Hemoglobinopatias. Capitulo Iii. Primera Parte.

Capítulo III. Primera Parte. HEMOGLOBINOPATÍAS. RECOPILACIÓN DE DATOS DE REVISIONES BIBLIOGRÁFICAS. ALGORITMOS DIAGNÓSTICOS DE ESTAS ANEMIAS EN EL LABORATORIO DE BIOQUÍMICA, INMUNOLOGÍA Y HEMATOLOGÍA. AUTOMATIZACIÓN DE REGLAS DIAGNÓSTICAS EN LA BASE DE DATOS DEL ORDENADOR CENTRAL DEL SERVICIO DE ANÁLISIS CLÍNICOS. INFORMES HEMATOLÓGICOS. Autores: J. I. A. Soler Díaz, I. Ferrer Bolufer, M. Garrido Fernández, R. Pitarch Flors, R. Navarro Castelló, J. C. Latorre Martínez, C. Garrido Soriano, I. Balaguer Segura, M. C. Torregrosa Esteve, P. Verdú García, G. Climent Vilanova, L. Cremades Doménech, M. Palmer Castelló, R. Martínez Turpín.

Generalitat Valenciana. Hospital “Virgen de los Lirios”. Alcoy. Alicante. España. http://www.a14.san.gva.es

239

Una Playa. Pintor Xavier Soler. Alicante [1923 – 1995].

DIRECCIONES ELECTRÓNICAS DE ATLAS DE HEMATOLOGÍA. SANGRE PERIFÉRICA Y MÉDULA: http://www.hematologyatlas.com/principalpage.htm http://www.hematologica.pl/MenuEnglish/menuFrame1.htm http://pathy.med.nagoya-u.ac.jp/atlas/doc/atlas.html http://www.estafilococo.com.ar/atlashemato.htm Hematología en Internet: http://www.elmedico.net/hemat.html Revista Cubana de Medicina: http://www.infomed.sld.cu/revistas/

Hematología. Imágenes: http://www.perinat.org.ar/hematologia1.html Hematología. Direcciones Electrónicas: http://www.webmedicaargentina.com.ar/MATERIAS/hematol ogia.htm Atlas de Hematología: http://wwwmedlib.med.utah.edu/WebPath/HEMEHTML/HEMEIDX.html Manual Merck [en Castellano]: http://www.msd.es/publicaciones/inicio.html Atlas de Citología Hematológica: http://www.udl.es/dept/medicina/citoweb/pregrau/hemato /ppal.htm

Índice Temático. Capítulo III. Primera Parte. Propiedades de las Hemoglobinas Humanas. Estructura de la Hemoglobina. Función de la Hemoglobina. Biología del Desarrollo. Genética y Biosíntesis de la Hemoglobina Humana.

240

Clasificación de las Hemoglobinopatías. Epidemiología. Herencia y Ontogenia. ¿Cómo detectamos un Rasgo Talasémico Laboratorio de Hematología y Análisis Clínicos?

en

nuestro

Reglas Informáticas en el Ordenador Central de Laboratorio, para Detectar Rasgos Talasémicos. Hemoglobinas Estructuralmente Anormales. Síndromes Drepanocíticos. Manifestaciones Clínicas. Anemia Drepanocítica [de Células Falciformes]. Rasgo Drepanocítico. Diagnóstico. Tratamiento. Hemoglobinas Inestables. Hemoglobinas con la Afinidad por el Oxígeno Modificada. Metahemoglobinemias. Diagnóstico y Tratamiento de los Pacientes, con Hemoglobinas Inestables, Hemoglobinas de Alta Afinidad por el Oxígeno y Metahemoglobinemia.

241

Capitulo III. Primera Parte. En parte, según: Edward J. Benz, Jr. Principios de Medicina Interna. Harrison. Edición en Castellano. Año 2001.

La Hemoglobina es vital para el Aporte Normal de Oxígeno a los Tejidos. También está presente en los Eritrocitos en concentraciones tan elevadas que pueden modificar la forma, la capacidad de deformarse y la viscosidad de los mismos.

Las Hemoglobinopatías son trastornos que afectan a la Estructura, la Función o la Producción de Hemoglobina. Suelen ser Hereditarias y su Gravedad, va desde constituir un Hallazgo analítico Asintomático, hasta Provocar la Muerte Fetal Intrauterina. Las Distintas Formas se pueden Presentar como Anemia Hemolítica, Eritrocitosis, Cianosis o Estigmas Vaso-Oclusivos. Propiedades de las Hemoglobinas Humanas. o Estructura de la Hemoglobina. Durante la Vida Embrionaria, Fetal y Adulta, se producen Diferentes Hemoglobinas.

242

Cada una de ellas consta de un Tetrámero de Cadenas polipeptídicas de Globina: •

Un par de Cadenas similares a α de 141 aminoácidos de longitud, y

•

Un par de Cadenas similares a β de 146 aminoácidos.

La Principal Hemoglobina del Adulto, HbA, tiene la estructura α2 β2. La Hemoglobina Fetal, HbF [α2 γ2] Predomina durante la mayor parte del Embarazo. Y la Hemoglobina A2 [α2 δ2], es una Hemoglobina menor en el Adulto. Cada Cadena de Globina envuelve entre sus pliegues Un sólo anillo Hemo, que consiste en un Anillo de Protoporfirina IX, que forma un Complejo con un Único Átomo de Hierro en estado Ferroso [Fe2+], colocado en una disposición óptima para Permitir la Unión Reversible del Oxígeno.

CH2 CH

H3C

N

H2C CH N CH3

CH3 ++

Fe

N CH2 CH2 COO-

N

H3C

CH2 CH2 COO-

Grupo Hemo b: Protoporfirina IX + Fe

Cada Fracción de Hemo puede unir Una única Molécula de Oxígeno, y por lo tanto, Cada Molécula de Hemoglobina puede Transportar hasta 4 Moléculas de Oxígeno. Las Secuencias de Aminoácidos de las Diferentes Globinas poseen un grado elevado de Homología entre sí.

243

Veamos un Resumen de la Estructura de las Proteínas. La Estructura Primaria viene Determinada por la Secuencia de Aminoácidos en la Cadena Proteica; es decir, el Número de Aminoácidos presentes y el Orden en que están entrelazados. Es simplemente, el Número y Orden de sus Aminoácidos.

Cada Cadena una tiene una Estructura Secundaria muy Helicoidal. La Estructura Secundaria de una Proteína es la que Adopta Espacialmente. Existen ciertas estructuras repetitivas encontradas en las proteínas que permiten Clasificarlas en Dos Tipos: Hélice alfa y Lámina beta.

244

Lámina beta

Hélice Alfa

Sus Estructuras Terciarias Globulares hacen que las Superficies Externas tengan abundantes Aminoácidos Polares [Hidrófilos] que Facilitan la Solubilidad, y que el Interior esté revestido de Grupos No polares, que forman una “bolsa” Hidrófoba en la que se Inserta el Hemo.

La Estructura Tetramérica Cuaternaria Hemoglobina contiene 2 Dímeros α y β.

de

la

245

Esta es la Imagen de la Hemoglobina, una Proteína con Cuatro Polipéptidos, 2 alfa Globinas y 2 beta Globinas. En rojo se representa al Grupo Hemo [Complejo pegado a la proteína que Contiene Hierro, y sirve para Transportar Oxígeno]. Resumen de Imágenes: Universidad de Biología. Universidad República Argentina. http://fai.unne.edu.ar/biologia/

Nacional

del

Nordeste.

246

Numerosas Interacciones Estrechas [es decir, contactos α1 β1] mantienen juntas las Cadenas α β. El Tetrámero Completo se mantiene Unido por Interfases [es decir, contactos α1 β2] entre la Cadena Similar a α de un Dímero y la Cadena Distinta de α del Otro Dímero. El Tetrámero de Hemoglobina es muy soluble, pero las cadenas individuales de Globina son insolubles. La Globina No Emparejada Precipita, formando Inclusiones [Cuerpos de Heinz] que dañan la célula.

247

http://pathy.med.nagoya-u.ac.jp/atlas/doc/atlas.html

La Síntesis Normal de Cadenas de Globina está Equilibrada de forma tal que cada nueva Cadena α o Diferente a α Sintetizada Encontrará una Pareja a la que Unirse para Formar la Hemoglobina. Las Propiedades Hemoglobinopatías son:

Clave

que

se

•

Solubilidad, y

•

La Unión Reversible del Oxígeno.

