Higado Graso

Hígado Graso No Alcohólico Dr Eduardo R. Marín-López FAGA División División de de Medicina Medicina Interna Interna Departamento Departamento de de Gastroenterología Gastroenterología Hospital Hospital Beneficencia Beneficencia Española Española de de Puebla Puebla Puebla, Puebla, Pue. Pue. México México

Primera Descripción

Nonalcoholic steatohepatitis.The Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease Ludwing J, Viggiano TR, McGuill DB, Oft BJ Mayo Clin Proc 1980;55:434-438

Enfermedad por Hígado Graso Espectro histopatológico histopatológico •• Espectro Esteatosis –– Esteatosis Esteatohepatitis –– Esteatohepatitis Cirrosis –– Cirrosis

Dos formas formas clínicas clínicas •• Dos Alcohólica –– Alcohólica No Alcohólica Alcohólica –– No

Hígado Graso No Alcohólico

• Enfermedad crónica del hígado muy común • Semeja enfermedad hepática por alcohol • Ocurre en pacientes que niegan ingesta de alcohol • Las implicaciones clínicas deriva de su presencia común en la población general y por su potencial progresión a enfermedad terminal del hígado

Esteatosis y Esteatohepatitis No Alcohólica Definición • Biopsia hepática con: • • • •

Grasa macrovesicular Degeneración balonoide Hialino Mallory Fibrosis o cirrosis – Zona 3 perisinusoidal

• Ingesta no significativa de alcohol (< 20g/sem) • Esteatosis y Esteatohepatitis No Alcohólica:  Espectro del Síndrome de NAFLD

> 24% 20-24% 15-19% 10-14% 0- 9%

No data

Datos Epidemiológicos de NASH Sexo Femenino Obesidad

60%-83% 40%-100%

Diabetes mellitus tipo II, Hiperglicemia o intolerancia glucosa

20%-75%

Hiperlipidemia

20%-81%

Reid AE Gastroenterology 2001,710-723

NAFLD Prevalence Adults

Obesity

Steatosis (66%)

Steatohepatitis (19%)

(≥ 20 years)

(BMI ≥ 30 kg/m2)

U.S.A (200.9 millions)

22.5% (42.2 millions)

30.1 millions

8.6 millions

Mexico (53.6 millions)

20.7% (11.1 millions)

7.4 millions

2.1 millions

2000 U.S.A. Census of population and housing INEGI Censo 2000. Mexico

Prevalencia en México • Bernal R y cols – Obesos 17% • Roech F y cols – Obesos 17.5% – DM 14.6 • Lizardi J y cols – Obesos14.3% – Síndrome metabólico 22%

Rev Gastro Mex 2006;71: 446-452 Rev Gastro Mex 2006; 71:453-459

Consumo de Alcohol en Estudios de NAFL Límite de Exclusión (g/semana) 0

40

140

Ludwig

Powell

Bacon

Diehl

Angulo

Teli

Lee

George Bonkovsky Metteoni

NAFLD - Patogénesis Hígado Sano (balance)

Hígado Graso

Producción Producción Especies Reactivas de O2

Defensas Antioxidante

Especies Reactivas de O2

Acidos grasos LPS Hierro Meds Alcohol

Defensas Antioxidante

Hepatocito

Adipocito

Insulina TNF-α Rad PC-1 Leptina X Acidos grasos

↑↑Acidos grasos

Ac grasos

lipolisis

TNF-α Rad Captura PC-1 X Leptina Acidos grasos

Insulina Mitocondria β oxidación Sobrecarga

CYP4A CYP2E1

Peroxidación Lipidos Accumulación de Ácidos grasos Glucolisis

ApoB-100 X

Aumento sintesis AG Accumulación de TG

Lipidos Muy Baja Densidad CP1010176-3

Hiperinsulinemi a

Peroxidación Lipidos

Inducción de Citocinas Ligando Fas

Causas y Síndromes Asociados a NAFLD • Primarias Obesidad Diabetes mellitus tipo 2 Hiperlipidemia Condiciones asociadas a resistencia a insulina

Falck-Ytter Y et al. Sem Liv Dis 2001; 17-26

Causas Secundarias de Hígado Graso Nutricional

Drogas aa

Metabólica/genética

Desnutrición Proteícocalórico (b(b))

Glucocorticoides (b(b))

Lipodistrofia (b(b))

Estrógenos Sint (b(b))

Starvation

Aspirinacc))

Disbetalipoproteinemia (b(b))

Nutrición parenteral total

Bloq canales Ca

(b (b))

(b (b))

Pérdida de peso rápida (b(b))

(b (b))

