Inmunidad Innata

INM UN IDA D INN AT A

Profa. Ana María Cipriani Cátedra Inmunología, F.C.V.

Etapas de la infección Inmunidad Innata (0-4 horas) Respuesta Inducida Temprana (4-96 horas) Respuesta Adaptativa (>96 horas)

Infección

Reconocimiento por efectores preformados

Remoción del agente infeccioso

Infección

Reclutamiento de células efectoras

Reconocimiento y activación por células efectoras

Remoción del agente infeccioso

Infección

Transporte de Ag a órganos linfoides

Reconocimiento por céls T y B vírgenes

Expansión clonal y diferenciación a céls efectoras

Remoción del agente infeccioso

MECANICA

Continuidad de las células epiteliales. Movimiento ciliar.

QUIMICA

Acidos grasos (piel) Enzimas: lisosima (saliva, lágrimas) pH bajo (estómago) Péptidos antibacterianos (criptidinas)

MICROBIOLÓGICA

Flora normal compite por nutrientes y sitios de unión al epitelio

VIA ALTERNA DEL COMPLEMENTO

El macrófago expresa receptores para varios componentes microbianos

INGESTIÓN POR MACRÓFAGOS TISULARES

Inmuni dad Innata Patrones mol ecul ares Los microorganismos expresan estructuras que son específicas y rápidamente diferenciables de las del hospedero: • ARN viral doble cadena • Dinucleótidos CpG no metilados • Mananos • Glicolípidos • Lipoproteínas • Acido lipoteicoico • Peptidogliclanos • Lipopolisacáridos

Patrones Moleculares Asociados a Patógenos (PAMPs):  Los patógenos tienen estructuras moleculares que:  No están presentes en el huésped  Son compartidas por muchos patógenos relacionados.  Son relativamente invariantes, esto es, altamente conservadas.  A menudo, son componentes esenciales para la supervivencia del microorganismo.

Ejemplo s: PATRÓN MOLECULAR

FUENTE

RECEPTOR

RESPUESTA

LPS

Bacterias Gram -

LPB/CD14/Rec. tipo Toll

Activación de Macrófagos

PÉPTIDOS N-FORMIL

Proteínas bacterianas

Receptor de pèptidos Nformilmetionil

Activación de Neutrófilos y Macrófagos

GLUCANOS RICOS EN MANOSA

Glucoproteínas 1. Rec. de y glicolípidos Manosa microbianos 2. MBL plasmática

FOSFORILCOLINA Y Membranas MOLECULAS microbianas RELACIONADAS

Proteína C reactiva plasmática

1.Fagocitosis 2.Opsonización, Activación del Complemento Opsonización, Activación del Complemento

Receptores de reconocimiento para Patrones Moleculares Asociados a Patógenos:

 Secretados  MBL (Mannose Binding Lectin), LBP (LPS Binding Protein)

 Endocíticos  Receptor de Manosa, Scavenger

 Señalizadores  Toll-like Receptors (TLR 1-13)

Inmunidad Innata Receptores señalizadores

El LPS bacteriano envía, a través del receptor tipo Toll (TLR 4), las señales necesarias para la activación de factores de transcripción nucleares

Inmuni dad Innata

Receptores señalizadores

El LPS bacteriano induce cambios en las células de Langerhans estimulándolas a migrar e iniciar la inmunidad adaptativa a la infección por activación de las TCD4

Inmuni dad Innata

Receptore s s eñaliza dores

Vet. Méx., 36 (4) 2005

Inmuni dad Innata Receptores señal izadores

Vet. Méx., 36 (4) 2005

La unión de patógenos a estos receptores induce:

1.- Respuesta de liberación de citocinas. 2.- Ingestión y digestión del patógeno 3.- Expresión de moléculas de superficie (C. P. A.)

