea, al alta hospitalaria) en Davies 1997 ; Tuncozgur 2001 ; Diacon 2004 .

Calidad metodológica Cada estudio se calificó según la escala de 0 a 5 puntos de Jadad, y el grado de ocultación de la asignación Cochrane. Los estudios obtuvieron calificaciones altas en la escala compuesta; seis de los estudios calificaron 5 ( Bouros 1997 ; Davies 1997 ;

Bouros 1999 ; Tuncozgur 2001 ; Diacon 2004 ; Maskell 2005 ), y también obtuvieron el grado A para la ocultación de la asignación. Se presenta un resumen del diseño del estudio y la puntuación de calidad (ver Tabla 01 ). Asignación al azar y asignación al tratamiento Después de la correspondencia con los investigadores de los estudios, se pudo confirmar la generación apropiada de la secuencia de asignación al azar (por ejemplo, por un sistema generado por computadora) para Bouros 1997 ; Davies 1997 ; Bouros 1999 ; Diacon 2004 . Maskell 2005 informó que la asignación al azar se realizó de forma centralizada. Tuncozgur 2001 no informó el método de asignación al azar, pero la asignación se ocultó con sobres opacos. Misthos 2005 informó que la asignación se realizó en base al número de historia clínica (impar/par). Esta asignación no se ocultó de forma adecuada y recibió una puntuación de ocultación de la asignación C. Cegamiento Seis de los ensayos realizaron un cegamiento e informe del mismo adecuado de los participantes y el médico. El cegamiento no se informó adecuadamente en Misthos 2005 . El cegamiento del evaluador de resultados se realizó en Bouros 1997 ; Tuncozgur 2001 ; Misthos 2005 . Seguimiento Los estudios que no informaron retiros fueron Bouros 1997 ; Davies 1997 ; Bouros 1999 ; Tuncozgur 2001 . Los análisis por intención de tratar (intention to treat analysis) se informaron para Diacon 2004 ; Maskell 2005 . Misthos 2005 analizó los datos de los que finalizaron el estudio (ocho participantes se perdieron durante el seguimiento del grupo control).

Resultados Se presentan a continuación los resultados según la comparación, la medida de resultado y luego según el análisis de sensibilidad, con extracción de los estudios donde la asignación fue incierta o inadecuada. Tratamiento fibrinolítico versus placebo (loculación y empiema) Fracaso del tratamiento - Muerte Todos los estudios: CR 1,08; intervalo de confianza del 95%: 0,69 a 1,68 (tres estudios, 598 participantes) Estudios Grado A: CR 1,14; intervalo de confianza del 95%: 0,72 a 1,79 (dos estudios, 471 participantes) Fracaso del tratamiento - Intervención quirúrgica Todos los estudios: CR 0,63; intervalo de confianza del 95%: 0,46 a 0,85 (seis estudios, 702 participantes) Estudios Grado A: CR 0,7; intervalo de confianza del 95%: 0,5 a 0,99 (cinco estudios, 575 participantes) Fracaso del tratamiento - resultado compuesto cirugía o muerte Todos los estudios: CR 0,71; intervalo de confianza del 95%: 0,56 a 0,90 (seis estudios, 702 participantes)

Estudios Grado A: CR 0,79; intervalo de confianza del 95%: 0,62 a 1,02 (cinco estudios, 575 participantes) Eventos adversos Un estudio ( Maskell 2005 ) informó un exceso de eventos adversos en el grupo fibrinolítico que no alcanzó significación estadística (7% versus 3%, p = 0,08). Análisis de subgrupos: Tratamiento fibrinolítico versus placebo (sólo derrames loculados) Todos los participantes en los estudios Bouros 1999 , Tuncozgur 2001 y Misthos 2005 presentaron loculaciones comprobadas mediante radiografía o ecografía. Maskell 2005 proporcionó datos sobre el fracaso del tratamiento general (pero no muerte o necesidad de cirugía) en un subgrupo incompleto de estos participantes donde esta información estuvo disponible, la cual se incluyó en este análisis. Fracaso del tratamiento - resultado compuesto cirugía o muerte Cociente de riesgos 0,69; intervalo de confianza del 95%: 0,52 a 0,92 (tres estudios, 525 participantes) Los hallazgos de los estudios individuales se resumen en la Tabla 02 .

Discusión Seis ensayos se incluyeron en este metanálisis de fibrinolítico versus control con solución fisiológica. Cinco estudios fueron de calidad Cochrane grado A y uno fue de grado C. El análisis demuestra que: 1. El tratamiento fibrinolítico intrapleural otorga un beneficio significativo al reducir la necesidad de cirugía para los pacientes con empiema o derrames paraneumónicos loculados, cuando se incluyen los estudios Cochrane grado A o todos los estudios en el metanálisis. Sin embargo, existe heterogeneidad significativa en este resultado con el agregado de los estudios nuevos para esta actualización. Esta heterogeneidad parece surgir de una diferencia entre los resultados de Maskell 2005 y los otros estudios. Los motivos de esta diferencia son inciertos. 2. No se demostró que el tratamiento fibrinolítico intrapleural reduzca el riesgo de muerte en los pacientes con empiema o derrames paraneumónicos loculados. 3. El tratamiento fibrinolítico intrapleural tiene un perfil de efectos secundarios principales no significativo en el análisis de todos los estudios y subgrupos, con un CR general de 2,15 (IC del 95%: 0,88 a 5,21). El intervalo de confianza alrededor de esta estimación es amplio y, por lo tanto, no se puede excluir de forma definitiva un aumento de los eventos adversos; todos los datos de los eventos adversos provienen de Maskell 2005 . 4. En el análisis de subgrupos de todos los estudios incluidos que proporcionan datos sobre los pacientes con loculaciones comprobadas, el tratamiento fibrinolítico intrapleural otorga un beneficio significativo al reducir el fracaso general del tratamiento. El análisis individual de los estudios Cochrane grado A de los pacientes con

loculaciones comprobadas, sin embargo, no muestra un beneficio significativo. Por lo tanto, estos datos deben interpretarse con cautela. El más grande de estos estudios, Maskell 2005 (que posee la ponderación mayor en este metanálisis) es un ensayo aleatorio multicéntrico. No demostró ninguna diferencia significativa entre el tratamiento conservador y la fibrinólisis en los resultados del tratamiento de muerte o necesidad de cirugía. Los autores del estudio opinaron que la fibrinólisis puede desempeñar una función en los pacientes individuales, pero no pudieron identificar un grupo consistente al cual apuntar. Esta opinión se reflejó en el metanálisis integral ( Tokuda 2006 ) de cinco de los seis ensayos incluidos aquí ( Davies 1997 ; Bouros 1999 ; Tuncozgur 2001 ; Diacon 2004 ; Maskell 2005 , los mismos estudios con una calificación Cochrane A) que excluyó Misthos 2005 . En el análisis Tokuda, no se demostró que la fibrinólisis sea estadísticamente beneficiosa. Una inspección visual de un gráfico en embudo (funnel plot) del resultado primario evoca sesgo de publicación (Figure 01), donde los ensayos pequeños que informan resultados significativos poseen mayores probabilidades de publicarse que los estudios pequeños no significativos. La disponibilidad de un estudio negativo amplio ( Maskell 2005 ) proporciona una indicación de que el efecto real de la población podría ser más cercano a cero que a las estimaciones del análisis, aunque ciertas características importantes de este estudio y otros metanálisis en esta área merecen discusión. La discrepancia entre el metanálisis Tokuda 2006 de los mismos datos y esta revisión puede deberse a Bouros 1999 , donde se contaron como fracasos del tratamiento los 12 pacientes que pasaron del grupo control al grupo fibrinolítico antes de la cirugía; mientras que Tokuda 2006 consideró como fracasos sólo a seis de los 12 que posteriormente fracasaron en el paso intermedio de tratamiento fibrinolítico y luego requirieron una cirugía. Los revisores actuales concluyeron que seis de 16 pacientes (37,5%) deben considerarse como derivaciones quirúrgicas, pero que el total de 12 de 16 (75%) debe considerarse como fracaso del tratamiento en el brazo de control del ensayo. Las diferentes variables principales de evaluación para considerar el fracaso del tratamiento producen una diferencia significativa en el resultado de los dos metanálisis. Con el número mayor de ensayos, disminuyen los variables principales de evaluación comunes finales en comparación con los análisis anteriores. Los índices como la resolución de la pirexia, la resolución de la sepsis, los parámetros para medir la mejoría en la apariencia de las radiografías de tórax, la duración de la estancia hospitalaria en la sala o el hospital y si se miden como mediana o media, hacen que estas variables principales de evaluación sean demasiado diversas para combinarlas en el análisis actual. El volumen de líquido pleural drenado es una medida muy dudosa de la eficacia del tratamiento fibrinolítico. El volumen del líquido pleural drenado aumenta significativamente después de la fibrinólisis, pero este hecho puede deberse principalmente a una reacción de hipersensibilidad a los fibrinolíticos (demostrada para la estreptoquinasa, Idell 2005 ), junto con una disminución de la capacidad de reabsorción de la pleura inflamada ( Strange 1993 ). Su valor como variable principal de evaluación clínica es, por lo tanto, incierto. Las únicas variables principales de evaluación coherentes, por lo tanto, son el fracaso del tratamiento, según se midió por la necesidad de tratamiento de intervención adicional (cirugía), o muerte; o en el caso de Bouros 1999 , un ensayo de uroquinasa en caso de fracaso del tratamiento conservador. La variable principal de evaluación de este

metanálisis, por lo tanto, se toma a estos puntos finales. El momento de estos puntos finales varía significativamente entre los estudios. Aunque los estudios más pequeños consideran plazos más inmediatos, el estudio más amplio Maskell 2005 examina el punto final para el fracaso del tratamiento a tres meses. En cuanto al resultado del paciente, puede ser más significativo para el médico, pero posee mayores probabilidades de incluir otras causas de mortalidad. La mortalidad del estudio Maskell 2005 es muy alta a 62/427 (14,5%) para todos los pacientes en comparación con los otros estudios 4/275 (0,15%%) y los motivos para este hecho no son evidentes a partir de la información proporcionada. La variabilidad de la atención en el ensayo multicéntrico y el tiempo considerablemente más prolongado hasta el punto final del estudio pueden contribuir. El estudio Maskell 2005 se ha criticado por falta de consistencia en los protocolos de tratamiento, el tamaño pequeño de la sonda de drenaje y la ausencia de variables principales de evaluación claras con respecto al fracaso del tratamiento, que fue dejado, dentro de las normas generales, en manos de los médicos tratantes con una variación de la experiencia quirúrgica in situ consistente. Estos dos últimos puntos, sin embargo, pueden reflejar cómo se toman las decisiones de la “vida real”, en lugar de reflejar los límites idealizados de un ECA de único centro. El estudio multicéntrico amplio negativo Maskell 2005 equilibra los otros estudios amplios positivos de único centro sin poder precisar los ítems específicos sobre el motivo de estas discrepancias. El ensayo Misthos 2005 posee inconvenientes significativos. La asignación al tratamiento en base al número de ingreso al hospital puede haber comprometido seriamente el sesgo de selección, y por lo tanto, el estudio recibió una calificación Cochrane C. Además, ocho pacientes del grupo de tratamiento con estreptoquinasa no recibieron el protocolo total de tratamiento y, por lo tanto, no pudieron incluirse en un análisis por intención de tratar (intention to treat analysis). Bouros 1999 , Tuncozgur 2001 y Misthos 2005 seleccionaron a pacientes con derrames pleurales loculados comprobados mediante ecografía o TC. El estudio Maskell 2005 proporciona datos separados (en línea) para algunos de estos pacientes. Si el análisis se reduce a los pacientes con sólo derrames loculados, entonces un análisis que excluye el ensayo Misthos 2005 no muestra ningún beneficio significativo en la reducción del fracaso del tratamiento general (CR 0,81; IC del 95%: 0,6 a 1,1). La inclusión de Misthos 2005 en este análisis muestra un beneficio significativo a favor del tratamiento fibrinolítico (CR 0,69; IC del 95%: 0,52 a 0,92). La diferenciación entre el empiema y derrame simple y loculado mediante CT o ecografía, por lo tanto, puede resultar esencial en la selección de los candidatos para los fibrinolíticos intrapleurales. Es lamentable que las deficiencias metodológicas de Misthos 2005 no permitan una ponderación más consistente en el metanálisis para clarificar de forma adicional este tema. Light 1995 documentó la evolución de la infección desde el derrame exudativo hasta la formación de fibrina, la coalescencia del coágulo, la formación de tabicaciones y el tejido fibroso permanente posible. Puede ser producido por una infección persistente concomitante, con sepsis y la formación de abscesos que produce un proceso paralelo inflamatorio y curativo. Como el proceso de enfermedad evoluciona a lo largo de esta vía, los agentes fibrinolíticos pueden tornarse menos capaces de eliminar la loculación y la formación de tabicaciones, en particular, si los infiltrados celulares se organizan en