Amiodarone

(d (d))

Tamoxifen (b(b)) Tetraciclina

(c (c))

Sprue Celiáco(c(c))

Metotrexate (b(b))

Cirugía para obesidad (b(b))

Maleato Perhexilina (d(d)) Acido Valproico (c(c)) Cocaina(c(c))

Weber-Christian (b(b)) Enf Wolman

(d (d))

Depósito Ester Colesterol (d(d)) Hígado agudo graso del embarazo (c(c))

Otras Enfermedad inflamatoria intestinal (b(b)) Diverticulosis intestino delgado con sobrepoblación bacteriana (b(b)) Infección VIH (b(b)) Hepatotoxinas Intox Fosforos (c(c)) Exposición Petroquímica (b(b,c,c)) HongosToxicos (b(b)) Solventes Orgánicos Toxina Bacillus cereus (c(c))

Agentes Antivirales Zidovudina(b(b)) Didanosina(c(c)) Fialuridina(c(c)) a. Lista Parcial agentes que producen hígado graso en H b. Causas de predominio-esteatosis macrovesicular

c. Causas de predominio- esteatosis microvesicular d. Causas de Fosfolipidosis hepática

Componentes del Síndrome Metabólico Glucosa en ayunas > 110 mg/dl IMC >30 kg/m² Sobre peso 25-29.9 kg/m² Obesidad central – Circunfencia de cadera > 102 cm en hombres y > 88 cm en mujeres • Presión arterial > 130/85 mm Hg o tratada con medicamentos • Triglicéridos séricos > 150 mg o en tratamiento con fibratos • Colesterol HDL < 40 mg/dL en hombres y < 50 mg/dL en mujeres • • • •

3 de 5 criterios

Características Clínicas para el Diagnóstico de NASH • Historia de elevación ligera crónica de aminotransferasas: ASINTOMATICA • Sin historia de uso o abuso de alcohol significante, confirmada por los familiares y por el médico • Asintomático o síntomas no específicos • Sin señales de enfermedad hepática crónica (excepto en pacientes con cirrosis asociada a NASH)

Características Clínicas y de Laboratorio de NASH Síntomas

Signos

Laboratorio

Común

Asintomáticos (48%-100%)

Hepatomegalia

2-4 x ALT y AST ALT/AST<1 FAlcalina ↑ elevada en ⅓ TP, albumina, bilirrubina nls Ferritina elevada (53%-62%)

No común

Dolor CSD Fatiga Malestar

Esplenomegalia Telangiectasias Eritema palmar Ascitis

ANA (< 1/320) Saturación transferrina ↑ Mutación del gen HFE CYS282TYR

NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE IS COMMUN IN MORBIDLY OBESE INDIVIDUALS WITH NORMAL AMINOTRANSFERASES Merriman RB et-al, Gastroenterology 2003; 124,Suppl 1. A-M1389 • Estudio de cohorte • 44/65 pacientes con OBESIDAD MORBIDA sometidos a cirugía bariátrica • No estudios de imagen 20/44 » NASH » Esteatosis simple » Histología normal

24.9% 1 Fibrosis 12/44 27.3% 23/44 52.3

 Nuevas estratagias en la investigación para diagnóstico de NAFLD

Características para el diagnóstico de NASH Imagenología • Hígado brillante (hiperecogénico) por ultrasonido-CSD • Disminución de la densidad del hígado comparado con el bazo en TAC, usualmente difuso o focal • Grasa focal brillante en T1 por RMN

Hígado Graso

PAPEL DE LA BIOPSIA HEPATICA EN NAFLD • Confirmar el diagnóstico • Instrumento para conocer gravedad • La presencia de NASH y fibrosis requiere de ingresar a pacientes en estudios controlados de tratamiento • La presencia de cirrosis puede conducir al escrutinio de várices esofágicas y hepatocarcinoma

Histología del Hígado Graso No Alcohólico

Datos Histológicos

Marcadores Combinados de Fibrosis/Fibrogenesis en Hígado Graso No Alcohólico Prueba Sistema

n

BAAT score

93 0.84 (CI: N/S)

Edad, IMC, ALT, Trigliceridos

267 0.86 (CI: 0.77, 0.91)* 0.75 (CI: 0.61, 0.83)†

α2-macroglobulina, apolipoproteina A1, haptoglobulin, bilirubin T, GGT

733 0.88 (CI: 0.85, 0.92)* 0.82 (CI: 0.76, 0.88)†

Edad, IMC, plaquetas, albumina, radio: AST/ALT, ICHO/diabetes

61 0.87 (CI: 0.66, 1.0)

