Histoplasmosis Formosa

HISTOPLASMOSIS Dra Elena Maiolo

HISTOPLASMOSIS.  Micosis sistémica endémica producida por el hongo dimorfo y geófilo Histoplasma capsulatum  Afección por el sistema monocítico - histiocitario.  La infección se produce por vía inhalatoria,  De evolución subclínica y benigna, habitualmente autolimitada (Frecuente en zonas endémicas).  Las formas progresivas son raras (pacientes con alteraciones de la inmunidad mediada por células o de la estructura pulmonar)

HISTOPLASMOSIS. Agente causal : Histoplasma capsulatum Tiene tres variedades:  H. capsulatum var. capsulatum, agente de la histoplasmosis americana o capsulati;  H. capsulatum var. duboisii, agente de la histoplasmosis africana o histoplasmosis duboisii e  H. capsulatum var. facinimosum, agente de la linfangitis epizoótica de los equinos en varias partes del mundo. Fase teleomorfa: Ajellomyces capsulatus. Taxonomía: Ascomycotina familia Arthrodermaticeae.

HISTOPLASMOSIS.

Caracteres micológicos de H. capsulatum.

Fase micelial: desarrolla a 28º C en medios no enriquecidos, micelio hialino, ramificado, tabicado, 2 a 3 µm de diámetro; microconidios globulosos o piriformes, lisos de 2 a 3 µm; macroconidios globulosos, expansiones digitiformes, 8 a 15 µm. Fase teleomorfa: cleistotecio de pared laxa (gimnotecio), 120 a 150 µm de diámetro, hifas espiraladas, ascos globulosos con 8 ascosporos elípticos. Fase levaduriforme: desarrolla a 37º C en medios enriquecidos, agarsangre, agar -sangre- cisterna, con 10 % CO2, levaduras pequeñas, 2 a 5 µm, un solo brote.

En los tejidos: levaduras ovaladas, intracelulares, dentro de macrófagos o células gigantes, raras veces en PMN o libres, pared celular que no se tiñe, citoplasma tinción semilunar con Giemsa o Wright. Tiñen de rojo con P.A.S. y de marrón oscuro con Gomori.

HISTOPLASMOSIS. Epidemiología. Fuente de infección: tierra rica en sustancias orgánicas, nitrógeno, fosfatos, pH ácido, abonada con guano de murciélago, o pájaros, gallineros, etc. Elemento infectante: microconidios de la forma micelial. Distribución geográfica: universal, predominio en América y Africa, las grandes cuencas fluviales americanas son las áreas endémicas más importantes (Mississippi-Missouri y del Río de la Plata). Frecuencia de la infección: entre el 20 % y 80 % de la población aparentemente sana de áreas endémicas. 40 millones en EE.UU. y alrededor de 8 millones en la

HISTOPLASMOSIS. Epidemiología. Criterios para considerar un área endémica: Presentación de casos clínicos autóctonos. Estudios con prueba cutánea de histoplasmina en la población general.  Comprobación de la infección en animales.  Aislamiento del hongo del suelo.  

Frecuencia de la histoplasmosis progresiva:  1 ó 2 por cada mil infectados. Fallas de la inmunidad mediada por células y alteraciones de la estructura pulmonar. Más común en el sexo masculino y después de los 50 años. Excepciones: personas HIV+ y niños menores de 2 años. En HIV+ el 2,5 % padece esta infección cuando tienen < 200 CD4/µL. La incidencia bajó con la TARGA.

HISTOPLASMOSIS. Patogenia Puerta de entrada: inhalatoria, pulmonar. Evolución: fagocitosis de las macroconidias por los macrófagos alveolares, transformación en levaduras, reproducción dentro de los macrófagos, neumonitis focal, linfangitis, adenitis, fungemia asintomática, colonización en órganos ricos en SRE, a la 3º semana inmunidad adaptativa mediada por células, respuesta de citoquinas de tipo Th1 (IL2, IL12, INF-γ), activación de los macrófagos que lisan las levaduras, formación de granulomas compactos, a veces con caseosis, control de la infección, con tendencia involutiva, fibrosis y calcificación de los granulomas. Con frecuencia quedan granulomas caseosos con levaduras de H. capsulatum viables.