Alteran

en

las

Ambas Dependen fundamentalmente de los Aminoácidos Hidrófilos de la Superficie, de los Aminoácidos Hidrófobos que Revisten la “bolsa” del Hemo, de una Histidina clave en la Hélice F y de los Aminoácido que Forman los puntos de contacto α1 β1 y α1 β2. Estudio Estructural de las Transiciones Alostéricas en la Hemoglobina. 1. Introducción 2. El contacto a - a 3. El contacto a - b 4. El contacto b - b 5. Entorno del grupo hemo

248

Las Mutaciones de estas Regiones Estratégicas tienden a ser las que Modifican la Conducta Clínica. o Función de la Hemoglobina. Para Mantener el Transporte de Oxígeno, la Hemoglobina se tiene que Unir de una Forma Eficaz al O2 del Alveolo Pulmonar [Presión Parcial Alveolar de Oxígeno: PO2(A)e (Radiometer ABL 520®..Gasometría Arterial)], Retenerlo y Liberarlo a los Tejidos [Presión Parcial Tisular de Oxígeno: PO2] de los Lechos Capilares Tisulares. La Adquisición y Liberación de Oxígeno en un Espectro relativamente Estrecho de Presiones de Oxígeno Depende de una propiedad inherente de la Disposición Tetramérica de las Subunidades del Hemo y de Globina en el Seno de la Molécula de Hemoglobina, que se conoce como Cooperatividad o Interacción Hemo – Hemo. A Presiones de Oxígenos Bajas, el Tetrámero Hemoglobina está Completamente Desoxigenado.

de

El Oxígeno empieza a Unirse lentamente a medida que Aumenta la Presión de O2. Sin embargo, en cuanto Algo de Oxígeno se ha Unido al Tetrámero, tiene lugar un Rápido Aumento de la Pendiente de la Curva. Así, las Moléculas de Hemoglobina que han Unido Parte de Oxígeno Aumentan su Afinidad por el Mismo, Acelerando su Capacidad de Combinarse con Más Oxígeno. Esta Curva de Equilibrio del Oxígeno en forma de “S”, a lo largo de la cual se pueden producir Grandes Cargas y Descargas de Oxígeno en un Espectro Estrecho de Presiones de Oxígeno, tiene más utilidad fisiológica que la Curva Hiperbólica de Alta Afinidad de los Monómeros Individuales. Varios Factores Modulan la Afinidad por el Oxígeno. El Efecto Bohr procede de las Acciones Estabilizadoras de los Protones sobre la Desoxihemoglobina [predomina en Sangre Venosa], que se Une a los Protones con Más Facilidad que la Oxihemoglobina [O2Hb] [predomina en Sangre Arterial] porque es un Ácido Más Débil.

249

Por tanto, la Hemoglobina tiene una Menor Afinidad por el Oxígeno a un pH Bajo, Facilitando su Suministro a los Tejidos.

Efecto del pH sobre la saturación de la hemoglobina (Efecto Bohr) 100

pH 7.0

Saturación de O2, %

80

pH 7.4 60

pH 6.6 40

20

0 0

20

40

60

80

100

PO2, mmHg

La Principal Molécula pequeña que Modifica la Afinidad por el Oxígeno en los seres humanos es el 2,3-bifosfoglicerato [2,3-BPG, anteriormente denominado 2,3-DPG],que Reduce la Afinidad por el Oxígeno en cuanto se Une a la Hemoglobina. La Hemoglobina A [HbA] razonablemente Alta por el 2,3-BPG.

tiene

una

Afinidad

La Hemoglobina Fetal [HbF] no se une al 2,3-BPG, de forma que su Afinidad por el Oxígeno in vivo tiende a ser Más Elevada. La Hemoglobina se puede Ligar también Reversiblemente al Óxido Nítrico, con lo que contribuye al Tono Vascular. Para entender las Hemoglobinopatías, basta Comprender que el Transporte Adecuado de Oxígeno Depende de la Estructura Tetramérica de las Proteínas, de la Disposición Adecuada de los Aminoácidos con Carga, y de la Interacción con Sustancias de Bajo Peso Molecular como los Protones y el 2,3-BPG.

250

Efecto del 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) sobre la saturación de la hemoglobina 100

Saturación de O2, %

80

0 60

0.1 mM 1 mM

40

20

0 0

20

40

60

80

100

PO2, mmHg

Diferentes Imágenes Relacionadas con las Hemoglobinas. Subunidad β

Subunidad α

Mioglobina

251

Hélice F

Entorno del grupo hemo en la mioglobina

Fe++

His 93

Hélice E

CH2 CH

H3C

N Fe

N

HO CH3

Hemo a: citocromo oxidasa

CH3 ++

N CH2 CH2 COO-

N

O C H

CH2 CH2 COO-

252

Hélice C C Hélice F

Hélice D

E ce

Hélice B

H

eG l ic

e l c

Hé

li Hé

N Héli

ce A

Situación del grupo hemo

253

α1 β1

β2

Hemoglobina A1 (forma T, desoxi-)

α2

α1

β2

β1

α2

Hemoglobina A1 (forma R, oxi-)

254

Entorno del grupo hemo en la desoxihemoglobina

Hélice F

His 87 (α) His 92 (β)

Hélice E

Entorno del grupo hemo en la oxihemoglobina

O2 Hélice F

His 87 (α) His 92 (β)

Hélice E

o Biología del Desarrollo. 255

Los Eritrocitos que aparecen por primera vez, unas 6 semanas después de la concepción, contienen las Hemoglobinas Embrionarias: •

Hb Pórtland [ξ2 γ2],

•

Hb Gower I [ξ2 ε2], y

•

Hb Gower II [α2 ε2].

A las 10 u 11 semanas, la Hemoglobina Fetal [HbF: α2 γ2] es la predominante. Hay dos Formas de HbF: 1. Hay dos formas moleculares de Hb Fetal porque las Cadenas Gamma pueden tener en el residuo 136, alanina o glicina, se identifican como Agamma o Ggamma.

El cambio a la síntesis casi exclusiva de Hemoglobina Adulta [HbA: α2 β2] se produce hacia las 38 semanas [de 3 a 9 meses de edad, aproximadamente, se produce la sustitución de la HbF por la HbA]. Los Fetos y los Recién Nacidos, por tanto, requieren αGlobina, pero no β-Globina para una Gestación Normal. Durante la Vida cantidades de HbF.

Postnatal

se

producen

pequeñas

Unos pocos clones de Hematíes denominados células F son la progenie de un pequeño conjunto de Precursores Eritroides Inmaduros Comprometidos [BFU-e] que retiene la Capacidad de Producir HbF. El Estrés Eritroide Profundo, como el que se observa en las Anemias Hemolíticas Graves, después del trasplante de Médula Ósea, o durante la quimioterapia, hace que se recluten más Células “F Potenciales” BFU-e. Por tanto, en algunos Pacientes con Anemia Drepanocítica o Talasemia, las Concentraciones de HbF tienden a Elevarse.

256

Este Fenómeno es importante, porque probablemente explica la Capacidad de la Hidroxicarbamida [Hidroxiurea] de Aumentar las Concentraciones de HbF en los Adultos. Los Genes de Globina Fetal pueden activarse, en parte, después del nacimiento, por agentes como el butifaro, que inhibe la histona desacetilasa y modifica la estructura de la cromatina. o Genética y Biosíntesis de la Hemoglobina Humana. Las Hemoglobinas Humanas están Codificadas Agrupamientos de Genes estrechamente ligados:

en

dos

2. Los Genes de Globina similar a α, en el Cromosoma 16, y 3. Los Genes similares a β, en el Cromosoma 11. El Agrupamiento similar a α consiste en dos Genes de αGlobina y una sola copia del Gen ξ. El Cúmulo distinto de α consiste en único gen ε, los Genes de Globina Fetal Gγ y Aγ, y los Genes adultos δ y β. Cada Gen reguladoras.

está

flanqueado

por

importantes

secuencias

Inmediatamente hacia arriba, están los elementos promotores típicos necesarios para el ensamblaje del complejo iniciador de la transcripción. Las secuencias de la región colindante 5’ de los Genes γ y β, parecen ser cruciales para la regulación correcta de estos genes en el desarrollo, mientras que los elementos que funcionan como facilitadores y silenciadores clásicos están situados en la región colindante 3’. Los elementos de la región de control del locus [LCR, “locus control region”] localizados lejos hacia arriba parecen controlar el nivel global de expresión de cada agrupamiento. Estos elementos logran sus efectos reguladores interaccionando con factores de transcripción trans-activos. Algunos de estos factores son ubicuos [por ejemplo, Sp1 y YY1], mientras que otros están más o menos restringidos a las células eritroides [por ejemplo, GATA-1, NFE-2 y EKLF].

257

Estos últimos parecen modular también genes que se expresan de manera específica durante la eritropoyesis, como son los genes que codifican las enzimas de la vía biosintética del Hemo. Esto es importante, porque la diferenciación normal de los Eritrocitos requiere también la expresión coordinada de los genes de la Globina con los Genes Responsables del Hemo y del Metabolismo del Hierro.