Combinación de varias proteinas MEC y proteinasas ‡

Metavir

Fibro test Brunt Modificado

NAFLD fibrosis score

Brunt

ELF

Scheuer

Modificado

ROC para fibrosis avanzada

Componentes

* Entrenamiento † Validación ‡ Componentes utilizados incluyen: HA:Acido Hialurónico, colágena IV, colágena VI, TIMP-1: tejido 1 inhibidor de metaloproteinasas PIIINP: péptido terminal-amino de procolagena III

The NAFLD Fibrosis Score: A Noninvasive System That Accurately Identifies Liver Fibrosis In Patients With NAFLD Paul Angulo¹, Jason M Hui, Giulio Marchesini 4, Ellisabetta Bugianesi, Jacob George, Geoffrey C Farrell, Felicity Enders, Sushma Saksena, Alastair D Burt 3, John P Vida, Keith Lindor, Schuyler O Sanderson, Marco Lenzini, Leon Adams, James Kench², Terry M Therneau and Christopher P Day Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, University of Necastle London, University of Bologna and University of Sydney

Este estudio concluye que con este simple esquema separa pacientes con NAFLD con y sin fibrosis avanzada, evitando la biopsia en 549/733 pacientes (75%), con una correcta predicción en 496 (90%)

Angulo Angulo P, P, et-al et-al Hepatology Hepatology April, April, 2007 2007

Variables que Predicen la Gravedad de la Fibrosis • NAFLD Fibrosis Score = • • • • • •

- 1.675 + 0.037 x edad (años) + 0.94 x IMC (kg/m²) + 1.13 x Intol CHO/diabetes (si = 1, no = 0) + 0.99 x radio-AST/ALT - 0.013 x plaquetas (x 109 /L) – 0.66 x albumina ( g/dL)

Paul Angulo et-al Hepatology, Abril, 2007 en Prensa

1.0

ROC Curve of 20-fold cross validation on all data (n =733) 0.8 0.4

Sensivity

0.6

-1.455

-1.455

0.676 0.676

0.2 0.0

Estimation Validation

0.0

0.2

0.4

0.6

1-specificity Angulo et al.Hepatology, April 2007

0.8

1.0

Meta-Análisis en Fibrotest

Elastografía y RMN

Estadios en la Historia Natural de Esteatohepatitis En Niños: Es similar que en Adultos ?

Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children: A Follow-up Study for up to 16 years Feldstein AE, et-al. Gastroenterology 2003;124, Suppl 1. A- 218

Antecedentes •

Hígado graso no alcohólico (NAFLD) causa es la mas común de enfermedad crónica del hígado en muchos países

•

NAFLD puede progresar a cirrosis e insuficiencia hepática

•

NAFLD ha sido descrito extensamente en población adulta, en niños los datos son escasos y la historia natural permanece desconocida

Resultados Datos Demográficos y Clínicos (n = 57) Med ± SD o proporción

Edad (años)

13.9 ± 4 (4-19)

Sexo (M/F)

30/27

Tipo of presentación Asintomática Sintomática Signos and síntomas Dolor abdominal Fatiga Hepatomegalia Acantosis Nigricans

25% 75% 53% 26% 26% 9%

Datos Clínicos en Niños con Hígado Graso

IMC > 32

ID N DM

ID DM

H TA

Co l

TG

ad be si d O

%

80 70 60 50 40 30 20 10 0

Seguimiento a Largo Plazo • Mediana de seguimiento 5.6 ± 3.3 ( rango 0 a 16) años Tretamiento recomendado: • Modificaciones al estilo de vida (dieta + ejercicio) en 38 (66%) • Medicamentos 6 (11%) (Urso, Vitamina E, clofibrato) Ultimo seguimiento: • Permanecen obesos (82%) • 75% con PFH’s anormales • 50% sintomáticos (dolor abdominal y/o fatiga) • Diabetes tipo II (n = 2) 4 / 6 años despues-Dx de NAFLD

Long-Term Long-Term Survival Survival

During follow up:

– One patient died (of non-liver related causes) – One patient with cirrhosis at presentation underwent liver transplantation 6 years after NAFLD diagnosed – Expected death for an age- and gender-matched population was 0.172

Survival

Death or Transplant 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Observed Expected

p < 0.01

0

2

4

6

8

Years

10

12

14

16

Problemas en Niños y Adolescentes • NAFLD en niños es frecuentemente sintomático y asociado resistencia a insulina • Un grupo especial de niños obesos progresa a cirrosis y requiere trasplante de hígado • Es necesario un tratamiento efectivo para niños • Prevención, educación familiar, escolar y orientación médica