LOS MACRÓFAGOS ACTIVADOS SECRETAN UNA VARIEDAD DE CITOQUINAS

IL-1

TNF-α

IL-6 EFECTOS

• Activa endotelio vascular • Incrementa acceso de células efectoras

• Activa endotelio vascular

• Activación de linfocitos • Incrementa producción de Acs

• PRODUCCIÓN DE IL-6

• FIEBRE

FIEBRE

IL-12

• Quimiotáctico. • Recluta neutrófilos, basófilos y células T al sitio de infección

• Activación de células NK • Diferenciación de células TCD4

LOCALES

EFECTOS SISTÉMICOS • FIEBRE

IL-8

• PRODUCCIÓN DE PROTEÍNAS DE FASE AGUDA

El Complemento juega un papel central en el desarrollo de las reacciones inflamatorias C5a>C3a>C4a

Mastocito

degranulación

Fosfolipasa A2

Acido araquidónico

Vía Lipooxigenasa

Leucotrienos

Vía Ciclooxigenasa

Prostaglandinas

Otros mediadores inflamatorios: Preformados

Otros mediadores inflamatorios : Neo-formados

In munid ad In nata

Ef ect os de estos medi ador es:

Extr avasació n :

ADH ESI ÓN LEU CO CITA RI A A EN DOT ELI OS LEUCOCITO Molécula

Estructura

LIGANDO ENDOTELIAL Distribución

Molécula

Estructura

?

Oligosacáridos fucosilados

Reg.

LECAM-1

L-Selectina

Neut, Eos Mo, linfoc

Sialil-Lewis

Lactosamina Gluc.-fucos.

Neutrófilo Monocito

ELAM-1

E-Selectina

LPS, IL-1 TNFα

Sialil Lewis

Lactosamina Gluc.-fucos.

Neutrófilo Monocito

GMP-140

P-Selectina

Histamina LTB4,C5a

MAC-1, CR3

Β2 Integrina

Neut, Eosin Mo

ICAM-1

Ig

LPS,IFNγ IL-1,TNFα

Β2 Integrina

Neutrófilo Mo, linfocito

ICAM-1 ICAM-2

Ig

LPS,IFNγ IL-1,TNFα

P150,95;CR4 (CD11c/CD18)

Β2 Integrina

Neutrófilo Mo

ICAM-1?

-

-

VLA-4

Β2 Integrina

Mo, Eosino linfocito

VCAM-1

Ig

(CD11b/CD18)

LFA-1 (CD11a/CD18)

LPS,IL-1 TNF α

IL-1/IL-6/TNF-α

Hígado

Médula Osea

Hipotálamo

Músculo Tejido graso

C.Dendrítica

Proteínas de Fase Aguda

Movilización de Neutrófilos

Incremento temperatura corporal

Movilización de energía Y proteínas

Estimula migración a ganglios linfáticos

Activación Complemento Opsonización

Fagocitosis

Replicación microbiana Presentación Ag Respuesta específica

Inicio Respuesta Adaptativa

Proteínas de fase aguda: IL-1, TNFα, IL-6 Proteínas del Complemento

Inhibidores de proteasas: alfa1-antitripsina alfa2-macroglobulina

Proteínas de unión a metales: Haptoglobina Hemopexina Proteínas de unión a manosa

Factores de coagulación Proteínas principales: Proteína C reactiva Amiloide sérico A Amiloide sérico P

Re spuesta de fase aguda:

FA GOCIT OSI S  Células fagocíticas:  Polimorfonucleares -Neutrófilos -Eosinófilos  Mononucleares: -Monocitos -Macrófagos