Clasificación de las Hemoglobinopatías. Existen Cinco Clases Principales de Hemoglobinopatías [Cuadro 1]. Las Hemoglobinopatías Estructurales, se producen cuando las mutaciones modifican la secuencia de aminoácidos de una cadena de Globina, Alterando las Propiedades Fisiológicas de las Variantes de Hemoglobina y Provocando las Manifestaciones Clínicas Características. Las Variantes de Hemoglobina, de importancia en este capítulo, polimerizan de forma anormal, como sucede en la Anemia Drepanocítica, o muestran una Solubilidad o una Afinidad, por el Oxígeno, Alteradas. Los Síndromes Talasémicos, surgen a partir de mutaciones que alteran la producción o la traducción del ARNm de la Globina, lo que lleva a una Biosíntesis Deficiente de la Cadena de Globina. Las Alteraciones Clínicas son atribuibles al Suministro Inadecuado de Hemoglobina y al Desequilibrio en la Producción de Distintas Cadenas, lo que conduce a la Destrucción Prematura de Eritroblastos y Eritrocitos. Las Variantes de Hemoglobina Talasémicas, Combinan las Características de la Talasemia [por ejemplo, la Biosíntesis Anormal de Globina] y de las Hemoglobinopatías Estructurales [por ejemplo, una Secuencia de Aminoácidos Anormal]. La Persistencia Hereditaria de la Hemoglobina Fetal [PHHF], se Caracteriza por la Síntesis de Cantidades Elevadas de Hemoglobina Fetal [HbF] en la Edad Adulta. Las Hemoglobinopatías Adquiridas, Comprenden las Modificaciones de la Molécula de Hemoglobina por Toxinas [por

258

ejemplo, Metahemoglobinemia Adquirida] y la Síntesis Anómala de Hemoglobina [por ejemplo, la Producción de Cantidades Elevadas de HbF en la Preleucemia y la α-Talasemia en los Trastornos Mieloproliferativos]. •

Epidemiología.

Las Hemoglobinopatías, son especialmente frecuentes en las Zonas Geográficas en las que el Paludismo es Endémico. Los Niños Muy Pequeños con α-Talasemia son Más Susceptibles a la Infección por Plasmodium vivax, un parásito que no es letal. La Talasemia, podría Favorecer una “Vacunación” Natural Contra la Infección por Plasmodium falciparum, de mortalidad mayor.

Cuadro 1. Clasificación de las Hemoglobinopatías.

a. Hemoglobinopatías Estructurales: Hemoglobinas con Alteraciones de la secuencia de Aminoácidos, que causan Alteraciones de la Función o de las Propiedades Físico – Químicas: a. Polimerización Anómala de Hemoglobina: HbS, Falciformación de la Hemoglobina. b. Afinidad por el Oxígeno Alterada: i. Alta Afinidad: Policitemia. ii. Baja Afinidad: Cianosis, Pseudoanemia. c. Hemoglobinas que se Oxidan Fácilmente. i. Hemoglobinas Inestables: Anemia hemolítica, Ictericia. ii. Hemoglobinas M: Metahemoglobinemia, Cianosis.

b. Talasemias: Biosíntesis Deficiente de Cadenas de Globina. a. Talasemia α b. Talasemia β c. Talasemias δβ, γδβ, αβ

c. Variantes de la Hemoglobina Talasémicas: Hb Estructuralmente Anormal,

259

Asociado con la Herencia de un Fenotipo Talasémico. a. HbE b. Hb Constant Spring c. Hb Lepore

d. Persistencia Hereditaria de Hemoglobina Fetal. Persistencia en Adultos de concentraciones elevadas de HbF.

e. Hemoglobinopatías Adquiridas. a. Metahemoglobina debida a la Exposición a Tóxicos. b. Sulfohemoglobina debida a Exposición a Tóxicos. c. Carboxihemoglobina. d. HbH en Eritroleucemia. e. HbH elevada en estados de Estrés Eritroide y Displasia de la Médula Ósea.

Las Talasemias son los Trastornos Genéticos Más Comunes en el Mundo, y Afectan a casi 200 millones de personas. •

Aproximadamente, el 15% de los negros americanos son Portadores Silentes de una αTalasemia.

•

El Rasgo α-Talasémico [Minor] se da en el 3% de los Negros Americanos. Y en el 1 a 5% de las Personas de Ascendencia Mediterránea.

•

La Incidencia de β-Talasemia es del 10 a 15% de las Personas de Origen Mediterráneo y del Sudeste Asiático, y del 0.8% en los Negros Norteamericanos, y en Forma Homocígota, en 1 de cada 400.

•

Entre el 2 y 3% de los Negros Norteamericanos, son Portadores de un Alelo de Hemoglobina C.

•

Herencia y Ontogenia.

260

Las Hemoglobinopatías, “Codominantes”.

son

Rasgos

Autosómicos

Los Heterocigotos Compuestos, que Heredan un Alelo Mutante Anormal Diferente de Cada Progenitor, Exhiben Características Combinadas. Por ejemplo, los Pacientes que Heredan Drepanocitosisβ-Talasémica, Presentan Rasgos de β-Talasemia y de Anemia Drepanocítica. La Cadena α, está Presente en HbA, HbA2 y HbF. Por tanto, las Mutaciones de la Cadena α Provocan Anomalías en las Tres Hemoglobinas. Las Hemoglobinopatías de la α-Globina son Sintomáticas Intraútero y Después del Nacimiento, porque es necesario un Funcionamiento Normal del Gen de la αGlobina a lo largo de toda la Gestación y en la Vida Adulta. Por el contrario, los Lactantes con Hemoglobinopatías de la β-Globina, tienden a estar Asintomáticos hasta los 3 a 9 meses de Edad, cuando la HbA [α2 β2] ha Sustituido ampliamente a la HbF [α2 γ2].

¿Cómo detectamos un Rasgo Talasémico Laboratorio de Hematología y Análisis Clínicos?

en

nuestro

Habitualmente, a cualquier Paciente se le solicita actualmente, de modo rutinario, una Biometría Celular Sanguínea [Estudio Matemático de Hematíes, Leucocitos y Plaquetas]. A la hora de validar un Hemograma [Hematíes], en cualquiera de los Servidores [Bus Periférico de salida: Pantalla] del Ordenador Central de Laboratorio, vamos a Observar una Serie de Datos: • • • • •

Número de Hematíes. Nivel de Hemoglobina. Hematocrito. VCM. HCM. 261

• • •

CHCM. RDWST. RDWCV.

Para Diagnosticar un Rasgo Talasémico, hemos de fijarnos en una Serie de Datos: •

El Rasgo Talasémico, Hipocromia.

Presenta

Microcitosis

e

o Hemos de consultar en la Base de Datos del Ordenador [lo que llamamos el “Fichero Histórico”], las Analíticas Anteriores. o El Paciente debe tener Microcitosis e Hipocromia “desde siempre” [Desde las 36 semanas después de nacer]. o Las Cifras de VCM han de ser < 80 fL, ahora y en el “Fichero Histórico”. o Las Cifras de HCM han de ser < 26 pg/célula, ahora y en el “Fichero Histórico”. o Sí presenta Microcitosis e Hipocromia Ahora, pero no en algunos Análisis Anteriores [en el “Fichero Histórico”], queda Descartado el Rasgo Talasémico. o Lo más probable es que se trate de una Anemia Ferropénica, o una Ferropenia sin Anemia [Nivel de Hemoglobina dentro del Rango de Normalidad, Nivel sérico de Hierro dentro del Rango de Normalidad]. o Este es el Punto de Partida Más Importante: Si presenta Microcitosis e Hipocromia, de “toda la vida”, Alguna de las Hemoglobinas A2, Fetal, o ambas, que Analizaremos Posteriormente, estarán Elevadas. o Sí el Paciente, no presenta Datos Analíticos en el Histórico, y presenta Microcitosis e Hipocromia, y Cumple una Regla Informática: Algoritmo Matemático, [que veremos más tarde], se le Solicitarán Directamente, los Niveles de Hemoglobinas A2 y Fetal. 262

•

El Número de Hematíes estará Elevado.

•

Puede haber Anemia o No [Nivel de Hemoglobina dentro del Rango de Normalidad o Disminuido].

•

El CHCM, en estos casos, no es útil.

•

El RDWCV [que nos marca la “Anisocitosis”] suele estar Elevado [> 16%] en las Anemias Ferropénicas [Microcíticas e Hipocrómicas], pero en el Rasgo Talasémico no es útil a nivel Diagnóstico.

•

Nivel de Hemoglobina: o Puede estar Disminuido: Anemia. o O Dentro del Rango de Normalidad: No Anemia, en la mayoría de los casos [ya que un Paciente con, por ejemplo, Poliglobulia, “puede Presentar una Anemia”, con un Nivel de Hemoglobina dentro del Rango de Normalidad].

Al margen del Hemograma, dispondremos de Datos Bioquímicos. Sí el Médico Clínico, en su solicitud de Análisis Clínicos, No ha Solicitado los Parámetros Habituales del Metabolismo del Hierro y Proteína C Reactiva, lo haremos nosotros [Los Analistas o los Hematólogos], por supuesto, en el caso de que Dispongamos de Suero, para Realizar la Dosificación de estos Parámetros. Hemos de Comprobar en “Pantalla”, las Cifras de: •

Nivel sérico de Hierro. o Sí está: 

Disminuido, el Diagnóstico ira a Favor de una Anemia Ferropénica. •

Pero No se Talasémico.

Descarta

un

Rasgo

263



Dentro del Rango de Normalidad, el Diagnóstico ira a Favor de un Rasgo Talasémico.



Aumentado: al Paciente, probablemente, se le está Administrado Hierro Terapéutico. •

No se Descarta un Rasgo Talasémico.

•

% Saturación de la Transferrina.

•

Nivel sérico de Transferrina.