ESTEATOSIS Y ESTEATOHEPATITIS EN PACIENTES CON HEPATITIS C • Esteatosis y fibrosis mas frecuente en genotipo 2 y 3   Riesgo de Nash y progresión de la enfermedad • Infiltración grasa es un efecto viral ? • Reducción de grasa con RVS • Independiente del IMC ? • IMC  y fibrosis y pobre tolerancia de PEG-RBV

Hepatocyte Hepatocyte Apoptosis Apoptosis in in Patients Patients with with Nonalcoholic Nonalcoholic Steatohepatitis: Steatohepatitis: Quantification Quantification and and Clinical Clinical Relevance Relevance Feldstein Feldstein A. A. et-al et-al Gastroenterology Gastroenterology 2003; 2003; 125:437-443 125:437-443 • Apoptosis hepatocelular es un mecanismo que contribuye a progresión de la enfermedad hepatica • Induce muerte celular vía receptores Fas • Dependientes de caspasas • Apoptosis en pacientes con Nash, cuál es su relevancia clínica?

Tratamiento de la Esteatohepatitis No Alcohólica Diabetes Factores de riesgo del tratamiento Tratamientos

Proteger el Hígado

Resistencia a insulina

Obesidad

Dieta Ejercicio Meds ? Cirugía

Metformin ?? Drogas Tiazolidinedionas Troglitazone Vitamina E Darglotazone AUDC Rosiglitazone Deplesión de hierro

Sobrevida Largo-plazo en NAFLD (n=98) Quién..?

Sovrevida (%)

100

Tipo 1 (esteatosis simple)

80 Tipos 2-4 (Esteatohepatitis, fibrosis)

60

• Cirrosis en 23% (10-15 años)

40

• Muerte en 11% (años)

20

p = 0.19

0 0

6

12

Matteoni et al. Gastroenterology 1999

18

24

30

Meses

36

42

48

54

60

Fat Distribution and NAFLD

Tratamiento de NAFLD Por qué..?

Clark J, et al. Gastroenterology 2002

•

La causa más común de enfermedad hepáticaRulh crónica CE, Everhart JE. Gastroenterology 2003

•

Potencial progresión a fibrosis, cirrosis y cáncer hepático – 673 biopsias hígado : • 66% algún grado de fibrosis • 25% fibrosis septal • 14% cirrosis

Angulo P. N Engl J Med 2002

– 70% casos de cirrosis criptogénica tienen NASH Caldwell S, et al. Hepatology 1999 Estadio cirrótico de NAFLD puede ser una condición – pre-maligna

Bugianesi E, et al. Gastroenterology 2002 Ratziu V, et al. Hepatology 2002

Componentes del Síndrome Metabólico Glucosa en ayunas > 110 mg/dl IMC >30 kg/m² Sobre peso 25-29.9 kg/m² Obesidad central – Circunfencia de cadera > 102 cm en hombres y > 88 cm en mujeres • Presión arterial > 130/85 mm Hg o tratada con medicamentos • Triglicéridos séricos > 150 mg o en tratamiento con fibratos • Colesterol HDL < 40 mg/dL en hombres y < 50 mg/dL en mujeres • • • •

3 de 5 criterios

Riesgo Cardiovascular, Cáncer, Enfermedad Vascular Cerebral y Calidad de Vida • Incremento de infarto, HTA > 25% • Hígado como primera causa de Ca en obesidad • Trombosis cerebral > 20% • Pésima calida de vida • Adolescentes y riesgo futuro de muerte por daño cardiovascular

Tipos de Cáncer e Indice de Masa Corporal

Calle EE, et al N Engl J Med 2003

Obesidad y Falla Cardiaca Hombres

Carcinoma Hepatocellular in (NAFLD) Cirrhosis Criptogenic 50 45 40 35 30

Cryptogenic HCV HBV Alcohol

% 25 20 15 10 5 0

Obesity (BMI > 30 kg/m2)

Triglycerides > 200 mg/dL

Bugianesi Bugianesi E, E, et et al. al. Gastroenterology Gastroenterology 2002 2002

Type 2 diabetes mellitus

Tratamiento de NAFLD Cómo..? • Tratamiento de Condiciones Asociadas Obesidad Diabetes Hiperlipidemia • Tratamiento farmacológico Medicamentos sensibilizantes de insulina Antioxidantes Medicamentos ↓lipidos Acido Ursodeoxicólico Otros

Referencia

Tratamiento

Número pacientes

Tipo de estudio

Duración del seguimiento

Respuesta bioquímica

Respuesta histológica

Dieta Drenick Drenick Eriksson Andersen Rozental

Ayuno Dieta Dieta Dieta Dieta severa

11 7 3 41 5

Abierto Abierto Serie C Abierto Abierto

1.5-3.5 m 2-7 m 12 m 4-23 m 1-4 sem

N/E N/E Mejoría Mejoría No

Variable Variable Mejoría Variable Variable

Dieta + ejercicio Ueno Palmer

Dieta + Ejerc Dieta + Ejerc

25 39

Abierto Serie C

3m 2-111 m

Mejoría Mejoría

Mejoría N/A

Ag. reductores Harrison

Orlistat

10

Abierto

6m

Mejoría

Mejoría

Cirugía Luyckx Silverman

Gastroplastía Bypass gástr.

