Hemato (buku Kuning).pdf

2009 Pedoman diagnosis dan terapi

HEMATOLOGI ONKOLOGI MEDIK Racmat Sumantri Iman Supandiman T. Heri Fadjari Pandji Irani Fianza Amaylia Oehadian

Penerbit: Sub Bagian Hematologi-Onkologi Medik dan Pusat Informasi Ilmiah (PII) Bagian I Penyakit Dalam FK UNPAD RS dr. Hasan Sadikin - Bandung

Judul PEDOMAN DIAGNOSIS DAN TERAPI HEMATOLOGI ONKOLOGI MEDIK 2008 Penyusun Rachmat Sumantri Iman Supandiman Trinugroho Heri Fadjari Pandji Irani Fianza Amaylia Oehadian Layout Isi Dina Parlina Design Cover Trinugroho Heri Fadjari Penerbit Sub Bagian Hematologi – Onkologi Medik dan Pusat Informasi Ilmiah (PII) Bagian Ilmu Penyakit Dalam FK UNPAD/RS Dr. Hasan Sadikin – Bandung Percetakan Cetakan Pertama Januari 1997 Cetakan Kedua Februari 2003 ISBN 978-979-18705-0-4

KATA PENGANTAR

Buku pedoman Diagnosis dan Terapi Hematologi-Onkologi Medik secara berkala diperbaharui sesuai dengan perkembangan ilmu yang perlu diikuti oleh para dokter yang berhadapan dengan penderita di bidang Hematologi-Onkologi Medik. Buku pedoman yang terakhir kami terbitkan yaitu tahun 2003 secara garis besar masih dapat dipakai, namun bagi para dokter yang ingin secara khusus mengikuti perkembangan ilmu seyogyanya membaca buku ini. Terimakasih dan penghargaan setinggi-tingginya kepada para penyusun yang telah berusaha tidak mengenal lelah untuk menyusun buku ini agar para dokter dapat mengelola penderita sebagaimana seharusnya.

Bandung , Oktober 2008 Sub Bagian Hematologi-Onkolologi Medik Bagian Penyakit Dalam FK. UNPAD / RS Dr. Hasan Sadikin

Rachmat Sumantri

i

DAFTAR ISI

1.

Kata Pengantar .......................................................................

i

2.

Daftar Isi ................................................................................

ii

3.

Anemia Defisiensi Besi .............................................................

1

4.

Anemia Aplastik ......................................................................

6

5.

Anemia Hemolitik ....................................................................

10

6.

Talasemi ................................................................................

16

7.

Paroksismal Nokturnal Hemoglobinuria ......................................

24

8.

Anemia Inflamasi ....................................................................

28

9.

Anemia Megaloblastik ..............................................................

34

10. Lekemia Limfoblastik Akut ........................................................

40

11. Lekemia Mieloblastik Akut ........................................................

52

12. Lekemia Promielositik Akut .......................................................

59

13. Lekemia Granulositik Kronik ......................................................

64

14. Lekemia Limfositik Kronik .........................................................

72

15. Sindroma Mielodisplasi .............................................................

80

16. Mielofibrosis Dengan Mieloid Metaplasia .....................................

89

17. Polisitemia Vera ......................................................................

94

18. Trombositosis Primer ...............................................................

102

19. Mieloma Multipel .....................................................................

107

20. Purpura Trombositopeni Imun ..................................................

118

21. Purpura Henoch Schönlein ........................................................

130

ii

22. Hemofili A ..............................................................................

134

23. Hemofili B ..............................................................................

139

24. Penyakit von Willebrand ...........................................................

142

25. Koagulasi Intravaskuler Diseminata ...........................................

146

26. Fibrinolisis Primer ....................................................................

155

27. Pendekatan Diagnosis Penderita Dengan Gangguan Perdarahan ...

158

28. Trombosis ..............................................................................

166

29. Sindroma Antifosfolipid ............................................................

184

30. Limfoma Maligna .....................................................................

190

31. Kanker Payudara .....................................................................

219

32. Kanker Kolorektal ....................................................................

240

33. Kanker Kepala Dan Leher .........................................................

247

34. Kanker Paru-paru ....................................................................

255

35. Kanker Ovarium ......................................................................

271

36. Sarkoma Jaringan Lunak ..........................................................

278

37. Carcinoma Unknown Primary ....................................................

294

38. Kegawatdaruratan Onkologi : Sindroma Lisis Tumor ....................

298

39. Kegawatdaruratan Onkologi : Hiperkalsemia Dan SIADH ..............

307

40. Kegawatdaruratan Onkologi : Sindroma Vena Cava Superior ........

320

41. Kegawatdaruratan Onkologi : Kompresi Spinal Cord ....................

323

42. Hiperkoagulabilitas Akibat Kanker ..............................................

327

43. Kemoterapi Dan Efek Sampingnya .............................................

332

44. Reaksi Transfusi ......................................................................

341

45. Daftar Pustaka ........................................................................

349

iii

ANEMIA DEFISIENSI BESI

Definisi : Anemia yang disebabkan karena kurangnya zat besi (Fe). Etiologi : Adanya keseimbangan negatif Fe yang disebabkan : 1. Berkurangnya asupan Fe  Diet tidak adekuat (malnutrisi)  Gangguan absorpsi : aklorhidria, operasi lambung, penyakit celiac 2. Kehilangan Fe  Perdarahan traktus gastrointestinal  Perdarahan traktus urogenitalis  Hemoglobinuria  Hemosiderosis pulmonari idiopatik  Teleangiektasia hemoragik herediter  Gangguan hemostasis  Gagal ginjal kronik dan hemodialisis 3. Meningkatnya kebutuhan Fe  Anak – anak  Kehamilan  Laktasi Patofisiologi : Defisiensi Fe merupakan hasil akhir keseimbangan negatif Fe yang berlangsung lama. Terdapat tiga stadium defisiensi Fe yaitu : 1. Defisiensi Fe pre laten / deplesi Fe Berkurangnya cadangan Fe tanpa disertai berkurangnya kadar Fe serum 2. Defisiensi Fe laten Cadangan Fe habis, tetapi kadar hemoglobin masih di atas batas terendah kadar normal. 1

3.

Anemia defisiensi Fe Kadar hemoglobin di bawah batas terendah kadar normal

Riwayat Penyakit : Keluhan anemi, lemah badan, mata berkunang-kunang, timbul secara perlahanlahan dan menahun, berdebar, dyspnoe d’effort, keluhan gagal jantung. Tanda dan Gejala Klinis : 1. Anemia 2. Gangguan fungsi / struktur jaringan epitel : kulit kering, rambut kering tipis, mudah dicabut, papil atropi, glositis, stomatitis angular, fisura, disfagia (sideropenik disfagia, sindroma Paterson – Kelly, sindroma Plummer – Vinson), kuku tipis, kusam, koilonychia / spoon nail, Web, striktur pada mukosa antara hipofaring dan esofagus, atropi lambung, aklorhidria 3. Gangguan neuromuskuler: gangguan fungsi otot, gangguan tingkah laku, gangguan kemampuan mempertahankan suhu tubuh di udara dingin, neuralgia, gangguan vasomotor, peningkatan tekanan intrakranial, papiledema, pseudotumor serebri. 4. Gangguan imunitas seluler dan peningkatan kepekaan terhadap infeksi Laboratorium : 1. Apus darah tepi : Eritrosit : hipokrom mikrositer Lekosit : jumlah biasanya normal, kadang – kadang granulositopenia ringan, pada perdarahan banyak dapat ditemukan neutrofilik lekositosis, kadang kadang terdapat mielosit Trombosit : jumlah biasanya meningkat sampai 2 kali normal dan menurun setelah pengobatan. Pada defisiensi Fe yang berat dan lama yang disertai defisiensi Folat atau sekuestrasi di limpa dapat ditemukan trombositopenia ringan. 2. Apus sumsum tulang : Hiperplasia eritropoiesis dengan kelompok – kelompok normoblast basofil. Bentuk pro-normoblast, normoblast kecil – kecil dengan sitoplasma ireguler, sideroblast negatif. 3. Nilai absolut menurun 4. Retikulosit menurun 5. Fe serum rendah 6. TIBC (Total Iron Binding Capacity) meningkat 7. Feritin menurun 8. Feses : telur cacing Ankilostoma duadenale / Necator americanus 2

9.

Pemeriksaan lain : endoskopi, kolonoskopi, gastroduodenografi, colon in loop, pemeriksaan ginekologi Gambaran Laboratorium Stadium Perkembangan Defisiensi Fe :

Fe sumsum tulang Serum Feritin Saturasi transferin FEP Hb MCV Ket :

FEP MCV N

Anemia defisiensi Fe Dini Lanjut -

Pre laten

Laten



-

 N

< 12 < 16%

< 12 < 16%

< 12 < 16%

N N N

 N N

 8 – 14 N atau 

 <8 

: Free Erytrocyte Protoporphyrin : Mean Cospuscular Volume : Normal

Diagnosis : 1. Adanya riwayat perdarahan kronis atau terbukti adanya sumber perdarahan 2. Laboratorium : anemia hipokrom mikrositer, Fe serum rendah, TIBC tinggi, nilai absolut menurun ,saturasi transferin menurun 3. Tidak terdapat Fe dalam sumsum tulang (sideroblast negatif) 4. Adanya respons yang baik terhadap pemberian Fe Diagnosis Banding : 1. Sindroma talasemia 2. Hemoglobinopati 3. Anemia penyakit kronis 4. Paroksismal nokturnal hemoglobinuria 5. Sindroma mielodisplasia 6. Anemia sideroblastik herediter Terapi : 1. Prinsip : Menentukan penyebab defisiensi Fe, eliminasi penyebab defisiensi Fe, terapi Fe.

3

2.

Terapi Fe a. Oral : Dosis : 200 mg Fe / hari, penyerapan lebih baik dalam keadaan lambung kosong. Efek samping : iritasi gastro intestinal : heart burn, nausea, diare. Bermacam-macam Preparat Fe : Preparat

Fe sulfat Fe glukonat Fe fumarat Kompleks Fe – polisakarida b.

Dosis (mg) 300 300 200 300 150

Kandungan Fe (mg) 60 37 67 100 150

Dosis / hari 3 5 3 2 2

tab tab tab tab tab

Parenteral : Indikasi :  Tidak dapat mentoleransi Fe oral  Kehilangan Fe (darah) yang cepat sehingga tidak dapat dikompensasi dengan Fe oral  Gangguan traktus gastrointestinal yang dapat memburuk dengan pemberian Fe oral (colitis ulserativa)  Tidak dapat mengabsorpsi Fe melalui traktus gastrointestinal  Tidak dapat mempertahankan keseimbangan Fe pada hemodialisa Preparat : kompleks Fe – dextran, mengandung 50 mg Fe/cc Dosis :  Fe yang diperlukan untuk mengembalikan defisit dan mengisi cadangan Fe  Fe yang diperlukan = (15 – Hb penderita (gr/dL)) x Berat badan (kg) x 3 (mg) diberikan maksimum 100 mg / hari Cara pemberian : test hipersensitifitas = 0,5 ml  IM : IM dalam di gluteus dengan tehnik Z – track (sebelum penyuntikan, kulit digeser ke arah lateral) untuk menghindari pewarnaan zat besi pada kulit

4



IV : 2 mL Fe–dextran tanpa diencerkan diberikan dengan kecepatan 1 ml/menit Atau Dosis total yang diperlukan diencerkan dengan perbandingan 5 ml Fe-dextran : 100 mL NaCl 0,9 % diberikan dengan kecepatan 20 tetes/menit selama 5 menit, bila tidak ada efek samping, kecepatan dinaikkan menjadi 40 – 60 tetes/menit.

Efek samping :  Lokal : nyeri, perubahan warna kulit, pembesaran kelenjar getah bening regional  Sistemik : Reaksi segera : hipotensi, nyeri kepala, malaise, urtikaria, nausea reaksi anafilaktoid Reaksi lambat : limfadenopati, mialgia, artralgia, demam. 3.

Respon terapi : Respon hematologis yang paling dini adalah peningkatan retikulosit yang mencapai maksimal (5 – 10%) pada hari ke 5 – 10 setelah terapi. Pada hari ke 18 pengobatan, peningkatan hemoglobin diharapkan mencapai setengah antara kadar hemoglobin awal dan kadar hemoglobin normal. Setelah 3 minggu pengobatan, peningkatan kadar hemoglobin harus mencapai 59%.

4.

Lama terapi : terapi Fe diteruskan sampai 4 – 6 bulan setelah hemoglobin normal untuk mengisi cadangan Fe

Prognosis : Baik apabila sumber perdarahan dapat diatasi dan terapi Fe adekuat.

5

ANEMIA APLASTIK

Definisi : Anemia dengan karakteristik adanya pansitopenia disertai hipoplasia/aplasia sumsum tulang tanpa adanya penyakit primer yang mensupresi atau menginfiltrasi jaringan hematopoietik. Etiologi : 1. Didapat a. Zat kimia dan fisika  Zat yang selalu menyebabkan aplasia pada dosis tertentu : radiasi, bensen, arsen, sulfur, nitrogen mustard, antimetabolit, antimitotik : kolsisin, daunorubisin, adriamisin  Zat yang kadang-kadang menyebabkan hipoplasia : kloramfenikol, kuinakrin, metilfenilhidantoin, trimetadion, fenilbutazon, senyawa emas. b. Infeksi virus : Hepatitis, Epstein – Barr, HIV, Dengue c. Infeksi mikobakterium d. Idiopatik 2. Familial : Sindroma Fanconi Patofisiologi : Kegagalan produksi eritrosit, lekosit dan trombosit merupakan kelainan dasar pada anemia aplastik yang dapat disebabkan oleh : 1. Defek kualitatif populasi stem cell 2. Defek lingkungan mikro sumsum tulang (microenvironment deficiency) 3. Gangguan produksi/efektivitas hematopoietik growth factors atau supresi imun.

6

Riwayat Penyakit :  Riwayat terpapar zat kimia, obat-obatan, radiasi, virus  Gejalan anemi : pusing, lemah badan, berkunang-kunang, berdebar, pucat, sesak nafas / gagal jantung  Gejala infeksi : demam, batuk dan lain-lain, terjadi akibat lekopeni  Perdarahan : akibat trombositopeni, dapat terjadi di semua organ Tanda dan Gejala Klinik :  Anemi  Tanda-tanda infeksi : demam dan sebagainya  Perdarahan : ptekie, purpura, perdarahan gusi dan sebagainya  Tidak ada pembesaran organ / infiltrasi Diagnosis :  Pansitopenia perifer  Anemia normokrom normositer  Sumsum tulang : aplasia atau hipoplasia dengan infiltrasi sel lemak  Ham’s test perlu dilakukan karena PNH dapat memperlihatkan pansitopenia perifer dengan sumsum tulang yang hipoplastik Kriteria anemi aplastik berat (International Aplastic Anemia Study Group) : Darah tepi : Netrofil < 500 /mm3 Trombosit < 20.000 /mm3 Retikulosit < 1% (setelah koreksi) Sumsum tulang : Hiposelularitas berat (selularitas < 25%) Hiposelularitas sedang (selularitas < 50%) dengan sel hematopoietik < 30%. Anemi aplastik berat : 2 atau 3 kriteria darah tepi dan 1 kriteria sumsum tulang Diagnosis Banding : Pansitopenia dengan sebab lain :  Penyakit yang menginfiltrasi sumsum tulang : Aleukemik leukemia, mieloma multipel, metastase karsinoma, limfoma, mielofibrosis  Penyakit yang mengenai limpa : Splenomegali kongestif, limfoma, penyakit infiltratif : penyakit Gaucher, Niemann – Pick, infeksi : tuberkulosis, sifilis, kala azar  Defisiensi B12 atau folat  Lupus Eritematosus Sistemik  Paroksismal nokturnal hemoglobinuria

7

Terapi : 1. Menghindari kontak dengan toksin / obat penyebab 2. Umum : hindari kontak dengan penderita infeksi, isolasi, sabun antiseptik, sikat gigi lunak, obat pelunak buang air besar, pencegahan menstruasi : obat anovulatori 3. Transfusi :  PRC  Trombosit : profilaksis pada penderita dengan trombosit < 10.000 – 20.000 /mm3, bila didapatkan adanya infeksi, perdarahan, demam diperlukan transfusi pada kadar trombosit yang lebih tinggi.  Granulosit : tidak bermanfaat sebagai profilaksis. Dapat dipertimbangkan pemberian 1 x 1010 netrofil selama 4 – 7 hari pada infeksi bakterial yang tidak berespon dengan pemberian antibiotik. 4. Penanganan infeksi 5. Transplantasi sumsum tulang Merupakan terapi terpilih untuk penderita usia muda (< 40 tahun) dengan anemi aplastik berat dan HLA cocok. 6. Imunosupresif a. ATG (Anti thymocyte globulin) Dosis : 10 – 20 mg/kg BB/hari, diberikan selama 4 – 6 jam dalam larutan NaCl dengan filter selama 8 – 14 hari, lakukan tes subkutan sebelumnya. Untuk mencegah serum sickness, diberi Prednison 40 mg/m2/hari selama 2 minggu, kemudian tappering Efek samping : demam, menggigil, rash, trombositopenia, serum sickness, hipotensi

7.

Catatan :  Jika trombosit < 50.000 /mm3 sebelum dan sesudah ATG, perlu transfusi suspensi trombosit  Jika ada serum sickness : metilprednisolon 10 mg / kg BB / hari IV atau kortikosteroid yang setara  Dapat dikombinasikan dengan GM – CSF b. Cyclosporin A Dosis : 3 – 7 mg/kg BB/hari dalam 2 dosis, penyesuaian dosis dilakukan setiap minggu untuk mempertahankan kadar dalam darah 400 – 800 mg/ml. Pengobatan diberikan minimal selama 3 bulan, bila ada respon, diteruskan sampai respon maksimal, kemudian dosis diturunkan dalam beberapa bulan. c. Kombinasi ATG dan cyclosporin A Simulasi hemotopoiesis dan regenerasi sumsum tulang  rh GM – CSF (recombinant human granulocyte – macrophage colony stimulating factor)

8





Androgen : Testosteron / metil testosteron : 1 – 2 mg/kg/hari PO Fluoxymesterone Diberikan selama 3 – 6 bulan Kortikosteroid : prednison 1 – 2 mg/kg BB/hari PO Diberikan maksimum 3 bulan

Prognosis : Tergantung tingkat hipoplasia, makin berat prognosis makin jelek. Pada umumnya penderita meninggal karena infeksi, perdarahan atau akibat komplikasi transfusi. Anemi aplastik konstitusional biasanya fatal. Anemi aplastik karena virus hepatitis mempunyai mortalitas > 60% dalam 2 bulan setelah diagnosis. Anemi aplastik karena obat / toksin mempunyai prognosis lebih baik. Perjalanan penyakit bervariasi, 25% penderita bertahan hidup selama 4 bulan, 25% selama 4 – 12 bulan, 35% selama lebih dari 1 tahun dan 10 – 20% penderita mengalami perbaikan spontan (parsial / komplit). Dengan transplantasi sumsum tulang, kelangsungan hidup 6 tahun mencapai 72%, sedangkan dengan terapi imunosupresif mencapai 45%.

9

ANEMIA HEMOLITIK

Definisi : Anemia hemolitik adalah anemia yang disebabkan adanya peningkatan destruksi eritrosit yang melebihi kemampuan kompensasi eritropoiesis sumsum tulang. Etiologi : 1. Faktor intrinsik :  Kongenital :  Defek membran eritrosit : sferositosis, eliptositosis  Defisiensi enzim glikolitik eritrosit : piruvat kinase  Defisiensi enzim pentose phosphate pathway : G6PD (Glucose-6 –

phosphate dehydrogenase)

Defek struktur dan sintesis Hb : Unstable Hb disease, Talasemia, anemi bulan sabit Didapat : Paroksismal nokturnal hemoglobinuria 

 2.

Faktor ekstrinsik :  Anemia hemolitik autoimun (warm antibody) :  Idiopatik  Sekunder : infeksi virus, mikoplasma, limfoma, limfosarkoma, lekemi limfositik kronik, lupus eritematosus sistemik, penyakit autoimun lain. Obat-obat : sefalosporin, penisilin, tetrasiklin, metildopa.  Anemia hemolitik autoimun (cold antibody) :  Cold hemagglutinin disease: - Idiopatik - Sekunder : mikoplasma pneumonia, Mononukleousus infeksiosa  Paroxysmal cold haemoglobinuria : - Idiopatik - Sekunder : sifilis, measles, mump  Traumatik dan anemia hemolitik mikroangiopatik :  Katup jantung buatan 10

  

 HUS (Haemolytic Uremic Syndrome)  TTP (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura)  Koagulasi intravaskuler diseminata Infeksi : malaria, toksoplasmosis, klostridium Zat kimia dan obat oksidatif : sulfonamid, nitrofurantoin, nitrat, cisplatin, arsine, propiltiourasil, copper inorganic Zat fisika : termal : luka bakar, radiasi

Patofisiologi : Pada stimulasi maksimal, sumsum tulang dapat mengalami hiperplasia sampai 6 – 8 kali. Apabila terjadi peningkatan destruksi ertirosit yang melebihi kemampuan maksimal kompensasi eritropoiesis sumsum tulang (umur eritrosit < 120/8 = < 15 hari) baru terjadi anemia. Hemolisis dapat terjadi terutama dalam sirkulasi (intravaskuler) atau dalam makrofag jaringan (ekstravaskuler). Hemolisis dapat disebabkan oleh : 1. Defek protein membran sel (ketidakstabilan sitoskleton eritrosit) : Paroksismal nocturnal hemoglobinuria 2. Abnormalitas membrane surface area eritrosit : anemi bulan sabit 3. Perlekatan kompleks antigen antibodi pada permukaan eritrosit yang dihancurkan di sistem retikuloendotelial atau melalui aktivasi komplemen : anemia hemolitik autoimun. 4. Abnormalitas glikolisis eritrosit yang mengakibatkan gangguan fungsi membran eritrosit : defisiensi piruvat kinase 5. Abnormalitas jalur HMP (Hexose monophosphate) eritrosit yang mengakibatkan kerentanan eritrosit terhadap oksidan : defisiensi G6PD 6. Deformitas membran yang mengakibatkan peningkatan fragilitas eritrosit : struktural hemoglobinopati 7. Defek sintesis rantai hemoglobin yang mengakibatkan presipitasi hemoglobin dalam sitoplasma, kerusakan membran sel eritrosit : talasemia 8. Invasi organisme pada eritrosit : malaria 9. Toksin terhadap membran lipit eritrosit : klostridium 10. Efek langsung panas terhadap eritrosit yang mengakibatkan denaturasi protein sitoskeletal, deformabilitas seluler dan penurunan elastisitas eritrosit Riwayat Penyakit : Dapat asimptomatik maupun akut dan berat. Pada bentuk yang berat dan akut, pada umumnya berupa :  Mendadak mual-mual, panas badan, muntah, menggigil, nyeri perut, pinggang dan ekspemitas, lemah badan, sesak nafas, pucat.  Gangguan kardiovaskuler  Buang air kecil warna merah/gelap. 11

Bentuk kronis : keluhan lemah badan berlangsung dalam periode beberapa minggu sampai bulan. Tanda dan Gejala Klinis :  Bentuk asimptomatik tanpa gejala  Bentuk sedang berat dengan tanda dan gejala klinik : pucat, ikterus ringan (subikterik)  Splenomegali  Petekhie, purpura : sindroma Evan’s  Hemolisis kongenital : Tower skull (tengkorak bentuk menara), chipmunk face (facies rodent), pertumbuhan badan yang terganggu, ulkus tungkai, kardiomegali, bising sistolik, edema.  Komplikasi : kolelitiasis / kolesistitis, hepatitis pasca transfusi, hemokromatosis. Laboratorium :  Tanda – tanda hemolisis :  Apus darah tepi : anisositosis, polikromasi dengan normoblast, lekosit bergeser ke kiri  Apus sumsum tulang : hiperplasia eritropoiesis  Retikulosit meningkat  Masa hidup eritrosit memendek (Cr 51)  Peningkatan katabolisme heme :  Peningkatan LDH  Penurunan haptoglobin  Hemolisis intravaskuler : hemoglobinemia, hemoglobinuria, hemosiderinuria, methemalbuminemia  Trombositopenia : sindroma Evan’s 

Terhadap etiologi :  Coomb’s test  Ham’s test  G6PD  Piruvat Kinase  Donath Landsteiner test  Hb elektroforesa  Test fragilitas osmotik  DDR, apus darah tepi

: : : : : : : :

hemolitik autoimun PNH G6PD defisiensi Piruvat kinase defisiensi Paroxysmal cold haemoglobinuria Talasemia Sferositosis herediter Malaria

12

Diagnosis Banding : 1. Anemia pernisiosa 2. Anemia defisiensi Fe stadium awal 3. Anemia pasca perdarahan masif 4. Eritrolekemi 5. Anemia aplastik (pada krisis aplastik dari anemia hemolitik) 6. Myelofibrosis Terapi : 1. Tergantung etiologi a. Anemia Hemolitik autoimun :  Glukokortikoid : Prednison 40 mg/m2 luas permukaan tubuh (LPT)/hari respon biasanya terlihat setelah 7 hari, retikulosit meningkat, Hb meningkat 2 – 3 gr% per minggu. Bila Hb sudah mencapai 10 gr%, dosis steroid dapat diturunkan dalam 4 – 6 minggu sampai 20 mg/m2 LPT/hari ; kemudian diturunkan selama 3 – 4 bulan. Beberapa kasus memerlukan prednison dosis pemeliharaan 5 – 10 mg selang sehari.  Splenektomi : pada kasus yang tidak berespon dengan pemberian glukokortikoid.  Imunosupresif : pada kasus gagal steroid dan tidak memungkinkan splenektomi.  Azatioprin : 80 mg/m2/hari, atau  Siklofosfamid : 60 – 75 mg/m2/hari Obat imunosupresif diberikan selama 6 bulan, kemudian tappering off, biasanya dikombinasikan dengan Prednison 40 mg/m2 LPT/hari. Dosis prednison diturunkan bertahap dalam waktu 3 bulan.  Imunoglobulin intravena : 0,4 gr/kg BB/hari sampai 1 gr/kg BB/hari selama 5 hari.  Danazol : 600 – 800 mg/hari, bila ada respon, dosis diturunkan menjadi 200 – 400 mg/hari. Diberikan bersama dengan prednison.  Plasmaferesis. b. Obati penyakit dasar : SLE, infeksi, malaria, keganasan. c. Stop obat-obat yang diduga menjadi penyebab. d. Kelainan kongenital.  Talasemia :  Transfusi berkala, pertahankan Hb 10 gr %  Desferal (Deferoxamine) untuk mencegah penumpukan besi : - Diberikan bila serum Feritin mencapai 1000 µg/dL, biasanya setelah transfusi lagu ke 12 – 15 - Dosis inisial : 20 mg/kg BB, diberikan 8 – 12 jam infus sub kutan di dinding anterior abdomen, selama 5 hari/minggu

13

Diberikan bersama dengan 100 – 200 mg vitamin C per oral untuk meningkatkan ekskresi Fe. - Pada keadaan penumpukan Fe berat, terutama disertai komplikasi jantung dan endokrin, deferoxamine diberikan 50 mg/kg BB secara infus kontinu intravena.  Sferositosis Herediter :  Splenektomi, umur optimal 6 – 7 tahun, kontraindikasi : limfopeni, hipogamaglobulinemi Bila perlu transfusi darah : washed red cell (pada hemolitik autoimun), -

2. 3. 4.

5.

packed red cell

Pada hemolisis kronik, diberikan Asam folat 0,15 – 0,3 mg / hari untuk mencegah krisis megaloblastik. HUS (Hemolytic Uremic Syndrome) : Adanya triad : hemolitik mikroangiopati, trombositopeni, gagal ginjal akut.  Terapi suportif, perhatikan balans cairan, transfusi (pertahankan Hb 9 gr%) jangan beri suspensi trombosit  Dialisis TTP (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura) Adanya pentad : gangguan neurologik, anemia hemolitik, trombositopenia, gangguan fungsi ginjal, demam Terapi : kortikosteroid, prednison 200 mg/hari atau metil prednisolon 0,75 mg/kg IV tiap 12 jam, bila tidak ada respon, dilakukan plasmapheresis dengan FFP 3 – 4 L/hari.

Prognosis : Tergantung penyakit dasar, dapat mengalami krisis aplastik, krisis hemolitik dan krisis megaloblastik, yang ditandai penurunan kadar hemoglobin secara cepat dan dramatis. 1. Krisis aplastik : Merupakan krisis yang paling sering terjadi, disebabkan kegagalan sementara produksi eritrosit. Pada sebagian besar kasus hal ini disebabkan infeksi B19 human parvovirus (HPV). Terjadi penurunan kadar hemoglobin disertai penurunan retikulosit (biasanya < 1 %) 2. Krisis hemolitik : Terjadi penurunan kadar hemoglobin karena peningkatan destruksi eritrosit yang kemungkinan disebabkan peningkatan aktivitas limpa. Pada keadaan ini terdapat peningkatan retikulosit, ikterik bertambah dan lien membesar 3. Krisis megaloblastik : Terjadi sebagai komplikasi defisiensi folat, onset biasanya lebih lambat daari pada krisis aplastik dan krisis hemolisis dan tidak berhubungan dengan infeksi.

14



Anemia hemolitik autoimun idiopatik (warm antibody) : Perjalanan penyakit bervariasi, mengalami remisi dan relaps, mortalitas mencapai 46%. Kelangsungan hidup 10 tahun sebesar 73%.



Cold – aglutinin disease: Pada yang idiopatik prognosis relatif baik, dapat bertahan hidup sampai beberapa tahun. Pada post infeksi biasanya self limited, penyembuhan terjadi dalam beberapa minggu.



Paroxysmal cold hemoglobinuria : Pada post infeksi biasanya mengalami penyembuhan spontan dalam beberapa hari sampai beberapa minggu. Pada kasus idiopatik, penderita dapat bertahan hidup selama bertahun-tahun disertai hemolisis paroksismal.



Hemolisis imun karena obat biasanya ringan, prognosis baik, kadangkadang dapat terjadi hemolisis berat dengan gagal ginjal.



Talasemia Transfusi adekuat dan terapi chelation desferoxamine memperbaiki prognosis penderita ß-talasemia mayor.

15

TALASEMI

Definisi : Talasemi adalah kelainan herediter akibat adanya mutasi gen globin yang menyebabkan berkurangnya atau tidak adanya sintesis 1 atau lebih rantai globin. Klasifikasi : 1. Talasemi  : berkurangnya (+ - talasemi) atau tidak adanya (0 – talasemi) sintesis  - globin.  Talasemi  1 : keadaan silent carrier, asimtomatik, adanya delesi 1  alel  Talasemi  2 : adanya delesi 2 bagian gen -globin pada kromosom yang sama. Didapatkan perubahan eritrosit menjadi hipokrom dan mikrositer ringan, serta anemi ringan  Penyakit Hb-H : didapatkan dari orang tua dengan -talasemi 1 dan  talasemi 2 sehingga kehilangan 3 dari 4 alel  - globin. Hanya sedikit terbentuk Hb A, rantai  yang berlebihan membentuk Hb H (4).  Hydrops fetalis dengan Hb Bart ( 4) : Didapatkan dari kedua orang tua dengan talasemi  2 yang menyebabkan tidak adanya total gen globin sehingga tidak terbentuk sintesis hemoglobin fetal dan dewasa. Bayi bisanya mengalami gagal jantung kongestif (hidrops) dan meninggal dalam kandungan. 2.

Talasemi : berkurangnya atau tidak adanya sintesis  - globin.  Talasemi  minima  Talasemi  trait  Talasemi  intermedia  Talasemi  mayor

16

Etiologi : 1. Talasemi  : adanya delesi 1, 2, 3 atau ke empat lokus gen  - globin dari 2 kopi kromosom 16 2. Talasemi  : adanya mutasi pada kromosom 11 Patofisiologi : Hemoglobin adalah elemen pembawa oksigen dalam tubuh, merupakan protein yang dibentuk dalam normoblas. Setiap hemoglobin terdiri dari tetramer 2 rantai globin  dan 2 rantai globin non  yang terikat dengan heme. Heme mengandung 1 atom Fe (Fe2+) yang terikat pada cincin porfirin. Hemoglobin pada dewasa terdiri dari :  Hb A ( 22) : 96 – 98% Hb total  Hb A2 ( 22) : 1,5 – 3% Hb total  Hb F / hemoglobin fetal ( 22) : 0,5 – 1% Hb total Adanya gangguan sintesis rantai globin menyebabkan :  Jumlah tetramer hemoglobin inadekuat sehingga menimbulkan perubahan morfologi eritrosit menjadi hipokrom dan mikrositer  Sintesis rantai globin yang tidak mengalami gangguan berjalan terus sehingga menyebabkan akumulasi rantai globin bebas yang tidak larut dan mengalami presipitasi selama pembentukan normoblas (rantai  pada talasemi ).  Rantai  globin bersifat sangat toksik terhadap normoblas, menyebabkan destruksi normoblas intrameduler (eritropoiesis inefektif). Sebagian normoblas dapat berkembang menjadi retikulosit dan eritrosit yang mengalami pemendekan masa hidup (anemi hemolitik). Anemi merangsang pengeluaran eritropoietin yang menimbulkan ekspansi sumsum tulang dan korteks serta pembentukan fokus hematopoiesis ekstrameduler.

17

Patofisiologi Talasemi :

Rantai 

Rantai

Rantai 

 Berlebihan Presipitasi

2 2 Hb F

Afinitas oksigen 

Hemolisis

Destruksi prekursor Eritrosit

Spenomegali

Eritropoiesis inefektif Anemi

Hipoksi jaringan

Eritropoietin  Ekspansi sumsum tulang Deformitas tulang Peningkatan metabolisme Wasting Gout Defisiensi folat

Absorbsi Fe

Penimbunan Fe Gangguan endokrin Sirosis Gagal jantung

Riwayat Penyakit : Bervariasi dari asimptomatik sampai keluhan-keluhan anemi yang jelas. Adanya riwayat keluarga, keluhan lemah badan, pembesaran hati dan limpa, gangguan pertumbuhan, gangguan maturitas seksual, gagal jantung.

18

Tanda dan Gejala Klinis :  Mongoloid facies/facies rodent karena ekspansi sumsum tulang pada tulang maksila dan tengkorak  Tanda-tanda adanya hemolisis : anemi, sklera ikterik, hepatosplenomegali  Gangguan pertumbuhan  Gangguan maturitas seksual  Gagal jantung kongestif Laboratorium dan Pemeriksaan Penunjang :  Apus darah tepi : Eritrosit : gambaran hipokrom mikrositer, sel target, normoblas Lekosit dan trombosit normal  Tanda-tanda hemolisis : peningkatan retikulosit, bilirubin indirek  Elektroforesis Hb : Hb A 2 yang normal tidak menyingkirkan adanya trait talasemi  Elektroforesis Hb pada talasemi  : Kelainan

Hemoglobin (%) A2 3,5 – 7,0

Talasemi  minor

A 90 – 95

Talasemi  minor

80 – 95

1,0 – 3,5

5 – 20

Talasemi  mayor -  thal + -  thal 0

10 – 90 0

1,5 – 4,0 1,5 - 4,0

10 – 90 98

60-85

1,0 – 2,0

15 - 35

HPFH

F 1–5

Ket : HPFH = hereditary persistence of fetal haemoglobins

Diagnosis :  Riwayat hemolisis kronis, gangguan pertumbuhan  Anemi, ikterik, Facies rodent, hepatosplenomegali  Gambaran eritosit hipokrom mikrositer, target sel, normoblas  Elektroforesis Hb

19

Gambaran Klinis Dan Hematologis Sindroma Talasemi  :

Fenotipe

Genotipe

Gambaran Klinis

Varian Hemoglobin Setelah tahun Baru lahir pertama Hb Bart’s (80 – 90%), Hb H, Hb Portland

Hydrops fetalis

(- - / - -)

Kematian fetal/neonatal Dengan anemi berat

Penyakit Hb H

(- - / - ) (- - /  T) (- - /  cs) (T/T)

Anemi hemolitik kronis (Talasemi intermedia)

Hb Bart’s (20 – 40%)

Hb H (5 – 40%), + Hb Bart’s, + Hb CS

Talasemi minor

(- - / ) (- / - ) (- / T)

Tanpa / anemi ringan, Penurunan MCV, MCH

Hb Bart’s (2 – 10%)

Tidak ada

Silent carrier

(- /  )

Tidak ada kelainan klinis dan hematologi

Hb Bart’s (0 – 20%)

Tidak ada

Ket. : (CS) : gen globin  untuk Hb Constant Spring (CS) (T) : gen talasemi  non delesi

20

Gambaran Klinik Dan Hematologis Sindroma Talasemi  : Klinis dan hematologis Beratnya manifestasi klinis Genetik

Splenomegali Ikterik Abnormalitas skelet Anemi (Hb, gr%) Hipokrom Mikrositer Sel target Basophilic stippling Retikulosit (%) Normoblas Ket. :

± + ++++

Mayor

Intermedia

Minor

Minimal

++++

++

+, +

+, 0

Homozigot, heterozigot ganda

Homozigot, heterozigot ganda, jarang heterozigot

Heterozigot

Heterozigot

++++ +++ ++++, ++

++, +++ ++, + +, 0

+, 0 0 +, 0

0 0 0

<7 ++++ +++ 10 – 35 % ++

7 – 10 +++ ++ ++ +

lebih dari 10 ++ + = +

normal + 0 + 0, +

5 – 15 +++

3 – 10 +, 0

2–5

1–2 0

0

: sedikit/tidak ada abnormalitas : abnormalitas ringan : abnormalitas sangat jelas

Diagnosis Banding :  Anemi defisiensi Fe : terutama harus dibedakan dengan trait talasemi . Pada trait talasemi  kadar Fe. TIBC (total iron binding capacity) dan feritin normal. Pada umunya penderita trait talasemi  mempunyai MCV < 75 dan hematokrit > 30, sebaliknya pada defisiensi Fe jarang didapatkan MCV < 75 sampai adanya penurunan hematokrit < 30. Bila didapatkan Mentzer index (MCV/RBC) > 13, lebih cenderung suatu defisiensi Fe, sedangkan bila < 13 lebih cenderung suatu trait talasemi . Terapi : 1. Talasemi minor  dan  :  Hindari suplemen Fe, kecuali bila terbukti adanya defisiensi Fe

21

     2.

Suplemen asam folat mungkin diperlukan bila asupan berkurang atau selama kehamilan untuk menghindari terjadinya eritropoiesis megaloblastik Koreksi surgikal dan ortodontik untuk deformitas fasial Terapi suplemen hormon untuk memperbaiki maturitas seksual dan gangguan pertumbuhan Vaksinasi hepatitis B sebelum tindakan transfusi Vaksinasi pneumokokus polivalen bila direncanakan tindakan splenektomi

Talasemi mayor :  Transfusi : Pada talasemi intermedia dan talasemi lainnya dengan kadar Hb > 7,5 gr% biasanya tidak diperlukan transfusi. Transfusi reguler dimulai bila Hb < 7 gr% atu bila ada gangguan pertumbuhan. Transfusi yang dimulai dini memberikan keuntungan :  Mencegah deformitas fasial  Memungkinkan pertumbuhan normal  Mencegah splenomegali kongestif, infeksi  Memperbaiki fungsi cadangan jantung Program hipertransfusi yang bertujuan untuk mempertahankan Hb > 10 gr% (rata-rata 12 gr%) dapat memperbaiki kualitas hidup penderita tanpa meningkatkan komplikasi penimbunan Fe. Kadar Hb > 10 gr% efektif menekan aktivitas eritroid dan mencegah ekspansi sumsum tulang yang merupakan dasar patologi talasemi mayor.  Splenektomi : Program transfusi yang baik dapat memperlambat timbulnya splenomegali. Splenomegali akan memperbesar volume darah, memperpendek masa hidup eritrosit, meningkatkan kebutuhan transfusi. Adanya splenic trapping trombosit dan lekosit kadang-kadang menyebabkan lekopeni dan trombositopeni. Indikasi utama splenektomi adalah bila didapatkan peningkatan kebutuhan transfusi (kebutuhan transfusi > 200 – 250 ml PRC/kgBB/tahun). Bila memungkinkan splenektomi sebaiknya ditunda sampai usia dewasa muda karena adanya peningkatan risiko sepsis yang fatal pada penderita asplenia. Sebelum splenektomi harus dilakukan vaksinasi pneumokokus.  Fe chelation Penderita talasemi yang sudah mendapat transfusi PRC di atas 100 unit memiliki kemungkinan mengalami penimbunan Fe yang dapat menimbulkan gangguan organ serta kematian. Gangguan fungsi organ terjadi bila total Fe tubuh 40 gram, sedangkan gagal jantung intraktabel terjadi bila Fe tubuh ≥ 60 gram.

