Infecciones Y Asma

Infecciones y Asma Dra Mónica Flores Luna Médico-Neumólogo Centro Médico Naval Fogarty Training ProgramUniversity of Miami

Introducción • Hasta 1970, muchos médicos consideraban la infección como un factor causal en asma. Sin embargo, está creencia se suplantó por la premisa que el asma era una condición no-infecciosa con la inflamación como su raíz causal. • La idea del rol de la infección en asma re-emergió en los 90’s, cuando se demostró la importancia de las infecciones virales como precipitantes de la mayoría de

Causas propuestas para el aumento de la prevalencia • • • • • •

•

Tabaquismo materno en el embarazo Tabaquismo pasivo en los niños Aumento a la exposición de aeroalergenos, (polvo doméstico) Contaminación ambiental Cambios en la alimentación Hipótesis de higiene: Infecciones respiratorias en la infancia menos comunes Virus respiratorios, especialmente VSR y RV

Factores que influencian el desarrollo y expresión del asma Factores del huésped

Factores ambientales Alergenos interiores  Alergenos exteriores  Sensibilizantes ocupacionales  Infecciones respiratorias principalmente virales  Hipótesis de higiene  Tabaquismo activo y pasivo  Contaminación ambiental  Dieta y drogas 

Predisposición genética • Genes que predisponen a Atopía • Genes que predisponen a HR via aerea Obesidad Global Strategy for Asthma Management and Prevention (GINA). Revised 2006. Sexo

Factores que exacerban el asma 

Alergenos



Contaminantes ambientales



Infecciones Respiratorias por virus (causa más común de exacerbación severa)



Irritantes ocupacionales



Medicación: Aspirina



Tabaquismo activo y pasivo

Wark PAB, et al. Asthma exacerbations-3: Pathogenesis. Thorax 2006;61:909-15

Visión moderna del asma Alergeno Macrofago/ Cel. dentrítica

Mastocito

Th2

Tapón mucoso

Neutrófilo Eosinófilo Activación nerv.

Descamación epit.

Pérdida de plasma Edema Hipersecreción Vasodilatación mucosa Nuevos vasos hiperplasia

Fibrosis Subepitel. Activación Nerv.sensor. Reflejo colinérgico Broncoconstricción Hipertrofia/hiperplasia

Regulacion de la Respuesta Inmune Th1

Median respuesta hipersensibilidad retardada

Th2

Promueven inmunidad humoral dependiente CelB

Respuesta dependiente de Cel.T-CD4

Th1

Citoquinas Th1: γIFN, IL12

Respuesta dependiente de Cel-T CD4

Th2 Regulan promoviendo

Regulan disminuyendo

Diferenciacion Cel Th2 Produccion IgE dependiente Cel B Eosinofilia tisular HRB Metaplasma de globet cell

IL4,IL5,IL9,IL13 Holtzman M, et al. Acute and Chonic Responses to Viral Infection. Proc Am Thorac Soc Vol 2 pp 132-140, 2005

Activadores de exacerbación en asma

Singh AM, et al. Asthma exacerbations-2: Aetiology. Thorax 2006;61:809-16

Hipotesis de higiene en Asma I • “El desarrollo de Asma es debido en parte a la falta de exposición a infecciones y productos microbianos en etapas tempranas de la vida” • La falta de infecciones en países industrializados debido a mejoras en la higiene, vacunación y uso de antibióticos pueden alterar la respuesta inmune, haciendo que responda inapropiadamente a sustancias inofensivas (Asma/alergia incrementada) • Hay evidencia muy difundida que el numero de hermanos mayores afecta Eder W, et al. The Asthma Epidemic. N Engl J Med 2006; 355: 2226-35 indirectamente el riesgo de fiebre de heno

Hipotesis de higiene en Asma II Fundamento: Infecciones bacterianas y virales durante etapas iniciales de la vida polarizan la respuesta inmune Th1, compensando con respuesta Th2 pro-alérgica. Una reducida carga microbiana resulta en una débil respuesta Th1 y una desenfrenada

Hipotesis de higiene en Asma III Una robusta red regulatoria antiinflamatoria (IL-10) es inducida por un reto inmune persistente. Frecuentes retos antigénicos de una serie de patógenos son necesarios para un balanceado desarrollo del sistema inmune y Maddox L, et al.The pathophysiology of Asthma. Annu. Rev. Med.53: 477-498,2002 la prevención de enfermedades

Peyton AE. Asthma: The hygiene hypothesis. Department of Pediatrics. John Hopkins University

Historia natural del asma: Estudio respiratorio de los niños de Tucson,Arizona-USA Factores de riesgo • • • •

1. No sibilantes Sibilantes transitorios tempranos 2. 3. Sibilantes persistentes ATOPIA Sibilantes de inicio tardío

Funcion pulmonar anormal a los 6 meses Guarderia Hermanos

Martinez F, et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. N Engl J Med 1995;332:133-38