505 91

Abierto Serie C

24 m 2-61 m

Mejoría Mejoría

Mejoría Mejoría

Taurina AUDC AUDC AUDC AUDC

10 24 24 31 166

Abierto Abierto AC Abierto AC

6-17 m 12 m 6m 6m 24 m

Mejoría Mejoría Mejoría Mejoría No

N/E Mejoría N/E N/E No mejor que placebo

Ag. Citopro. Obinata Laurin Guma Ceriani Lindor

Referencia

Antioxidantes Lavine Abdelmalek Gulbahar Antihiperlipémicos Laurin Basaranoglu Saibara Horlander Nair Antidiabéticos Coyle Caldwell Neushwander Azuma Combinación Méndez-Sánchez Akyuz Cicek Dufour

Tratamiento

N=

Estudio

Vitamina E Betaine N-acetilcisteina

11 Abierto 8 Abierto 11 Abierto

Clofibrato Gemfibrozil Bezafibrato Atorvastatina Inhib. 3HMG-CoA reductasa

16 46 2 7 13

Abierto A Aleatorio Abierto Abierto Casos C

Metformin Troglitazona Rosiglitazona Pioglitazona

2 10 30 7

Dieta vs. AUDC + dieta Rosiglitazona vs. Metformin vs. Dieta AUDC vs gemfibro. AUDC + Vitamina E

Seguimiento

Respuesta bioquímica

Respuesta histológica

4-10 m 12 m 3m

Mejoría Mejoría Mejoría

N/E Mejoría N/A

12 m 1m N/R 21 m <6 m

No Mejoría N/A Mejoría N/A

No N/E Mejoría Mejoría No

Abierto Abierto Abierto Abierto

4-11 m 4-6 m 48 sem 3m

Mejoría Mejoría Mejoría Mejoría

Mejoría Mejoría Mejoría N/A

23 Ciego Al C

6 sem

N/E

47 Abierto

12 m

34 AC 48 CAC

12 m 24 m

Mejoría en 2 grupos Mejoría en 3 grupos Mejoría Mejoría

No N/E Mejoría esteatosis

Fruta

Tacos Carne

Queso

Pasta

Papa Mantequilla

Dieta en NASH Contenido Dieta

NASH (n=25)

Controles (n=25)

Total de Kcal/Kg

33 ± 5

32 ± 6

Fibra (g)

13 ± 4

23 ± 8*

Grasa total (g) Grasas Sat Grasas Mono Grasas Poli Radio P/S

102 ± 31 40 ± 13 52 ± 17 10 ± 5* (10% GT)* 0.24 ± 0.1

92 ± 35 29 ± 11* 48 ± 17 13 ± 4* (15% GT)* 0.45 ± 0.1*

Vitaminas (mg) C E

84 ± 43 5.4 ± 2

144 ± 63* 8.7 ± 3*

Hierro (mg)

12 ± 2

15 ± 4*

Musso Musso G, G, et-al. et-al. Hepatology Hepatology 2003; 2003; 37:909-916 37:909-916

Volume 353:2111-2120 November 17, 2005 Number 20Next

Randomized Trial of Lifestyle Modification and Pharmacotherapy for Obesity Thomas A. Wadden, Ph.D., Robert I. Berkowitz, M.D., Leslie G. Womble, Ph.D., David B. Sarwer, Ph.D., Suzanne Phelan, Ph.D., Robert K. Cato, M.D., Louise A. Hesson, M.S.N., Suzette Y. Osei, M.D., Ph.D., Rosalind Kaplan, M.D., and Albert J. Stunkard, M.D.

