Hepatitis Viral 2009

Hepatitis viral Definición Proceso inflamatorio agudo hepático caracterizado por necrosis de los hepatocitos causada por virus. Puede dar manifestaciones clínicas, alteraciones bioquímicas e inmunológicas. Evoluciona habitualmente a la mejoría pudiendo en algunos casos pasar a la cronicidad. Pueden producir hepatitis los virus hepatotropos, cuyo órgano blanco es fundamentalmente el hígado, como los virus A, B, C y D. Otros virus no hepatotropos como el Epstein-Barr, Virus Herpes y el Citomegalovirus que producen daño en diferentes órganos y sistemas, también pueden producir hepatitis.. Epidemiología Es una enfermedad mundial que afecta principalmente a la población infantil y adultos jóvenes. Las hepatitis A y E son más frecuentes en regiones en desarrollo y las hepatitis B y C son más frecuentes en los países desarrollados y en regiones subdesarrolladas de África y Asia. En Chile estamos en un período de transición epidemiológica; tanto en niños como en adultos; la principal etiología es la hepatitis A. Formas de transmisión Fecal-oral: Virus A y E Parenteral: A través de sangre y hemoderivados. Incluye también jeringas (drogadicción) y/o instrumentos punzantes (tatuajes). Esta es la forma de transmisión para los virus B y C. Sexual: Secreciones biológicas donde las principales provienen de contacto sexual. Esta vía puede ser utilizada por el virus B, motivo por el cual se considera una enfermedad de transmisión sexual. Es discutible para el virus C. Vertical: De la madre al recién nacido por vía transplacentaria. Corresponde al virus B. Discutible para el virus C. Clínica A

B

C

E

Incubación

3-6

4-24

6-12

6

Asintomático

90%

90%

95%

>90%

bajo

20%

Fulminante

1/1000 1/100

Cronicidad

no

10%

70%

no

Hepatocarcinoma

no

sí

sí

no

Las manifestaciones clínicas son similares cualquiera sea el virus responsable. Orientan a la etiología antecedentes epidemiológicos o de riesgo específico. Generalmente precedido de síntomas generales donde se destaca la anorexia, astenia y adinamia. La ictericia es de intensidad mediana, el dolor abdominal discreto y se encuentra la presencia de hepatomegalia. Los síntomas y signos desaparecen en 2-3 semanas. Existen otras formas que se presentan con menor frecuencia como la hepatitis fulminante en que aparecen síntomas de insuficiencia hepática aguda con desarrollo de encefalopatía hepática antes de las 8 semanas; la hepatitis colestásica que se caracteriza por mayor intensidad de la ictericia y el prurito; la hepatitis bifásica donde luego de un período de recuperación reaparecen los signos clínicos y de laboratorio que se prolongan hasta 4-5 meses; la hepatitis prolongada donde las manifestaciones clínicas y de laboratorio se prolongan hasta 4-5 meses y la hepatitis crónica en que se mantienen las alteraciones especialmente de laboratorio por más de seis meses. Diagnóstico Transaminasas: ALT y AST >10 veces. Cuando la afección es producida por virus hepatotropos, las transaminasas suelen alterarse mucho más, superando las 1000 UI/l al comienzo del período de estado. Bilirrubinemia: >5 veces y de predominio conjugado inicialmente. Fosfatasas alcalinas: levemente aumentadas. Protrombinemia: variable (índice pronóstico). Hepatitis A Diagnóstico Se realiza con la identificación de Ac IgM específico. El Ac IgM aparece en la fase temprana y persiste por dos a tres meses y el Ac IgG diagnostica infección previa. Prevención Medidas higiénicas: eliminación de aguas residuales, manejo de excretas y mejoría de condiciones sanitarias. Medidas principales en zonas en desarrollo. Inmunización pasiva: gamaglobulina convencional debe administrarse dentro de las 2 primeras semanas del contagio en dosis de 0.02– 0.06 ml/Kg. de peso. Se logra protección a los 3-6 días. Se indica en personas que viajan a zonas de endemia, contacto intrafamiliar, niños que acuden donde se ha declarado un brote y personal que lo atiende. Tiene el inconveniente de su corta protección (3-4 meses). Inmunización activa: Vacuna Está compuesta por virus inactivado, su nombre comercial es Abrís. Los preparados para niños son de 360 Unidades Elisa y para adultos de 720 Unidades Elisa. Su administración es IM en el músculo deltoides, y su forma de

