Inmuno Anafilaxia

ANAFILAXIA RESPUESTA DE HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA,MEDIADA POR IGE,Y CAUSADA POR LA LIBERACION DE MEDIADORES BIOACTIVOS DE BASOFILOS Y MASTOCITOS FACTORES AFECTANDO INCIDENCIA. EDAD SEXO OCUPACIÓN RUTA DE ADMINISTRACION ENFERMEDADES CONCOMITANTES. FACTORES AFECTANDO INCIDENCIA

CONSTANCIA DE ADMINISTRACION LOCALIZACION GEOGRAFICA Y RAZA EVOLUCION EN LA HISTORIA VARIADA PARA AGENTES ESPECÍFICOS IDIOPATICA.

INCIDENCIA:AGENTES ESPECIFICOS PENICILINA 1-5 REACCIONES x 100,000 TX LATEX 817%TRABAJADORES DE SALUD PERIODO PREOPERATORIO PICADURA DE ABEJA ALIMENTOS

IINCIDENCIA:AGENTES ESPECIFICOS ASPIRINA Y AINES ANTISUEROS ANAFILAXIS IDIOPATICA. MEDICAMENTOS ANTIBIOTICOS(penicilin a,sulfas,cefa-losporinas) AAS yAINES

RELAJANTES MUSCULARES INDUCTORES DE ANESTESIA AGENTE ETIOLOGICO:alimentos CACAHUATE MARISCO(concha) y CRUSTACEO Cualquier alimento

AGENTES ETIOLOGICOS DIVERSOS PICADURA DE INSECTOS(HIMENOPTE ROS) LATEX MEDIOS DE CONTRASTE INMUNOTERAPIA ESPECIFICA

INHALABLES FISICA IDIOPATICA PATOFISIOLOGIA ESPASMO DE MUSCULO LISO:BRONQUIOS,TRA

CTO GI,APARATO CARDIOVASCULAR INCREMENTO EN PERMEABILIDAD VASCULAR. VASODILATACION. inflamacion-edema transudado

PATOFISIOLOGIA AGLOMERACION DE LOS RECEPTORES IgE EN LOS MASTOCITOS. DEGRANULACION DE BASOFILOS Y CELULAS CEBADAS LIBERACION DE MEDIADORES PREFORMADOS Y SINTESIS DE NOVO MEDIADORES PREFORMADOS

HISTORIA DE ATOPIA URTICARIA Y ANGIOEDEMA DISNEA Y SIBILANCIAS NAUSEA,VOMITO,DOLOR ABDOMINAL ENROJECIMIENTO CEFALEA RINITIS DOLOR SUBESTERNAL

HISTAMINA FACTORES QUIMIOTÁCTICOS ENZIMAS PROTEOLITICAS SINTESIS DE NOVO PROSTAGLANDINAS LEUCOTRIENOS

CUADRO CLINICO RASH CONVULSIONES HIPOTENSION TAQUICARDIA DEPRESION MIOCARDICA Y DISMINUCIÓN DE GASTO CARDIACO SX QUE INICIAN EN 5MIN A 2HRS INFARTO AL MIOCARDIO

TRATAMIENTO EVALUACION DE SIGNOS VITALES VIA AEREA PERMEABLE TORNIQUETE PROXIMAL A SITIO DE PICADURA TRATAMIENTO EPINEFRINA. 1:1000 0.3-0.5 ml SC o IM NIÑOS 0.1 MG x Kg o 0.1-0.3 SC o IM METILPREDNISOLONA1 25 a 500 mg IV BETAMETASONA 8 mg

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL SINDROMES DE “ENROJECIMIENTOS” CARCINOIDE POSTMENOPAUSICO CARCINOMA MEDULAR DE TIROIDE DIAGNOSTICO DIFERENCIAL “SINDROMES DEL RESTAURANT” SULFITOS,GLUTAMA TO MONOSODICO OTRAS FORMAS DE CHOQUE

HIDROCORTISONA 100 MG iv TRATAMIENTO B-AGONISTAS . Albuterol AMINOFILINA EXPANSORES DE VOLUMEN VASOPRESORES EXPANSORES DE VOLUMEN TRATAMIENTO MONITORIZACION MANEJO DE COMPLICACIONES TRATAMIENTO

(HEMORRAGICO,CA RDIOGENICO,) DIAGNOSTICO DIFERENCIAL SX CON ENDOPRODUCCION DE HISTAMINA(MASTOCI TOSIS,URTICARIA PIGMENTOSA,LEUCE MIA BASOFILICA) ENFERMEDADES NO ORGANICAS(ataques de

ANTIHISTAMINICOS H1 y H2 DIFENHIDRAMINA 12.525 mg IM o IV (NIÑOS) CIMETIDINA,RANETIDIN A Diagnostico diferencial CAUSAS CONOCIDAS DE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA MEDICAMENTOS,ALIME NTOS ANGIOEDEMA HEREDITARIO CLASICO

pánico,histeria,anafilax is somatomórfica indiderenciada) MISCELANEAS.ANGI OEDEMA HEREDITARIO ,ANFILAXIS A “PROGESTERONA”, Sx. DISFUNCION DE CUERDAS VOCALES,ESTRIDOR DE MUNCHAUSEN PSEUDOANAFILAXIS, NEUROLOGICAS etc.