Adherencia al Tratamiento y Pérdida de Peso

Wadden T et al. N Engl J Med 2005;353:2111-2120

Adherencia al Tratamiento y Pérdida de Peso

Wadden T et al. N Engl J Med 2005;353:2111-2120

(%) Contenido Trigliceridos Hepaticos

Pérdida de Peso y NASH 18 p<0.02

p<0.02

16 14 12 10 8 6 4 2 0

Control DMNID

Petersen Petersen DK. DK. et-al et-al Diabetes Diabetes 2005;54:603-608 2005;54:603-608

DMNID Antes ↓ peso

Después de ↓ peso

Energy expenditure of physical activity

Energy Expenditure (kcal/h)

1200 1000 800 600 400 200

All-out competitive sports Running 10 mph

Running 6 mph Climbing stairs Sexual intercourse Gardening Walking 4 mph Bicycling Walking 2 mph Chewing gum (11 kcal/h) Adapted from: Alpers. Undergraduate Teaching Project. Nutrition: energy and protein. American Gastroenterological Association, 1978.

Ursodeoxycholic Acid for Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis: Results of a Randomized Trial Keith Keith D Lindor, Kris Kris V Kowdley, Kowdley, E E Jenny Jenny Heathcote, Heathcote, M M Edwyn Edwyn Harrison, Harrison, Roberta Roberta Jorgensen, Jorgensen, Paul Paul Angulo, Jame F Lymp, Laurence Laurence Burgart Burgart and and Patrick Patrick Colin Colin ( HEPATOLOGY HEPATOLOGY 2004;39 2004;39 770-778) 770-778)

 Estudio prospectivo, aleatorizado, doblemente ciegoplacebo y controlado en 107 pacientes  13 centros en EU y Canada  Biopsia con NASH  Acido Ursodeoxicólico vs Placebo por dos años  No diferencia significativa en el grado de esteatosis, necroinflamación o fibrosis en ambos grupos  El AUDC No es mejor que placebo en pacientes con NASH

Metformin vs Rosiglitazona

Grasa Hepática (%)

20

Rosiglitazona Metformin

NS

15 10 5 0 Antes Después

Tikkainenn Tikkainenn m. m. et-al. et-al. Diabetes Diabetes 2004;53:2169-2175 2004;53:2169-2175

Antes Después

Metformin en NASH Evolución ALT

Histología

Marchesini (2001)



SD

Uygun (2004)



No cambios

No cambios

+/-

Schwimmer (2005)



SD

Bugianesi (2005)



Mejoría

Nair (2004)

Pioglitazona

Belfort R et al. N Engl J Med 2006;355:2297-2307

Canabinoides Endógenos

Hígado

Síntesis de Grasas

Adipocito

Masa Corporal

Cerebro

Apetito

Músculo

Resistencia Insulina

Nivel de Adiponectin (μg/ml)

Rimonabant en Pacientes con Sobrepeso 9,5 9,0 8,5 8,0 7,5 7,0 6,5 6,0 5,5 5,0 4,5 4,0

Basal 1 Año

Placebo NEJM 2005; 353:2121-2134

* †

5 mg

20 mg

ALT y Pentoxifilina 140 P<0.0001

120

ALT (IU/L)

100 80 60 40 20 10 0 0m

1 mes

2m

Satapathy Satapathy SK, SK, et-al. et-al. Am Am JJ Gastroenterol Gastroenterol 2004; 2004; 99:1946-1952 99:1946-1952 Adams Adams LA, LA, et-al. et-al. Am Am JJ Gastroenterol Gastroenterol 2004; 2004; 99:2365-2368 99:2365-2368

3m

6m

TNF en NASH 3.00

#

2.50

(pg/mL)

2.00 1.50 1.00 0.50 0.00 Controles J Hepatol 2006; 44:1167-1174

Esteatosis simple

NASH

Losartan y Marcadores de Fibrosis HA Colágena P-III(mg/mLI) (mg/mL) (U/mL)

200

10

0.9

150

8

0.7

100

6

0.5

50

4

0.3

0

2

0.1

P-III-P Ac Hialurónico Colágena

0

12

Yokohama S, et-al. Hepatology 2004;40:1222-1225

24

48 (semanas)

Telmisartan y NASH

Trigliceridos Sericos (mg/dl)

300

200

*** 100

0 Telmisartan 5mg Hypertension Hypertension 2004;43:993-1002 2004;43:993-1002

Losartan 5mg

Control

A new approach in the treatment of patients with NASH- Results of a pilot study • Trimetazidina (TMZ) droga anti isquemia mejora EO disminuye resistencia a insulina • 24 pacientes-TMZ vs 20 pacientes-Vita E con NASH (biopsia) • TMZ en superior a placebo en mejoría de enzimas, histología y dismininución de la resistencia a la insulina

Popescou A, et-al. Hepatology 2007;46 (2) A1145

Novel therapeutic approach for NAFLD using antiplatelet agents in an animal model • Aspirina, Ticlopidina y Cilostazol – Dieta deficiente en colina – Dieta alta en grasas y dieta normal • Mejoria en el grupo de Cilostazol de – – – –

