Hormon-tiroid-dan-anti-tiroid.docx

Supervisor Reading Assignment

Divisi Endokrin, Metabolik dan Diabetes

dr. Hendra Jufri, Sp.PD-KEMD

HORMON TIROID DAN ANTITIROID Dr. Andi Suryawan

PENDAHULUAN Hormon tiroid memiliki peran penting dalam proses perkembangan, terutama pada sistem saraf pusat. Pada orang dewasa, hormon tiroid mempertahankan homeostatis metabolik dan mempengaruhi fungsi sistem organ. Hormon tiroid mengandung iodine yang harus didapatkan melalui asupan nutrisi. Kelenjar tiroid merupakan ruang penyimpanan besar yang mengandung hormon tiroid dalam bentuk tiroglobulin. Ruang penyimpanan ini menjaga konsentrasi sistemik hormon tiroid. Sekresi thyroidal didominasi oleh prohormon tiroksin yang diubah dalam hati dan jaringan lain dalam bentuk aktif berupa triiodothyronine. Aktivasi lokal tiroksin juga terjadi pada jaringan target (misalnya, otak dan pituitari) dan semakin diakui sebagai salah satu langkah penting dalam regulasi aksi hormon tiroid. Konsentrasi serum hormon tiroid diatur secara tepat oleh hormon hipofisis, thyrotropin (TSH), dengan sistem umpan balik negatif klasik.1, 2 Gangguan pada tiroid sering terjadi. Nodul atau goiter tiroid, pembesaran tiroid merupakan kelainan yang paling sering terjadi dan diikuti dengan kelainan seperti tumor jinak atau ganas. Pasien-pasien dengan keadaan tersebut terkadang memiliki kadar hormon tiroid sirkulasi yang normal. Keadaan terkait hipertiroid dan hipotiroid atau kelebihan dan kekurangan hormon tiroid akan menunjukkan gejala klinis yang nyata.1, 2 Pengobatan yang efektif terhadap beberapa kelainan tersebut telah tersedia. Pengobatan untuk hipotiroid adalah dengan pemberian hormon tiroid, sedangkan pengobatan hipertiroid adalah dengan memberikan obat anti tiroid untuk mengurangi sintesis dan sekresi hormon. Merusak kelenjar dengan memberikan

terapi radioyodium tetapi modalitas ini memiliki agresivitas yang tinggi dan dilakukan apabila hasil pengobatan konvensional tidak menunjukkan respons yang cukup baik. Keganasan pada tiroid lebih sering lokal dan dapat dilakukan reseksi. Kondisi metastasis sering menunjukkan respons yang baik dengan terapi radioyodium.1, 2

FISIOLOGI TIROID Kelenjar tiroid yang normal akan mengeluarkan beberapa hormon tiroid yaitu, Triiodotironin (T3) dan Tetraiodotironin (T4,tiroksin) yang berperan dalam pertumbuhan dan perkembangan seseorang, regulasi suhu tubuh, dan mengatur tingkat penggunaan energi tubuh. Kedua hormon ini terdiri dari 59% dan 65% (masing-masing) yodium sebagai salah satu unsur penyusun yang paling penting.2 Hormon ini diangkut oleh protein pengangkut, protein pengangkut itu adalah TBG (thyroxine binding globulin), TBPA (thyroxine binding prealbumin), T3U (T3 resin uptake) dan TBI (thyroxine binding Index). Peningkatan protein pengangkut TBG menyebabkan peningkatan hormon T4 dan penurunan protein pengangkut T3U. Peningkatan TBG disebabkan oleh pengobatan estrogen, perfenazin, Kehamilan, bayi baru lahir, hepatitis infeksiosa dan peningkatan sintesis herediter. Sedangkan penurunan kadar TBG dipengaruhi oleh pengobatan steroid anabolik dan androgen, sakit berat atau pembedahan, sindroma nefrotik dan defisiensi kongenital.3, 4 Yodium berperan sangat penting untuk fungsi hormon tiroid normal. Yodium hanya didapatkan pada makanan yang mengandung yodium ataupun makanan yang ditambahkan dengan yodium. Yodium banyak terkandung dalam makanan laut (seafood), rumput laut, produk susu, dan beberapa sayuran. Garam laut juga mengandung yodium. Selain itu, produk garam beryodium juga telah beredar luas. Yodium yang diserap dari makanan pada sistem pencernaan akan segera didistribusikan dalam cairan ekstraseluler. Tiroid sendiri juga dapat melepaskan yodium melalui proses diiodinisasi ekstratiroidal dari iodotironin. Yodium pada cairan ekstraseluler akan dibawa menuju tiroid dan diekskresikan melalui urine.3