•

Nivel sérico de Ferritina. o Sí está: 



Disminuido: Tenemos un Diagnóstico Ferropenia [Nivel sérico de Ferritina < µg/L] o de Ausencia de Depósitos Hierro en el Organismo [Nivel sérico Ferritina ≤ 15µg/L].

de 30 de de

•

Pero esto No Descarta un Rasgo Talasémico, ya que la Hemoglobina A2 en una Anemia Ferropénica, disminuye un 50%, al igual que disminuye la Hemoglobina Total.

•

Hay que tener en cuenta que un Paciente con Rasgo Talasémico, tiene “todo el derecho del mundo” a tener una Ferropenia [por Falta de Ingesta de Hierro o por un Sangrado Crónico].

•

Tendremos que esperar a que se solucione el tema de la Anemia Ferropénica o de la Ferropenia “Sin Anemia”, para Analizar de Nuevo, los Niveles de Hemoglobinas.

Normal: el Diagnóstico va a favor de un Rasgo Talasémico.

264



Aumentado: Un Nivel de Ferritina Aumentado, Representa a Efectos Diagnósticos, un Proceso Crónico Inflamatorio, que Confirmamos con el Nivel de Proteína C Reactiva, que habitualmente estará Elevado [pero no siempre]. •

•

No Descarta un Rasgo Talasémico.

Nivel sérico de Proteína C Reactiva. o Un Aumento del Nivel sérico de PCR, es compatible con un Proceso Inflamatorio Crónico o Agudo. o Sí están Aumentados los Niveles séricos de PCR y Ferritina: “Compatible con Proceso Crónico Inflamatorio”.

Por tanto, A Partir De Aquí ya podemos ver un Protocolo de Actuación, dentro del Laboratorio de Análisis Clínicos.

Diagnóstico de un Rasgo Talasémico a partir de la “visualización” de los Resultados de un Hemograma. HEMOGRAMA: •VCM < 80 fl ⇒ Microcitosis. •HCM < 26 pg ⇒Hipocromia. •Número de Hematíes Aumentado (> 5.000.000 / mm3). •Nivel de Hemoglobina Dentro de los Rangos de Normalidad o Disminuido (Anemia). Observamos Datos Anteriores, en el “Histórico” (Base de Datos del Ordenador Central de Laboratorio): ¿Ha existido siempre Microcitosis e Hipocromia en este Paciente?

Sí en algún Análisis Anterior, se han dado Valores de los Índices Eritrocitarios diferentes a Microcitosis o Hipocromia ⇒ QUEDA DESCARTADO EL RASGO TALASÉMICO.

Sí en los Análisis Anteriores, ha existido siempre una Microcitosis e Hipocromia, o no constan datos de este Paciente, continuamos con la investigación.

265

Ya hemos comprobado que la Microcitosis e Hipocromia existen desde siempre, en los Eritrocitos de este Paciente, o bien, no existen Analíticas Anteriores. Solicitamos los Parámetros Analíticos: •Del Metabolismo del Hierro: Ferritina, Transferrina, % Saturación de la Transferrina y Hierro en Suero. •Nivel sérico de Proteína C Reactiva.

Sí los Valores de Ferritina son Normales, estamos, casi de un modo seguro, frente a un Rasgo Talasémico.

Solicitamos Niveles de Hemoglobinas A2 y Fetal. Sí positiva, alguna de ellas o ambas ⇒

Sí Ferropenia o Anemia Ferropénica, o Valores Aumentados de Ferritina, se Solicitan, de igual modo, los Niveles de Hemoglobina A2 y Fetal.

QUEDA CONFIRMADO EL RASGO TALASÉMICO ⇒ •ESTUDIO FAMILIAR (MÉDICO GENERAL o HEMATÓLOGO). •CONSEJO GENÉTICO (MÉDICO GENERAL o HEMATÓLOGO).

Veamos el Nivel Sérico de Ferritina. •

•

El Nivel de HbA2 está deprimido en la Ferropenia (aproximadamente, en un 50%). – Por tanto, cuando un Paciente presenta: • Anemia Ferropénica: – Nivel de Hemoglobina Disminuido: Anemia. – Índices Eritrocitarios Disminuidos. – Ferropenia o Ausencia de Depósitos de Hierro. – Nivel sérico de Hierro, Normal o Disminuido. • O, Ferropenia posterior a la Anemia Ferropénica: – Nivel de Hemoglobina Normal. – Índices Eritrocitarios Disminuidos. – Nivel sérico de Ferritina Disminuido o Ausente. – Nivel de Hierro Normal o Aumentado (Ingesta de Hierro Terapeútico). – Puede mostrarse un falso valor de HbA2 dentro del Rango de Normalidad Por tanto, tendremos que esperar, a que se normalice la causa que provoca la Ferropenia, además del tratamiento con Hierro, para volver a solicitar las Hemoglobinas A2 y Fetal, y poder Descartar o No el Diagnóstico de Rasgo Talasémico.

266

Casi todos los Análisis de Niveles de Hemoglobinas A2 están dentro del Rango de Normalidad, cuando existe Ferropenia, dando Falsos Negativos a Rasgo Talasémico. La Hemoglobina Normalidad de 2 a 4%.

A2

presenta

un

Rango

de

La Ferropenia [Anemia Ferropénica] Deprime el Nivel de Hemoglobina A2, aproximadamente, un 50%. Por tanto, un Paciente con Rasgo Talasémico [Talasemia Beta Minor], podría ofrecer un Resultado Normal de Hemoglobina A2. Tenemos que repetir la Analítica de Hemoglobina A2, cuando se Normalice la Ferropenia. En Resumen, la Mejor Forma de Establecer el Diagnóstico es: •

•

Identificando Mediante:

unos

Antecedentes

Característicos,

I.

Exploración física.

II.

Morfología del Frotis de Sangre Periférica, y

III.

Anomalías del Hemograma Completo como por ejemplo, la Profunda Microcitosis con Mínima Anemia [Anemia Leve] en el Rasgo Talasémico.

La Evaluación Analítica Identifica la Hemoglobinopatía Concreta que se Sospecha por la Clínica.

No está de más, el decir, que es necesario “ir metiendo los Datos”, de los Pacientes de los cuales hemos Sospechado Rasgo Talasémico, en una Base de Datos Informática. Se han de marcar los Datos a los Pacientes a los cuales hemos solicitado Hemoglobinas A2 y Fetales, tengan Rasgo Talasémico o no, para no tener que volver a solicitar estos Análisis de Hemoglobinas de nuevo. Es decir, hemos de Filiar a estos Pacientes.

267

Esta Base de Datos, se puede establecer, por ejemplo en un Microsoft Excel, que se mantiene abierto en “Pantalla”, mientras que trabajamos con el Programa de Análisis Clínicos del Laboratorio. En esta Base de Datos debe constar: •

En la Primera Fila, de la tabla que “visualizamos” en el “Excell”:

•

Apellido y Nombre [en una misma celda] [Campo Obligado].

•

Número de Petición Analítica [Campo Obligado].

•

Sexo [Hombre =1, y 2 = Mujer].

•

Edad [Años].

•

HbF [Campo Obligado].

•

HbA2 [Campo Obligado].

•

Número Hematíes [Campo Obligado].

•

Nivel de Hemoglobina [Campo Obligado].

•

VCM [Campo Obligado].

•

HCM [Campo Obligado].

•

RDWCV [Campo Obligado].

•

Nivel sérico de Ferritina [Campo Obligado, por los Falsos Negativos de la Hemoglobina A2 en la Ferropenia].

•

Nivel sérico de Hierro.

Reglas Informáticas, introducidas en el Ordenador Central de Laboratorio, para Detectar Rasgos Talasémicos, de forma Automática en nuestra “Pantalla”.

268

Hemos dicho que un Rasgo Talasémico ha de cumplir una Serie de Normas en el ámbito de las Cifras de Resultados de Laboratorio. Para que se de, una “Sospecha de Rasgo Talasémico”, es Necesario, en principio: •

Que sé de una Microcitosis e Hipocromia, “desde siempre”.

•

Que la Cifra de Hematíes sea Alta [> 5.000.000 / mm3].

Podemos crear unas Reglas Matemáticas Simples [Agrupadas en una Sola Regla], que nos avise que hay una “Sospecha de Rasgo Talasémico”. ¿Cómo se hace esto? •

Debemos de disponer de un Sistema Central Informático de Laboratorio de Análisis Clínicos que nos lo permita hacer.

•

Hemos de Crear una Prueba en el Sistema Informático, a la que podemos llamar OBSHEM [= “Informe Hematológico”], a donde tiene que “ir a parar” Automáticamente el Comentario “Sospecha de Rasgo Talasémico”, cuando se cumplan las premisas matemáticas incluidas en esta Regla Informática, que vamos a crear.

•

La Prueba OBSHEM, siempre debe de ir debajo [“numéricamente”, en la creación de pruebas de Laboratorio] de la última prueba del Hemograma [es decir, sí el Plaquetocrito o VPM, o la VSG, por ejemplo, es la prueba número 6001, la Prueba OBSHEM debe ser la 6002].

•

Así, el Informe Hematológico, aparecerá debajo de los Resultados del Hemograma o de la VSG.