Leptina Trigliceridos Colesterol HDL Disminución de esteatosis,inflamación y fibrosis

Fujita K, et-al, et-al. Hepatology 2007;46: A1181

Probiotics improve high-fat diet induced steatosis and insulin resistance through modulation of hepatic NKT cells • Dieta alta en grasa • Probiótico VSL # 3 • Evaluan histología, tolerancia a glucosa y contenido de células NKT • Mejora estatosis y resistencia a insulina • Modulan NKT c inhibiendo la señal de inflamación • Estas observaciones apoyan el concepto que los factores de la dieta y la flora intestinal promueven resistencia a insulina y NAFLD Ma X, et-al. Hepatology 2007;46: A160

TUNEL Células Pos/campo

Apoptosis 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0

*#

* p = 0.02 comparado vs estadio 1/2 #

p =0.01 comparado vs No fibrosis

Control (n=28)

No Fibrosis (n=4)

Stage 1/2 (n=20)

NASH

Stage 3/4 (n=10)

TUNEL Ceulas Pos /campo

TUNEL Células Positivas

7

*

6

P<0.01

5 4 3 2 1 0 Control (n=28)

NASH (n=34)

Apoptosis y Esteatohepatitis Implicaciones Terapeúticas ? Fas Caspase 8 Bid

O2

Disfunción Mitocondrial Citocromo C Activación Caspasa APOPTOSIS

O2 ROS

Inflamación Fibrosis

Feldstein A, et-al Gastroenterology 2003; 125:437-443

Pharmacological Therapy in NAFLD Drug

In vitro/animal studies

Open-label Promising Randomized Efficacy pilot Placebo-controlled

UDCA

+

+

+

+

No

Vitamin E

+

+

+

+

No

Betaine

+

+

+

+ (2 mo)

LFT’s

Metformin

+

+

+

N-Acetylcysteine

+

+

+

Rosiglitazone

+

+

+

Pioglitazone

+

+

+

Gemfibrozil

+

+

+

Bezafibrate

+

+

+

Pentoxifylline

+

+

+

Probiotics

+

+

+

Acipimox

+

Acarbose

+

Cirugía Bariátrica 200.000 160.000

# 120.000 80.000 40.000 0 96

97

98

99

00

Años

01

02

03

04

05

06

A 30-year-old man presented at our plastic-surgery clinic to request body contouring after massive weight loss (Panels A and B; inset shows patient before weight loss)

Greene A and Winograd J. N Engl J Med 2006;355:830

NASH y Cirugía Bariátrica Sujeto

Edad

Sexo Dias Op Exceso Peso Grado Perdido

Estadio

1

29

F

320

49%

1

0

2

1

2

39

F

237

79%

1

0

1

0

3

35

F

154

54%

2

0

1

0

4

49

M

332

33%

1

0

1

1

5

41

M

442

49%

2

0

1

1

6

48

M

141

55%

2

1

2

2

7

47

F

354

68%

2

1

2

2

8

44

M

320

55%

1

0

1

1

9

61

M

258

75%

1

0

1

0

10

35

F

240

51%

0

0

0

0

Mediana edad 43años, Mediana de dias operados 280, Mediana-exceso peso perdido 57%. Exceso peso perdido= Peso perdido/Exceso Peso x 100. Exceso de peso es peso Actual menor Peso Ideal a la RYGB

Prevención de Enfermedades Mediada por Insulina Medio ambiente / Genes

Normal

x

RI

Evaluación Nacional Consejo temprano

Obesidad

Diabetes Hipertensión Dislipidemia Enfermedad Vascular Enfermedad Hepática Cáncer

Terapias Emergentes

Revisar Básicos

Estrategias Actuales

Nuevas Ideas

•

Dieta

•

Resistancia Insulina •

•

Supplementos

•

Anti-citocinas

•

Apoptosis

•

Co-Morbidilidades •

Anti-oxidantes

•

Receptor Nuclear Ligandinas

Inflammación

Historia Natural del Hígado Graso No Alcohólico Hígado graso

8-20%

Esteatohepatitis

10-50%

Esteatohepatitis + Fibrosis 15%

Fibrosis + Cirrosis

10-15%

Hepatocarcinoma 1-4% Shet S et-al. Ann Int Med 1997; 126:137-145 Dam-Larse S et-al. J Hepatology 2003; 40: 1,70

Tratamiento para NAFLD Necesidad de estudios controlados con puntos clínicos finales relevantes • • • • • • •