Hipótesis de higiene: Efecto del número de hermanos y la guardería • 985 niños seguidos hasta los 13 años de edad • 289 tuvieron 2 ó más hermanos o habían estado en guarderías • 696 tuvieron 1 ó ningún hermano y no estuvieron en guarderías

Dos años Hermanos/guardería 24 frecuentes Pocos hermanos 17 Ball N Engl J Med 343: 538

Seis años Trece años Porcentaje con sibilantes 6 5 8 11

Infecciones virales y asma

Factores de susceptibilidad del huésped a las infecciones virales

Singh AM, et al. Asthma exacerbations-2: Aetiology. Thorax 2006;61:809-16

Patogénesis de las exacerbaciones por virus en el asma

Wark PAB, et al. Asthma exacerbations-3: Pathogenesis. Thorax 2006;61:909-15

Modelo de respuesta aguda y crónica a virus respiratorios

Holtzman M, et al. Acute and Chonic Responses to Viral Infection. Proc Am Thorac Soc Vol 2 pp 132-140, 2005

Bacterias, Gérmenes atípicos y asma

Rol de los patógenos atípicos en Asma I Fisiopatología: • Mecanismos en relación a síntomas relacionados al desarrollo del asma y exacerbaciones no está completamente entendido. • En sinusitis, principal disparador de Asma, S. pneumoniae y H. influenzae encontrados en 76% cultivos. 70% asmáticos estables y 75% asmáticos con exacerbaciones tienen cultivos a M.catarrhalis • Interacción de Mycoplasma con células epiteliales respiratorias: Fase crítica, poco se conoce de la cascada de eventos. • Efectos de infección parece Multifactorial: Inflamación de vía aérea, hipersensibilidad mediada por IgE, predisposición atópica, incremento de citoquina IL5, IL4 y TNFα→Respuesta Nizar N, et al. Mycoplasma Pneumoniae and its role in Asthma. Postgrad Med J 2007; 83:100-104 Th2

Impacto de la infección bacteriana en la vía aérea

Impact of bacterial infections on airway diseases. Eur Respir Rev 2005;14:95, 62-68

Rol de los patógenos atípicos en Asma II • Estudios serológicos sugieren un posible rol para la Chlamydia Pneumoniae en la patogénesis del Asma severa. Sin embargo, gran limitante es alta prevalencia de anticuerpos contra Chlamydia pneumoniae en la población general • Mycoplasma Pneumoniae ha sido ligado de varias formas: precede al asma, exacerba el asma o hace su control más difícil. • De los estudios recientes, parece ser que Mycoplasma es un importante disparador de una exacerbación aguda de Asma (3.3-50% exacerbaciones)

Nizar N, et al. Mycoplasma Pneumoniae and its role in Asthma. Postgrad Med J 2007; 83:100-104. Johnston SL, et al. Chlamydophila pneumoniae and Mycoplasma pneumoniae: A role in Asthma pathogenesis? Am J Respir Crit Care Med Vol 172. pp 1078-89, 2005 Toews GB. Impact of bacterial infections on airway diseases. Eur Respir Rev 2005;14:95, 62-68

Rol de los patógenos atípicos en Asma III • Rol de Mycoplasma en el inicio de Asma: para asumir un rol cuantitativo se necesitan más información adicional. • Rol del Mycoplasma en la cronicidad del Asma: Anormalidades estructurales (obstrucción vía aérea pequeña) se observaron 1-2 años después de una neumonía por Mycoplasma. Persistencia de infección es causa de PEF disminuido e HRB incrementada. • Problema diagnóstico es incapacidad para diferenciar infección aguda de crónica o de Hardy RD, et al. Mycoplasma pneumoniae induces chronic respiratory infection, airway infección previa hyperreactivity and pulmonary inflammation: a murine model of infection-associated chronic reactive airway disease.Infect Immun 2002;70:649-54

Parasitosis y asma

¿Por qué la infección crónica con helmintos no predispone a la alergia?

Yazadanbakhsh Maria, et al. Allergy, parasites and the hygiene hypothesis. Science Vol 296, 490-494. Abril 2002

Educación del sistema inmune por los patógenos

Yazadanbakhsh Maria, et al. Allergy, parasites and the hygiene hypothesis. Science Vol 296, 490-494. Abril 2002

Estrategias para inhibir la respuesta alérgica en el Asma

Barnes PJ. New Drugs for Asthma. Nature Reviews Drug Discovery Vol 3, No 10, pp 831-844. October 2004

Conclusiones • El rol de la infección en asma es compleja y aún no completamente entendida • Las infecciones virales están ahora bien ligadas a exacerbaciones agudas de asma. • Hay evidencia incrementada de asociación entre infección por bacterias atípicas y asma crónica estable o exacerbaciones agudas de asma. Pero la asociación no significa rol causal en patogénesis. • Urgente necesidad de mejores métodos diagnósticos y estudios sobre patogénesis. • Sólo estudios clínicos controlados con placebo asociados con pruebas diagnósticas definitivas probarán relación causa-efecto