Células fagocíticas: Médula Ósea

Sangre

Monocito

Stem Cell

Neutrófilo

Tejido

SNC Hígado

Microglia Céls de Kupffer

Pulmones Bazo

Mac. alveolares Mac. esplénicos

Ganglios

M. ganglionares

Riñón Piel

C. Mesangiales

Conectivo Oseo

C. Langerhans Histiocitos Osteoclastos

Cavidades serosas

M. pleurales y peritoneales

Fagocitosis: Etapas 1.- Quimiotaxis. Bacteria



Factores: -FMLP

Fagocito

-C5a -LTB4 -Quemokinas: IL-8 y MCP -PAF

Fagocitosis: Etapas  2.- Adherencia: RECEPTOR CD Fagocito

RFcγ I 64 RFcγ II 32 Mo,Mc,N,Eo,B,P RFcγ III 16 CR1 CR3

LIGANDO

DISTRIBUCIÓN

IgG1=3>4>2 IgG1=3>2,4

Mo,Mc,Ne

IgG1=3>2,4

Mc,Nk,T,Mo

35 C3b>C4b GR,Mo,N,Eo,T,B 11b/18 C3bi>C3b>C4b Mo, N

Otros: Receptor de Manosa.

Fagocitosis: Etapas 3.- INGESTIÓN:

C3b C3b C3b

C3b

 Mecanismo del “zipper”

4.- FORMACIÓN DEL FAGOSOMA

Fagocitosis: Etapas 6.- FORMACIÓN DEL FAGOLISOSOMA

7.- DIGESTIÓN Y MUERTE

FAG OCITO SIS:

MEC AN ISM OS O XIGEN O- INDEPEN DIEN TES ENZIMA

MECANISMO

Defensinas

Mata bacterias gram positivas por apertura de poros.

Hidrolasas

Degrada productos bacterianos

Lisozima

Destruye paredes celulares bacterianas (rompe enlaces GlcNac-MurNac)

Lactoferrina

Se une a hierro

Colagenasa

Degrada tejido conectivo

Mieloperoxidasa

Interviene en el estallido respiratorio

FAG OCITO SIS:

MEC AN ISM OS O XIGEN O- DEPE ND IEN TES 1.

Generación de intermediarios reactivos del Oxigeno: + Glucosa + NADP NADPH

Vía hexosa

Pentosa fosfato +

monofosfato

+

OXIDASA

NADPH + O 2

2 .O‾ 2

O‾ 2

+ +

2

2

DEL NADPH

+ 2

espontánea

H O

+

H O + CL‾ + H HOCL

2

.

2 Mieloperoxidasa

2

NADP + O‾ + H 1

Dismutación

2H

.

+

2

H O

2

+ O

1

2

OH + OH‾ + O 2

HOCL + H O + H

+ OCL‾

FAG OCI TO SI S:

MECA NISMO S OXIG EN O-DE PEN DI ENT ES

2.- Generación de intermediarios reactivos del nitrógeno: Arginina + NADPH + O2 _

2NO + O2 2NO2

N2 O 4

Sintasa del Óxido nítrico (iNOS)

Citrulina + H2 O + NO

2NO2 _

NO2

+

_

NO3

Inmuni dad Inn ata

Mecanism os de dest rucción

Inmuni dad Inn ata  Célula Natural Killer:  Función Citotóxica  Promueven inmunidad celular de tipo innato contra patógenos intracelulares  Constituyen 5-20% de las células mononucleares de sangre y bazo.

Inmuni dad Inn ata Cé lul as Nk Marcadores de superficie de células Nk humanas Marcador CD16 (FcγRIII) CD56

También presente sobre: Algunas células T, granulocitos, algunos macrófagos Algunas células T

CD57

Algunas células T

IL-2R (cadena β)

Celulas T activadas y en reposo

CD94, CD158

Algunas células T

(receptores inhibidores de muerte)

Inmuni dad Inn ata Cél ul as N K TABLA 12.2 Función de las células NK Función

Significado

Citotóxica

Lisis células tumorales, infectadas por virus y otras

Secretora

Citocinas: TNF-alfa, IFN-gamma, IL-3, GM-CFS y M-GSF Quimiocinas: MIP-1alfa, MIP-1beta y RANTES

In munid ad In nata Célu la s NK

Inmuni dad Inn ata Cé lul as Nk

ITIM: Immunoreceptor tyrosine inhibitory motif

Inmuni dad Inn ata Cé lul as Nk

Inmuni dad Inn ata Cé lul as Nk

Annu Rev Immunol. 2005, 23:225-74

Células Nk: Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos

Célula Natural Killer: