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HIPERPROLACTINEMIAS

Desde muy antiguo, ya se sabia que mientras la mujer producía leche no tenia reglas (Sd. amenorrea-galactorrea). Así surgieron, relacionado con su aparición, varios síndromes identificados por el nombre de los primeros que los describieron, como son: el síndrome de Chiari-Frommel, cuando aparecía después del parto, sin la presencia de tumor hipofisario; cuando el cuadro clínico se presentaba espontáneamente sin tumor hipofisario demostrable se denominó síndrome de Ahumada-Del Castillo y síndrome de Forbes-Albright al aparecer los síntomas asociados a tumor hipofisario. En la actualidad se prefiere no utilizar estos términos y agruparlos bajo el nombre genérico de hiperprolactinemia. Pero no es hasta 1970 cuando verdaderamente se conoce el porqué de este síndrome y es gracias a 3 innovaciones: -

Determinación de prolactina en sangre gracias a métodos de inmunoanálisis como el RIA.

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Mejores métodos de estudio por imagen (TAC y RM) para lesiones hipofisarias.

-

Existencia de fármacos agonistas dopaminérgicos como la bromoergocriptina o bromocriptina (PARLODEL).

Se concluye que de todas las mujeres con asociación de amenorrea y galactorrea, en un 80 - 90% de los casos se debe a una hiperprolactinemia, mientras que, si solo presenta amenorrea el porcentaje baja a un 30%.

► Recuerdo fisiológico La prolactina es una hormona que se sintetiza en la adenohipófisis por las células lactotropas. Su secreción está influenciada por el hipotálamo, que ejerce un efecto predominantemente inhibitorio, mediante la producción de uno o más factores inhibidores de la liberación de prolactina (PIF), que alcanzan la hipófisis a través de los vasos del sistema porta hipofisario. La determinación mas concluyente de este mecanismo inhibitorio es el hecho de que después de la sección del tallo hipofisario, simultáneamente a una disminución de las restantes hormonas hipofisarias, se produce un incremento de la secreción de prolactina.

El principal factor inhibidor de la liberación de prolactina (PIF) es la dopamina, aunque hay otros con mucha menos importancia como es el GABA. Al igual que hay factores inhibidores, también hay factores estimulantes de la liberación de prolactina; pero parecen tener menor importancia y también se conocen menos. Los hay de origen central y de origen periférico:

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De origen central: la TRH (hormona hipotalámica estimulante de TSH) actúa estimulando la secreción de prolactina.

-

De origen periférico existen varios:

o

Mecanismo de succión en pezón o aureola, o lesiones que puedan mimetizar este mecanismo; por la presencia de terminaciones nerviosas que desencadenan un proceso a nivel central.

o

Estrés, sueño, alimentación, estimulo del cuello uterino.

o

Opiáceos.

o

VIP, citoquinas y algunos factores de crecimiento.

o

Histamina, mediante los receptores H1 (mediante los H2 tiene papel inhibitorio).

¿Por qué la hiperprolactinemia produce amenorrea? El exceso de prolactina segregado por las células lactotropas inhibe la secreción pulsátil de la GnRH, condicionándose, así mismo, una alteración de los pulsos de secreción de las gonadotropinas, que da lugar a la alteración de la función gonadal, que en la mujer se traduce por una deficiencia estrogénica, anovulación y amenorrea. En situaciones normales, al aumentar los niveles de prolactina, la dopamina tendría que aumentar (mediante el mecanismo de feed-back) para ejercer su papel inhibitorio; pero en este síndrome hay una alteración de la secreción de dopamina. También se ha estudiado la posibilidad de que la propia prolactina bloquee el efecto de las gonadotropinas a nivel ovárico.

► CAUSAS Las causas se han ido conociendo según el avance en técnicas de imagen e inmunoanalisis. Desde el punto de vista didáctico las clasificamos en hiperprolactinemias de causa central o periférica.

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CENTRALESSon las mas frecuentes. i)

Prolactinomas: Es la patología que con más frecuencia produce hiperprolactinemia. Se trata de tumores benignos con hiperplasia de células lactotropas secretoras de prolactina. Con el tiempo ha habido variaciones en su significado según las

técnicas de imagen, ya que se veían tumores muy grandes y se pensaba que había que quitarlos inmediatamente porque podían producir ceguera y la muerte. Posteriormente se vio que entre un 5-20% del total de las autopsias en población normal tenían microprolactinomas (prolactinomas de menos de 1cm.) y que son tumores muy estables y no tan nocivos, ya que solo el 5% de ellos crece y evoluciona. Esta evoluciona va a ser la que determine el tratamiento. Diferenciamos microprolactinomas (masa < 1cm.) y macroprolactinomas (masa >1cm.), estos últimos son raros. ii)

Alteraciones de origen hipotalámico: Son lesiones que no van a producir prolactina, sino que provocan una desconexión hipotálamo-hipófisis, con fracaso de la acción tónica inhibitoria ejercida por la dopamina sobre las células lactotropas.

iii)

Alteraciones de origen hipofisario: Excluyendo el prolactinoma, se trata de adenomas de otros tipos de células hipofisarias, condicionando en su crecimiento una interrupción del aporte hipotalámico de dopamina a las células lactotropas.

 En estas lesiones hipotalámicas e hipofisarias, la elevación de los niveles de prolactina no son casi elevados en comparación con el prolactinoma. iv)

Sección del tallo hipofisario: Es una situación semejante a las anteriores en la que el fallo está en la falta de inhibición de la liberación de prolactina por la dopamina.

v)

Alteraciones centrales de tipo funcional: Lo que tiene lugar es una disfunción central de la regulación de la liberación de prolactina. Pueden ser ocasionados por situaciones fisiológicas o por fármacos:

-

Situaciones

fisiológicas:

Éstas

pueden

modificar

y

falsear

una

determinación de prolactina basal, por lo que hay que tenerlas en cuenta. •

Alimentación excesiva: secreción estimulada por las proteínas de la dieta.

-

•

Estrés, sueño.

•

Ejercicio físico intenso.

•

Coito reciente (estimulación del cuello uterino).

Fármacos:

Los

fármacos

pueden

producir

hiperprolactinemia

y

galactorrea y en ocasiones también amenorrea. Estos son: •

Sedantes y ansiolíticos  Fenotiazinas (inhibidores selectivos de la dopamina) y Benzodiacepinas (inhibidores del GABA).

•

Antidepresivos tricíclicos  éstos junto a los anteriores son los más frecuentes.

•

Antieméticos  Metoclopramida (PRIMPERAN) entre otras tiene función bloqueante de los receptores dopaminergicos.

•

Hipotensores  Reserpina y Alfametildopa.

•

Bloqueantes de los canales de calcio.

•

Antihistamínicos

H2



Ranitidina.

Se

usan

para

síntomas

estomacales y como se ha dicho antes, la histamina mediante los receptores H2 actúa como inhibidor de la dopamina, por lo tanto si bloqueamos dichos receptores se inhibe la inhibición y la dopamina aumenta.

•

Opiaceos  Heroína. Cada vez son más frecuentes sobre todo con el mundo de la drogadicción.



PERIFÉRICAS  Son más raras. i)

Hipotiroidismo primario: El déficit de hormonas tiroideas conlleva una elevación de la TRH por el mecanismo de feed-back negativo. Esta hormona es un factor estimulante de las células lactotropas para la liberación de prolactina.

ii)

Lesiones en la pared torácica: Se incluyen heridas quirúrgicas, traumatismos torácicos y herpes zoster. Pueden acompañarse de hiperprolactinemia y galactorrea, como consecuencia de estímulos neurógenos directos; ya que mimetizan el reflejo de succión y a la vez producen un aumento de opiáceos internos.

iii)

Aumento de los niveles de estrógenos: Anteriormente, las mujeres observaban que cuando dejaban de tomar la píldora entraban en amenorrea y se les descubría una hiperprolactinemia. Entonces se pensó que la causante de ésta era el exceso de estrógenos administrados con la píldora. Pero más tarde se vio que la hiperprolactinemia era una enfermedad intercurrente (como podría haber sido cualquier otra) en el periodo en que tomaban la píldora y que precisamente gracias a los estrógenos estas mujeres tenían menstruaciones normales; mientras que al dejar de tomarlos se destapaba la patología que tenían y entraban en amenorrea.

iv)

Insuficiencia renal y alteraciones hepáticas: Estas alteraciones modifican el metabolismo de la prolactina y sus factores reguladores.

 En resumen: A pesar de todas estas causas, en lo primero que tenemos que pensar, por ser más frecuente, es que se haya producido una elevación de la prolactina por: 1º) Micro o macroprolactinomas. 2º) Alteraciones centrales funcionales por fármacos. 3º) Hipotiroidismo primario

► CLINICA La clínica es muy variada. El proceso de evolución sigue un orden contrario a

y déficit de progesterona Fase lútea deficiente: Estrógenos normales

------------------------

y Progesterona↓ Normalidad: Estrógenos y Progesterona normales.



HIPERPROLACTINEMIA

PUERPERIO

PROCESO Amenorrea : ↓Estrógenos Anovulación: Estrógenos normales

-------------------------

lo que ocurre en el puerperio:

Mientras que en el puerperio se comienza con una función nula que poco a poco se va recuperando hasta la normlidad, con hiperprolactinemia podemos encontrar una paciente normal (asintomática) e ir deteriorándose secuencialmente la función ovárica hasta una amenorrea finalmente.

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Síntomas y signos:

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ASINTOMÁTICA: Los niveles de hormonas sexuales son normales a pesar de tener hiperprolactinemia.

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ESTERILIDAD: Ocurre en el defecto de la fase lútea y en anovulación, aunque las reglas aun pueden ser normales.

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AMENORREA: Los niveles de estrógenos ya disminuyen. Suelen ser secundarias, a no ser que la hiperprolactinemia se inicie con anterioridad al desarrollo puberal.

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GALACTORREA: Espontánea o tras la expresión de la mama fuera del periodo de lactancia. Galactorrea + amenorrea es un dato clínico que en el 80 –90 % apunta a una hiperprolactinemia.

-

ALTERACIONES POR HIPOESTROGENISMO: osteoporosis, disminución de la libido, etc.

-

SÍNTOMAS NEUROLÓGICOS: Ocurren en caso de macroprolactinomas u otros macroadenomas hipofisarios. Suelen ser la afectación del campo visual por compresión del quiasma óptico y cefaleas.

-

HIPOPITUITARISMO: En macroprolactinomas se pueden comprimir otras células hipofisarias y reducir la secreción hormonal de éstas.

► DIAGNÓSTICO El diagnóstico de hiperprolactinemia se basa en datos clínicos, pruebas de laboratorio y pruebas de imagen.

Historia clínica: Debe ser completa con un interrogatorio y examen

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físico detallados, que nos permita orientarnos hacia la causa de la hiperprolactinemia.

Pruebas de laboratorio:



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DETERMINACIÓN DE PROLACTINA: Se basa en medir sus niveles basales en plasma y es muy sencillo. Los niveles normales de prolactina son de menos de 25ng/ml. Si en la primera determinación se obtienen cifras elevadas debe repetirse y si se confirma nuevamente, se establece el diagnóstico de hiperprolactinemia. Pero la elevación debe ser clara; ya que como se ha explicado hay factores externos (comilona, ejercicio intenso o coito reciente) que pueden falsear los datos (por ejemplo:28ng/ml) Se tendrá en cuenta como una hiperprolactinemia importante cuando

los valores de prolactina sean mayores o iguales a100ng/ml. Se probó establecer test dinámicos estimulando e inhibiendo exógenamente la liberación de prolactina, y así evaluar su secreción, para intentar distinguir entre hiperprolactinemia funcional y tumoral; pero ningún estudio dinámico se ha demostrado útil.

-

OTRAS DETERMINACIONES:

o TSH  Hay que descartar que la causa sea un hipotiroidismo primario, que requeriría un tratamiento específico. Si la TSH está baja, es un indicador de que las hormonas tiroideas también lo están.

o Progesterona  Se valora por rutina en casos de esterilidad para ver si la mujer ovula o no.

