Hormon Hipotalamik Dan Hipofisis.pptx

ELSYE GUNAWAN, S.Farm., M.Sc., Apt

 Kelenjar hipofisis→ada didasar otak, di dalam tulang

sela tursika di dekat kiasma optik dan sinus kavernus.  Kontrol metabolisme, pertumbuhan, reproduksi → di perantarai oleh kombinasi sistem saraf dan endokrin→ yang terletak pada kelenjar hipotalamus dan hipofisis.

Nomenclature of releasing hormones:           

RH–releasing hormone; RIH—release inhibiting hormone. GnRH: gonadotropinRH = gonadorelin stimulates the release of FSH (follicle-stimulating hormone) and LH (luteinizing hormone). TRH: thyrotropin-RH (protirelin) stimulates the release of TSH (thyroid stimulating hormone = thyrotropin). CRH: corticotropin-RH stimulates the release of ACTH (adrenocorticotropi hormone = corticotropin). GRH: growth hormone-RH (somatocrinin) stimulates the release of GH (growth hormone = STH, somatotropic hormone). GRIH somatostatin inhibits release of STH (and also other peptide hormones including insulin, glucagon, and gastrin). PRH: prolactin-RH remains to be characterized or established. Both TRH and vasoactive intestinal peptide (VIP) are implicated. PRIH inhibits the release of prolactin and could be identical with dopamine.

 Seluruh hormon dihasilkan oleh hipofisis anterior

KECUALI prolaktin (PRL)  GH dan PROLAKTIN merupakan hormon protein rantai tunggal yang homologi signifikan→mengaktifkan reseptor JAK (reseptor sitokin janukinase)/ STAT (signal transducers and activator of transcription)

 TSH (Tiroid Stimulating Hormon)/ tirotropin, FSH

dan LH merupakan protein dimerik yang akan mengaktifkan reseptor protein G terkopel.  ACTH (Adreno Kortikotropin Hormon) merupakan peptida tunggal mengandung endorfin β, bekerja melalui reseptor protein G terkopel.

 Pelepasan hormon perangsang tiroid (TSH)→ di atur

oleh TRH (Thyrotropin Releasing Hormone)  Pelepasan LH dan FSH (Gonadotropin)→ di rangsang oleh GnRH (Gonadotropin Releasing Hormon)  Pelepasan ACTH → dirangsang oleh CRH (Corticotropin Releasing Hormon)

 Produksi TSH dan TRH dihambat oleh Tiroksin dan

Triiodotironin.  Produksi LH, FSH dan GnRH dihambat oleh Estrogen dan Progesteron (pada wanita) dan Androgen seperti testosteron (pada pria).  Produksi ACTH dihambat oleh Kortisol.

 Pengaturan umpan balik/ negative feedback →

penting untuk kontrol fungsi tiroid, kortex adrenal dan gonad  Kontrol hormon hipotalamus GH dan PRL (Prolaktin) beda dengan TSH, FSH, LH, ACTH  Hipotalamus menghasilkan 2 hormon yang mengatur GH dan PRL

 GH→GHRH (hormon pelepas GH), merangsang

produksi hormon pertumbuhan.  GH→ SST (Somatostatin), menghambat produksi hormon pertumbuhan.  Produksi PRL→ dihambat oleh katekolamin (Dopamin) yang bekerja melalui reseptor dopamin subtipe D2.  Hipotalamus Tidak menghasilkan Hormon yang merangsang produksi prolaktin (PRL)

GH (GROWTH HORMONE)/ SOMATOTROPIN  Dihasilkan oleh Hipofisis anterior  Perlu selama masa kanak-kanak, remaja→ untuk

mencapai ukuran tubuh dewasa normal.  Efeknya diperantarai oleh Faktor Pertumbuhan-1 seperti insulin(IGF-1; Somatomedin C), dan faktor pertumbuhan-2 seperti insulin (IGF-2)  Defisiensi GH kongenital/ didapat selama masa kanak-kanak / remaja → gagal mencapai tinggi dewasa dan mengalami peningkatan lemak tubuh yang tidak sebanding, penurunan masa otot

STRUKTUR KIMIA DAN FARMAKOKINETIK GH  Terdiri dari 191 AA dengan 2 jembatan sulfhidril  Struktur mirip prolaktin  2 jenis hormon pertumbuhan manusia rekombinan

(rhGH) untuk penggunaan klinis: Somatotropin dan Somatrem  GH endogen dalam sirkulasi t ½ 20-25 menit, dibersihkan oleh hati

FARMAKODINAMIK GH  GH→Efeknya diperantarai oleh reseptor Sitokin JAK/

STAT  Efek pemacu pertumbuhan melalui peningkatan produksi IGF-1 (diproduksi di dalam hati)  GH→merangsang produksi IGF-1 didalam tulang, tulang rawan, otot, ginjal tempat autokrin/ parakrin memegang peran  GH (pada anak dan dewasa) → efek anabolik pada otot dan katabolik pada lemak yang mengubah keseimbangan masa tubuh berupa peningkatan masa otot dan penurunan lemak pusat

FARMAKOLOGI KLINIS GH  DEFISIENSI HORMON PERTUMBUHAN (GH↓)→

Dapat disebabkan oleh genetik, kerusakan hipofisis/ hipotalamus oleh tumor, infeksi, pembedahan dan terapi radiasi.  Pengobatan dengan rhGH→dapat membuat anak yang pendek mencapai tinggi dewasa normal.  Terapi hormon pertumbuhan pada anak yang memiliki perawakan pendek dengan hormon pertumbuhan manusia rekombinan (rhGH)

 Sindrom Prader-Willi→penyakit genetik dominan

autosomal yang mengakibatkan gagal tumbuh, obesitas, intoleransi karbohidrat.  Terapi GH→ bisa juga pada wanita Sindrom Turner (disebabkan oleh kariotipe 45, XO) dan tidak memiliki ovarium→GH digabung dengan steroid gonad untuk mencapai efek tinggi tubuh maksimal  Terapi GH bisa juga pada Gagal Ginjal Kronik, pada anak dan bayi kondisi kecil, untuk masa kehamilan pada saat lahir, pada anak yang gagal untuk mengejar pertumbuhannya pada umur 2 tahun.

 Terapi GH→dimulai pada dosis 0,0025 mg/kg/hari

dan ditingkatkan menjadi dosis maksimum 0,045 mg/kg/hari. Suspensi somatostatin adalah sediaan rhGH yang diberikan subkutan pada dosis 1,5mg/kg/bulan.  Somatostatin menghambat pelepasan GH, glukagon, insulin dan gastrin. T ½ awal 1-3menit, metabolisme dan eksresi di ginjal.  Efek samping: HT intrakranial, pada pasien sindrom turner resiko otitis media, hipotiroidisme, edema perifer, mialgia , atralgia

MECASERMIN  Diberikan pada sejumlah anak gagal tumbuh mengalami

defisiensi IGF-1 berat, yang tidak responsif terhadap GH eksogen  Merupakan suatu kompleks terdiri dari IGF-1, manusia rekombinan (rhIGF-1) dan protein pengikat-3 faktor pertumbuhan seperti insulin manusia rekombinan (rhIGF BP-3)  Pemberian subkutan 2xsehari pada dosis awal 0,04-0,08 mg/kg BB dan di tingkatkan setiap minggu sampai dosis maks 0,12 mg/kg 2xsehari.  Efek samping:Hipoglikemik (dapat dicegah dengan konsumsi makanan lengkap/ kudapan 20 menit sebelum/ setelah pemberian mecasermin).

ANTAGONIS HORMON PERTUMBUHAN  Perlu dikarenakan kecenderungan sel penghasil GH

didalam Hipofisis Anterior untuk membentuk tumor yang bersekresi  Adenoma hipofisis→pada orang dewasa, adenoma yang menghasilkan GH menyebabkan akromegali (ditandai pertumbuhan abnormal jaringan kartilago dan tulang, sebagian besar organ, termasuk kulit, otot, jantung, hati, saluran cerna.  Bila adenoma yang menghasilkan GH terjadi sebelum epifisis tulang panjang menutup→tumor ini di sebut dengan GIGANTISME

• Adenoma Hipofisis besar→pembedahan trans-sfenoid

atau radiasi.

 Adenoma kecil diatasi dengan antagonis GH:

 Mengurangi produksi GH  OCTREOTIDE (Analog somatostatin)  Bromocriptine (Agonis reseptor dopamin)  Mencegah GH untuk mengaktifkan reseptornya  Pegvisomant (antagonis reseptor GH untuk terapi akromegali)

OCTREOTIDE  Analog Somatostatin  45x lebih poten menghambat pelepasan GH  T ½ eliminasi plasma 80 menit

 Diberi 50-200mcg secara subkutan setiap 8 jam  Sangat mahal  ES: mual, muntah, kram perut, perut kembung

GONADOTROPIN  FSH  LH  GONADOTROPIN KORION MANUSIA (HCG=

HUMAN CHORIONIC GONADOTHROPINE)

 GONADOTROPIN di produksi oleh gonadotrof.  GONADOTROPIN berfungsi sebagai pelengkap proses   



reproduktif FSH pada wanita untuk perkembangan folikel ovarium FSH dan LH perlu untuk steroidogenesis ovarium Didalam ovarium → LH → merangsang produksi androgen oleh sel teka pada stadium folikular siklus menstruasi FSH→merangsang konversi androgen menjadi estrogen oleh sel granulosa

 Pada fase luteal siklus mens, produksi estrogen dan

progesteron terutama dikendalikan oleh LH pada awalnya  Bila terjadi kehamilan→dikendalikan oleh gonadotropin korion manusia (HCG)  HCG → protein plasenta yang hampir serupa LH, kerjanya di perantarai melalui reseptor LH  LH pada pria→perangsang utama produksi testosteron oleh sel leydig.

 FSH pada pria  Pengatur utama spermatogenesis  Membantu mempertahankan konsentrasi androgen lokal yang tinggi disekitar sperma dengan cara merangsang produksi protein pengikat androgen oleh sel sertoli

PREPARAT  MENOTROPIN (ekstrak murni FSH dan LH) atau

Gonadotropin Menopause Manusia (HMG)  Menotropin→ diekstraksi dari urin wanita pasca menopause yang mengandung FSH dan LH

PREPARAT  FSH Urofolitropin (uFSH)→sediaan murni urin wanita pasca menopause b) Folitropin alfa dan beta→rekombinan FSH (rFSH) Beda a) dan b) pada: - Komposisi rantai samping karbohidrat - b) memiliki t ½ lebih pendek - b) merangsang sekresi estrogen lebih efisien - b) lebih mahal a)

PREPARAT  LH  Lutropin → LH manusia rekombinan (rLH),

pemberian melalui suntikan subkutan, t ½ 10 jam, biasanya di kombinasi dengan folitropin alfa.

PREPARAT  HCG  Diproduksi oleh plasenta manusia dan dieksresikan ke

dalam urin  Koriogonadotropin alfa (rhCG)→bentuk rekombinan hCG

GONADOTROPIN  Gonadotropin dan HCG→efeknya melalui reseptor

protein G terkopel  Selama 8 weeks pertama kehamilan → progesteron dan estrogen diperlukan untuk mempertahankan kehamilan, diproduksi oleh korpus luteum ovarium  Selama beberapa hari ovulasi→ korpus luteum dipertahankan oleh LH maternal. Namun, saat konsentrasi LH maternal turun (karena peningkatan konsentrasi progesteron dan estrogen), pemeliharaan korpus luteum diambil alih oleh hCG yang diproduksi oleh plasenta.

INDUKSI OVULASI  GONADOTROPIN (GN)→untuk menginduksi ovulasi

pada pasien wanita anovulasi karena hipogonadisme hipogonadotropik, sindrom ovarium polikistik, obesitas, dll.  Biaya GN tinggi dan perlu pemantauan ketat maka hanya untuk wanita anovulatory yang gagal merespon bentuk pengobatan lain (klomifen, penghambat aromatase, metformin)  GN digunakan untuk hiperstimulasi ovarium terkendali

INDUKSI OVULASI  Suntikan harian yang berisi salah satu sediaan FSH

(urofolitropin, hMG), diberikan pada hari ketiga menstruasi dan dilanjutkan selama ± 7-12 hari.  GN selalu diberikan bersama obat yang memblok efek GnRH endogen baik agonis GnRH secara kontinyu untuk mengatur penekanan reseptor GnRH maupun antagonis GnRh selama beberapa hari.

INFERTILITAS PRIA  Pada pria yang mengalami infertilitas 



 

hipogonadal→memerlukan aktivitas LH maupun FSH hCG→pengobatan awal 8-12 minggu 1000-2500 IU, beberapa kali per minggu, kemudian hMG dosis 75-150 unit 3xperminggu Pria hipogonadisme hipogonadal→ perlu 4-6 bulan terapi Toksisitas dan KontraIndikasi: sindrom hiperstimulasi ovarium, kehamilan multipel ES: nyeri kepala, depresi, edema, pubertas prekoks

GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone) dan Analognya  GnRH di sekresi oleh neuron didalam

Hipotalamus→melalui vena porta Hipotalamikhipofisis→Hipofisis Anterior→ tempat GnRh berikatan dengan reseptor protein G terkopel pada membran plasma sel gonadotropin.  Sekresi GnRh berkala diperlukan untuk merangsang sel gonadotrof memproduksi LH dan FSH  tetapi bila terus menerus dan tidak berkala→ menghambat pelepasan FSH dan LH oleh hipofisis pada wanita dan pria→menyebabkan Hipogonadisme

FARMAKOKINETIK GnRH  PREPARAT:

- Gonadorelin (IV/ subkutan), t ½ 4 menit. Analog sintetiknya: (subkutan, IM, implan subkutan), t ½ 3 jam: - Goserelin - Histrelin - Leuprolide - Nafarelin (semprot hidung) - Triptorelin

FARMAKODINAMIK GnRH  Pelepasan GnRH secara berkala merangsang produksi LH 

 



dan FSH selama masa janin dan neonatus Mulai usia 2 tahun hingga onset pubertas→sekresi GnRH menurun dan sensitifitas rendah terhadap GnRH. Tepat sebelum pubertas→ terjadi peningkatan frekuensi dan amplitudo →pelepasan GnRH Pada awal puber→sensitifitas hipofisis terhadap GnRH meningkat (bagian dari efek peningkatan konsentrasi steroid gonad) Pada akhir puber→ sistem ini tersusun baik, siklus mens berjalan pada interval yang relatif konstan.

FARMAKOLOGIS KLINIS AGONIS GnRH A. Stimulasi  Infertilitas wanita→Gonadorelin/ analog agonis GnRH→untuk

mempercepat lonjakan LH dan ovulasi pada wanita yang menjalani induksi ovulasi dengan gonadotropin.  Infertilitas pria→gonadorelin secara berkala (monitor kadar testosteron serum dan analisa semen secara teratur)  Diagnosis respon LH GnRH dapat untuk menentukan apakah pubertas terlambat pada remaja hipogonadotropik disebabkan karena keterlambatan konstitusional/ karena hipogonadisme hipogonadotropik.  Pada keadaan normal→ peningkatan LH serum dengan puncak melebihi 15,6 mIU/mL→pubertas akan terjadi.  Pada keadaan hipogonadisme hipogonadotropik→respon LH dibawah normal.

B. SUPRESI PRODUKSI GN 1. Hiperstimulasi Ovarium terkendali → lonjakan LH endogen ditekan, karena dapat mencetuskan ovulasi sebelum waktunya. Penyuntikan subkutan leuprolide setiap hari/ nasal nafarelin setiap hari. 2. Endometriosis (sindrom berupa siklus nyeri abdominal pada wanita premenopause disebabkan karena adanya jaringan seperti endometrium yang sensitif estrogen yang terletak diluar uterus)→nyeri dikurangi dengan mengakhiri pemejanan terhadap siklus perubahan konsentrasi estrogen dan progesteron. Preparat: leuprolide, goserelin, nafarelin. 3. Leiomioma uterus (fibroid uterus) 4. Kanker prostat→terapi antiandrogen + agonis GnRH dan antagonis reseptor androgen seperti flutamide (mengurangi konsentrasi testosteron serum). 5. Pubertas prekoks sentral (onset karakteristik seks sekunder sebelum 8 tahun anak wanita dan sebelum 9 tahun anak pria) 6. Terapi kanker payudaratahap lanjut, kanker ovarium, penurunan tebal endometrium, terapi amenorea, infertilitas wanita penderita penyakit ovarium polikistik. 7. Toksisitas: nyeri kepala, mual, flushing, dermatitis. Pada pasien hipersensitivitas akut dapat menyebabkan bronkospasme, anafilaksis.

ANTAGONIS RESEPTOR GnRH  Untuk hiperstimulasi ovarium terkendali  Preparat: Ganirelix, Cetrorelix.  Preparat di atas menghambat sekresi FSH dan LH dari

segi dose dependent  Farmakokinetik: absorbsi cepat setelah suntikan subkutan. Dosis 0,25 mg setiap hari  Farmakologi: efek antagonis segera, penggunaannya dapat ditunda hingga hari ke 6-8 pada siklus mens, durasi pemberian lebih singkat  Toksisitas dan ES: mual, sakit kepala

PROLAKTIN (PRL)  Hormon yang bertanggung jawab terhadap laktasi  Produksi ASI dirangsang oleh prolaktin, bila terdapat

kadar estrogen, progestin, kortikosteroid dan insulin yang tepat dalam sirkulasi

 Dektruksi hipotalamus→kadar prolaktin meningkat,

sebagai akibat dari terganggunya transpor dopamin (prolacting inhibiting hormone) ke hipofisis  Prolaktin meningkat→ akibat adanya adenoma yang menghasilkan prolaktin  Hiperprolaktinemia→menyebabkan sindrom amenorea dan galaktorea pada wanita, kehilangan libido dan infertilitas pada pria  Penghambatan sekresi prolaktin (hiperprolaktinemia)→ dengan agonis dopamin

AGONIS DOPAMIN  Menekan pelepasan prolaktin pada pasien

hiperprolaktinemia  Preparat (turunan ergotamin), memiliki afinitas tinggi terhadap reseptor dopamin D2: 1. Bromocriptine 2. Cabergoline 3. Pergolide Turunan non ergotamin: Quinagolide

 Farmakokinetik:  Cabergoline→ t ½ 65 jam, durasi kerja paling lama  Pergolide, Quinagolide→ t ½ 20 jam

 Bromocriptine→t ½ 7 jam  Pemakaian lewat vagina

 Farmakologi:

1. Hiperprolaktinemia Memperkecil ukuran tumor, menurunkan kadar prolaktin dalam darah, mengembalikan ovulasi pada 70% wanita pasien mikroadenoma, 30% pasien wanita makroadenoma 2. Laktasi Fisiologik lebih dulu untuk mencegah pembengkakan payudara bila asi tidak diinginkan (toksik, tdk dianjurkan) 3. Akromegali agonis dopamin, agonis dopamin+pembedahan, terapi radiasi  Toksisitas: mual, sakit kepala, hipotensi ortostatik, letih

HORMON Hf (HIPOFISIS) POSTERIOR  Disintesis dalam badan sel neuron di hipotalamus

melalui akson menuju Hf Posterior  Vasopresin dan Oksitosin

OKSITOSIN  Hormon peptida disekresi oleh Hf posterior  Berperan dalam persalinan  Menyebabkan pengeluaran ASI pada wanita menyusui

FARMAKOKINETIK OKSITOSIN  IV→untuk inisiasi dan augmentasi persalinan  IM→untuk mengendalikan perdarahan pasca

persalinan  Tidak terikat protein plasma  Eliminasi ginjal dan hati  T ½ 5 menit

FARMAKODINAMIK OKSITOSIN  Bekerja melalui reseptor protein G terkopel dan

perantara kedua fosfoinositida-kalsium agar otot polos uterus berkontraksi  Merangsang pelepasan prostaglandin dan leukotrien→untuk memperkuat kontraksi uterus

FARMAKOLOGI KLINIS OKSITOSIN  Induksi persalinan (pada persalinan per vaginam dini)  Infus awal 0,5-2 mU/ menit dan

ditingkatkan setiap 30-60 menit sampai kontraksi fisiologik.kecepatan infus max.20mU/menit.  Persalinan dini pada kasus diabetes maternal, preeklamsia, ketuban pecah dini  Membantu persalinan abnormal yang berlangsung lama

FARMAKOLOGIS KLINIS OKSITOSIN  Bermanfaat dalam masa awal pasca persalinan

(kontrol perdarahan uterus setelah persalinan pervaginam/ SC (Seksio Caesaria))  Untuk aborsi trisemester kedua  Selama masa antepartum (sebelum melahirkan)→oksitosin menginduksi kontraksi uterus yang sesaat mengurangi aliran darah plasenta ke janin

 Toksisitas dan KI: stimulasi berlebihan kontraksi

uterus sebelum persalinan→gawat janin (fetal distress), abruptio placenta, ruptur uterus.

ANTAGONIS OKSITOSIN  ATOSIBAN→untuk terapi persalinan preterm  Infus IV selama 2-48 jam  Tahun 1998 tidak digunakan karena pada sebuah uji,

banyak yang mengalami kematian janin

VASOPRESIN/ ADH (HORMON ANTIDIURETIK)  Hormon peptida yang dilepaskan oleh Hf posterior

sebagai respon untuk meningkatkan tonisitas plasma/ menurunkan tekanan darah  Sifat antidiuretik dan vasopresor  Defisiensi hormon ini→Diabetes insipidus  Desmopresin→analog sintetik vasopresin kerja lama

FARMAKOKINETIK VASOPRESIN  Pemberian IM/IV  Oral tidak efektif→peptida dinonaktifkan oleh enzim

   

pencernaan T ½ 15 menit Metabolisme di ginjal dan hati ADME (Desmopresin)→ pemberian IV, subkutan, intranasal, oral T ½ desmopresin 1,5-2,5 jam

FARMAKODINAMIK VASOPRESIN  Vasopresin mengaktifkan 2 subtipe reseptor protein G

terkopel  Reseptor V1→pada otot polospembuluh darah vasokontriksi  Reseptor V2→pada sel tubulus ginjal dan mengurangi diuresis melalui peningkatan permeabilitas air dan resorpsi air pada tubulus pengumpul

FARMAKOLOGI VASOPRESIN  Untuk pengobatan Diabetes insipidus Hf  Terapi desmopresin sebelum tidur melalui intranasal/

oral→memperbaiki enuresis nokturnal (dengan cara mengurangi produksi urin malam hari)  Toksisitas dan KI: nyeri kepala, mual, kram abdominal, agitasi, rx. Alergi, hiponatremia, kejang  Dosis desmopresin:  Semprotan hidung 10-40 mcg (0,1-0,4 mL) dalam dua/ tiga

dosis terbagi  Oral 0,1-0,2 mg 2-3xsehari  Injeksi 1-4mcg (0,25-1mL) setiap 12-24 jam sesuai keperluan

ANTAGONIS VASOPRESIN  Peningkatan konsentrasi vasopresin→ px.

Hiponatremia, px. Gagal jantung akut  Preparat: 1. Conivaptan (afinitas tinggi pada reseptor V1a dan V2), pemberian IV pada px. Hiponatremia. 2. Tolvaptan (afinitas 30x lipat lebih tinggi terhadap V2 dari pada V1