 Inhalación de fragmentos miceliales y microconidias  No hay transmisión interhumana  Seropositividad igual en ambos sexos  Predominio de enfermedad hombre/mujer es de 4:1

 Fase Micelial Macroconidias Microconidias  forma infectante

Alveolo

Conidias alveolares Se unen a receptores CD11 CD18 (Integrinas)

Fagocitosis : neutrófilos y macrófagos

Inmunolo gía  Polimorfonucleares neutrófilos  Macrófagos y células dendríticas  Inmunidad mediada por células : células T helpers, liberación de citoquinas (Gama int, IL12, FNT)

In munid ad m edia da p or células CD4 T-He lp er  Células TH1  Esenciales para la respuesta macrofago dependiente  Producen interferón, IL2 y FNT  Promueven la producción de AC FC y opsonización  Citotoxicidad Ac dependiente  activacióm macrofágica

 Células TH2  Promueve una respuesta inmune independiente de la actividad macrofágica  Producen: IL4 IL5 IL6 IL9 IL10 IL13  Inducen una respuesta adaptativa humoral (IgE eosinofilia)  Inhiben varias funciones de activación macrofágica (IL4 IL10 IL13  Deterioran mecanismos efectores TH1

Diseminación IL4 Principal citoquina que origina y promueve la respuesta TH2 Control de infección Gama interferón Principal citoquina que promueve la respuesta TH1

Si los niveles de IL4 aumentan por tres, las células naive CD4 se diferencian en fenotipo TH2

HISTOPLASMOSIS . Formas clínicas Infección primaria: 1) forma endémica (asintomática) pulmonar: 2) microepidemias (neumónica)  Secuelas de la primo-infección: 1) Calcificaciones Mediadas inmunológicamente

2) Histoplasmosis 3) Mediastinitis

 Pulmonar crónica  Diseminada 1) aguda (fallo respiratorio o multiorgánico). 2) subaguda. 3) crónica

HISTOPLASMOSIS. Infección primaria pulmonar  Asintomática o subclínica, similar a un catarro de las vías aéreas, más frecuentes en las infecciones endémicas.  Sintomática, neumopatía aguda de la comunidad, más frecuente en las microepidemias, tos seca, disnea, dolor torácico, infiltrados difusos o imágenes micronodulillares múltiples de tipo miliar.  Manifestaciones de hipersensibilidad, eritema nudoso, pericarditis y pleuresía serofibrinosas.  Evolución: la gravedad de la sintomatología depende de la carga infectante, la remisión se produce a partir de la 3º semana en forma espontánea, salvo

HISTOPLASMOSIS. Forma pulmonar crónica excavada  Se observa en hombres de raza blanca, mayores de 50 años con EPOC.  Cuadro clínico seudotuberculoso.  Evolución a través de años, con períodos de mejorías y empeoramientos, no se disemina, puede ser mortal por insuficiencia respiratoria, hemoptisis o fallo cardíaco. Diagnóstico: hallazgo de H. capsulatum en secreciones bronquiales (microscopía y cultivos) y pruebas serológicas clásicas positivas (ID, CIE y PFC). Prueba cutánea: resultados variables.

HISTOPLASMOSIS. Forma diseminada aguda  Se observa en pacientes con SIDA u oncohematológicos gravemente inmunodeprimidos  Se caracteriza por un cuadro de sepsis con fallo multiorgánico (insuficiencia cardíaca y respiratoria, shock séptico, coagulopatía por consumo) o síndrome de insuficiencia respiratoria aguda del adulto. Evolución: grave, alta tasa de mortalidad en menos de 1 mes. Diagnóstico: hemocultivos por lisis-centrifugación y mielocultivos. Búsqueda de antígenos glucomanano de pared celular por RIA o ELISA, en caso de disponer.