tejido fibroso. Mientras que los fibrinolíticos pueden ser útiles para eliminar cordones y tabicaciones fibrosas tempranas, otros agentes, más agresivos como el TPA y la desoxirribonucleasa y otros proteolíticos, pueden ser mejores candidatos para desintegrar las tabicaciones más avanzadas. Esta diferenciación entre el empiema simple, donde todavía no se produjo una tabicación y los derrames más avanzados con la presencia de loculación, puede afectar la respuesta al tratamiento. Es difícil de realizar un control para el tiempo del derrame. Un análisis de los factores de riesgo para el fracaso del tratamiento con fibrinólisis intrapleural ( Davies 1999 ) indicó que la cronicidad de la infección no fue una variable predictiva del resultado y la supervivencia en 85 pacientes con derrame paraneumónico o empiema complicado tratados con estreptoquinasa intrapleural. Hallaron que la purulencia fue más frecuente en los fracasos médicos que en los éxitos (p < 0,02 ji-cuadrado), pero el 27% de los pacientes con derrames no purulentos aún requirió cirugía. La ausencia de purulencia fue un factor útil de predicción del éxito (valor predictivo positivo 93%). Concluyeron que no existieron características fiables clínicas, del líquido pleural o radiológicas en el momento de la admisión que pudieran pronosticar de forma confiable el resultado clínico, con inclusión del espesor de la pleura en la TC. El seguimiento a largo plazo en estos pacientes sugiere que cuanto más tiempo pasa desde la finalización del tratamiento inicial, es más probable que los resultados con placebo y los tratamientos fibrinolíticos sean similares. Bouros 1999 , Diacon 2004 y Maskell 2005 todos informan datos de seguimiento a largo plazo para sugerir que una vez que finaliza el evento agudo, los resultados funcionales objetivamente medidos entre los dos grupos convergen en los meses siguientes. Los estudios Bouros 1999 , Tuncozgur 2001 y Maskell 2005 presentan una tasa de fracaso del brazo control significativamente mayor que los otros estudios más pequeños. Bouros 1997 halló que la elección del agente fibrinolítico (o estreptoquinasa o uroquinasa) no fue un factor significativo. El número de instilaciones se limitó a tres en Davies 1997 y Bouros 1999 ; Tuncozgur 2001 usó cinco, hubo seis en Maskell 2005 y hasta siete en Diacon 2004 . La mortalidad es baja en la mayoría de estos estudios. Los distintos porcentajes de éxito del tratamiento y los fracasos en los seis estudios, por lo tanto, sugieren un umbral variable para la intervención quirúrgica, decidida por los médicos tratantes, a pesar de los criterios definidos que en todos los estudios son algo diferentes. Este hecho puede ser particularmente relevante para el estudio multicéntrico Maskell 2005 en el cual, la decisión de realizar una cirugía se dejó en manos de muchos médicos individuales. Davies 1997 y Tuncozgur 2001 no proporcionan información sobre la comorbilidad subyacente del paciente, que es frecuente en otros estudios; con un 38% de casos en Diacon 2004 , 50% en Bouros 1999 y 74% de los pacientes en Maskell 2005 que presentaron al menos alguna otra comorbilidad mayor. Esta situación puede repercutir sobre el fracaso del tratamiento, como se ve en Maskell 2005 que posee la tasa de mortalidad más elevada. Chin 1997 (no incluido en el metanálisis) muestra una mortalidad global de 7/52 (13,5%) y una tasa alta general de fracaso del tratamiento de 17/52 (33%) atribuibles a la septicemia en una población de estudio con 75% de comorbilidad.

La dosis de fibrinolíticos intrapleurales es empírica, sin fundamento experimental en el ámbito de la enfermedad pleural. En estos estudios se utilizaron 250 000 unidades diarias de estreptoquinasa y 100 000 unidades de uroquinasa. La frecuencia de las dosis es igualmente empírica y generalmente se administra una vez por día, pero en vista de que la vida media eficaz de ambos fibrinolíticos es de menos de media hora ( Moulton 1995 ), es posible que la acumulación de fibrina ocurra dentro de las 24 horas, y una administración más frecuente que una vez por día puede ser apropiada. Se han usado dosis más altas de fibrinolíticos intrapleurales de forma segura. El perfil de seguridad en estos estudios fue generalmente bueno. El único estudio que informó efectos secundarios significativos atribuibles a un fibrinolítico (estreptoquinasa) fue Maskell 2005 que informó un aumento no significativo (p = 0,08) de los eventos graves en el brazo de estreptoquinasa (14/208) versus 6/222 en el brazo control. Se halló hemorragia similar en ambos brazos, 7/208 versus 6/222.

Conclusiones de los autores Implicaciones para la práctica Los ensayos incluidos en esta revisión mostraron que el tratamiento fibrinolítico intrapleural otorga un beneficio significativo al reducir la necesidad de cirugía para los pacientes de los estudios anteriores incluidos en esta revisión, pero no en el estudio Maskell más recientemente publicado. Los motivos de esta diferencia son inciertos. El análisis de subgrupos separado de los derrames loculados/tabicados comprobados a partir de los datos disponibles en el metanálisis indica un posible beneficio general del tratamiento con fibrinolíticos, pero estos resultados deben tratarse con cuidado dado que los datos están incompletos y el beneficio no es significativo en el metanálisis del subgrupo de ensayos de alta calidad (Cochrane Grado A). No se demostró que los fibrinolíticos intrapleurales aumenten de forma significativa los eventos adversos, pero el intervalo de confianza es demasiado amplio para excluir firmemente esta posibilidad.

Implicaciones para la investigación Un énfasis en los pacientes con derrames paraneumónicos complicados, es decir, con loculaciones solas en lugar del grupo heterogéneo actualmente estudiado de empiema y derrames paraneumónicos complicados puede aclarar el área en la que los fibrinolíticos pueden desempeñar una función. Otros agentes que degradan con más agresividad la fibrina, como la desoxirribonucleasa o el TPA (actualmente investigados en Davies 2007 ) y posiblemente otros agentes proteolíticos que pueden desintegrar más el tejido organizado de reparación intrapleural podría considerarse para investigación en este grupo.

Agradecimientos Se agradece al Dr. Peter Gibson por su consejo en la preparación y a Toby Lasserson y Karen Blackall por su apoyo a larga distancia. Se dan las gracias a los autores de Bouros 1997 ; Davies 1997 ; Bouros 1999 ; Tuncozgur 2001 ; Diacon 2004 y Misthos 2005 por su ayuda en la obtención de información adicional sobre sus estudios.

Potenciales conflictos de interés No hubo potenciales conflictos de interés.

Tablas Características de los estudios incluidos Study

Bouros 1997

Methods

Double blind, two-armed, parallel group randomised trial.

Participants

33 male, 17 female,age 15-92 years Eligibility criteria: Parapneumonic effusion as defined by the following criteria: purulent fluid with evidence of bacteria on gram stain or culture, pH <7.0, lactate dehydrogenase >1000 IU/L, pleural fluid glucose <40 mg/dl with multi loculation of pleural fluid on CT or ultrasound, or with an empyema with frank pus on thoracocentesis and multiple locules. Patients had clinical features of systemic sepsis and chest infection. As an inclusion criterion, there must have been failure to drain >70 ml via thoracostomy tube during the previous 24 hours. Exclusion criteria: Empyema as defined in Bouros 1999, florid sepsis, bronchopleural fistula, history of previous thrombolysis with streptokinase (SK group only), known sensitivity to urokinase, bleeding diathesis, and contraindication to thrombolytic therapy such as a history of haemorrhagic stroke, intracranial neoplasm, cranial surgery or head trauma within the previous 14 days, abdominal or thoracic surgery within 10 days, or disease making survival <2 months unlikely.

Interventions

Daily intrapleural streptokinase 250,000 IU vs urokinase 100,000 IU infusions Intervention group: Intrapleural streptokinase 100 000 IU via a 28 - 32 French intercostal catheter in 100 ml normal saline on three consecutive daysControl group: 100 000 IU urokinase in 100 ml normal saline. After instillation, the drain was clamped for 3 hours. Continuous suction of -20 cm water was applied for after each instillation. The process was repeated if the amount of pleural fluid was <50 ml in the preceding 24 hours and a persistent effusion was seen on chest ultrasound or CT scan. The intercostal catheter was removed when the amount of fluid drained was <50 ml in 24 hours and no persistence of effusion was seen on chest CT or US.