administración es de 2 dosis con 2-4 semanas de intervalo y dosis de refuerzo a los 6 meses o 1 año. La eficacia de la primera dosis logra seroconversión cerca al 90% y 100% con la segunda. Está indicada en viajeros que pasen períodos prolongados en países donde la hepatitis A es endémica y ante brotes epidémicos en poblaciones de riesgo. Hepatitis B Introducción Entre sus factores de riesgo se encuentran los contactos hetero y homosexuales, drogadictos e infección perinatal. La adquisición perinatal en madres HBeAg positivas lleva a un 90% de riesgo de cronicidad, 25-30% en infantes, contrastando a <5% en adultos competentes. Los inmunocomprometidos presentan mayor probabilidad de desarrollar infección crónica. Historia natural Las manifestaciones clínicas de la Hepatitis B aguda no son diferentes de la hepatitis aguda por virus A aunque no presenta la forma colestásica ni la bifásica La infección crónica B es definida por la persistencia de HBsAg en el suero por 6 meses o más. La replicación viral es típicamente más activa en los años iniciales de infección crónica y es manifestada por la presencia de antígeno e (HBeAg) y DNA viral. La replicación activa causa injuria necroinflamatoria hepática con aumento del nivel de aminotransferasas. La pérdida del HBeAg y seroconversión a anti-HBe es un evento importante que es precedida por disminución del DNA viral. Algunos pacientes luego de la pérdida de marcadores de replicación quedan en un estado de Infección persistente B, con HBsAg positivo y sin inflamación hepática significativa, esos son los “portadores sanos”. En la infección crónica B, la incidencia de Cirrosis es de un 2-3% por año. El Hepatocarcinoma en HBV crónica es más común en los pacientes que han desarrollado cirrosis pero puede ocurrir aun en su ausencia. Los factores pronósticos para la progresión a cirrosis son la persistencia de replicación viral, mayor edad, elevación de los niveles de ALT y HBeAg positivo. Diagnóstico La interpretación de marcadores frecuentemente es incorrecta por lo que es importante conocer la secuencia de aparición y desaparición de estos y la información que aporta cada uno. HBcAc: Detecta Ac contra la proteína central (core), esta proteína rodea el DNA viral y es rodeada por HBsAg en el virión completo. Para su medición se

utiliza Elisa y se mide tres formas: IgM, IgG y total. Una prueba total positiva indica infección actual o previa. IgM positivo indica infección aguda e IgG positivo indica infección previa. HBsAg: Forma parte de la cubierta del virus, se produce en exceso en replicación, aglutinándose en el suero como partículas esféricas y filamentosas no infecciosas. Es detectado por RIE o Elisa e indica infección aguda o crónica. Su desaparición indica eliminación del virus. HBsAc: Detecta el anticuerpo dirigido contra el antígeno de superficie, indica infección pasada que ha logrado eliminarse y puede encontrarse en vacunados con éxito. HBeAg y HBeAc: Su presencia sugiere replicación activa. HBeAg se encuentra tanto en infección aguda como en hepatitis B crónica con replicación activa. En infección activa no es necesario ordenar esta prueba y en infección crónica indica fase replicativa. Cuando hay HBsAg y se sospecha una hepatopatía crónica esta prueba ayuda a tomar conductas terapéuticas. Criterios diagnósticos Hepatitis crónica B: HBsAg positivo >6 meses, DNA HBV >10 millones de copias, persistente o intermitente elevación de niveles de ALT/AST, biopsia hepática que muestra hepatitis crónica Portador HBsAg inactivo: HBsAg positivo >6 meses, HBeAg – antiHBe positivo, HBV DNA suero <10 millones de copias, niveles de ALT/AST persistentemente normales, biopsia hepática confirma ausencia de hepatitis significativa. Hepatitis B resuelta: Historia previa conocida de hepatitis B aguda o crónica o presencia: anti HBc + antiHBs, HBsAg negativa, HBV DNA suero indetectable, niveles normales de ALT.

Objetivos de la terapia Mantener una supresión virológica sostenida, mejoría del curso clínico, disminuir el riesgo de cirrosis, falla hepatocelular y HCC. La respuesta al tratamiento es evaluada en base a bioquímica (ALT), virológica e histológica. Interferón: Su beneficio en Hepatitis B fue reportado en 1970. Tiene efectos antiviral, antiproliferativo e inmunomodulador; aumenta la respuesta inmune de las células T citotóxicas. Sus dosis recomendadas son en adultos 5 MU diaria o 10 MU/ 3 V semana por 16 semanas en HBeAg + y 12 meses en HBeAg -. Los resultados con la terapia muestran que en niveles normales de ALT hay pobre respuesta. Lo anterior refleja ausencia de inflamación hepática mediada

por inmunidad. Los predictores de respuesta serían un alto nivel de ALT y Bajo nivel de HBV DNA. Lamivudine: Es un nucleósido oral que inhibe la síntesis de DNA del virus B suprimiendo la replicación viral. Reduce la actividad necroinflamatoria y existe mayor respuesta con mayores niveles de ALT. Es mejor tolerada, más segura y se administra por vía oral. En cirrosis descompensada es un tratamiento bien tolerado, el tratamiento por 6 meses logró mejorar el índice de Child. Prevención Acción sobre factores de riesgo: Se debe hacer la determinación de HBsAg en donantes de sangre y en donantes de órganos, se debe educar a la reducción de la promiscuidad sexual y al uso de preservativos así como a la disminución del hábito de intercambiar jeringas en drogadictos. Deben existir unidades de diálisis aisladas en pacientes HBsAg positivo. Inmunización pasiva: Se utiliza gamaglobulina hiperinmune a partir de donantes inmunizados contra virus B ya que la gamaglobulina estándar es ineficaz. Está indicada para la prevención de transmisión vertical, en inoculación accidental en personal sanitario no vacunado, en contacto sexual ocasional con persona infectada y en enfermos sometidos a transplante ortotópico de hígado por Hepatopatía causada por virus B. Inmunización activa: Vacunas Se utiliza la vía IM, la dosis en adulto es de 3 dosis de 20 ugr y la dosis en niños es de 3 dosis de 10 ugr. Se utiliza 1 dosis inicial, 2 dosis al mes y 3 dosis a los seis meses. Para la prevención de la transmisión vertical se requiere de una dosis de 0,5 ml de gamaglobulina hiperinmune al momento de nacer seguido de vacunación con pauta habitual. Hepatitis C Virus C Es causa común de cirrosis y HCC y es la causa actual más frecuente de transplante hepático. Luego de la identificación de la Hepatitis A y B, esta enfermedad fue catalogada como Hepatitis No A no B y en 1989 la hepatitis C fue identificada como la causa más importante de las Hepatitis no A no B. Historia natural Es un virus RNA, existen 6 genotipos y más de 50 subtipos. La falta de respuesta vigorosa de los linfocitos T y la tendencia a mutar parecen promover la alta tendencia a la cronicidad. El genotipo 1 se asocia a poca respuesta al