•

Premisas de la Regla Informática: o Sí Número de Hematíes > 5.0 [x 1000000 / mm3], o Y VCM < 80 fL. 269

o Y HCM < 26 pg/célula, o Y > 12 años. 

Aparecerá el Comentario: “SOSPECHA DE RASGO TALASÉMICO”.

A partir de aquí, vemos que aparece automáticamente, en “Pantalla”, el Aviso: “Sospecha de Rasgo Talasémico”, en la Prueba OBSHEM. Sí se ha solicitado el Nivel sérico de Ferritina, nos deberán de aparecer otros comentarios en la misma Prueba OBSHEM, que también habremos creado para la Prueba Ferritina [FER]. •

¿Cómo hemos creado las Reglas para la Ferritina? o Regla Ferritina1. 

Sí FER < 30 µg/L, Y Edad > 12 años. •

Comentario: “FERROPENIA”.

o Regla Ferritina 2. 

Sí FER ≤ 15 µg/L, Y Edad > 12 años. •

Comentario: DEPOSITOS HIERRO”.

“AUSENCIA MEDULARES

DE DE

o Regla Ferritina 3. 

Sí FER dentro de los Rangos Normalidad, Y Edad > 12 años. •

de

Comentario: “NIVEL SÉRICO DE FERRITINA DENTRO DEL RANGO DE NORMALIDAD”.

o Regla Ferritina 4. 

Si Nivel sérico de Ferritina Aumentado, y Nivel sérico de Proteína C Reactiva

270

Aumentado, y Edad > 12 años: “PROCESO CRÓNICO INFLAMATORIO”. Por tanto, en la Prueba OBSHEM, que es simplemente un TEXTO AUTOMATIZADO [Comentarios que constan en las Reglas Informáticas adjudicadas a cada parámetro analítico], y a la vez, LIBRE [aquellos comentarios que escribimos de Modo Manual “Tecleando SIGLAS”], podremos leer, después de haber Creado Varias Reglas, por ejemplo: Informe Hematológico [OBSHEM]: ANEMIA LEVE. MICROCITOSIS, HIPOCROMIA. NIVEL SERICO DE HIERRO DENTRO DEL RANGO DE NORMALIDAD. NIVEL SÉRICO DE FERRITINA DENTRO DEL RANGO DE NORMALIDAD. SOSPECHA DE RASGO TALASÉMICO... A partir de aquí, debemos “Observar” en el Fichero “Historico”. Sí la Microcitosis y la Hipocromia constan “desde siempre”, Daremos de Alta de un Modo Manual [“tecleando”] las Pruebas HbF y HbA2 y Escribiremos en la Prueba OBSHEM: “Se solicitan Hemoglobinas: A2 y Fetal...”. Sí no tenemos Datos de Anteriores Análisis, también Daremos de Alta las Pruebas HbF y HbA2, y Escribiremos en la Prueba OBSHEM: “Se solicitan Niveles de Hemoglobinas A2 y Fetal...”. Sí en los Análisis Anteriores, encontramos que este Paciente ya “está” Diagnosticado de Rasgo Talasémico, no solicitamos las Pruebas HbA2 y HbF, y escribiremos en la Prueba OBSHEM: “PACIENTE DIAGNOSTICADO CON ANTERIORIDAD DE RASGO TALASÉMICO. ESTUDIO FAMILIAR Y CONSEJO GENÉTICO” Sí la Microcitosis o la Hipocromia, o ambas, No han Existido Siempre [es decir el Paciente ha tenido alguna vez: Normocitosis o Normocromia], No Daremos de Alta las Pruebas HbF y HbA2 y Escribiremos en la Prueba OBSHEM: “DESCARTADO EL DIAGNÓSTICO DE RASGO TALASÉMICO”.

271

Esperaremos a tener los Resultados de HbF y HbA2, que pueden ser Positivos o Negativos. •

Sí la HbA2 ó la HbF, ó ambas, son Positivas, aparecerá Automáticamente en la Prueba OBSHEM: “NIVEL DE HEMOGLOBINA A2 AUMENTADO” ó “NIVEL DE Hb FETAL AUMENTADO” ó “NIVELES DE HEMOGLOBINAS A2 Y FETAL AUMENTADOS” “RASGO TALASÉMICO CONFIRMADO” “TALASEMIA BETA MINOR”. “ESTUDIO FAMILIAR Y CONSEJO GENÉTICO” o Ya que Habremos Creado con Anterioridad una Regla Informática, que tiene la Siguiente Premisa: 

Sí HbA2 > 3.1%, y edad > 12 años. •



Sí HbF > 1.9 %, y edad > 12 años. •

•

Comentario: “El que se ha leído arriba”.

Comentario: “El que se ha leído arriba”

Sí los Resultados de las Hemoglobinas Negativos, escribiremos en la Prueba OBSHEM:

son

o Si no hay Anemia Leve Ferropénica: 

“NIVEL DE HEMOGLOBINAS A2 Y FETAL DENTRO DEL RANGO DE NORMALIDAD” .

o Si hay Anemia Leve Ferropénica: 

“NIVEL DE HEMOGLOBINA A2 DENTRO DEL RANGO DE NORMALIDAD, PERO EXISTE UNA FERROPENIA QUE HA PODIDO ENMASCARAR ESTE RESULTADO” “REPETIR ESTAS PRUEBAS [HbA2] CUANDO SE NORMALICE EL METABOLISMO DEL HIERRO”.

Por tanto, en el Informe Final de Laboratorio, Aparecerán Escritos los Resultados del Hemograma y Después el Informe Hematológico.

272

En el Informe Hematológico se leerá, por ejemplo: Informe Hematológico: ANEMIA LEVE. MICROCITOSIS, HIPOCROMIA. Presenta Microcitosis e Hipocromia en todas las Analíticas Anteriores. NÚMERO DE HEMATÍES, AUMENTADO. NIVEL SÉRICO DE FERRITINA DENTRO DEL RANGO DE NORMALIDAD. NIVEL SÉRICO DE HIERRO DENTRO DEL RANGO DE NORMALIDAD. NIVEL SERICO DE PROTEÍNA C REACTIVA DENTRO DEL RANGO DE NORMALIDAD. Sospecha de Rasgo Talasémico. Se solicitan Hemoglobinas: A2 y Fetal... NIVEL DE HEMOGLOBINA A2 [ó HbF], AUMENTADO. SE CONFIRMA EL DIAGNÓSTICO DE RASGO TALASÉMICO. TALASEMIA BETA MINOR. ESTUDIO FAMILIAR Y CONSEJO GENÉTICO. O también, en un Paciente que tiene Anemia Ferropénica, y que Además, presenta Microcitosis e Hipocromia, en Todas las Analíticas Anteriores, podremos leer, por ejemplo: Informe Hematológico: ANEMIA LEVE. MICROCITOSIS, HIPOCROMIA. NÚMERO DE HEMATÍES, AUMENTADO. Presenta Microcitosis e Hipocromia en Todas las Analíticas Anteriores. FERROPENIA. AUSENCIA DE DEPÓSITOS DE HIERRO. NIVEL SERICO DE HIERRO DENTRO DEL RANGO DE NORMALIDAD [ó Disminuido]. % SATURACIÓN DE LA TRANSFERRINA DENTRO DEL RANGO DE NORMALIDAD [ó Disminuido]. ANEMIA FERROPÉNICA. SOSPECHA DE RASGO TALASÉMICO. SE SOLICITAN HEMOGLOBINAS A2 Y FETAL...

273

NIVELES DE HEMOGLOBINA A2 Y FETAL DENTRO DEL RANGO DE NORMALIDAD, EN LA ACTUALIDAD. En la Ferropenia la Hemoglobina A2 puede disminuir hasta un 50%. REPETIR ANALÍTICA DE HbA2 [ó HbF], CUANDO SE SOLUCIONE LA FERROPENIA Y SU CAUSA. Al margen de las Reglas Automáticas, es obvio, que habrá que Escribir de Modo Manual Frases Concretas para cada Analítica, en la Fase de Validación de Resultados e Interpretación Clínica de estos. Hay que tener en cuenta, que sólo hay que Crear las Reglas Informáticas, que queremos que aparezcan en el Informe Hematológico que “va a salir a la calle”. Por ejemplo, podemos crear la Regla Informática, que muestra el Comentario: “Sospecha de Rasgo Talasémico”, pero No Debemos Crear la Regla: “Se solicitan Niveles de Hemoglobinas A2 y Fetal...”. Esta última debemos escribirla en el momento oportuno, ya que Daremos de Alta las pruebas HbA2 y HbF, sólo en aquellos Pacientes, que no consta en nuestra Base de Datos el que se le hallan realizado éstas Analíticas con anterioridad. En nuestro Sistema Informático, no se Puede Borrar un Comentario Provocado por una Regla Informática, a no ser que Desactivemos la Regla ese día para todos los Pacientes. Tampoco queremos que se Generen las Pruebas HbA2 y HbF, de Modo Automático, por el mismo motivo [el Paciente puede tenerlas ya hechas]. Es mejor Introducirlas Manualmente, ya que si no, tendríamos que borrarlas luego. La Automatización es buena “cuando se gana tiempo y no cuando se pierde”.