Sebelum yodium yang terperangkap dapat bereaksi dengan tirosin, harus diioksodasi terlebih dahulu. Reaksi ini dikatalis oleh tiroid peroksidase. Sel-sel tiroid juga menghasilkan tiroprotein tertentu, suatu globulin dengan kira-kira 120 unit tirosin. Iodinasi tirosin membentuk monoioditirosin dan diiodotirosin, dua molekul diiodotirosin kemudian bergabung membentuk satu molekul T4, atau satu molekul diiodotirosin dan satu molekul monoiodotirosin membentuk T3. Bila terbentuk, hormon-hormon tersebut disimpan sebagai tiroglobulin dalam lumen folikel (kolloid) sampai siap dikirim ke sel-sel tubuh. Tiroglobulin adalah glikoprotein globuler besar dengan berat molekul sekitar 660.000 dan pada keadaan normal dapat dideteksi dalam darah individu pada kadar nanogram t4 dan T3 dilepaskan dari tiroglobulin oleh aktivasi protease dan peptidase.3 Potensi metabolik T3 adalah 10 kali potensi T4. Pada orang dewasa, tiroid menghasilkan sekitar 100 μg T4 dan 20 μg T3 setiap hari. Hanya 20% T4 yang bersirkulasi disekresi oleh tiroid, sisanya dihasilkan oleh deyodinasi T4 dalam hati, ginjal, dan jaringan perifer lain oleh 5’-deiodinase tipe I. Dalam Kelenjar pituitary dan otak, sekitar 80% T3 yang diperlukan dihasilkan di tempat, dari T4 oleh enzim yang berbeda, 5’-deiodinase tipe II.3 Tabel 2.1 Rangkuman Kinetik Hormon Tiroid Variabel

T4

T3

Volume distribusi

10 L

40 L

Extrathyroidal pool

800 mcg

54 mcg

Produksi Harian

75 mcg

25 mcg

Fractional turnover per hari

10%

60%

Metabolic clearance per hari

1.1 L

24 L

Waktu paruh (biologis)

7 days

1 day

4.8–10.4 mcg/dL

60–181 ng/dL

(62–134 nmol/L)

(0.92–2.79 nmol/L)

0.8–2.7 ng/dL

230–420 pg/dL

(10.3–34.7 pmol/L)

(3.5–6.47 pmol/L)

Kadar Serum Total

Free (bebas)

Jumlah Ikatan

99.96%

99.6%

Potensi Biologis

1

4

Absorption Oral

70%

95%

Hormon-hormon tiroid meningkatkan konsumsi oksigen, merangsang sintesis protein, mempengaruhi pertumbuhan dan diferensiasi, dan mempengaruhi metabolism karbohidrat, lipid dan vitamin. Hormon-hormon bebas memasuki sel, tempat T4 dapat dikonversi menjadi T3 dengan deiodinasi. T3 interseluler kemudian masuk nucleus, untuk melekat pada reseptor hormone tiroid. Reseptor hormone tiroid merupakan anggota superfamili reseptor hormone steroid yang meliputi glukokortikoid, estrogen, progesterone, vitamin D, dan retinoid.3

HORMON TIROID Fungsi tiroid dikontrol oleh hipofisis melalui pelepasan thyrotropin (thyroid-stimulating hormone [TSH]) dan oleh ketersediaan yodium. Thyrotropin merangsang penyerapan yodium serta sintesis dan pelepasan hormon tiroid. Thyrotropin juga memiliki efek mempromosikan pertumbuhan yang menyebabkan hiperplasia sel tiroid dan pembesaran kelenjar (goiter). Tingginya kadar hormon tiroid menghambat pelepasan TSH, menyebabkan mekanisme kontrol umpan balik negatif yang efektif. Pada penyakit Graves, gangguan autoimun, limfosit B menghasilkan antibodi yang mengaktifkan reseptor TSH dan dapat menyebabkan sindrom hipertiroidisme yang disebut sebagai tirotoksikosis. Karena limfosit ini tidak rentan terhadap umpan balik negatif, pasien dengan penyakit Graves dapat memiliki konsentrasi darah yang sangat tinggi dari hormon tiroid dan pada saat yang sama konsentrasi darah TSH sangat rendah.3

Gambar 2.1 Situs aksi dari beberapa obat antitiroid. I-, ion yodium; I°, unsur yodium

T3 adalah sekitar 10 kali lebih kuat dari T4. Karena T4 dikonversi ke T3 di sel target, hati, dan ginjal, sebagian besar efek T4 beredar mungkin karena T3. Hormon tiroid mengikat reseptor intraseluler yang mengontrol ekspresi gen yang bertanggung jawab untuk banyak proses metabolisme. Protein disintesis di bawah kontrol T3 yang berbeda tergantung pada jaringan yang terlibat; protein ini mencakup, misalnya, Na + / K + ATPase, protein kontraktil tertentu di otot polos dan jantung, enzim yang terlibat dalam metabolisme lipid, dan komponen perkembangan penting dalam otak. T3 juga mungkin memiliki efek reseptormediated membran terpisah di beberapa jaringan.3 Aksi hormon tiroid pada tingkat organ meliputi pertumbuhan yang normal dan perkembangan dari sistem saraf, skeletal dan sistem reproduksi serta mengontrol metabolisme lemak, karbohidrat, protein dan vitamin.

Penggunaan klinis hormon tiroid disebut sebagai terapi hormon tiroid dapat dicapai baik dengan T3 atau T4. Levotiroksin sintetis (T4) biasanya merupakan obat pilihan. T3 (liothyronine) memiliki durasi aksi yang lebih cepat namun memiliki waktu paruh yang lebih pendek dan lebih mahal.3

Biosintesis Kelenjar tiroid memproduksi hormon tiroid, yang disimpan sebagai residu asam amino dari tiroglobulin. Tiroglobulin merupakan merupakan glikoprotein yang menempati sebagian besar folikel koloid kelenjar tiroid.5 Secara garis besar sintesis, penyimpanan, sekresi, dan konversi hormon tiroid terdiri dari beberapa tahap, yaitu: a) ambilan (uptake) ion yodida (I-) oleh kelenjar; b) oksidasi yodida dan yodinasi gugus tirosil pada tiroglobulin; c) penggabungan residu yodotirosin yang akan menghasilkan yudotironin; d) reabsorbsi koloid tiroglobulin dari dalam lumen ke dalam sel; e) proteolisis tiroglobulin dan pengeluaran atau sekresi tiroksin dan triyodotironin ke aliran darah; f) recycling yodium di antara sel-sel tiroid melalui deyodinasi dari monodan diyodotirosin dan pengguanaan kembali ion yodida; dan g) konversi T4 menjadi T3 di jaringan perifer dan kelenjar tiroid.5

Farmakokinetik 

Transpor tiroid

Pada keadaan normal, yodium dalam sirkulasi terdapat berbagai bentuk, sekitar 95% adalah yodium organik dan sisanya sebagai yodida. Sebagian besar yodium organik berada dalam bentuk tiroksin (90-95%) dan sisanya berada di triyodotironin.5 Dalam darah hormon tiroid terikat kuat dengan berbagai protein plasma, dalam bentuk ikatan non kovalen. Sebagian besar terikat pada thryroxine-binding globulin (TBG), T3 ikatannya sangat lemah dan mudah terlepas kembali, oleh karena itu kerja T3 lebih cepat bila dibandingkan dengan T4, serta masa kerjanya lebih cepat bila dibandingkan dengan T4. Tiroksin juga terikat degan transtiretin, suatu retinol-binding protein, yang kadarnya lebih tinggi dati TBG dan terutama mengikat tiroksin. Adanya ikatan hormon tiroid dengan protein plasma,

menyebabkan tidak mudahnya hormon ini di metabolisme dan diekskresikan sehingga masa paruhnya cukup panjang.5 Hanya sedikit tiroksin yang terikat albumin dan hampir tidak mempunyai peran fisiologik, kecuali pada familialdysalbuminemic hyperthyroxinemia. Sindroma ini merupakan kelainan autosomal dominan, ditandati dengan afinitas albumin yang meningkat terhadap tiroksin akibat terjadinya mutasi gen albumin.5 Besarnya aktivitas biologik hormon tiroid ditentukan oleh jumlah hormon tiroid bebas dalam plasma. Jumlah ini sangat tergantung dari jumlah TBG plasma. Selama jumlah hormon tiroid bebas di plasma dalam batas normal, tidak akan muncul keadaan hipo atau hiperfungsi tiroid.5 Ikatan hormon tiroid dengan protein plasma dapat memproteksi hormon ini dari proses metabolisme dan ekskresi, sehingga masa paruhnya dalam sirkulasi panjang. Hanya sekitar 0,03% tiroksin dan 0,3% triyodotironin dari total hormon tersebut dalam keadaan bebas.5 Aktivitas metabolik hormon tiroid hanya dapat dilakukan oleh hormon yang bebas. Karena afinitas ikatannya yang tinggi dengan protein plasma maka adanya perubahan kadar protein plasma akan mempengaruhi kadar hormon dalam serum. Beberapa obat dan berbagai kondisi patologik dan fisiologis dapat meningkatkan pengikatan hormon tiroid dengan protein plasmanya dan kadar proteinnya. Tabel di bawah menunjukkan berbagai faktor yang dapat meningkatkan dan menurunkan ikatan hormon tiroid dengan TBG.5

Tabel 2.2 faktor-faktor yang dapat mempengaruhi pengikatan hormon tiroid dengan TGB Meningkatkan Ikatan Menurunkan Ikatan Jenis Obat Esterogen

Glukokortikoid

Metadon

Androgen

Klofibrat

L-Asparaginase

5-flurourasil

Salisilat

Heroin

Asam mefenamat

Tamoksifen

Anti epilepsi Furosemid

Selective

esterogen

receptor

modulators

Faktor sistemik

Penyakit kongenital

Penyakit hati

Penyakit akut dan kronik

Porfiria Infeksi HIV Penyakit kongenital 

Biotransformasi dan Ekskresi

Tiroksin lambat sekali dieliminasi oleh tubuh dengan massa paruh 6-8 hari. Pada hipotiroidisme masa paruhnya memendek menjadi 3-4 hari dan memanjang menjadi 9-10 hari pada hipertiroidisme. Perubahan ini dapat mengambarkan adanya perubahan dalam kecepatan metabolisme. Bila pengikatan dengan TGB meningkat.5

REGULASI FUNGSI TIROID Perubahan ini menghasilkan sekitar 80% bentuk hormon aktif, sedangkan 20% sisanya dihasilkan oleh kelenjar tiroid sendiri. Perubahan dari T4 menjadi T3 di dalam hati dan organ lainnya, dipengaruhi oleh berbagai faktor, diantaranya kebutuhan tubuh dari waktu ke waktu. Sebagian besar T4 dan T3 terikat erat pada protein tertentu di dalam darah dan hanya aktif jika tidak terikat pada protein ini. Dengan cara ini, tubuh mempertahankan jumlah hormon tiroid yang sesuai dengan kebutuhan agar kecepatan metabolisme tetap stabil. Agar kelenjar tiroid berfungsi secara normal, maka berbagai faktor harus bekerja sama secara benar:hipotalamus- kelenjar hipofisa- hormon tiroid (ikatannya dengan protein dalam darah dan perubahan T4 menjadi T3 di dalam hati serta organ lainnya). Fungsi dari hormon-hormon tiroid antara lain adalah: a. Mengatur laju metabolisme tubuh. Baik T3 dan T4 kedua-duanya meningkatkan metabolisme karena peningkatan komsumsi oksigen dan produksi panas.

b. Kedua hormon ini tidak berbeda dalam fungsi namun berbeda dalam intensitas dan cepatnya reaksi. T3 lebih cepat dan lebih kuat reaksinya tetapi waktunya lebih singkat dibanding dengan T4. T3 lebih sedikit jumlahnya dalam darah. T4 dapat dirubah menjadi T3 setelah dilepaskan dari folikel kelenjar. c. Memegang peranan penting dalam pertumbuhan fetus khususnya pertumbuhan saraf dan tulang d. Mempertahankan sekresi GH dan gonadotropine. e. Efek kronotropik dan Inotropik terhadap jantung yaitu menambah kekuatan kontraksiotot dan menambah irama jantung. f. Merangsang pembentukan sel darah merah g. Mempengaruhi kekuatan dan ritme pernapasan sebagai kompensasi tubuh terhadap kebutuhan oksigen akibat metabolisme h. Bereaksi sebagai antagonis insulin Tirokalsitonin mempunyai jaringan sasaran tulang dengan fungsi utama menurunkan kadar kalsium serum dengan menghambat reabsorpsi kalsium di tulang. Faktor utama yang mempengaruhi sekresi kalsitonin adalah kadar kalsium serum. Kadar kalsium serum yang rendah akan menekan pengeluaran tirokalsitonin dan sebaliknya peningkatan kalsium serum akan merangsang pengeluaran tirokalsitonin. Faktor tambahan adalah diet kalsium dan sekresi gastrin di lambung.5

Gambar 2.2 Regulasi Fungsi Tiroid

EFEK HORMON TIROID Efek yang umum dari hormon tiroid adalah mengaktifkan transkripsi inti sejumlah besar gen. Oleh karena itu, di semua sel tubuh sejumlah besar enzim protein, protein struktural, protein transpor, dan zat lainnya akan disintesis. Hasil akhirnya adalah peningkatan menyeluruh aktivitas fungsional di seluruh tubuh.6 Hormon tiroid meningkatkan aktivitas metabolik selular dengan cara meningkatkan aktivitas dan jumlah sel mitokondria, serta meningkatkan transpor aktif ion-ion melalui membran sel. Hormon tiroid juga mempunyai efek yang umum juga spesifik terhadap pertumbuhan. Efek yang penting dari fungsi ini adalah meningkatkan pertumbuhan dan perkembangan otak selama kehidupan janin dan beberapa tahun pertama kehidupan pasca lahir.6 Efek hormon tiroid pada mekanisme tubuh yang spesifik meliputi peningkatan metabolisme karbohidrat dan lemak, peningkatan kebutuhan vitamin, meningkatkan laju metabolisme basal, dan menurunkan berat badan. Sedangkan

efek pada sistem kardiovaskular meliputi peningkatan aliran darah dan curah jantung, peningkatan frekuensi denyut jantung, dan peningkatan kekuatan jantung. Efek lainnya antara lain peningkatan pernafasan, peningkatan motilitas saluran cerna, efek merangsang pada sistem saraf pusat (SSP), peningkatan fungsi otot, dan meningkatkan kecepatan sekresi sebagian besar kelenjar endokrin lain.6 

Efek Pada Metabolisme Lemak Semua aspek metabolisme lemak ditingkatkan di bawah pengaruh hormon

tiroid. Lipid akan diangkut dari jaringan lemak, meningkatkan konsentrasi asam lemak bebas di dalam plasma; hormon tiroid juga sangat mempercepat proses oksidasi asam lemak bebas oleh sel.7 

Efek Pada Plasma dan lemak Hati Meningkatnya hormon tiroid menurunkan jumlah kolesterol, fosfolid, dan

trigliserida dalam darah, walaupun sebenarnya hormon ini juga meningkatkan asam lemak bebas. Sebaliknya, menurunnya sekresi tiroid sangat meningkatkan konsentrasi kolesterol, fosfolipid, dan trigliserida plasma dan hampir selalu menyebabkan pengendapan lemak secara berlebihan di dalam hati.7 