MEDIDAS PREVENTIVAS HISTORIA DETALLADA DE ALERGIAS MEDICAMENTOSAS PERMANENCIA DEL PACIENTE 30 MIN EN OBSERVACION DESPUES DE IT,U OTRA MEDICACION PARENTERAL. MEDIDAS PREVENTIVAS INSTRUCCIONES AL PACIENTE PARA APLICACION DE EPINEFRINA IDENTIFICACION DEL RIESGO DETERMINADO CON CREDENCIAL CONCLUSIONES ANAFILAXIA PUEDE SER FATAL DX CORRECTO DE ALERGIA A MEDICAMENTOS Y ALIMENTOS PUEDE SALVAR LA VIDA,UN ERROR PUEDE SER FATAL. Descubrimiento de la anafilaxia RICHET Y PORTIER. QUE EN 1902 , ESTUDIARON LA PRODUCCIÓN DE LA TOXINA DE LA ANÉMONA DEL MAR: ACTINARIA ESTOS AUTORES LLAMARON ANAFILAXIS, ( DERIVADA DE LOAS PALABRAS GRIEGAS “ANA” SIN Y “FILAKOS” PROTECCIÓN : CONTRA O SIN PROTECCIÓN) , AL DESARROLLO DE SENSIBILIDAD FRENTE A SUBSTANCIAS RELATIVAMENTE INOCUAS. )

Descubrimiento de la anafilaxia

Richet se le concedió el premio Nobel de Medicina en 1913. Definiciones REACCIÓN ANAFILACTOIDE, se refiere inmunoglobulina E.

a eventos

clínicamente similares

pero no mediados por

ALERGIA: llega a ser evidente, tempranamente en la vida, a pesar de los sistemas inmunes de protección del organismo, (incluyendo anticuerpos humorales) y pudiera resultar en efectos adversos. Clemens Von Pirquet utilizó éste término a partir de 1906, para describir una desviación del estado clínico “alergia” reacciones humorales o mediadas por anticuerpos, , también ha sido usada para describir reacciones celulares adversas (ej. reacción a la tuberculina). Y actualmente se define como una reacción inmune adversa Generalidades ATOPIA:derivado del griego “fuera de lugar” o “enfermedad extraña”, el término atopia fue propuesto por Coca y Cook en 1923 para identificar a un subgrupo de “alergias” clínicas que involucran reaginas o anticuerpos sensibilizantes de piel que estan sujetas a influencias hereditarias atopia se define como una reacción inmune adversa que involucra anticuerpos IgE REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDD Cuando un individuo ha sido programado inmunológicamente, el contacto ulterior con el antígeno conduce a un refuerzo secundario de la respuesta inmunitaria .No obstante , puede ser excesiva y ocasionar alteraciones hísticas importantes (hipersensibilidad) si el antígeno se encuentra presente en cantidades relativamente grandes o si el estado inmunitario humoral y celular está exaltado Debe destacarse que los mecanismos subyacentes a estas reacciones inadecuadas son aquellos normalmente empleados por el organismo para combatir la infección Mecanismos básicos de hipersensibilidad TIPO I: INMEDIATA O CITOTROPICA TIPO II REACCIÓN CITOLÍTICA TIPO III: REACCIÓN MEDIADA POR INMUNOCOMPÑLEJOS TIPO IV. INMUNIDAD CELULAR Reacciones de hipersensibilidad Coombs y Gell definieron cuatro tipos de hipersensibilidad, a las cuales puede agregarse un quinto tipo, a saber la hipersensibilidad “estimulante”.,que ellos mencionan. Los tipos I,II,III, dependen de la interacción del ag. con el anticuerpo humoral y tienden a ser denominadas reacciones de tipo “inmediato”. Reacciones de hipersensibilidad En el tipo IV, intervienen el reconocimiento por parte de las células T y con motivo de que éstas reacciones demoran mas tiempo, se les llamaba sensibilidad de tipo retardado. HIPERSENSIBILIDAD TIPO I componentes celulares linfocitos B : exposición al Ag cels. T proliferaciónen cels plasmáticas secretoras de Ac Expresan en membrana Igs como receptores de superficie(IgM,IgD) Al madurar las cels. B expresan IgG,A o E La estimulación provoca Igs específicas para el Ag Hipersensibilidad tipo I linfocitos T Responsables del sist. Inmunitario en transplantes,hipersensibilidad retardada,regular acción de linfos B Marcador CD4 : LT cooperadores

Marcador CD8 : LT supresores/citotóxicos Poseen receptores para isotipos de Igs Ig (FcR) y receptor RCT par reconocimiento de ag específico

Hipersensibilidad tipo macrófagos Cels fagocíticas mononucleares Procesan y presentan el Ag a T en forma de molécula inmunogénica reconocible Estimulación de T CD4 T CD4 secreta linfoquinas y se generan cels T citotóxicas y cels B generadoras de AC Los Ac destruyen agente nocivo( lisis, fagocitosis, complemento

I

Respuesta inmunitaria mediada por IgE Reconocimiento de Ag,por linfo T, en el contexto de las moléculas de clase 2 de sistema MHC Acción de IL-4, producida por Linfocito T activado sobre linfo B activandolo para que produzca IgE Los T CD8 reconocen moléculas de clase I Los T CD4 reconocen Ag del CMH clase II Respuesta inmunitaria mediada por IgE La unión CPA-linfocito T se favorece por moléculas de adhesión que aumenta que aumenta las fuerzas de unión.(CD11a y CD2 en linfocito , ICAM-1 y LFA-3 en cels presentadora de ag. Linfocito B activado por influencia de citoquinas derivadas de LT se diferencia a cels plasmática formadora de Ac Respuesta inmunitaria mediada por IgE THI producen IL2, e IFN gama y sae asocian a reacciones de hipersensibilidad retardada TH2 producen IL-4 y 5 que aumentan producción de IgE y reclutan eosinófilos IL-4 potenciador de IgG4 e IgE Los individuos atópicos presentan cels T específicas para el Ag que son del tipo TH2 siendo el principal subtipo efector en rx inflamatorias alérgicas Hipersensibilidad tipo I(mediada por IgE) La IL-4 induce producción de IgE favoreciendo el cambio isotípico épsilon El IFN gama antagoniza el efecto de IL-4 La IL-5 y 6 y TNF actuan sinérgicamente con IL-4 IL-10 inhibe secrecion de citoquinas de TH1 y bloquea sintesis de IgE IL-10 altera presentación de Ag Inmunoglobulina E plasma en una concentración menor a 1 ?g/mL. Dentro de las reacciones inmunológicas que involucran a la IgE, encontramos que esta inmunoglobulina tiene un papel fundamental en la defensa contra infecciones parasitarias, particularmente contra helmintos INMUNOGLOBULINA E La defensa contra muchas infecciones por helmintos está mediada por anticuerpos IgE y eosinófilos. Este es un tipo especial de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), en el que los anticuerpos IgE se unen a la superficie de los helmintos, luego los eosinófilos se unen a través de receptores para Fc?, y se activan y secretan las enzimas de los gránulos que destruyen a los parásitos. RESPUESTAS MEDIADAS POR IgE . Estas respuestas se atribuyen a la tendencia que tienen los helmintos a estimular la subpoblación Th2 de células T colaboradoras CD4+, que secretan IL-4 e IL-5. La IL-4 estimula la producción de IgE, y la IL-5 estimula el desarrollo y activación de los eosinófilos. Los eosinófilos pueden matar más eficazmente a los helmintos que otros leucocitos

La IgE posee receptores Fc en varias células del organismo, a través de los cuales mediante su unión o fijación es capaz de desencadenar la activación y consiguientes respuestas inmunológicas. Regulación de la síntesis de IgE Existe una diferencia crucial en la producción de IgE entre los individuos atópicos y los normales: 1. los primeros producen grandes cantidades de IgE en respuesta a determinados antígenos 2. mientras que los segundos generalmente sintetizan otros isotipos de inmunoglobulinas, como la IgM y la IgG, y solo pequeñas cantidades de IgE. . Cuatro factores que interactúan entre sí contribuyen a la regulación de la síntesis de IgE: 1. 2. 3. 4.

La herencia La evolución natural de la exposición al antígeno La naturaleza del antígeno, y Las células T colaboradoras y sus citoquinas.