Hemoglobinas Estructuralmente Anormales. o Síndromes Drepanocíticos.

274

Los Síndromes Drepanocíticos [Falciformes] se Producen por Mutación del Gen de la β-Globina, que Sustituye por Valina el sexto aminoácido, el Ácido Glutámico. La HbS [(α2β2) 6Glu → Val] polimeriza de forma reversible cuando se desoxigena, para formar una red gelatinosa de polímeros fibrosos que Aumenta la Rigidez de la Membrana del Eritrocito, Aumenta la Viscosidad, y Produce Deshidratación por Escape de Potasio y Entrada de Calcio [ver siguiente Figura]. Estos Cambios Producen también la Forma de Hoz Característica.

Glóbulos Rojos Drepanocíticos, y Cuerpos de Pappenheimer característicos.

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/esp_imagepages/ 1495.htm

Las Células Falciformes Pierden la Flexibilidad Necesaria para Atravesar los Capilares Pequeños. Poseen Membranas Alteradas “Pegajosas” [en particular los Reticulocitos], y se Adhieren Anormalmente al Endotelio de las Vénulas Pequeñas. Estas Anomalías Provocan Episodios impredecibles de Vaso-Oclusión Microvascular y Destrucción Prematura de los Eritrocitos [Anemia Hemolítica]. Figura. Fisiopatología de la Crisis Falciforme.

PO2 Arterial oxi-HbS [soluble]

PO2 Capilar Venosa desoxi-HbS [polimerizada]

Alteraciones de la Membrana: Entrada de Ca 2+ Escape de K+

275

Célula Falciforme: Rígida y Viscosa

Oclusión de las Vénulas y de los Capilares

Microinfarto. Dolor Tisular Isquémico. Disfunción Orgánica Isquémica. Autoinfarto Esplénico.

Acortamiento de la Supervivencia Eritrocitaria: Anemia Hemolítica

Anemia. Ictericia. Colelitiasis. Úlceras de las Piernas.

Las Hemólisis se Producen porque el Bazo Destruye los Eritrocitos Anormales. Las Células Rígidas y Adherentes, Obstruyen también los Capilares y las Vénulas Pequeñas, Provocando Isquemia Tisular, Dolor Agudo y Lesión gradual de los Órganos Diana. Este Componente Evolución Clínica.

Veno-Oclusivo

suele

Dominar

la

Entre las Manifestaciones destacadas, se cuentan los Episodios de Dolor Isquémico [es decir, Crisis Dolorosas] y la Disfunción Isquémica o Infarto Franco en el Bazo, el Sistema Nervioso Central, los Huesos, el Hígado, los Riñones y los Pulmones. La Enfermedad Paradigmática [la Anemia Drepanocítica], es el estado Homocigoto para HbS. Existen varios Síndromes Falciformes como Resultado de la Herencia: •

de HbS, de Uno de los Progenitores, y 276

•

de Otra Hemoglobinopatía, del Otro Progenitor, como: o la β -Talasemia, o o la HbC [(α2β2) 6Glu → Lys ]. i. Manifestaciones Clínicas. 1. Anemia Drepanocítica [de Células Falciformes; Homocigótica para HbS].

La Mayoría de los Pacientes, con Síndromes Falciformes, padece una Anemia Hemolítica, •

Con Hematocritos del 15 al 30%, y

•

Reticulocitosis Importante.

Se pensaba que la Anemia ejercía ciertos Efectos Protectores Contra la Vaso-Oclusión, Disminuyendo la Viscosidad Sanguínea. La evolución natural y los ensayos de tratamiento farmacológico, sugieren que un Aumento del Hematocrito, con Inhibición de la Reticulocitosis por Retroacción, puede Resultar Beneficiosa, Incluso con un Aumento de la Viscosidad Sanguínea. El papel de los Reticulocitos Adherentes en la VasoOclusión, puede ser la explicación de estos Efectos Paradójicos. La Granulocitosis es frecuente. El Recuento Leucocitario puede fluctuar de forma sustancial e impredecible, durante las Crisis Dolorosas, las Infecciones o las Enfermedades Intercurrentes, o Entre los Intervalos Entre Ellas. La Vaso-Oclusión, produce Manifestaciones Diversas. Los episodios intermitentes en las estructuras conjuntivas y locomotoras, producen Isquemia Dolorosa, que se Manifiesta 277

en Forma de Dolor y Sensibilidad Agudos, Fiebre, Taquicardia y Ansiedad. Estos Episodios Recurrentes, llamados Crisis Dolorosas, son la Manifestación Clínica Más Común. La Frecuencia y la Gravedad son muy Variables. El Dolor puede aparecer casi en cualquier lugar del cuerpo, y durar entre unas pocas horas y dos semanas. Las Crisis Repetidas, que requieren Ingreso Hospitalario [más de tres por año], Guardan Relación con una Menor Supervivencia en el Adulto, lo que sugiere que estos Episodios se Acompañan de una Acumulación de Daños en los Órganos Afectados. Entre los Factores que las Provocan, se cuentan la Infección, la Fiebre, el Ejercicio excesivo, la Ansiedad, las Variaciones Repentinas de la Temperatura, la Hipoxia o los Contrastes Hipertónicos. Los Microinfartos Repetidos, pueden Destruir los Tejidos [↑ de LDH en suero] que poseen Lechos Vasculares Microvasculares que promueven la Falciformación. Así, es frecuente, que el Bazo se Infarte en los primeros 18 a 36 meses de Vida, lo que Provoca una Susceptibilidad a las Infecciones, en particular a las Neumocócicas. La Obstrucción Venosa Aguda del Bazo [Crisis de Secuestro Esplénico], un suceso poco frecuente en la niñez temprana, puede requerir una Transfusión, una Esplenectomía, o ambas, de Forma Urgente, para Evitar el Atrapamiento de todo el Gasto Arterial en el Bazo Obstruido. La Oclusión de los Vasos de la Retina, puede provocar Hemorragia, Neovascularización, y finalmente, Desprendimientos. La Necrosis Papilar Renal termina produciendo sistemáticamente Isostenuria [Densidad de la Orina, Constante a 1.010]. La Necrosis Renal más extensa conduce a la Insuficiencia Renal en los Adultos, una Causa Tardía y Frecuente de Muerte.

278

La Isquemia Ósea y Articular, puede provocar una Necrosis Aséptica [en especial, en las Cabezas del Fémur o del Húmero], una Atropatía Crónica y una inusitada Propensión a la Osteomielitis, que puede deberse a Gérmenes como la Salmonella spp., Levaduras, etc., que rara vez se encuentran en otros contextos. El Síndrome de la Mano y del Pie, se debe a Infartos dolorosos de los Dedos y Dactilitis.

http://escuela.med.puc.cl/publ/reumatologia/Atlas/c6f03.html

El Accidente Cerebral Vascular [ACV], es especialmente Frecuente en los Niños, una pequeña parte de los cuales, sufren Episodios Repetidos. El Ictus, es menos común en los adultos, y a menudo, es Hemorrágico. Una Complicación Muy Dolorosa en los Varones, es el Priapismo [Persistente e Indeseada Erección del Pene], debido al Infarto del Drenaje Venoso Peneano. Una Consecuencia Frecuente es la Impotencia permanente. Las Úlceras Crónicas de las Extremidades Inferiores, probablemente, surgen por Isquemias y Sobreinfección de la Circulación Distal.

279

El Síndrome Torácico Agudo, es una Manifestación peculiar, que es palpable por el Dolor Torácico, Taquipnea, Fiebre, Tos y Desaturación Arterial de Oxígeno. Puede simular una Neumonía, una Embolia Pulmonar, un Infarto y Embolia de la Médula Ósea, una Isquemia Miocárdica o un Infarto Pulmonar in situ. Se cree que el Síndrome Torácico Agudo, Refleja una Falciformación en el propio Pulmón, lo que produce Dolor y Disfunción Pulmonar, transitorios. Puede Resultar Difícil o Imposible, Diferenciar el Síndrome Torácico Agudo de Otras Entidades.

Procesos que provocan el Dolor Precordial. Enfermedades del mediastino: aneurisma de aorta, tumores, mediastinitis, enfisema de mediastino o enfermedad de Hamman, traumatismos.

Enfermedades pleuropulmonares: laringotraqueítis, pleuritis, hernia de hiato.

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES: angina de pecho, síndrome intermedio, infarto de miocardio, pericarditis, miopericarditis, aneurisma de aorta, disección aórtica, tromboembolismo pulmonar, infarto pulmonar. Enfermedades del aparato digestivo: reflujo gastroesofágico, esofagitis, replección del divertículo esofágico de Zenker, esófago “en cascanueces”, síndrome de la flexura esplénica, meteorismo, gastritis, úlcera péptica, litiasis biliar, colecistitis aguda y crónica, síndrome de Mallory – Weiss, síndrome de Boerhaave, cáncer de esófago, pancreatitis aguda.

Trastornos psicológicos: neurosis de ansiedad, neurosis hipocondríaca.