Efek Pada Metabolisme Vitamin Hormon tiroid meningkatkan jumlah berbagai enzim dan karena vitamin

merupakan bagian penting dari beberapa enzim dan koenzim, maka hormon tiroid ini meningkatkan kebutuhan akan vitamin.7 

Efek Pada Laju Metabolisme Basal

Hormon tiroid meningkatkan metabolisme sebagian besar tubuh, kelebihan hormon ini akan meningkatkan laju metabolisme basal sampai setinggi 60 sampai 100 persen di atas nilai normalnya. Sebaliknya, bila tidak ada hormon tiroid yang dihasilkan, maka laju metabolisme basal menurun sampai hampir setengah nilai normal; yaitu, laju metabolisme basal menjadi 30 sampai 45.7 

Efek Pada Berat Badan Bila produksi hormon tiroid meningkat hampir selalu menurunkan berat

badan, dan bila produksinya sangat berkurang maka hampir selalu timbul kenaikan berat badan.7 

Efek Pada Sistem Kardiovaskular

Aliran Darah dan Curah Jantung. Meningkatnya metabolisme dalam jaringan mempercepat pemakaian oksigen dan memperbanyak jumlah produk akhir dari metabolisme yang dilepaskan dari jaringan. Efek ini menyebabkan vasodilatasi pada sebagian besar jaringan tubuh,sehingga meningkatkan aliran darah. Akibat dari meningkatnya aliran darah, maka curah jantung juga akan meningkat. Frekuensi Denyut Jantung Lebih meningkat di bawah pengaruh hormon tiroid daripada perkiraan peningkatan curah jantung. Hormon tiroid ini mungkin berpengaruh langsung pada eksitabilitas jantung, yang selanjutnya meningkatkan frekuensi denyut jantung. Kekuatan Denyut Jantung Peningkatan aktivitas enzimatik yang disebabkan oleh peningkatan produksi hormon tiroid tampaknya juga meningkatkan kekuatan denyut jantung bila sekresi hormon tiroid sedikit berlebih. Volume Darah Hormon tiroid menyebabkan volume darah sedikit meningkat. Efek ini mungkin disebabkan oleh vasodilatasi, yang mengakibatkan bertambahnya jumlah darah ang terkumpul dalam sistem sirkulasi. Tekanan Arteri Karena terdapat peningkatan aliran darah melalui jaringan di antara dua denyut jantung, maka tekanan nadi menjadi sering meningkat.7 

Efek Pada Respirasi Meningkatnya kecepatan metabolisme akan meningkatkan pemakaian

oksigen dan pembentukan karbondioksida.7 

Efek Pada Saluran Cerna Selain meningkatkan nafsu makan dan asupan makanan, hormon tiroid

meningkatkan kecepatan sekresi getah pencernaan dan pergerakan saluran cerna. Seringkali, terjadi diare. Kekuatan hormon tiroid dapat menimbulkan konstipasi.7 

Efek Pada Sistem Saraf Pusat Hormon tiroid meningkatkan kecepatan berpikir, tetapi juga menimbulkan

disosiasi pikiran, dan sebaliknya, berkurangnya hormon tiroid akan menurunkan fungsi ini.7 

Efek Terhadap Fungsi Otot Sedikit peningkatan hormon tiroid biasanya menyebabkan otot bereaksi

dengan kuat, kekurangan hormon tiroid menyebabkan otot sangat lamban. Tremor Otot adalah gejala yang paling khas dari hipertiroidisme adalah timbulnya tremor halus pada otot. Tremor ini timbul dengan frekuensi cepat yakni 10 sampai 15 kali

perdetik. Tremor disebabkan oleh bertambahnya kepekaan sinaps saraf di daerah medula yang mengatur tonus otot.7 

Efek Pada Tidur Penderita hipertiroid sering kali merasa capai terus menerus; tetapi karena

efek eksitasi dari hormon tiroid pada sinaps, timbul kesulitan tidur. Sebaliknya, somnolen yang berat merupakan gejala khas dari hipotiroidisme, disertai dengan waktu tidur yang berlangsung selama 12 sampai 14 jam sehari.7 

Efek Pada Kelenjar Endokrin Lain Hormon toroid meningkatkan sebagian besar aktivitas metabolisme yang

berkaitan dengan pembentukan tulang, akibatnya, meningkatkan kebutuhan hormon paratiroid. Hormon tiroid meningkatkan kecepatan inaktivasi hormon glukokortikoid adrenal oleh hati.7 

Efek Hormon Tiroid Pada Fungsi Seksual

Pada pria, berkurangnya hormon tiroid menyebabkan hilangnya libido, dan sebaliknya, sangat berlebihnya hormon ini sering kali menyebabkan impotensi. Pada wanita, kekurangan hormon tiroid sering kali menyebabkan timbulnya menoragia dan polimenore, timbulnya pendarahan menstruasi yang berlebihan dan lebih sering. Kekurangan hormon ini menimbulkan periode menstruasi yang tak teratur.7