Outcomes

Primary treatment outcomes were-1) Improvement in chest radiography (see Notes)3) Improvement in chest CT and/or US4) Duration and total volume of pleural drainage5) Time in days to defervescence6) Cost of treatment Secondary outcome was-7) Time to leucocytes < 10 x 109/L8) Significant side effect of therapy9) Number of instillations required Withdrawal from the trial by continuing with fibrinolytic therapy or proceeding to surgery was made by the attending physician on the basis of "substantial" (unspecified) residual pleural fluid and persistent sepsis.

Notes

Treatment success was defined as pleural fluid drainage <50 ml in 24 hours after 3 days' treatment, without residual pleural fluid collection on chest imaging. Follow up by chest radiograph and/or chest ultrasound or thoracic CT ranged from 6 to 30 months (mean 14 months) 2 patient crossover sk to uk due high fever. Allocation concealment unclear since it is uncertain if allocation protocol revealed at switch to uk in these patients.

Allocation concealment

A - Adequate

Study

Bouros 1999

Methods

Double-blind, placebo controlled, parallel group randomised controlled trial. There were no drop outs.

Participants

24 male, 7 female, age 21-78 years Participants received antibiotics which were appropriate for the organisms cultured, or broad spectrum antibiotics to cover gram positive, gram negative and anaerobic organisms. Eligibility criteria: parapneumonic effusion as defined by the following criteria: purulent fluid with evidence of bacteria on gram stain or culture, pH <7.0, lactate dehydrogenase >1000 IU/L, pleural fluid glucose <40 mg/dl with multi loculation of pleural fluid on CT or ultrasound, or with an empyema with frank pus on thoracocentesis and multiple locules. The patients also had clinical features of systemic sepsis and chest infection. Exclusion criteria: Bronchopleural fistula, known sensitivity to urokinase, bleeding diathesis, and contraindication to thrombolytic therapy such as a history of haemorrhagic stroke, intracranial neoplasm, cranial surgery or head trauma within the previous 14 days, recent major surgery within 10 days. within the previous 6 months, or disease making survival <2 months unlikely.

Interventions

Daily intrapleural urokinase 100,000 IU for 3 days versus saline Intervention group: Intrapleural urokinase 100 000 IU via a 28 - 32 French intercostal catheter in 100 ml normal saline on three consecutive days.Control group: 100 ml normal saline. The drain was then clamped for 3 hours. Continuous suction of -20 cm water was applied for 18 hours after each instillation. The intercostal catheter was removed after the 4th instillation and when the amount of fluid drained was <50 ml in 24 hours. Follow-up period: Assessment of chest radiograph at between 7 and 28 months (mean 14).

Outcomes

Primary treatment outcomes were1) Treatment failure, as defined by death or requirement for surgical intervention. Any patient in the control (saline alone) arm who was deemed to have failed saline therapy alone was then given intrapleural urokinase before being reassessed for surgery. This group were considered to have failed primary treatment for the purposes of this meta-analysis. Secondary and surrogate treatment outcomes.1) Improvement in chest radiography (see Discussion)2) Improvement in CT and/or chest ultrasound3) Duration and total volume of pleural drainage4)

Subjective clinical improvement (score 1 for symptom improvement, 2 for no change and 3 for deterioration.)5) Time in days to defervescence6) Time to leucocytes < 10 x 109/L7) Evidence for coagulapathy at day 0, 3 and at discharge. Withdrawal from the trial by continuing with fibrinolytic therapy or proceeding to surgery was made by the attending physician on the basis of "substantial" (unspecified) residual pleural fluid and persistent sepsis.Treatment success was defined as pleural fluid drainage <50 ml in 24 hours after 3 days' treatment, without residual pleural fluid collection on chest imaging.Follow up by chest radiograph and/or chest ultrasound or thoracic CT ranged from 7 to 28 months (mean 14 months). Notes

Parapneumonic effusion and empyema

Allocation concealment

A - Adequate

Study

Davies 1997

Methods

Double-blind, placebo controlled, parallel group randomised trial

Participants

17 male, 7 female, age 18-90 years Eligibility criteria: community acquired pneumonia, sepsis and a parapneumonic effusion as defined by the following criteria- purulent fluid with evidence of bacteria on microscopy or culture, pH < 7.1, lactate dehydrogenase > 1000 IU/L, pleural fluid/ blood glucose ratio < 0.25 with loculation/septation of pleural fluid on CT. Exclusion criteria: Previous treatment with streptokinase within the previous 2 years, bleeding diathesis, and significant haemorrhage or stroke within the previous 6 months, or disease making survival < 2 months unlikely. Participants all received antibiotics which were appropriate for the organisms cultured, or broad spectrum antibiotics to cover gram positive, gram negative and anaerobic organisms.

Interventions

Daily intrapleural streptokinase 250,000 IU for 3 days versus normal saline Intervention group: Intrapleural streptokinase 250 000 IU via a 14 French van Sonnenberg catheter in 20 ml normal saline on three consecutiveControl group: 20 ml normal saline in the control group. The drain was then clamped for 2 hours. Both groups received a background of 6 hourly 20 ml normal saline flushes until the intercostal catheter was removed. The catheters were inserted into the most dependent portion of the effusion or into the largest loculation. Continuous suction of -20 cm water was applied. The intercostal catheter was removed after the 5th day and when the amount of fluid drained was < 150 ml for two consecutive days. Further aspiration or catheter drainage was at the discretion of the admitting physician. Follow up: three years.

Outcomes

Days to defervescence, duration of hospital stay, duration of pleural drainage, plural fluid amount over first 3 day's treatment, improvement in chest radiograph, referal for surgery, death, overall treatment failure, side effects of treatment. Haemorrhagic complications

Notes

Parapneumonic effusion only

Allocation concealment

A - Adequate

Study

Diacon 2004

Methods

Double blind randomised controlled parallel group randomised trial. The results were analysed on the intention-to-treat basis, with all patients who received at least one treatment in either arm being entered into the final analysis of primary outcomes.

Participants

33 male, 11 female, age 16 and older All patients received broad spectrum antibiotic therapy, tailored to organisms grown thereafter. Eligibility criteria: Adult patients with a lung infection and concomitant pleural effusion were included if they had an empyema or complicated para pneumonic effusion with pH less than 7.0 or pH less than 7.2 with evidence of fluid loculation on chest radiograph or ultrasound. Exclusion criteria: less than 16 years of age, recent severe trauma, haemorrhage or stroke, bleeding disorder or anticoagulation therapy, administration of streptokinase within 2 previous years, likely survival of less than 6 months or with preceding thoracic drainage procedures.

Interventions

Streptokinase 250,000 IU once daily for up to 7 days or until net drainage less than 100 ml per day. A 24 or 28 French Argyle chest tube was inserted. Intervention group: 100 ml normal saline with Streptokinase 250,000 IUControl group: 100 ml of normal saline The drain was clamped for 2 hours. The therapy was administered once daily for up to 7 days or until net drainage was less than 100 ml per day.

Outcomes

Death, the need for surgery and the response to treatment at day 3 and day 7 and at discharge with all symptoms and signs improved or normalised,patient temperature less than 37C for 24 hours, Chest radiograph with no or minimal pleural pathology, drainage less than 100 ml per 24 hours or drain removed. Haemorrhagic complications

Notes

Parapneumonic effusions and empyema. Treatment success was defined as a study in point at Day 3 and Day 7 and at discharge.This required the following.(1) All symptoms and signs improved or normalised.(2) Patient temperature less than 37C for 24 hours.(3) Chest x-ray with no or minimal pleural pathology.(4) Drainage less than 100 ml per 24 hours or drain removed. Criteria for referral to surgery were:(1) Deteriorating patient with ongoing or progressive sepsis in combination with residual pleural fluid.(2) Lack of satisfactory or clinical radiological improvement beyond 7 days after chest drain insertions. Referral for surgery required agreement of at least two physicians involved in the study.

Allocation concealment

A - Adequate

Study

Maskell 2005

Methods

Double blind randomised controlled parallel group trial.

Participants

299 male, 131 female aged 18 years or more All patients received broad spectrum antibiotic therapy, subsequently tailored to microbiological culture and sensitivity. Eligibility criteria: presence of pleural fluid which was macroscopically purulent, positive on culture for bacterial infection, positive for bacteria on gram stain or pH < 7.2 in patients with clinical and laboratory indicators of infection such as fever, raised white cell count and raised C reactive protein. Exclusion criteria: < 18 years, coincidental serious illness with survival at 3 months unlikely, previous intrapleural fibrinolytic or surgical therapy, sensitivity to streptokinase, coincidental stroke or major haemorrhage, major surgery within 5 days previous, previous pneumonectomy of same side as pleural infection, known pleural malignancy and females who were pregnant or lactating.

Interventions

Daily intrapleural streptokinase 250,000 IU every 12 hours for 6 doses versus placebo. Intervention group: 30 mls of normal saline delivered by an intercostal chest tube (medium size 12 French, interquartile range 12-20) installed every 12 hours for six doses, or streptokinase 250,000 IU in 30 mls of normal saline using the same regimen.

Outcomes

Primary outcome: treatment failure as defined by either patient death or requirement for surgical drainage of infected pleural fluid within the first 3 months after randomisation. Referral for surgery required substantial residual pleural fluid collection (quantity undefined) and the presence of persistent infection on clinical or biochemical grounds. Secondary endpoints were death or the requirement for surgical drainage 12 months after randomisation, duration of hospital stay; and severity of residual abnormality on chest radiograph expressed as a percent of base line chest radiograph findings on a categorical percentage scale with comparison of the non affected hemithorax. Dynamic lung volumes were checked on admission and at 3 months. Monitoring for complications of Streptokinase therapy included assessment of bleeding risk at time of administration, and perioperatively in those patients referred for empyema drainage, and an assessment of anti-Streptokinase antibody response.

Notes

Parapneumonic effusions and empyema

Allocation concealment

A - Adequate

Study Methods Participants

Misthos 2005 Double blind randomised controlled parallel group trial. Method of randomisation was not adequately concealed (odd or even last digit of hospital number) 96 men, 37 women, aged 19-77 years Decision to continue with chest tube thoracostomy with or without fibrinolytic therapy, or to proceed

to surgery was made by an independent chest physician who was blinded to the mode of treatment. All patients were assessed with CT or US scans or both for the presence of loculations. All patients were managed with antibiotic treatment and thoracocentesis. Eligibility criteria: Primary bacterial post-pneumonic thoracic empyema, parapneumonic effusion defined as purulent pleural fluid or positive effusion gram stain or culture for bacteria, or pH less than 7.2, glucose less than 40 mg per decilitre and LDH greater than 1000 IU/litre. Exclusion criteria: Participants who had a contraindication to surgery or with end stage underlying disease or tuberculous empyema, bronchopleural fistula, the presence of a lung abscess, a known sensitivity to Streptokinase or a contraindication to thrombolytic therapy were excluded.

Interventions

Daily intrapleural streptokinase 250,000 units for 3 days. All patients had an Argyle intercostal drain size 28-32 French attached to suction at minus 20 cm of water. Intervention group: Streptokinase 250,000 IU in 60 mls normal saline. The tube was clamped for 4 hours then reopened. SK was given daily for three successive days and treatment result assessed after 3 days. Drainage was left in place until daily output fluid was less than 50 mls and the radiographic image remained unchanged. Absence of fluid at the posterior costophrenic angle at lateral chest radiograph or at CT scan was considered as adequate pleural fluid evacuation (author communication) The decision to proceed to surgery (VATS or open thoracotomy decortication) was indicated by progressive or persistent sepsis and the presence of substantial residual pleural fluid. Criteria for surgery included assessment of the amount of pleural fluid that could not drained with chest tube thoracostomy because of trapped lung or chronicity and more specifically if the fluid filled the posterior costophrenic angle and led to atelectasis of the posterior basal segments of the lower lobes (author communication).

Outcomes

Duration of symptoms and stay in thoracic ward and hospital, duration of pleural drainage, improvement in chest radiograph, referal for surgery, death, overall treatment failure, side effects of treatment. Haemorrhagic complications

Notes

Parapneumonic effusions only

Allocation concealment

C - Inadequate

Study Methods Participants

Tuncozgur 2001 Double-blind, placebo controlled, parallel. There were no dropouts. The study methods and randomisation procedure were well accounted for, (personal communication with author) 38 male,11 female, age 15-85 years The participants all received antibiotics appropriate for the organisms cultured, or empirically selected broad spectrum antibiotics. Exclusion criteria: Tuberculosis or

hospital-acquired, post-traumatic or post-operative pneumonia were excluded. Those older than 85 and younger than 15 were also excluded. Interventions

Daily intrapleural urokinase 100,000 IU for 5 days

Outcomes

1) Rate of treatment failure as defined by death/referral for surgical decortication. The decision to proceed to surgery for decortication was made by the attending physician on the basis of substantial residual pleural fluid and persistent sepsis.2) Duration and total volume of pleural drainage. Treatment success was defined as pleural fluid drainage < 50 ml clear yellow fluid in 24 hours after 5 days' treatment (personal correspondence)3) Duration of hospital stay.4) Improvement in chest radiography and CT scan. Only stage 3 improvement, according to the same criteria as Bouros 1997 (i.e. > 2/3 reduction in effusion size) was accepted as significant radiological improvement.5) Time in days to defervescence6) Significant haemorrhagic side effects.

Notes

Parapneumonic effusions only

Allocation concealment

A - Adequate

CT: computerised topography IU: international units LDH: lactate dehydrogenase US: ultrasound VATS: video-assisted thoracoscopic surgery

Características de los estudios excluidos Study

Reason for exclusion

Bilaçeroglu 1997

Study results found in abstract form only. Too many missing details regarding all aspects of study to consider inclusion.

Chin 1997

Inadequate concealment of allocation excluded this study This was sequential study in which the patients received either intrapleural saline or intrapleural streptokinase 250 000 IU. The patients were allocated to each of the treatment arms according to temporal sequence. There was therefore inadequate concealment of allocation and the study was excluded. These two groups were the first two of the three in the Lim 1999 study.

Chung 2003

Non-randomised study.