Evolución natural de la exposición al antígeno. es un determinante importante del nivel de anticuerpos IgE específicos. En general, es necesaria la exposición repetida a un antígeno determinado para desarrollar una reacción atópica frente a ese antígeno. Naturaleza del antígeno. Los alergenos pueden ser proteínas o sustancias químicas unidas a proteínas. No se sabe por qué algunos antígenos desencadenan respuestas alérgicas intensas mientras que otros que pueden entrar en contacto por la misma vía de administración, no son alergénicos y dan lugar a respuestas inmunitarias humorales sin IgE o mediadas por células Células T colaboradoras y citoquinas . La diferenciación de las células B secretoras de IgE depende en gran medida de la inducción llevada a cabo por las células T colaboradoras CD4+ de tipo Th2, por lo que estas células son un factor esencial en la patogenia de la hipersensibilidad de tipo I. Los individuos atópicos contienen en la circulación una mayor cantidad de células T secretoras de IL-4 específica del alergeno que las personas no atópicas DENOMINADOS TH1 Y TH2, caracterizados por su capacidad par producir un diferente espectro de citoquinas en respuesta al estímulo antigénico. 1. Th1 secretan, IL-2, IFN-? y TNF-?, 2. Los Th1 serían muy efectivos para promover las reacciones de hipersensibilidad retardada, en las que las citoquinas, activan los macrófagos aumentando su capacidad microbicida, reacciones de importancia decisiva para la erradicación de los gérmenes patógenos de crecimiento intracelular. los linfocitos Th2 producen IL-4, IL-5, IL-6 e IL-10. . . Los Th2,, serían más eficaces para ayudar a los linfocitos B a desarrollar una respuesta de anticuerpos, particularmente de clase IgE, lo cual traduce el potente efecto de la IL-4 para promover el cambio de clase hacia esa Ig. Las clonas Th2 podrían estar implicadas en los procesos alérgicos por ac. IgE, y en las infecciones por helmintos. El subtipo Th1 y Th2 procederían de las células Th0p (“p” de primarias o “naive” y quiescentes, es decir, que todavía no han encontrado Ag), las cuales al ser estimuladas por el Ag durante periodos cortos, se convertirían en TH0, capaces de secretar todas las citoquinas, tanto las propias de Th1 como las de Th2. Regulación de la síntesis de IgE Con la estimulación crónica por el Ag las Th0 evolucionarían hacia células Th1 o Th2, las cuales podrían revertir a un estado de reposo como céls memoria, adoptando de nuevo el fenotipo funcional Th0.

Regulación de la síntesis de IgE . Para que se desarrollen las células Th1 es esencial la presencia de IL-2 la cual es secretada por los macrófagos infectados, mientras para que se desarrollen las Th2 parece esencial la presencia de de IL-4.

La producción de anticuerpos IgE se puede dividir en tres fases: 1. la primera es la presentación del antígeno procesado por la célula presentadora, que es el linfocito B, al linfocito T, cuyo receptor (TCR) reconoce el complejo antígeno de clase II-fragmento antigénico. En la unión colaboran las moléculas CD4 y las de adhesión 2. La segunda fase es la activación predominante de los linfocitos Th2 con la siguiente activación de los linfocitos B inducida por dos señales principales: el contacto T-B y la IL-4. 3. Por último, la tercera fase consiste en la unión de las moléculas de IgE a las células efectoras a través de sus receptores Fc específicos Propiedades de los mastocitos y basófilos mastocitos expresan en su superficie, el receptor que fija la porción Fc del anticuerpo IgE (Fc?RI) y por lo tanto pueden activarse tras la unión del antígeno a la IgE, desempeñando un papel principal en ciertos tipos de reacciones alérgicas. Propiedades de mastocitos y basófilos Los gránulos contienen proteoglucanos ácidos que se fijan a colorantes básicos como el azul de toluidina por lo que al teñirse suelen tomar un color distinto al propio del colorante original y se los llamó entonces: gránulos “metacromáticos”. Además, éstas células sintetizan grandes cantidades de heparina (así como de acelerar la eliminación de partículas de grasa de la misma), serotonina, histamina, sustancia de la reacción lenta de la anafilaxia y enzimas lisosomales, las cuales son liberadas ante la presencia de un antígeno específico con el cual reaccionan. Tipos de mastocitos Los mastocitos maduros pueden adoptar uno o dos fenotipos: los mastocitos mucosos y los del tejido conjuntivo. Los “mastocitos mucosos” están presentes en la mucosa del tracto gastrointestinal. Estos poseen condroitín sulfato como proteoglicano principal del gránulo y un bajo contenido de histamina. Pareciera ser que su presencia in vivo depende de las células T, fuente potencial de IL-3 Tipos de mastocitos El otro fenotipo son los “mastocitos del tejido conectivo” presentes en el pulmón y en las serosas de las cavidades corporales. Estos contienen heparina como principal proteoglicano y producen grandes cantidades de histamina. Además, su crecimiento y desarrollo pareciera ser independiente de las células T y depender únicamente del ligando c-kit . Basófilos Expresan el mismo receptor de alta afinidad para el Fc?RI y pueden activarse tras la unión del antígeno a la IgE,.