AUDC (dosis altas) Vitamina E (α -tocoferol) Metformin Gemfibrozil Atorvastatina Tiazolidinedionas Pentoxifilina

Medicamentos nuevos en evaluación y en estudios pilotos • • • • •

Inhibidores de ACE Probióticos Anti- Monoclonal TNF-α S-Adenosilmetionina Antagonistas ReceptoresCB1 Canabinoides • Rimonabant

• • •

Nuevas drogas Citocinas Tratamientos blanco

Pérdida de Peso en Hígado Graso No Alcohólico • 25 pacientes –sobrepeso con HGNA • Dieta (25 kg/cal) + ejercicio por 3 meses Pre-Rx

Post-Rx

p

IMC(kg/m2)

31 ± 5

28 ± 4

0.05

AST (IU/l)

66 ± 30

27 ± 5

0.001

ALT (IU/l)

83 ± 46

27 ± 4

0.001

Colesterol (mg/dl)

223 ± 54

181 ± 41

0.05

Triglicéridos (mg/dl)

180 ± 103

117 ± 82

ns

Glucosa (mg/dl)

111 ± 16

95 ± 11

0.05

Ueno et al. J Hepatol 1997;27:103-7

Agentes Anti-Obesidad Cómo Funcionan ? • Sabutramina • Inhibe recaptura de 5HT, Norepinefrina y Dopa

• Orlistat • Inhibidor selectivo de lipasa

Ursodeoxycholic Acid Author

No. patients

Duration

Liver Enzymes

Histology

Laurin (1996)

24

12 mo

Improved

Improved (steatosis)

Guma (1997)

24

6 mo

Improved

ND

Ceriani (1998)

31

6 mo

Improved

ND

Holoman (2000)

24

6-12 mo

Improved

ND

Mendez (2002

23

1.5 mo

Improved

ND

Vajro (2000)

14

3-6 mo

No improvement

ND

Effects of Rimonabant on Metabolic Risk Factors in Overweight Patients with Dyslipidemia Jean-Pierre Després, Ph.D., Alain Golay, M.D., Lars Sjöström, M.D., Ph.D., for the Rimonabant in Obesity–Lipids Study Group N Engl J Med 2005; 353: 2121-2134

• • • • •

Reduce peso Disminuye TG, Colesterol Costo Efectividad Seguimiento Efectos adversos importantes

Historia Natural del Hígado Graso No Alcohólico Hígado graso

8-20%

Esteatohepatitis

10-50%

Esteatohepatitis + Fibrosis 15%

Fibrosis + Cirrosis

10-15%

Hepatocarcinoma 1-4% Shet S et-al. Ann Int Med 1997; 126:137-145 Dam-Larse S et-al. J Hepatology 2003; 40: 1,70

Metformin vs Rosiglitazona

Grasa Hepática (%)

20

Rosiglitazona Metformin

NS

15 10 5 0 Antes Después

Diabetes 2004;53:2169-2175

Antes Después

Antioxidantes Lavine Abdelmalek Gulbahar Antihiperlipidem Laurin Basaranoglu Saibara Horlander Nair Antidiabéticos Coyle Caldwell Neushwander Azuma

Combinación Méndez-S Akyuz Cicek Dufour

Vitamina E Betaine N-acetilcisteina

11 8 11

Abiert Abiert Abiert

4-10 m 12 m 3m

Mejoría Mejoría Mejoría

Clofibrato Gemfibrozil Bezafibrato Atorvastatina Inhib. 3HMG-CoA reductasa

16 46 2 7 13

Abiert AA Abiert Abiert CC

12 m 1m N/R 21 m <6 m

Metformin Troglitazona Rosiglitazona Pioglitazona

2 10 30 7

A A A A

4-11 m 4-6 m 48 sem 3m

Mejoría Mejoría Mejoría Mejoría

Dieta vs. AUDC + dieta Rosiglitazona vs. Metformin vs. Dieta AUDC vs gemfibrozil. AUDC + Vitamina E

23

CAC

6 sem

47

Abiert

12 m

34

AC

12 m

Mejoría N/A 2 grupos Mejoría No 3 grupos Mejoría N/A

48

CAC

24 m

Mejoría

No Mejoría N/A Mejoría N/A

N/A Mejoría N/A

No N/A Mejoría Mejoría No

Mejoría Mejoría Mejoría N/A

Mejoría esteatosis

SC: serie de casos, AC: Abierto controlado, AA: Abierto, aleatorio, CC: casos y controles, CAC: Ciego, aleatorizado, controlado, N/A: no evaluada, N/R: no reportado Modificado de: Neuschwander y cols 3