Lim 1999

Inadequate concealment of allocation excluded this study. Three different treatments were compared in this trial. Simple chest tube drainage versus chest tube drainage and adjunctive intrapleural streptokinase versus chest tube drainage Repetition of study details from Chin 1997, as the first 2 groups were the

same. Talib 2003

The study has patients with predominantly tuberculous effusions.

Thomson 2002

Trial population fell outside the range of the review - median age: 3.3 years . Review inclusion criteria > 14 years of age.

Estudios en andamiento Study

Trial name Participants Interventions or title

MIST2: Multicentre Davies IntraAdults 2007 pleural Sepsis Trial

Intra-pleural Alteplase 10 mg bd + Intra-pleural DNase 5 mg bd; or Intra-pleural Alteplase placebo bd + Intra-pleural DNase 5 mg bd; or Intra-pleural Alteplase 10 mg bd + Intra-pleural DNase placebo bd; or Intra-pleural Alteplase placebo bd + Intra-pleural DNase placebo bd All given twice daily for 3 days

Outcomes

Starting Contact date information

primary endpoint is radiographic 2006 improvement in pleural collection.

Trial already underway

Tablas adicionales Table 01 Design and Jadad scores Study ID Bouros

Design Double-blind parallel group. Computer generated

Allocation grade A

Jadad score (0-5) 5

1997

randomisation sequence. There were no dropouts from the trial. The patient, treating physicians and outcome assessors were all blinded. It is unclear from the data whether 2 patients switched from SK to UK due to high fever were excluded from the final analysis. Presumably the trial allocation code must have been broken to change treatment arms, but this is unclear.

Bouros 1999

Double-blinded parallel group trial. Computer generated randomisation sequence. There were no A dropouts from the trial. The patient, treating physicians and outcome assessors were all blinded.

5

Davies 1997

Double-blind parallel group trial. Computer generated randomisation sequence. There were no dropouts from the trial.

A

5

Diacon 2004

Double blind parallel group trial. Computer generated sequence (startified by blocks of 4). Only one author was aware of group assignment throughout the trial and did not participate in clinical decision making. Randomisation was concealed to all other participants throughout the trial.

A

5

Maskell 2005

Multi-centre double blind parallel group trial. Centrally prepared allocation schedule by telephone from the study centre. Both the patients and treating physicians were blind to treatment A group assignment. At randomisation, the groups were balanced by minimisation for the presence of frankly purulent pleural fluid and the availability of of thoracic surgery in the recruiting centre

5

Misthos 2005

Parallel group trial. Pariticipants allocated to placebo or treatment arms on the basis of their hospital admission number. Allocation concealment may have been compromised by this. The patient and treating physicians do not appear to have been blinded, but the results assessment was blinded.

C

2

Tuncozgur 2001

Double-blind parallel group trial. Allocation was appropriately described by the author in private communication, with a randomised, blinded A opaque envelope allocation. There were no dropouts from the trial. The patient, treating physicians and outcome assessors were all blinded.

5

Table 02 Study results Study ID

Findings

There were no significant differences between the patients in the two treatment groups in terms of baseline demographics, pleural fluid biochemical and microbiological analyses. A microbiological diagnosis was obtained in 19/50 patients. There was appropriate randomisation into urokinase and streptokinase groups. The statistical analysis did not differentiate between complicated parapneumonic effusions and empyema. Underlying predisposing factors were found in 10/25 patients in the SK group and 14/25 patients in the UK group. There were no dropouts during the study. Improvement in clinical parameters was noted in all but 2 of each group. Details of these parameters and duration of hospital stay were not provided. The final numbers in the SK group were reduced as a result of therapeutic complications. Two patients were changed from SK to UK after spiking a pyrexia >39 degrees C, which was deemed to be a result of the SK instillation. The number of patients in each group on an intention-to-treat basis was 25 each, but the actual numbers at the end of the trial would be 23 in SK and 27 in the UK group. It appears from the section on radiographic improvement that the final analysis reflected the intention-totreat population. This approach will be used for this analysis. Bouros 1997

The number of pleural instillations required to effect adequate clinical and radiological response was equal in both groups at 6 +/- 2.2 for SK and 5.9 +/- 2.1 for UK. The mean volume of pleural fluid drained in the 24 hours after instillation was comparable with 380 +/- 99 ml in the SK group and 421 +/- 110 in the UK group. The mean total fluid volume drained was 1596 +/- 68 ml vs 1510 +/- 55 ml; this was not statistically significant. The mean length of stay was not different between treatment groups. The degree of improvement in chest radiograph was equivalent in both groups with score 3 (excellent) in 17/25 SK patients vs 19/25 in the UK patients; score 2 in 5/25 SK vs 4/25 UK and score 1 (minimal) in 3/25 SK vs 2/25 UK. Mean overall improvement was 2.5 +/- 0.7 vs 2.7 +/- 0.8 was not significant. Two patients from each group underwent a surgical drainage procedure, which constituted treatment failure. One patient in the UK group died of underlying malignancy, which the authors felt was unrelated to the fibrinolytic therapy, with a clear pleural cavity on autopsy. For the purposes of this review therefore, this will not be considered a treatment failure. Cost analysis in US dollars showed a lower drug cost of SK vs UK $180 +/- 47 vs $320 +/- 123 but the authors did not factor this into the overall estimated cost of treatment in hospital.

Bouros 1999

There were no significant differences between the 31 patients in terms of baseline demographics, pleural fluid biochemical and microbiological

analyses between the urokinase and control groups. A microbiological diagnosis was obtained in 12/31 patients. There were more complicated parapneumonic effusion (21) than empyemata (10) with appropriate randomisation of each into intervention and control groups. The statistical analysis did not differentiate between these 2 diagnoses. Underlying morbidity was found. There were no dropouts during the study. Treatment failure, for the purposes of this analysis was judged either by the requirement for surgery or the withdrawal from a treatment arm to administer alternative therapy due to clinical or radiological failure to progress. 2/15 (13.5%) UK patients vs 12/16 (75%) control patients were felt to have inadequate pleural drainage. For the purposes of this review, the analysis goes no further. All 12 failed control patients received UK, with 6 achieving adequate pleural drainage, and 6 proceeding to surgery. The 2 failed UK patients also underwent a surgical drainage procedure. One patient in the UK group had abnormalities in clotting parameters that resolved after drainage and did not necessitate alteration in therapy. There were no other significant treatment side effects in either group. All treatment modalities were well tolerated, with no side effects. Improvement in clinical parameters significantly favoured the UK group with mean time to defervescence 6 +/- 4 vs 12 +/- 5 days (p<0.01) and duration of hospitalisation 13 +/- 4 vs 18 +/- 5 days (p<0.01). The duration of pleural fluid drainage significantly favoured the UK group at 8 +/- 4 vs 12 +/- 6 days (p<0.05). The net amount of pleural fluid drained was significantly greater in the UK group in the first 24 hours after instillation at 410 +/- 99 ml vs 105 +/- 10 ml (p<0.001). This difference was maintained over the first 3 days: 970 +/- 5 ml vs 280 +/- 55 ml (p<0.001).The total fluid drained was 1240 +/- 120 vs 350 +/- 80 ml (p<0.001). Chest radiographs were assessed after 3 days of treatment. Score 3 (excellent improvement) was seen in 12/15 UK vs 2/16 control patients, score 2 (moderate improvement) in 2/15 vs 4/16 and score 1 (minimal improvement) in 1/15 vs 7/16 with no improvement seen only in 3/16 patients of the control group. Overall improvement clearly favoured the UK group with mean score improvement of after 3 days of 2.7 +/- 0.59 vs 1.2 +/- 0.9, (p<0.001). Davies 1997

24 patients completed the study with no dropouts. 13/24 patents had a microbiological aetiology established and treated accordingly, and those who did not were treated with a broad-spectrum antibiotic regimen to cover gram positive, negative and anaerobic organisms. Treatment failure with referral to surgery favoured the SK group at 0/13 vs 3/12 in the conservative group. There was no mortality. The volume of pleural fluid drained was significantly greater in the streptokinase group. In the first three days of therapy it was 391 ml +/- 200 (SD) vs 124 +/- 44 ml with a mean difference of 267 ml, 95% CI 144 to 390 ml (p<0.001). The total volume of fluid drained was 2564 ml +/- 1663 vs 1059 +/- 502 ml with a mean difference 1505 ml, 95% CI 465 to 2545 ml (p<0.01). Secondary end points did not show a significant difference between the intervention and control groups. The duration of hospital stay was 16 +/- 13 days for the SK group vs 13 +/- 8 days for the control group. The duration of pleural fluid drainage was 9 +/- 5 days vs 9 +/- 3 days. There was also no

difference in the time of return to normal white cell count at 9 +/-11 days vs 5 +/- 7 days and the time to return to normal C reactive protein levels at 34 +/- 10 vs 7 +/- 17 days. All of these outcomes slightly but nonsignificantly favoured the control group. The time of return to consistently normal temperature at 6 +/- 6 vs 8 +/- 6 days slightly favoured the intervention group. The large standard deviations in these results indicate a broad range of results. The changes in pleural fluid volume were gauged by the reduction of the largest linear dimension of the fluid collection on chest radiograph. This significantly favoured the SK group at 6.0 +/- 2.7 cm vs 3.4 +/- 2.7 cm; with a difference of 2.6 cm; 95% CI 0.3 to 4.9 cm. At discharge, 10/12 of the SK group showed >75% improvement from the original size compared to 4/9 in the control group. Three patients were not strictly eligible for assessment in the control group as they underwent surgery, giving >75% improvement in 4/9. The authors suggest however that these patients would not have improved to that extent (hence the requirement for surgery) and therefore technically only 4/12 patients in the control group showed 75% reductions in pleural fluid volume. This significantly favours the SK group (p<0.05, 2-tailed Fischer's exact test). No patients were withdrawn due to treatment side effects. There was a small but significant rise in INR from baseline in the control group from 1.18 +/- 0.08 to 1.32 +/- 0.14, with a mean rise of 0.14 +/- 0.12. This did not reach statistical significance. The SK group coagulation profile remained uniformly within normal limits. Diacon 2004 Maskell 2005

Primary endpoints. 454 patients consented to be studied. Of 226 randomised to Streptokinase intervention, 20 patients were excluded with 18 not receiving the study drug and 2 lost to follow up. 208 of these patients were therefore included in the intention to treat analysis. In the control group 228 patients were randomised to receive placebo, and 6 of these received no trial drug. 1 was lost to follow up. Therefore 222 of the control patients were included in the intention to treat analysis. 54 patients did not receive all 6 doses of the study drug. At 3 months, 32 of 206 patients (16%) in the intervention group and 30 of 221 (14%) in the placebo group had died (relative risk 1.14 p=0.66). At 3 months, 32 of 206 patients (16%) in the SK group and 32/221 (14%) of control had required surgery (relative risk 1.07 p=0.87). Secondary end points There was no significant difference in median hospital stay between the intervention/control groups (13 days, range 1 to 271 versus 12 days range 2 to 152, P=0.16). There was no difference in chest radiograph pleural fluid reduction between the 2 groups at 3 months. There was a small but significant difference in favour of placebo in the vertical height of the thorax on the affected side in millimetres, SK group was 209+/- 30mm versus 221+/- 33mm, p=0.03. Dynamic lung volumes were similar

between the 2 groups at 3 months with no significant difference between forced expiratory volume at 1 second (FEV1) or forced vital capacity (FVC). 147 patients were assessed for eligibility, 135 included in the study. 75.5% of cases had positive pleural fluid cultures. There were eight dropouts in the intervention group who did not recieve the full SK protocol and none in the control group. The mean age of patients was 45 years (range 19-77). There were no significant differences between exclusion characteristics of either the intervention or control groups.

Misthos 2005

The mean length of stay in the Thoracic Surgical Department was significantly longer for the control group than the intervention group. Mean 15.5 +/- (SD) 4 days (range 8-24 days) for control versus 7 +/- 1.7 days (range 4-14 days) for the intervention group (p < 0.001). 3/70 (4.2%) patients died in the control group versus 1/57 (1.7%) in the intervention arm. Treatment failure (requirement for surgery or death) occurred in 25/70 (35.7%) in the control group and 7/57 (13.3%) in the SK group. (p< 0.05). There were no serious complications of tube thoracostomy or SK therapy. 9/57 patients noted mild discomfort after SK installation. All 49 patients completed the trial, with no dropouts. 24 received urokinase and 25 normal saline control. The patient demographics in both groups were not statistically different, with a young mean age of 33-34 years (SD 14-16) and p<0.01. 7/27 (29%) of patients in the SK intervention group vs 15/25 (60%) in the control arm required surgical drainage, and there were no deaths in either group. No major complications were reported.

Tuncozgur 2001

Mean time to defervescence was significantly shorter in the UK group 7 (SD 3) vs 13 (SD 5) days, p<0.01 as was duration of hospital stay 14 (SD 4) vs 21 (SD 4), p< 0.01. 10 out of 25 (40%) in the saline group, and 17 out of 24 (71%) in the UK group had radiological improvement i.e. reduction by more than 2/3 of the original effusion size (author, private communication) and this radiological success was reflected by the same proportion of treatment failures i.e. 15/25 (60%) in the control group and 7/24 (29%) in the UK group (p< 0.001).

Table 03 Search Strategies CENTRAL search 1. PLEURAL EFFUSION 2. EMPYEMA PLEURAL 3. empyema*

MEDLINE search

EMBASE search

1.Pleural Effusion 2. Empyema, Pleural/ 3. empyema$.mp. 4. (parapneumonic adj5 effusion$).mp.