OBAT-OBAT GANGGUAN TIROID Obat untuk hipotiroid Sebagian besar pasien hipotiroid memiliki kegagalan kelenjar tiroid (hipotiroidisme primer). Penyebabnya adalah tiroiditis autoimun kronik (penyakit Hashitomoto), hipotiroidisme iatrogenic, defisiensi yodida, kekurangan enzim, hiplasiatiroid dan goitrogen.8 Kegagalan pituitary (hipotiroidisme sekunder) adalah penyebab yang tidak sering terjadi yang disebabkan oleh tumor pituitary, terapi operasi, radiasi, pituitary eksternal, nekrosis pituitary, tumor metastatic, tuberculosis, histiositosis dan mekanisme autoimun.8 Mekanisme mengeluarkan

TRH

terjadinya yang

hipotiroid merangsang

yaitu

awalnya

adenohipofisis.

hypothalamus Adenohipofisis

mengeluarkan TSH yang merangsang tiroid. Tiroid akan mengeluarkan hormon T3 dan T4. Tapi berhubung intake yodida kurang, jumlah T3 dan T4 tidak cukup dan tidak bisa melakukan umpan balik negative untuk menyetop TSH. Akibatnya TSH berlebih

dan

menyebabkan

hipertrofi

dan

hyperplasia

kelenjar

tiroid.

Hipotiroidisme diobati dengan levotiroksin (T4). Obat diberikan sekali sehari karena waktu paruh yang panjang. Keadaan mantap tercapai setelah 6- minggu. Toksisitas secara secara langsung berkaitan dengan kadar tiroksin dan memberikan gejala seperti gelisah, palpitasi jantung dan takikardia, intoleransi terhadap panas dan berat badan terhadap panas dan berat badan menurun tanpa sebab.8 Contoh obat-obat untuk hipotiroidisme antara lain adalah : a.

L-Tiroksin Levo-thyroxin Na, tetraiodtironin, T4, Thyrax, EuthyroxHormon ini dibuat

secra sintesis dan telah menggantikan dengan tuntas tiroid yang kerjanya kurang konstan dan penakarannya kurang seksama. Tiroksin berfungsi sebagai prohormon untuk liotironin, yang lebih aktif. Deiodisasi T4menjadi T3 terjadi secara enzimatis di hati, ginjal dan otot. Mulai kerjanya lambatdengan masa laten 7-10 hari, efek maksimalnya tercapai setelah 3-4 minggu, tetapi bertahan lama. Bila terapi dihentikan, obat masih berkerja terus selama 1 sampai 3 minggu. Resorpsinya dari usus tidak menentu (50-80%) dan tergantung pada adanya makanan, maka sebaiknya diminum pada lambung kosong. Plasma T1/2-nya 6-7hari, sehingga cukup dengan single strip dose sehari. Eliminasinya seperti T3,terjadi untuk 60% melalui

deiodisasi

menjadi

tirosin,

25%

melalui

konjugasi

dengan

glukuronida/sulfat yang dieksresikan lewat empedu untuk kemudian dideiodisasi pula. Dosis : Oral permulaan 1 dd 25 mcg (garam-Na) ½ - 1 jam a.c ;setiap 2 minggu dinaikan dengan 25 mcg, pemeliharaan 1 dd 100 – 125 mcg a.c. Lansia dan pasien jantung : permulaan 1 dd 12,5 mcg.9

b.

Liotironin Dibuat secara sintetis khasiatnya 5 kali lebih kuat dari tiroksin. Mulai

kerjanya cepat, efek maksimal dicapai setelah 2-3 hari dan terapi bertahan sampai3 hari setelah penghentian. Plasma T1/2-nya 1-2 hari. Efek sampingnya lebih berbahaya khususnya infrak jantung, maka kurang layak bagi terapi jangka panjang.

Zat ini hanya digunakan bila dibutuhkan kerja pesat dan kuat misalnya pada mixsudema. Juga jika tiroksin tidak efektif dan sebagai zat pembantu diagnosa untuk hipertirosis. Dosis : pada hipotirosis berat oral permulaan 25 mcg sehari berangsur-angsur dinaikan sampai maksimal sampai 75 mcg. Pada mixudsdema dan stuma 1 dd 2,5-5 mcg.9

Obat untuk Hipertiroid (Antitiroid) Penyebab yang paling umum (lebih dari 70% orang) adalah produksi berlebih darihormon tiroid oleh keseluruhan kelenjar tiroid. Kondisi ini juga dikenal sebagai grave’s disease. Hipertiroidisme pada grave’s disease adalah akibat antibodi reseptor TSH yang merangsang aktivitas TSH (Thyroid Stimulating Hormone) untuk mengeluarkan terlalu banyak hormon tiroid. Penyebab hipertiroidisme lainnya adalah strauma noduler toksik, tiroiditis, penyakit troboblastis, pemakaian yodium yang berlebihan.5 

Mekanisme kerja Antitiroid golongan tionamida misalnya profiltiourasil, menghambat proses

inkorporasi yodium pada residu tirosil dari tiroglobulin dan juga menghambat penggabungan residu yodotirosil ini untuk membentuk yodotironin. Kerjanya dengan menghambat enzim feroksidase sehingga oksidasi ion iodida dan gugus yodotirosilterganggu. Profil tiourasil juga menghambat deodinasi tiroksin menjadi tryodotironin di jaringan perifer, sedangkan metimazol tidak memiliki efek ini.5 