Basófilos Su capacidad de respuesta al antígeno se puede incrementar con IL-3 y expresan moléculas de adhesión importantes para su asentamiento como LFA1, Mac-1 y CD 44. Según esto, se los definiría mejor como “granulocitos inflamatorios”, con estructura y función similar a los mastocitos Activación de mastocitos y basófilos En respuesta a un antígeno determinado el sistema inmunitario produce IgE, ésta se fija a la superficie de mastocitos y basófilos a través de los receptores de alta afinidad ( Fc?RI) que poseen éstas células en su membrana. Esta unión (IgE- Fc?RI) es monovalente y no induce señales al interior de la célula. Por lo tanto, el acontecimiento necesario para poner en marcha la reacción de hipersensibilidad inmediata es la posterior

unión

del

antígeno

multivalente

a

la

IgE

de

la

superficie

de

los

mastocitos

y

basófilos.

Activación de mastocitos y basófilos ante la presencia del antígeno contra el cual algunas de estos anticuerpos reaccionan, se producirá el entrecruzamiento y con ello la agregación de los Fc?RI al que están unidas. Esta agregación de los receptores va a ser lo que provoque la activación celular y la liberación de mediadores farmacológicos producidos por estas células al espacio extracelular, dando lugar a la sintomatología alérgica característica. Activación de mastocitos y basófilos Activación de mastocitos y basófilos La alta afinidad de la IgE por estos receptores hace que estén en su mayoría saturados por esta inmunoglobulina a pesar de su pequeña concentración sérica (del orden de ng/ml). Dado que los receptores Fc?RI captan IgE independiente de su especificidad como anticuerpos, existe normalmente una diversidad de moléculas IgE dirigidas contra diferentes antígenos en la superficie de cada mastocito/basófilo. Ello implica una competición entre anticuerpos IgE diferentes por los mismos Fc?RI. Ahora, si se produce una mayor producción de IgE frente a un antígeno determinado, esto se traducirá en una mayor concentración de IgE específica sobre la célula, lo que facilitará la activación de la misma por ese antígeno Activación de mastocitos y basófilos es lo que ocurre en un individuo alérgico a un determinado ag debido a que en el mismo, una proporción significativa de la IgE unida al mastocito es específica para ese antígeno.y, la administración del antígeno entrecruzará suficientes moléculas de IgE desencadenando activación de los mastocitos. Por el contrario y como se comentó, en los individuos no atópicos, la IgE asociada al mastocito es específica para muchos antígenos diferentes .NINGUN ag aislado entrecruzará suficientes moléculas de IgE como para desencadenar la activación de los mastocitos Activación de mastocitos y basófilos Experimentalmente se puede reproducir la unión del antígeno por anticuerpos anti-IgE polivalentes o por antiFc?RI. Estos Ac son capaces de activar a los mastocitos de individuos atópicos y no atópicos, mientras que los alergenos activan a los mastocitos sólo en personas atópicas. Los anticuerpos anti-IgE, además, pueden entrecruzar estas moléculas de IgE independiente de la especificidad de antígeno y producir una activación semejante del mastocito en individuos atòpicos y no atópicos. Respuestas de la activación . 1.-Los mastocitos tienen una secreción regulada en la que los contenidos preformados y almacenados en sus gránulos se liberan por exocitosis. A éstos se los denomina mediadores primarios y su acción es inmediata tras la activación celular. 2. Los mastocitos sintetizan enzimáticamente mediadores lipídicos derivados de los precursores almacenados en las membranas celulares, y en algunos casos, en los cuerpos lipidicos. Estos son los denominados mediadores secundarios y ejercen su acción de forma más lenta y tardía. 3. Los mastocitos inician la transcripción, la traducción y la secreción de citoquinas. activación de las proteínas tirosina quinasa Syk y Fyn, en un proceso que involucra a los ITAM de la cadena ? del FcR. Estas enzimas a su vez fosforilan y activan a otras proteinas, entre ellas las isoformas ? de una fosfolipasa C específica de fosfatidilinositol (PI-PLC?) que cataliza la escisión del bisfosfato de fosfatidilinositol en inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El IP3 eleva el calcio citoplasmático que, que en combinación con el DAG, activa a la proteína quinasa C. La proteína quinasa C activada fosforila las cadenas ligeras de la miosina y separa los complejos actina-miosina situados debajo la membrana plasmática, permitiendo de ese modo que los gránulos se pongan en contacto con la membrana plasmática. Degranulación de mastocitos Degranulación de mastocitos El proceso de degranulación es muy rápido, observándose a los pocos segundos de la activación celular. El movimiento de los gránulos a través del citoplasma depende de energía (ATP) y de la integridad del citoesqueleto, siendo inhibido por los aumentos de AMPc.