Pruebas de imagen:



-

RADIOGRAFIA SIMPLE FOCALIZADA: Es una prueba diagnóstica muy importante. Debe ser la primera prueba de imagen a realizar y se hace de forma generalizada a toda mujer con hiperprolactinemia.

-

TAC O RM: Estas pruebas son más sensibles, pero no se realizan de forma generalizada, sino que previamente se hace una radiografía simple focalizada. Es indispensable uno de los siguientes requisitos para indicarlas:

o Prolactina ≥ 100 ng/ml.



o

Síntomas centrales o síndrome visual.

o

Radiografía focalizada previa patológica.

Estudio de campos visuales: Es una prueba que se realiza en embarazadas debido a que no se pueden exponer a radiación.

► TRATAMIENTO Cuando no se disponía de estas técnicas diagnósticas ni de un tratamiento farmacológico como en la actualidad, lo que se hacía era inducir la ovulación y en los casos en que se observaba tumor por radiografía simple, se extirpaba quirúrgicamente aun con las complicaciones y la alta tasa de recidivas que presentaba. En la actualidad la terapéutica es la siguiente:

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Ante una hiperprolactinemia aislada, aunque tenga un microprolactinoma no se hace nada.

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Ante una hiperprolactinemia persistente el tratamiento puede ser médico o quirúrgico según la causa.

Tratamiento médico:



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Cuando la causa es tiroidea se dará un tratamiento hormonal sustitutivo.

-

Cuando no es tiroidea el tratamiento de elección es el médico; aunque la paciente tenga un micro o macroprolactinoma, incluso con sintomatología visual o neurológica. Los fármacos por excelencia son los agonistas dopaminérgicos, los cuales se unen a los receptores dopaminérgicos de las células lactotropas tanto normales como tumorales. En ellas inhiben la síntesis y liberación de prolactina. Lo que se consigue es una normalización de los niveles de prolactina, junto con una disminución del tamaño del tumor (ya que funde los lactotropos). Con ello se observa una supresión de la galactorrea y una recuperación de la función gonadal en un corto plazo de tiempo tras la instauración del tratamiento. Los más usados son:

o

BROMOERGOCRIPTINA O BROMOCRIPTINA (PARLODEL): Su administración es de 3 cp/día. En casos de intolerancia se usan otros agonistas dopaminérgicos como la pergolina, lisuride...

o

CABERGOLINA: Está adquiriendo importancia actualmente ya que gracias a su acción prolongada se administra en una única dosis semanal; teniendo los mismos resultados que la bromocriptina.

 En el tratamiento a largo plazo se seguirá usando Bromocriptina o Cabergolina y en casos de seguir en amenorrea se acompañará con la píldora.



Tratamiento quirúrgico: El tratamiento consiste en la extirpación del adenoma + radioterapia focalizada. Se lleva a cabo este tratamiento en dos situaciones:

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Ante un macroprolactinoma con previo fracaso del tratamiento médico.

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Ante un macroadenoma (no prolactinoma) que comprime el tallo hipofisario.

► PROLACTINOMA Y EMBARAZO Las tasas de embarazos en mujeres con evidencia de prolactinoma era muy baja dado que se interrumpe el ciclo ovárico; pero con el uso de los agonistas dopaminérgicos hay un elevado porcentaje de ellos. En caso de embarazo, se suspende el tratamiento con bromocriptina mientras dure el proceso. Pero si se observa un aumento del tamaño del tumor (lo cual solo ocurre en un 5% de embarazadas) el tratamiento se volverá a instaurar. Durante el embarazo; el control de la prolactinemia y el prolactinoma consistirá simplemente en estudios evolutivos del campo visual para detectar un posible crecimiento del tumor. La medición de los niveles basales de prolactina no es útil, ya que las cifras son modificadas por el embarazo. También están descartadas las pruebas que emiten radiación como la radiografía simple focalizada y el TAC. Solamente en caso de que la mujer note síntomas neurológicos o se alteren los campos visuales se realizará una RM, que no irradia.

Náyade Martínez