Farmakokinetik Tiourasil didistribusi ke seluruh jaringan tubuh dan diekskresi melalui urin

dan air susu ibu tetapi tidak melalui tinja. Propiltiouarsil pada dosis 100mg mempunyai massa kerja 6-8 jam, sedangkan metimazol pada dosis 30-40 mg bekerja selama kira-kira 24 jam.dengan dosis di atas keadaan eutiroid biasanya mencapai dalam waktu 12 minggu.5 

Efek samping

Propiltiourasil dan metimazol jarang sekali menimbulkan efek samping dan bila timbul biasanya mempunyai gambaran yang sama; frekuensinya kira-kira 3% untuk

profil tiourasil dan 7% untuk metimazol. Agranulositosis akibat

propiltiourasil hanya timbul dengan frekuensi 0,44% dan dengan metimazol hanya 0,12%. Meski jarang, agranolositosis merupakan efek samping serius untuk metimazol, efek samping ini bersifat tergantung dosis sedang untuk propiltiourasil tidak tergantung dosis. Reaksi yang paling sering timbul antara lain purpura dan papular rash yang kadang-kadang hilang sendiri. Gejala lain yang jarang sekali timbul antara lain nyeri dan kaku sendi terutama pada tangan dan pergelangan. Reaksi demam obat hepatitis dan nefritis dapat terjadi pada penggunaan propiltiourasil dosis tinggi.5 

Indikasi Antitiroid digunakan untuk terapi hipertiroidisme, untuk mengatasi gejala

klinik sambil menunggu remisi spontan, dan sebagai persiapan operasi. Juga dapat digunakan sebagai kombinasi dengan yodium radioaktif untuk mempercepat perbaikan klinis sementara menunggu efek terapi yodium radioaktif. Selain itu, antitiroid dapat digunakan untuk hipertiroidisme yang disertai dengan pembesaran kelenjar tiroid bentuk difus maupun nodular. Efek terapi umumnya tampak setelah 3-6 minggu terapi. Besarnya efek hambatan fungsi tiroid tergantung dari berat ringannya gangguan fungsi sebelum pemberian obat, jumlah hormon yang tersedia dan besarnya dosis yang diberikan. Dosis terapi biasanya tidak sampai menghambat fungsi tiroid secara total. Waktu yang dibutuhkan untuk menyembuhkan setiap pasien berlainan. Apabila obat yang diberikan sudah melebihi kebutuhan maka pada pasien tampak gejala hipotiroidisme, misalnya lemah, kantuk serta nyeri otot dan sendi. Kadang-kadang gejala hipotiroidisme yang timbul begitu hebat hingga pasien perlu mendapat sediaan tiroid. Dalam keadaan ini handaknya pemberian anti toroid diteruskan dengan dosis yang lebih kecil. Jadi selama pengobatan dengan antitiroid harus diperhatikan ada tidaknya gejala hipotiroidisme secara klinis maupun laboratoris. Perubahan fungsi tiroid menuju normal umumnya disertai pengecilan goiter. Goiter yang membesar selama pengobatan ini disebabkan oleh hipotiroidisme yang timbul karena terapi berlebihan.Sebagian kecil pasien dengan

hipotiroidisme dapat mengalami remisi spontan setelah menjalani terapi antitiroid selama satu tahun. Keuntungan penggunaan antitiroid antara lain mengurangi tindakan operatif dan segala komplikasi yang mungkin timbul dan juga mengurangi terjadinya miksedema yang menetap karena penggunaan yodium radioaktif, selain itu semua kelainan yang ditimbulkan oleh antitiroid umumnya reversibel, sehingga obat ini bisa diberikan sebagi terapi sementara sambil menunggu tindakan yang lebih tepat. Pada ibu hamil dan hipertiroidisme, antitiroid merupakan obat terpilih (propiltiourasil) karena tiroidektomi sering menimbulkan abortus. Yodium radioaktif tidak dapat diberikan terutama setelah trimester pertama kehamilan, karena merusak kelenjar tiroid fetus. Antitiroid pada umumnya tidak berefek buruk pada kehamilan tetapi sebaiknya dosis obat ini dikurangi terutama pada trimester ketiga kehamilan untuk menghindari terjadinya goiter pada fetus. Sediaan antitiroid sering digunakan bersama-sama yodium untuk persiapan operasi tiroid pada pasien hipertiroidisme. Bila hanya antitiroid saja yang diberikan, maka vaskularisasi tiroid akan bertambah dan kelenjar jadi lebih rapuh sehingga menyulitkan jalannya operasi. Dengan pemberian yodium vaskularisasi dan kerapuhan tersebut akan berkurang.4, 5 Contoh Obat-obat untuk hipertiroidisme : a.