La síntesis de mediadores lipídicos está controlada por la activación de la enzima citosólica fosfolipasa A2 (cPLA2). Esta enzima se activa mediante dos señales: el aumento de calcio citoplasmático, liberado por el IP3, y la fosforilación catalizada por una proteína quinasa activada por mitógeno (MAP). La activación de quinasas MAP es consecuencia de una cascada de quinasas iniciada a través del receptor ITAM, probablemente utilizando las mismas vías que la célula T. La transcripción de citoquinas en los mastocitos también se presume que es similar a los hechos que ocurren en la célula Diferentes vias de activación Los mastocitos pueden activarse por otros mecanismos diferentes al entrecruzamiento de los Fc?RI. Determinados tipos de mastocitos o basófilos son capaces de responder a las quimioquinas derivadas de los fagocitos mononucleares producidas como parte de la inmunidad innata, a quimioquinas derivadas de células T producidas como parte de la inmunidad específica mediada por células, y a anafilotoxinas derivadas del complemento, como C5a producido durante las respuestas inmunitarias humorales. Los mastocitos también pueden activarse por el contenido de los gránulos de los neutrófilos o por neurotransmisores como la noradrenalina y sustancia P. Estos últimos agentes son potencialmente importantes como nexo de unión entre el sistema nerviosa y el sistema inmunitario.

Degranulación de mastocito Los mastocitos son las principales células efectoras en las reacciones de hipersensibilidad inmediata mediada por IgE. Pero la IgE monomérica unida sobre su receptor de alta afinidad, el Fc?RI, no sólo funciona como la inmunoglobulina que “espera” anclada sobre la superficie del monocito a que aparezca y se le una el antígeno/alérgeno (ya que la IgE sola no induce la degranulación del mastocito), sino que, a través de esta unión, es capaz de desencadenar una serie de vías de señalización intracelular previniendo la apoptosis vía potenciación en la secreción autócrina de citocinas (IL-4, IL-13, IL-6 o TNF-a) que actúan como factores de crecimiento (una manera de entrar en apoptosis es mediante la privación de factores de crecimiento). Degranulación de mastocito La unión de la IgE sola a su receptor envía una señal potenciadora más intensa y duradera en la secreción de citocinas por los mastocitos que cuando viene de IgE + Antígeno/alérgeno, estimulando una más prolongada secreción de citocinas. Lo que ocurre, concluyendo, es que el Ag no incrementa la supervivencia de los mastocitos inducida por IgE, ya que pequeñas concentraciones de IgE (? ug/ml) son suficientes para incrementar la supervivencia de mastocitos, mientras que elevados niveles de IgE (en plasma de humanos con desórdenes atópicos) pueden contribuir en el aumento en el número de mastocitos, lo cual se relaciona con lo observado en estos individuos. El hecho que aumente el número de mastocitos y del aumento de la supervivencia de los mismos, puede contribuir a mantener el ambiente inflamatorio en los tejidos de los individuos alérgicos Eosinófilos Los eosinófilos son también células características de las reacciones inmunitarias mediadas por la IgE y de las infecciones parasitarias. Estas células constituyen normalmente el 2% de todos lo leucocitos sanguíneos. Son granulocitos derivados de la médula ósea cuyos gránulos contienen proteínas básicas que fijan colorantes ácidos como la eosina. Dos son las proteínas principales de los gránulos del eosinófilo, la proteína mayor básica y la proteína catiónica del eosinófilo. La primera es tóxica para los helmintos y son responsables de que éstas células sean las más importantes en la ADCC frente a las infecciones por éstos parásitos Eosinófilos La activación de los eosinófilos está bajo el control de las células T (TH2) que sintetizan IL-4 e IL-5. La IL-5 actúa como activador de eosinófilos y además es capaz de aumentar su producción. Los eosinófilos son reclutados selectivamente en las reacciones inflamatorias de fase tardía. Se unen a las célula endoteliales que expresan selectina-E y VCAM-1, la IL-4 estimula su transmigración a través de las células endoteliales y la IL5 aumenta su respuesta a las quimioquinas. Por consiguiente, los focos inflamatorios ricos en células TH2 productoras de IL-4 y de IL-5 atraerán eficazmente a los eosinófilos Eosinófilos Tienen una especial tendencia a acumularse en los tejidos en los que se ha producido una reacción alérgica. Esto se debe en parte, al hecho de que muchos mastocitos y basófilos liberan un factor quimiotáctico eosinófilo, la eotaxina, que hace que los eosinófilos migren al tejido alérgico inflamado. Esta es una sustancia peculiar dentro de la familia de las quimiocinas debido a que se une solamente al receptor CCR-3 que se expresa únicamente en eosinófilos. La eotaxina tiene la capacidad de cebar selectivamente a los eosinófilos

para la quimiotaxis y de dirigir luego, su migración hacia el foco inflamatorio. Se cree que allí, detoxifican algunas sustancias inflamatorias liberadas por otras células y que, probablemente, fagociten y destruyan complejos alérgeno-anticuerpo, evitando así la extensión del proceso inflamatorio local. Eosinófilo Mediadores preformados 1. Las aminas biógenas; 2. Factores quimiotacticos para granulocitos, 3. enzimas y 4. Proteoglicanos como la heparina de los mastocitos y el heparan sulfato de los basófilos, y mediadores de nueva síntesis, que incluyen a los mediadores lipídicos y las citoquinas, algunas citoquinas como el TNF de los mastocitos dérmicos pueden existir también como mediadores preformados que se liberan en la degranulación. Mediadores preformados El prototipo es la histamina, la cual actúa mediante la unión a los receptores de la célula diana, y diferentes tipos celulares expresan distintas clases de receptores (H1, H2,H3) que pueden distinguirse gracias a inhibidores farmacológicos. Tras la unión a los receptores celulares, la histamina inicia las acciones intracelulares, como la escisión del bisfosfato de fosfatidilinositol en IP3 y DAG Acción de histamina Estas acciones de la histamina ocasionan una respuesta de tipo habón y eritema propios de la hipersensibilidad inmediata. Los antagonistas de los receptores H1 de la histamina pueden inhibir esta respuesta de habón y eritema al alérgeno o al anticuerpo anti-IgE administrados por vía intradérmica. Histamina Puede contribuir a un aumento del peristaltismo, al bronco espasmo y, los antihistamínicos no son eficaces para bloquear la reacción, otros mediadores derivados de los mastocitos son claramente importantes en algunas formas de hipersensibilidad inmediata. Y la serotonina que no tiene función en el hombre como mediador de la anafilaxia. Los factores quimiotacticos son dos tetrapéptidos con función de quimiotaxis hacia eosinófilos y PMN, además de aumentar los receptores para C3b del complemento en los eosinófilos. Enzimas de mastocitos serina proteasas y aril sulfatasa, como también proteoglicanos como heparina o condroitín sulfato. Las enzimas pueden producir daño tisular cuando se liberan tras la degranulación del mastocito. Una función de los proteoglicanos cargados negativamente puede ser la unión y almacenamiento de las aminas biógenas cargadas positivamente. Sintesis de novo El primer mediador lipídico descrito fue la prostaglandina D2, la cual una vez liberada se une a sus receptores en las células musculares lisas, ya actúa como vasodilatador y broncoconstrictor. La síntesis de esta prostaglandina,,como la de las demás prostaglandinas, depende de la ciclooxigenasa y puede ser bloqueada mediante inhibidores de la ciclooxigenasa, como la aspirina y los antiinflamatorios n o esteroideos. Igualmente no es probable que la Pg D2 sea un mediador clave en esta forma de hipersensibilidad inmediata ya que la aspirina y los AINES en dosis capaz de bloquear a esta enzima exacerban la bronco constricción. La Pg E tendría función reguladora inhibiendo la degranulación del mastocito. Mediadores neoformados leucotrienos La transformación del ácido araquidónico por acción de la 5-lipooxigenasa y otras enzimas, formándose leucotrieno C4, posteriormente puede ser degradado a LTD4 y LTE4 y también en menos

cantidades LTB4,pero este es mas específico de los fagocíticos sanguíneos. Los LTs derivados de los mastocitos se unen a receptores específicos de las células musculares lisas, diferentes de los receptores para la PGD2 y producen una broncoconstriccion prolongada y aumento de la permeabilidad vascular. Los inhibidores farmacológicos de la 5- lipooxigenasa también bloquean las reacciones anafilácticas . El LTC4, el LTD4 y el LTE4 constituyen lo que se denominan “sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRS-A). Mediadores neoformados El tercer mediador lipídico se denomina factor activador de plaquetas (PAF). . El PAF tiene acciones vasoconstrictoras directas aunque también puede producir retracción de las células endoteliales y vasodilatación. Esta sustancia es destruida por una PAF hidrolasa, que recientemente se ha descubierto que su deficiencia genética produce asma en el hombre. El PAF tiene importancia en las reacciones de fase tardía, en las que es capaz de activar a los leucocitos inflamatorios. El PAF produce también un aumento en la secreción de histamina y serotonina por las plaquetas y a dosis bajas vasodilatación Citoquinas los mastocitos y los basófilos son fuentes de citoquinas como el TNF, la IL-1, la IL-4, la IL-5, la IL-6 y varios factores estimuladores de colonias (CFS) como la IL-3 y el factor estimulador de colonias granulocitos- monocitos (GM-CFS).Las citoquinas, liberadas tras la activación de los mastocitos o basófilos mediada por la IgE, o tras el reclutamiento de células Th2, son las principales responsables de la reacción de fase tardía., y participan en el reclutamiento y activación de eosinófilos, especialmente las IL4 y 5. Alergia Las formas mas frecuentes de enfermedad atópica son la rinitis alérgica (fiebre del heno), el asma bronquial la dermatitis atópica (eccema). Las características clínicas y anatomopatológicas de las reacciones alérgicas varían con la localización anatómica debido a varios factores: Alergia El punto de contacto y la naturaleza del alérgeno; hay cuatro tipos de alergenos diferentes, pueden ser alergenos inhalatorios como polen, descamaciones de hombres y animales, ácaros, etc., medicamentos como la penicilina, cefalosporinas, alergenos inoculados como picaduras de insectos o alimentos que ingresan por vía digestiva como leche, clara de huevo, mariscos, etc. Las concentraciones de mastocitos en varios órganos diana; El fenotipo delos mastocitos locales, y La sensibilidad de los órganos diana a los mediadores derivados de mastocitos.

Manifestaciones clinicas Hipersensibilidad en piel La dermatitis alérgica gran carga genética,: un defecto en los receptores adrenérgicos de la piel, un defecto de los linfocitos T en la regulación de la producción de Ig E.en los niños sobre todo por por alimentos como leche, cereales, legumbres, etc. Cuando un alérgeno se introduce en la piel de un individuo atópico sensibilizado, la reacción que aparece esta mediada sobre todo por la histamina. La histamina se une a las células endoteliales de las vénulas, que expresan inmediatamente gran cantidad de receptores para la histamina y las células endoteliales sintetizan y liberan prostaciclina, y PAF, Hipersensibilidad en piel Se produce la relajación de la musculatura vascular lisa, y el punto de la inyección se torna de color rojo debido a la acumulación de eritrocitos, al retraerse también las células endoteliales se produce extravasación

de plasma. El eritema inicial se reemplaza luego por un edema blando, el habón. Finalmente los vasos sanguíneos del borde del habón se dilatan en una reacción potenciada por el sistema nervioso, produciendo el enrojecimiento Hipersensibilidad en piel Los anti-H1 pueden bloquear casi por completo esta respuesta. Clínicamente, esta reacción puede ocurrir tras el contacto de la piel con un alérgeno, o después de que un alergeno penetre en la circulación a través del tracto gastrointestinal o por una inyección. La reacción cutánea a los alergenos sistémicos, denominada urticaria, puede persistir durante varias horas, probablemente porque el antígeno persiste en el plasma. Hipersensiblidad fase tardia Se puede producir reacción de fase tardía que comienza unas 2 o 4 horas después. El factor de necrosis tumoral, la IL-4 y otras citoquinas, derivadas de los mastocitos, actúan sobre las células endoteliales de las vénulas promoviendo la inflamación, lo que implica la producción de vasodilatadores, moléculas de adhesión y quimioquinas que facilitan la diapédesis leucocitaria. Como se podría esperar en una respuesta mediada por citoquinas, la reacción inflamatoria de fase tardía no se inhibe por los antihistamínicos. Se puede bloquear tratando previamente con corticoides, los cuales inhiben la síntesis de citoquinas. Bases de tratamiento Inmunoterapia para la alergia El principal tratamiento para las enfermedades atópicas es bloquear la producción o liberación de los mediadores o antagonizar las acciones de los mediadores en las células diana. Inmunoterapia Cconsiste en la administración de cantidades pequeñas, pero progresivamente crecientes, del antígeno en un período de horas o más gradualmente a lo largo de semanas o meses. Como resultado disminuyen los niveles de IgE específica y habitualmente se elevan los títulos de IgG, quizás inhibiendo la producción de IgE a través de la neutralización del antígeno por retroalimentación por anticuerpos. Lla desensibilización induce tolerancia específica de células T, o mediante el cambio del fenotipo predominante de las células T específicas de antígeno desde Th2 al Th1. . Otra forma de inmunoterapia es evitar la exposición al antígeno o mediante fármacos que interfieran en algún paso de la cascada de activación y degranulación de los mastocitos como el cromoglicato sódico que impide su activación por bloqueo de los receptores para la IgE e impidiendo el ingreso de Calcio a la célula, o la adrenalina y teofilina que aumentan los niveles de AMPc en el mastocito e impiden la degranulación. También se pueden usar Gcc o indometacina inhibiendo la producción de PGs o antihistamínicos que bloqueen los receptores de la histamina.