Enfermedades neurólogicas medulorradiculares: espondiloartrosis, hernia discal, tumor vertebral, vértebra pagetoide (todos ellos cuando comprimen un elemento nervioso), tumor medular. Enfermedades neurológicas que afectan a nervios periféricos: costilla cervical, síndrome del escaleno, síndrome costoclavicular de hiperabducción del hombro, lesiones traumáticas del plexo braquial, lesiones tumorales que afecten al plexo braquial. Enfermedades osteoarticulares y dermatológicas: fibromiositis o distensión del pectoral mayor, enfermedad de Bornholm (pleurodinia epidémica), periartritis de hombro, fractura de costilla, luxación condrocostal, síndrome de Tietze (costocondritis), herpes zoster, neuralgia intercostal, síndrome de Mondor (tromboflebitis).

Lesiones diafragmáticas: hernia de hiato.

Extraído de: http://www.zonamedica.com.ar/grancirculatorio/dolor_precordial/ Guía Práctica de Marcadores Bioquímicos Cardíacos, Capitulo VII: http://www.a14.san.gva.es/lab/MC01.htm

280

129

Los Procesos Subyacentes o Concomitantes con este Síndrome, Más Frecuentes, son el Infarto Pulmonar y la Neumonía. Los Episodios Repetidos de Dolor Torácico Agudo, Guardan Relación con una Menor Supervivencia. En la Fase Aguda, la Reducción de la Saturación Arterial de Oxígeno es especialmente ominosa, porque promueve la Falciformación masiva. Los Episodios Repetidos de Crisis Pulmonares Agudas o Subagudas, llevan a la Hipertensión Pulmonar y a la Cardiopatía Pulmonar, una causa cada vez más común de muerte, a medida que los Pacientes sobreviven hasta edades más avanzadas. Los Síndromes Drepanocíticos son llamativos por su Heterogeneidad Clínica. Algunos Pacientes permanecen prácticamente Asintomáticos Hasta la Edad Adulta o incluso durante toda ella, mientras que Otros Sufren Crisis Repetidas que requieren Hospitalización desde la Niñez Temprana. Se han Identificado, basándose en su origen, por lo menos 5 Haplotipos de Enfermedad Drepanocítica: •

Senegal.

•

Camerún.

•

Benín.

•

República Centroafricana.

•

India.

Entre ellos, los Pacientes de la República Centroafricana son los que Sufren la Forma Más Grave de Enfermedad. Y los del Senegal, la Más Leve. Los Pacientes con Drepanocitosis – Talasemia y Drepanocitosis-HbE, tienen síntomas similares, ligeramente más leves, quizá por el efecto de mejoría de la producción de otras Hemoglobinas en el Interior del Eritrocito.

281

La Enfermedad por Hemoglobina SC, una de las variantes más frecuentes de la Drepanocitosis, a menudo se caracteriza por niveles más leves de Anemia Hemolítica y una mayor propensión a desarrollar Retinopatía y Necrosis Aséptica de los Huesos. Sin embargo, en la mayoría de los aspectos, las Manifestaciones Clínicas son Similares a las de la Anemia Drepanocítica. Algunas variantes raras de la Hemoglobina empeoran la Falciformación. 2. Rasgo Drepanocítico. Electroforesis de Hemoglobinas: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/ 003639.htm

El Rasgo Drepanocítico [Heterocigótica para HbS] suele ser Asintomático. La Anemia y las Crisis Dolorosas son extremadamente raras. Un Síntoma infrecuente, pero muy característico, es la Hematuria Asintomática, que a menudo se da en Varones Adolescentes y que probablemente se debe a la Necrosis Papilar. Se ha descrito el Desprendimiento de las Papilas con Obstrucción Uretral, al igual que casos aislados de Falciformación Masiva o Muerte Repentina, como consecuencia de la Exposición a Grandes Altitudes o Grados Extremos de Ejercicio y Deshidratación. Manifestaciones Clínicas de las Hemoglobinopatías Drepanocíticas.

Proceso

Rasgo Drepanocítico

Manifestacione Concentración s Clínicas de Hb [g/dL]

Ninguna; Hematuria Indolora rara

Normal

VCM [fL]

Electroforesis de las Hemoglobinas

Normal

Hb S/A: 40/60

282

Anemia Drepanocítica

Crisis Vasooclusivas con Infartos del Bazo, Riñón, Pulmón, Necrosis Óseas Asépticas; Litiasis Biliar; Priapismo; Úlceras de las Piernas.

7 – 10

Crisis Vasooclusivas; Necrosis Óseas Asépticas

7 – 10

Talasemia S/B†

Crisis y Necrosis Asépticas raras

10 – 14

70 – 80

Hb S/A: 60/40

Hemoglobina SC

Crisis y Necrosis Asépticas raras; Hematuria Indolora

10 - 14

80-100

Hb S/A: 50/0

Talasemia S/ β°

80–100

Hb S/A: 100/0 Hb F: 2–25%

60 – 80

Hb S/A: 100/0 Hb F: 1-10%

Hb C: 50%

ii. Diagnóstico. Es Fácil Sospechar los Síndromes Falciformes basándose en la Anemia Hemolítica característica, la Morfología de los Eritrocitos y los Episodios Intermitentes de Dolor Isquémico. El Diagnóstico se Confirma por la Electroforesis de la Hemoglobina y las Pruebas de Falciformación. Es importante una caracterización detallada del Perfil Exacto de la Hemoglobina del Paciente, porque la Drepanocitosis – Talasemia y la Enfermedad por Hemoglobina SC, tienen un Pronóstico y unas Características Clínicas Diferentes. El Diagnóstico se suele Establecer en la Niñez, pero de forma ocasional, algunos Pacientes, en especial los que presentan Estados Heterocigotos Compuestos, no desarrollan

283

síntomas hasta el inicio de la pubertad, el embarazo o la edad adulta temprana. Es importante la Obtención del Genotipo de los Miembros de la Familia y las Posibles Parejas Progenitoras para el Consejo Genético. Los Detalles de los Antecedentes de la Niñez ayudan a Establecer el Pronóstico y a Determinar los Candidatos a los Tratamientos Experimentales Agresivos. Los Factores Asociados a una Mayor Morbilidad y Mortalidad, son: a. Más de Tres Crisis que Requieren Hospitalización por Año, b. Neutrofilia Crónica, c. Antecedentes Esplénico, o

de

Secuestro

d. Síndrome de la Mano y Pie, y e. Segundos Episodios de Síndrome Torácico Agudo. Los Pacientes con Antecedentes de Accidente Cerebro Vascular [ACV], tienen Más Riesgo de Presentar Nuevos Episodios y Requieren una Vigilancia especialmente Estrecha. iii. Tratamiento. El avance más importante en el Tratamiento de la Anemia Drepanocítica ha sido la introducción de la Hidroxicarbamida [Hidroxiurea] como piedra angular del Tratamiento de los Pacientes con Síntomas Graves. La Hidroxicarbamida [10 a 30 mg/kg/día] Aumenta la Hemoglobina Fetal y puede ejercer también Efectos Beneficiosos sobre la Hidratación de los Eritrocitos, la Adherencia a la Pared Vascular y la Supresión del Recuento de Granulocitos y Reticulocitos; de hecho, la Dosis se Titula para Mantener un Recuento Leucocitario entre 5000 y 8000/mm.

284

Los Leucocitos y los Reticulocitos pueden desempeñar un papel importante en la patogenia de las Crisis Drepanocíticas, y su Supresión puede constituir un beneficio importante del Tratamiento con Hidroxiurea. Se debe considerar el empleo de Hidroxicarbamida en los Pacientes que experimentan Episodios Repetidos de Síndrome Torácico Agudo o Más de Tres Crisis que Requieren Hospitalización al Año. Se está estudiando la utilidad de este agente para reducir la influencia de otras complicaciones [por ejemplo, priapismo, retinopatías, etc.], así como sus efectos secundarios a largo plazo. La mayoría de los Pacientes responde en pocos meses con Elevaciones de la Hemoglobina Fetal. o Hemoglobinas Inestables. Las solubilidad producen Formando Membrana

sustituciones de aminoácidos que reducen la o aumentan la susceptibilidad a la oxidación, Hemoglobinas “Inestables” que Precipitan, Cuerpos de Inclusión que resultan Lesivos para la del Eritrocito.

Las Mutaciones representativas son: I.

las que Interfieren en los puntos de contacto entre las subunidades α y β [ por ejemplo, Hb Philly β (Tyr → Phe) ],

II.

Alteran lo segmentos helicoidales [ Hb Génova β (Leu → Pro)],

III.

Alteran las interacciones de las bolsas hidrófobas de las subunidades de globina con el hemo [ por ejemplo, Hb Koln β98 (Val → Met) ].

Las Inclusiones llamadas Cuerpos de Heinz, se Detectan con colorantes supravitales, como el Violeta de Genciana [Prueba de los Cuerpos de Heinz]. La Retirada de estas Inclusiones por el Bazo da lugar a Células Picoteadas, Rígidas, de Supervivencia Acortada,

285

Produciendo una Anemia Hemolítica de Gravedad Variable y que a veces Requiere Soporte Crónico con Transfusiones.

Esquistocitos. Hematíes Fragmentados.