HISTOPLASMOSIS. Forma diseminada subaguda  Se observa en enfermos con SIDA, receptores de trasplantes de órganos sólidos y en terapia con corticosteroides.

 Manifestaciones clínicas: fiebre, pérdida de peso, astenia, anorexia, lesiones cutáneas pápulo-ulceradas, úlceras mucosas, hepatosplenomegalia, adenomegalias periféricas y retroperitoneales, anemia, bi o tricitopenia, neumopatía difusa retículo-nodulillar, raras veces meningoencefalitis con LCR claro.

Dia gnóstic o  Formas diseminadas agudas sin lesiones accesibles a la punción o biopsia.  Hemocultivos por lisis centrifugación: Sensibilidad ~ 80%, demora 10 a 14 días.  Mielocultivos y punción de médula ósea muy buena sensibilidad especialmente en pacientes con citopenia y esplenomegalia significativa, demora 10 a 14 días.  Determinación de antígeno en orina y sangre, por ELISA doble sandwich, sin demora, buena especificidad, elevado costo y sólo está disponible en Indianápolis.

Dia gnóstic o  Formas diseminadas agudas o subagudas con lesiones accesibles a la biopsia o punción.  Lesiones cutáneas: citodiagnóstico Tzanck, biopsia y cultivos.  Lesiones mucosas: citodiagnóstico Tzanck, biopsia y cultivos.  Lesiones pulmonares: lavado broncoalveolar Giemsa, Grocott y cultivos.  Adenomegalia: punción-aspiración con solución salina isotónica estéril, tinciones con Giemsa o Grocott, biopsia y cultivos.

Hist opla smo si s

Form a diseminada s ubaguda En enfermos trasplantados o con corticoideoterapia: fiebre y nódulos cutáneos que evolucionan a gomas con grandes úlceras. Evolución: en forma espontánea fatal en menos de 6 meses, >60 % responden bien al tratamiento. Diagnóstico: hallazgo de H. capsulatum en hemocultivos, mielocultivos y lesiones cutáneas, mucosas o ganglionares. La serología clásica tiene escasa utilidad.

Hist opla smo si s y SID A 2,5 % de pacientes HIV positivos Fiebre, astenia, pérdida de peso, tos escasa expectoración, disnea, hepatosplenomegalia, adenopatías.  Lesiones cutáneas pápulo ulceradasvesiculosas 70-80 %.  Lesiones de mucosa oral, menos frecuentes que en la forma diseminada crónica(menos de 10%)  Meningoencefalitis subaguda (1,5-2 %)  

HISTOPLASMOSIS. Forma diseminada crónica  Predomina en sexo masculino, mayores de 50 años o con fallas leves de la IMC, alcoholismo, tabaquismo, corticosteroides en bajas dosis.  Manifestaciones clínicas: predominio de síntomas focales, úlceras mucosas, granulomas o úlceras cutáneas, lento deterioro del estado general, laringitis granulomatosa, hepatosplenomegalia leve, síndrome de Addison, lesiones pulmonares intersticiales o infiltrados difusos no excavados, raras veces meningoencefalitis crónica con LCR, hidrocefalia y demencia.  Evolución: puede llegar a ser fatal en años, la mayoría responde bien al tratamiento, fallas en pacientes con Addison y ataque del SNC.  Diagnóstico: hallazgo de H. capsulatum en biopsias de las lesiones focales (histopatología, microscopía y cultivos), las pruebas serológicas clásicas son de gran utilidad, la prueba cutánea da resultados variables.

Dia gnóstic o     

Hemocultivos Esputo LBA Escarificación cutánea Serología

Tr atamiento  a) Primo-infección sintomática.   b) Pulmonar crónica excavada.  c) Diseminada crónica.  d) Diseminada subaguda.  e) Diseminada aguda.  f) Formas inmunológicamente mediada.

Tr atamiento Primo-infección sintomática:  Sólo requiere tratamiento cuando son muy extensas, cuando no remite a la 6º semana o en huéspedes inmunocomprometidos. Se indica itraconazol 200 a 400 mg/día, durante 3 meses.  Casos graves, con insuficiencia respiratoria. Indicar prednisona 60 a 80 mg/día + anfotericina B IV hasta la dosis total de 600-800 mg o itraconazol 200-400 mg/día por 3 meses.  Reacciones de hipersensibilidad como eritema nudoso, artritis, pericarditis, pleuresía, usar AINES +itraconazol 200 mg/día hasta superar el problema.

Tr atamiento Histoplasmosis pulmonar crónica excavada:  Tratamiento médico es exitoso en el 90 % de los casos. Itraconazol 200 mg/día durante 6 a 12 meses, 20 % de recidivas. Ante recidivas o falta de respuesta clínica, indicar anfotericina B IV 0,7 mg/kg/día hasta completar 40 mg/kg.  Tratamiento quirúrgico sólo excepcional, alto riesgo y frecuentes complicaciones (hemorragias, fístulas broncopleurales, infecciones).

Tr atamiento Histoplasmosis diseminada crónica:  El tratamiento de elección es itraconazol 100-200 mg/día, durante 6 meses.  Anfotericina B 0,7 mg/kg/día hasta completar 35 mg/kg de peso, sólo en casos de interacción de drogas (uso de antiácidos, bloqueadores de receptores H2, fenitoína, terfenadina, ciclosporina) y cuando fracasa el itraconazol (muy raro).  En insuficiencia suprarrenal adicionar 30 mg/día de hidrocortisona. Endocarditis (excepcional), anfotericina BIV 0,7 mg/kg/día + reemplazo valvular. Tasa de mortalidad de la endocarditis 50 %.

Tr atamiento Histoplasmosis diseminada crónica con compromiso meningoencefálico:  Respuesta pobre al tratamiento ~ al 50 %.  Anfotericina B hasta la dosis total de 40 mg/kg de peso, dejar profilaxis secundaria con itraconazol 200 mg/día o fluconazol 400 mg/día por 2 años. Requiere con frecuencia shunt ventrículo-atrial o ventrículoperitoneal. En casos muy graves anfotercina B intratecal 0,1 a 0,5 mg en 5 mL LCR + 20 mg de hidrocortisona, 2 veces por semana (peligro de aracnoiditis y hemorragia)

Tr atamiento Histoplasmosis diseminada subaguda:  Itraconazol 300 mg cada 12 horas (después de las comidas) durante 3 días; luego 200 mg cada 12 horas durante 6 meses. Indicar anfotericina B IV 0,7 mg/kg/día, hasta completar 40 mg/kg de peso en caso de vómitos o diarrea, TBC concomitante o meningoencefalitis.  En casos asociados al SIDA mantener 400 mg/día durante 3 meses, luego 200 mg/día como profilaxis secundaria hasta tener 2 recuentos de células CD4 + > 150/µL como respuesta a la TARGA. Profilaxis primaria no es necesaria en Sudamérica para personas HIV + con CD4 < 100/µL.

Tr atamiento Histoplasmosis diseminada aguda:  Anfotericina B 0,7 mg/kg/día hasta completar 40 mg/kg de peso. Indicar AMB-L o ABLC 3 a 5 mg/kg/día, en caso de fracaso intolerancia o insuficiencia renal (alto costo). Formas mediadas inmunológicamente: Histoplasmomas: quirúrgico, salvo cuando está calcificado. Síndrome mediastinal: itraconazol 200 mg/día durante 6 a 18 meses, a veces cirugía.