1. Pleural Effusion/ 2. Empyema, Pleural/ 3. empyema$.mp. 4. (parapneumonic adj5 effusion$).mp.

5. (pleural adj5 4. (parapneumonic near effusion$).mp. effusion*) 6. parapneumonic$.mp. 7. 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 5. (pleural near effusion*) 8. exp Fibrinolytic Agents/ 9. (antithrombotic or 6. parapneumonic* thrombolytic or antithrombic or 7. (#1 or #2 or #3 or #4 or fibrinolytic).mp. #5 or #6) 10. (Alprostadil or Anistreplase or Enoxaparin 8. FIBRINOLYTIC or Ancrod or Aspirin or AGENTS Batroxobin or Brinolase or Heparin or Hirudin or 9. (antithrombotic* or Nadroparin or Plasmin or thrombolytic* or Plasminogen or Protein C or antithrombic* or Streptokinase or Tedelparin fibrinolytic*) or Ticlopidine or Tissue Plasminogen Activator).mp. 10. alprostadil or 11. exp Streptokinase/ anistreplase or enoxaparin 12. (avelizin or awelysin or or ancrod or aspirin or celiase or distreptase or batroxobin or brinolase or Kabikinase or kabivitrum or heparin or hirudin or Streptase or streptodecase or nadroparin or plasmin or apsac or anisoylated plasminogen or "protein c" plasminogen-streptokinase or streptokinase or activator complex or brltedelparin or ticlopidine or 26921).mp. "tissue plasminogen 13. exp Urinary activator" Plasminogen Activator/ 14. (Urokinase or 11. STREPTOKINASE plasminogen activator$ or u-plasminogen activator$ or 12. (avelizin or awelysin Abbokinase or renokinase or celiase or distreptase or or u-pa).mp. kabikinase or kabivitrum 15. 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or streptase or or 13 or 14 streptodecase or apsac) 16. 7 and 15

5. (pleural adj5 effusion$).mp. 6. parapneumonic$.mp. 7. 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 8. exp Fibrinolytic Agents/ 9. (antithrombotic or thrombolytic or antithrombic or fibrinolytic).mp. 10. (Alprostadil or Anistreplase or Enoxaparin or Ancrod or Aspirin or Batroxobin or Brinolase or Heparin or Hirudin or Nadroparin or Plasmin or Plasminogen or Protein C or Streptokinase or Tedelparin or Ticlopidine or Tissue Plasminogen Activator).mp. 11. exp Streptokinase/ 12. (avelizin or awelysin or celiase or distreptase or Kabikinase or kabivitrum or Streptase or streptodecase or apsac or anisoylated plasminogen-streptokinase activator complex or brl26921).mp. 13. exp Urinary Plasminogen Activator/ 14. (Urokinase or plasminogen activator$ or uplasminogen activator$ or Abbokinase or renokinase or u-pa).mp. 15. 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 16. 7 and 15

13. URINARY PLASMINOGEN ACTIVATOR

(This search was combined with the Airways Group EMBASE RCT search stratgey)

14. (urokinase or "plasminogen activator*" or "u-plasminogen activator*" or abbokinase or renokinase or u-pa) 15. (#8 or #9 or #10 or #11

(This search was combined with the Airways Group MEDLINE RCT search stratgey)

or #12 or #13 or #14) 16. (#7 and #15)

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Gráficos Gráficos y tablas

Para ver una tabla o gráfico clicar en el índice el título de la tabla 01 Fibrinolytic versus placebo (loculation and empyema) Medida de resultado

Número de estudios

Número de participantes

Métodos estatísticos

Tamaño del efecto 1.08 [0.69, 1.68]

01 Treatment failure- death

6

702

Relative Risk (Fixed) 95% CI

02 Treatment failure- surgical intervention

6

702

Relative Risk (Fixed) 95% CI

0.63 [0.46, 0.85]

03 Overall treatment failure

6

702

Relative Risk (Fixed) 95% CI

0.71 [0.56, 0.90]

04 Significant treatment complications

6

702

Relative Risk (Fixed) 95% CI

2.15 [0.88, 5.21]

02 Fibrinolytic versus placebo (loculated effusions only) Número de estudios

Medida de resultado

Número de participantes

Métodos estatísticos

Tamaño del efecto

01 Treatment failure- death

3

207

Relative Risk 0.24 [0.01, 5.00] (Fixed) 95% CI

02 Treatment failure- surgical intervention

3

207

Relative Risk 0.41 [0.25, 0.67] (Fixed) 95% CI

03 Overall treatment failure

4

525

Relative Risk 0.69 [0.52, 0.92] (Fixed) 95% CI

03 Streptokinase versus urokinase Medida de resultado

Número de estudios

Número de participantes

Métodos estatísticos

Tamaño del efecto

01 Treatment failure1 death

48

Relative Risk (Fixed) 95% CI

Not estimable

02 Treatment failure1 surgical intervention

48

Relative Risk (Fixed) 95% CI

1.09 [0.17, 7.10]

03 Overall treatment 1 failure

48

Relative Risk (Fixed) 95% CI

1.09 [0.17, 7.10]

04 Significant 1 treatment side effects

50

Relative Risk (Fixed) 95% CI

5.00 [0.25, 99.16]

Carátula

Tratamiento fibrinolítico intrapleural versus manejo conservador para el tratamiento de derrames y empiema paraneumónicos en adultos Autores Cameron R, Davies HR Contribuciones de los RC: inicio y desarrollo del protocolo. Selección de estudios para autores su inclusión. Evaluación del estudio, extracción de datos e ingreso de los mismos. Interpretación y discusión. HD: desarrollo del protocolo. Evaluación de los estudios. Interpretación y discusión. 1999 issue 1

Número de protocolo publicado inicialmente Número de revisión 2000 issue 2 publicada inicialmente Fecha de la modificación 04 Enero 2008 más reciente Fecha de la modificación 04 Enero 2008 SIGNIFICATIVA más reciente Cambios más recientes Julio 2003 Se agregó un ECA adicional (Tuncozgur 2001) y se actualizaron las secciones de antecedentes y discusión. Estos cambios no modificaron de forma significativa las conclusiones de la revisión original.

Fecha de búsqueda de nuevos estudios no localizados Fecha de localización de nuevos estudios aún no incluidos/excluidos Fecha de localización de nuevos estudios incluidos/excluidos Fecha de modificación de la sección conclusiones de los autores Dirección para contacto

Mayo 2007 Se incluyeron tres ECA adicionales en la revisión (Diacon 2004, Maskell 2005, Misthos 2005) y se actualizaron las secciones de antecedentes y discusión. El estudio Maskell es un estudio multicéntrico amplio, con resultados menos favorables para el tratamiento fibrinolítico que los estudios más pequeños, pero los motivos de esta discrepancia son inciertos, dado que existen muchas explicaciones potenciales para este hallazgo. Información no ofrecida por el revisor Información no ofrecida por el revisor 01 Noviembre 2006 Información no ofrecida por el revisor

Dr Robert Cameron PO Box 361 Gosford NSW

AUSTRALIA 2250 Teléfono 61 2 43202111 Facsímile: 61 2 43203019 E-mail: [email protected] Número de la Biblioteca CD002312 Cochrane Plus Grupo editorial Cochrane Airways Group Código del Grupo AIRWAYS Editorial

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Palabras claves Adult; Humans; Empyema, Pleural [*drug therapy] ; Fibrinolytic Agents [*administration & dosage] ; Pleural Effusion [*drug therapy] ; Pneumonia [complications] ; Randomized Controlled Trials as Topic ; Streptokinase [*administration & dosage] ; Thrombolytic Therapy [methods] ; Urinary Plasminogen Activator [*administration & dosage] Copyright: La Biblioteca Coch