Propiltiourasil (PTU) 

Nama generik : Propiltiourasil



Nama dagang di Indonesia : Propiltiouracil (generik)



Indikasi : hipertiroidisme



Kontra indikasi : hipersensisitif terhadap Propiltiourasil, blocking replacement regimen tidak boleh diberikan pada kehamilan dan masa menyusui.



Bentuk sediaan : Tablet 50 mg dan 100 mg



Dosis dan aturan pakai : untuk anak-anak 5-7 mg/kg/hari atau 150-200 mg/ m2/hari,dosis terbagi setiap 8 jam. Dosis dewasa 3000 mg/hari, dosis terbagi setiap 8 jam. untuk hipertiroidisme berat 450 mg/hari, untuk hipertiroidisme ocasional memerlukan 600-900 mg/hari; dosis pelihara 100-150 mg/hari dalam dosis terbagi setiap 8-12 jam. Dosis untuk orangtua 150-300 mg/hari



Efek samping : ruam kulit, nyeri sendi, demam, nyeri tenggorokan, sakit kepala, ada kecendrungan pendarahan, mual muntah, hepatitis.



Mekanisme Obat: menghambat sintesis hormon tiroid dengan menghambat oksidasidari iodin dan menghambat sintesis tiroksin dan triodothyronin. 10

b.

Karbimazole 

Nama generik : Karbimazole



Indikasi : hipertiroidisme



Kontraindikasi : blocking replacement regimen tidak boleh diberikan pada kehamilan dan masa menyusui.



Bentuk sediaan : tablet 5 mg



Dosis dan aturan pakai : 30-60 mg/hari sampai dicapai eutiroid, lalu dosis diturunkan menjadi 5-20 mg/hari; biasanya terapi berlangsung 18 bulan.Sebagai blocking replacement regimen, karbamizole 20 – 60 mg dikombinasikan dengan tiroksin 50 -150 mg. Untuk dosis anak mulai dengan 15 mg/hari kemudian disesuaikan dengan respon.



Efek samping : ruam kulit, nyeri sendi, demam, nyeri tenggorokan, sakit kepala, ada kecendrungan pendarahan, mual muntah, leukopenia.



Resiko khusus : penggunaan pada pasien lebih dari 40 tahun karena PTU bisa menyebabkan hipoprotrombinemia dan pendarahan, kehamilan dan menyusui.10

c.

Methimazole 

Nama generik : methimazole



Indikasi : agent antitiroid



Kontraindikasi : Hipersensitif terhadap methimazole dan wanita hamil.



Bentuk sediaan : tablet 5 mg, 10 mg, 20 mg



Dosis dan aturan pakai : untuk anak 0,4 mg/kg/hari (3 x sehari); dosis pelihara 0,2mg/kg/hari (3 x sehari). maksimum 30 mg dalam sehari. Untuk dewasa: hipertiroidisme ringan 15 mg/hari; sedang 30-40 mg/hari; hipertiroid berat 60 mg/ hari; dosis pelihara 5-15 mg/hari.



Efek samping : sakit kepala, vertigo, mual muntah, konstipasi, nyeri lambung,edema.



Resiko khusus : pada pasien diatas 40 tahun hati-hati bisa meningkatkan yelosupression, kehamilan.10

DAFTAR PUSTAKA

1.

Brent GA, Koenig RJ. Chapter 39. Thyroid and Anti-Thyroid Drugs. In: Brunton LL, Chabner BA, Knollmann BC, editors. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e. New York, NY: The McGraw-Hill Companies; 2011.

2.

Dong BJ, Greenspan FS. Thyroid & Antithyroid Drugs. In: Katzung BG, Trevor AJ, editors. Basic & Clinical Pharmacology, 13e. New York, NY: McGraw-Hill Medical; 2015.

3.

Trevor AJ, Katzung BG, Kruidering-Hall M. Thyroid & Antithyroid Drugs. Katzung & Trevor's Pharmacology: Examination & Board Review, 11e. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2015.

4.

Reid SM, Middleton P, Cossich MC, Crowther CA. Interventions for clinical and subclinical hypothyroidism in pregnancy. The Cochrane Library. 2010.

5.

Ascobat P. Hormon Tiroid dan Anti Tiroid In: Gunawan SG, Setiabudi R, Nafrialdi, editors. Farmakologi dan Terapi. 5 ed. Jakarta: Departemen Farmakologi dan Terapeutik Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2007. p. 424-32.

6.

Molina PE. Chapter 4. Thyroid Gland. Endocrine Physiology, 4e. New York, NY: The McGraw-Hill Companies; 2013.

7.

Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks HL. The Thyroid Gland. Ganong’s Review of Medical Physiology, 25e. New York, NY: McGraw-Hill Education; 2016.

8.

Garber J, Cobin R, Gharib H, Hennessey J, Klein I, Mechanick J, et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocrine Practice. 2012;18(6):988-1028.

9.

Lee Vermeulen, Kolesar JM. McGraw-Hill's 2016/2017 Top 300 Pharmacy Drug Cards. New York: McGraw-Hill Education; 2015.

10. Yulinah E. ISO (Informasi Spesialite Obat) Indonesia. Jakarta: Ikatan Apoteker Indonesia; 2014.