tratamiento. El virus C se replica preferentemente en el hepatocito pero no es directamente citopático por lo que lleva a la infección persistente. Modos de transmisión Exposición de sangre infectada: A través de una transfusión de sangre antes de 1992, en drogadictos, transplantes de órganos sólidos, prácticas médicas no seguras, RN de madres infectadas, sexo con personas infectadas, prácticas sexuales de alto riesgo y cocaína intranasal. Infección aguda El RNA del HCV es detectado entre la primera y tercera semana desde el inicio de los síntomas. El Ac HCV es detectado entre un 50% a 70% al inicio de los síntomas, llegando al 90% a los tres meses. Las transaminasas permanecen elevadas por 4 a 12 semanas. La infección aguda raramente es fulminante. Infección crónica Esta es diagnosticada por la detección de HCV RNA en sangre por seis meses. El 60% a 85% desarrollan infección crónica.. Los factores asociados al clearance espontáneo son los jóvenes y el sexo femenino.

Otros factores de riesgo Entre estos se encuentra el elevado consumo de alcohol, sobre 30 gramos en el hombre y 20 gramos en la mujer. Además se considera la infección concomitante con virus B, la sobrecarga de fierro, el hígado graso noalcohólico y el consumo de medicamentos hepatotóxicos. Riesgo de infectados crónicos de desarrollar cirrosis Luego de 20 años de la infección inicial el riesgo es de un 10% a 15%. Existe poca evidencia de que factores del virus incluyendo la carga viral y el genotipo influyan en la tendencia a cirrosis. Factores del huésped como la mayor edad al tiempo de la infección, el género masculino y el estado de Inmunosupresión podrían influir en el desarrollo de cirrosis. Manifestaciones extrahepáticas Estas son manifestaciones o síndromes considerados de origen inmunológicos, como los síntomas reumatoides, la keratoconjuntivitis sica, los linfomas, la crioglobulinemia mixta, la porfiria cutánea tarda y la depresión. Diagnóstico El ensayo de detección es un Elisa de alta sensibilidad (>99%) y especificidad (>99%) que detecta la presencia de anticuerpos contra dos

regiones del genoma del virus C. El Ac detectado no confiere inmunidad. Técnicas de amplificación como la polimerasa en cadena (PCR) han sido desarrolladas para confirmar y cuantificar carga viral. Un test negativo excluye la infección crónica con virus C en pacientes inmunocompetentes, raramente pacientes en hemodiálisis o con deficiencias inmunes pueden tener falsos negativos. Los falsos positivos pueden ocurrir en enfermedades autoinmunes para lo que hay que medir el RNA viral. Biopsia: es la única fuente de información de fibrosis, aporta elementos para decidir iniciar o posponer el tratamiento. No es necesario en el genotipo 2 o 3 por respuesta positiva en el 80% de los casos. Es útil para conocer las lesiones basales Tratamiento Han ocurrido avances en la terapia especialmente en combinación de las drogas Ribavirina y la introducción del Interferón pegylado. Las terapias combinadas han mostrado mejores respuestas que las monoterapia. El mejor indicador de tratamiento efectivo (SVR) está definido por la ausencia de RNA viral en suero 24 semanas luego de finalizado el tratamiento. El tratamiento es recomendado para pacientes con mayor riesgo de desarrollar cirrosis, lo que se caracteriza por un RNA viral detectable >50 IU/mL, biopsia con fibrosis portal o puentes de moderada inflamación y necrosis. La mayoría de estos pacientes tiene valores de ALT persistentemente elevados. Hepatitis Delta (D) El factor delta es un agente viral defectuoso o incompleto. Se presenta solo en presencia de virus B. Su cápsula está formada por el HBsAg. Su diagnóstico se hace mediante la detección del Ac anti D. Puede presentarse como coinfección con virus B o sobreinfeccion en un portador crónico de virus B

Hepatitis E Fue descubierto en 1990. Su transmisión es oral-fecal. Es una enfermedad endémica en la India, Pakistán y Asia. Es de curso benigno salvo en embarazadas en el último trimestre de gestación que conduce a un hepatitis fulminante. No evoluciona a la cronicidad.