Para Corregir Esplenectomía.

la

Anemia

suele

ser

necesaria

la

Estigmas frecuentes, son las Úlceras en las Piernas y la Patología de la Vesícula Biliar, esta última Consecuencia del Elevado Recambio de Bilirrubina. Las Hemoglobinas Inestables, se dan de forma esporádica, a menudo por mutaciones nuevas espontáneas. Los Heterocigotos, a menudo, están asintomáticos porque se puede producir una carga importante de Cuerpos de Heinz, incluso aunque la variante inestable suponga una parte de la Hemoglobina Total. Las Hemoglobinas Inestables sintomáticas tienden a ser Variantes de la β-Globina, porque las mutaciones esporádicas que afectan únicamente a una de las 4 α-Globinas solamente generan un 20 a 30% de la Hemoglobina Normal.

o Hemoglobinas con Afinidad por el Oxígeno Modificada. Las Yakima facilidad, normales

Hemoglobinas de Alta Afinidad [ por ejemplo, Hb β99 (Asp → His) ] se unen al Oxígeno con mayor pero liberan menos O2 a los tejidos, a los niveles de PO2 de los capilares.

Esto conlleva una Hipoxia Tisular ligera, que estimula Eritropoyesis y la Eritrocitosis.

286

En casos extremos, se puede elevar el Hematocrito hasta un 60 a 65%, Aumentando la Viscosidad Sanguínea y Produciendo Síntomas Típicos [Cefalea, Somnolencia o Mareo]. Puede ser Necesaria la Sangría Terapéutica. Las Mutaciones Típicas Alteran las Interacciones con la “bolsa” del Hemo o Trastornan el Efecto Bohr o el Lugar de Unión Salino. Las Mutaciones que Alteran la Interacción de la HbA con el 2,3-BPG, pueden Aumentar la Afinidad por el Oxígeno, porque la Unión del 2,3-BPG Disminuye la Afinidad por el O2. Las Hemoglobinas de Baja Afinidad [por ejemplo, Hb Kansas (β102 Asn → Thr)], unen suficiente Oxígeno en los pulmones, a pesar de su baja afinidad por el Oxígeno, como para lograr una Saturación casi completa. A las Presiones de O2 de los capilares, liberan cantidades suficientes de Oxígeno como para Mantener la Homeostasis con un Hematocrito Bajo [Pseudoanemia]. La Desaturación Capilar de la Hemoglobina puede bastar para producir una Cianosis visible. A pesar de estos Hallazgos, los Pacientes no suelen requerir Tratamiento específico. o Metahemoglobinemias. La Metahemoglobina, se genera por la Oxidación de las Fracciones Hemo al Estado Férrico, lo que provoca un Color Azulado – Pardo, “Sucio”, similar a la Cianosis. La Metahemoglobina tiene una Afinidad tan Alta por el Oxígeno, que prácticamente No Libera Nada a los Tejidos. Las Concentraciones Mayores del 50 al 60%, a menudo, son Mortales. La Metahemoglobinemia Congénita, surge como Consecuencia de Mutaciones de la Globina que Estabilizan el Hierro en Estado Férrico [Hb Iwata (α 87 His → Tyr)], o por Mutaciones que Alteran las Enzimas que Reducen la

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Metahemoglobina a Hemoglobina [por Metahemoglobina Reductasa, NADP Diaforasa].

ejemplo,

La Metahemoglobinemia Adquirida, se debe a Toxinas que Oxidan el Hierro del Hemo, especialmente, los Compuestos que contienen Nitratos o Nitritos. o Diagnóstico y Tratamiento de los Pacientes con Hemoglobinas Inestables; Hemoglobinas de Alta Afinidad y Metahemoglobinemia. Se deben sospechar las Variantes Inestables de Hemoglobina, en los Pacientes con Anemia Hemolítica No Inmunitaria, Ictericia, Esplenomegalia o Patología Prematura de la Vía Biliar. La Hemólisis Grave suele Presentarse durante Lactancia en Forma de Ictericia o Anemia Neonatales.

la

Los Casos Más Leves pueden Debutar en el Adulto con Anemia o solamente, como Reticulocitosis No Explicada, Hepato-Esplenomegalia, Patología Prematura de la Vía Biliar o Úlceras en las Piernas. Como la Mutación Espontánea es Frecuente, pueden Faltar los Antecedentes familiares de Anemia. El Frotis de Sangre Periférica, a menudo, muestra Anisocitosis [RDWCV > 16%], Abundantes Células con Inclusiones Punteadas y Forma Irregulares [Poiquilocitosis].

Anisocitosis: Diferencias Considerables en el VCM de los Hematíes. http://www.udl.es/dept/medicina/citoweb/hemato/hties/index.htm

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Las Dos Pruebas más Adecuadas para el Diagnóstico de las Hemoglobinas Inestables son: la Preparación de Frotis para Visualizar Cuerpos de Heinz y la Prueba del Isopropanol o de la Estabilidad Térmica. Muchas Variantes Inestables de la Hemoglobina, son Silentes desde el Punto de Vista Electroforético. Una Electroforesis Diagnóstico.

Normal

No

Excluye

el

Los Pacientes Gravemente Afectados, Requieren un Soporte con Transfusiones Durante los Tres Primeros Años de Vida, porque la Esplenectomía, antes de los 3 años de Edad, conlleva un Déficit Inmunitario, siendo esto peor. La Esplenectomía, suele ser Eficaz Tiempo Después, pero de forma ocasional, algún Paciente puede Requerir Transfusiones de por Vida. Incluso tras la Esplenectomía, los Pacientes pueden presentar Colelitiasis y Úlceras en las piernas. También se puede considerar la Esplenectomía, en los Pacientes que presentan complicaciones graves de la Hemólisis Crónica, aun cuando no exista Anemia. La Precipitación de las Hemoglobinas Inestables, se Agrava con agresión oxidativa, por ejemplo, con la Infección o con los Antipalúdicos. Deben sospecharse en los Pacientes con Eritrocitosis, las Variantes de Hemoglobina de Alta Afinidad por el O2. La Prueba Confirmatoria es la Determinación de la P50 [Gasometría Arterial]. Una Hb de Alta Afinidad por el O2, provoca una Desviación Acusada hacia la Izquierda [es decir, un Valor Numérico Más Bajo de P50]. También, hay Situaciones que pueden Confundir el Diagnóstico, tales como Fumar Tabaco, o la Exposición al Monóxido de Carbono [CO], ya que Pueden Reducir la P50.

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Los Pacientes con Hemoglobina de Alta Afinidad, con Frecuencia se encuentran Asintomáticos; el Rubor o la Plétora, pueden ser los Signos Reveladores. Cuando el Hematocrito Alcanza el 55 a 60%, puede haber síntomas de Hiperviscosidad y Flujo Lento [Provocando: Cefalea, Aletargamiento, Mareo, etc.]. Estos Síntomas Remiten con las Sangrías Terapéuticas. La Eritrocitosis, representa un intento adecuado para Compensar el Trastorno del Suministro de Oxígeno por la Variante Normal. El exceso de celo con la Sangría puede estimular el incremento de la Eritropoyesis o Empeorar los Síntomas, Anulando este Mecanismo de Compensación. El Principio Guía de la Flebotomía debe ser Mejorar el Transporte de Oxígeno por la Reducción de la Hiperviscosidad y el Aumento de Flujo, y no restablecer un Hematocrito normal. Una ligera Ferropenia, puede ayudar al control. Se debe considerar la existencia de Hemoglobinas de Baja Afinidad, en los Pacientes con Cianosis o un Hematocrito Bajo, en los que no se encuentra otra causa después de una valoración meticulosa. La Prueba de la P50, Confirma el Diagnóstico. Las Intervenciones de Preferencia, son el Asesoramiento y Tranquilizar al Paciente. En los Pacientes con Síntomas de Hipoxia, pero con una PaO2 Suficientemente Elevada como para que la Hemogobina estuviera completamente Saturada de O2, se debe Sospechar Metahemoglobinemia. No siempre se dispone de un Antecedente de Ingestión de Nitrito u Otro Oxidante; el Paciente puede No Ser Consciente de estar Expuesto a Algunas Exposiciones, y en otros casos puede tratarse de Intentos de Suicidio. El Aspecto Sucio de la Sangre Recién Extraída puede ser un Indicio Fundamental.

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La Prueba Diagnóstica Más Adecuada, es la Medición del Contenido de Metahemoglobina [MetHb...Gases Arteriales o Venosos], que suele Realizarse de Urgencia. La Metahemoglobina, con frecuencia, Provoca Síntomas de Isquemia Cerebral, a Concentraciones > 15%. Las Concentraciones > 60% suelen ser Mortales. La Inyección Intravenosa de 1 mg/kg de Azul de Metileno es un Tratamiento de Urgencia Eficaz. En los casos más leves y en el seguimiento de los graves, es posible el Tratamiento por Vía Oral con Azul de Metileno [60 mg, tres ó cuatro veces al día] o Ácido Ascórbico [300 a 600 mg/día].

Consultas y Sugerencias: [email protected] Volver al Inicio del Capítulo III. Primera Parte.

Fin.

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