22

 

Desferoksamin dianjurkan mulai diberikan sebelum terjadi penimbunan Fe, yaitu setelah transfusi 10 – 20 labu atau bila feritin mencapai 1000 ng/ml. Dosis desferoksamin : 20 mg/kgBB subkutan pada dinding abdomen anterior dengan infusion pump selama 8 – 12 jam, 5 hari dalam seminggu. Desferoksamin dapat diberikan secara drip IV dengan dosis 50 mg/kg BB. Dianjurkan untuk mempertahankan kadar feritin < 1500 ug/l. Ekskresi Fe meningkat 2 kali lipat dengan penambahan asam askorbat 200 – 500 mg/hari. Penambahan asam askorbat dapat meningkatkan toksisitas Fe pada jaringan, sehingga pemberiannya hanya untuk penderita tanpa penimbunan Fe berat. Pada saat ini masih diteliti pemberian iron chelating secara oral dengan deferiprone. Transplantasi sumsum tulang Reaktivasi gen globin  : pada penelitian pemberian 5 Azacytidine dapat meningkatkan sintesis rantai globin  sebanyak 4 – 7 kali dan meningkatkan retikulosit dan Hb.

Prognosis : Penderita talasemi yang mendapat transfusi adekuat dan iron chelation mempunyai prognosis baik. Kelangsungan hidup penderita talasemi  mayor dengan terapi adekuat rata-rata 15 – 25 tahun. Tanpa terapi, kematian karena anemi berat atau infeksi terjadi sebelum penderita berusia 5 tahun. Kematian biasanya disebabkan karena gagal jantung kongestif, sirosis atau diabetes (karena penimbunan Fe). Selama pemantauan 12 tahun, penderita dengan kadar Fe < 2500 mg mempunyai kelangsungan hidup sebesar 91% tanpa disertai kelainan jantung, sedangkan pada penderita dengan kadar Fe > 2500 mg, kelangsungan hidup tersebut < 20%.

23

PAROKSISMAL NOKTURNAL HEMOGLOBINURIA

Definisi : Paroksismal nokturnal hemoglobinuria (PNH) adalah anemi hemolitik intravaskuler kronis yang didapat akibat adanya defek pada membran eritrosit sehingga rentan terhadap komplemen. Etiologi : Mutasi gen PIG – A (phosphatidyl inositol glycan – class A) berupa missense, nonsense atau frame – shift di kromosom X (Xp 22.1). PNH merupakan gangguan clonal stem cell yang berhubungan dengan abnormalitas pembentukan eritrosit, trombosit dan granulosit. Patofisiologi : Gen PIG – A berfungsi dalam sintesis protein GPI – anchored (glycosyl – phosphotidyl inositol) yang penting dalam mempertahankan kestabilan membran eritrosit terhadap komplemen. Protein GPI – anchored tersebut adalah DAF (Decay Accelerating Factor, CD 55) dan MIRL (Membran Inhibitor of Reactive Lysis, CD 59). Mutasi gen PIG – A menyebabkan defisiensi DAF dan MIRL yang akan meningkatkan sensitifitas eritrosit terhadap komplemen sehingga terjadi hemolisis intravaskuler.

24

Terdapat 3 Fenotipe PNH : Fenotipe PNH I PNH II

Sensitivitas komplemen Normal

Ekspresi GPI – AP (Flow cytometry) Normal

Tidak ada

moderately sensitive

Positif lemah

Missense

markedly sensitive

Negatif

(Inaktif parsial)

(3 – 4 kali lebih sensitif dari normal) PNH III

(15 – 20 kali lebih sensitif dari normal)

Mutasi PIG – A

Nonsense, Frame shift,

delesi, insersi (inaktif komplit)

Keterangan : GPI – AP : Glycosyl phosphatidyl inositol – anchored proteins PIG – A : Phosphatidyl inositol glycan class A

Riwayat Penyakit :  Merupakan hemolisis intravaskuler kronik  Didapatkan keluhan anemi, kadang-kadang disertai nyeri abdomen berulang, muntah, sakit kepala. Tanda dan Gejala Klinik :  Anemia  Hemoglobinuria, terutama pagi hari. Sebagian besar kasus hemoglobinuria tidak tampak dengan jelas, walaupun terjadi hemolisis kronis.  Diatese hemoragik akibat trombositopenia  Trombosis vena di tempat-tempat yang tidak biasa : vena hepatika (sindroma Budd – Chiari), vena serebral, vena lienalis, vena subkutis, vena mesenterial. Laboratorium :  Apus darah tepi : sesuai dengan gambaran anemia hemolitik, sering disertai gambaran anemia defisiensi besi, dapat juga menyerupai anemia aplastik.  Apus sumsum tulang : hiperplasia eritropoiesis atau hipoplasia sumsum tulang.  Retikulositosis  Flow sitometri : CD 48 CD 55 CD 59  Sitogenetika : abnormalitas kromosom Xp 22.1  Hemoglobinuria, hemosiderinuria 25



Test Ham : test lisis serum dalam suasana asam akan menunjukkan kepekaan eritrosit yang abnormal terhadap lisis oleh komplemen. Defek yang sama didapatkan pada trombosit dan granulosit.

Diagnosis :  Gejala : Anemia, hemoglobinuria  Apus darah tepi : gambaran anemia hemolitik, disertai gambaran anemia defisiensi besi, dapat juga menyerupai anemia aplastik.  Apus sumsum tulang : hiperplasia eritropoiesis atau hipoplasia sumsum tulang.  Hemoglobinuria  Test Ham positif  Manifestasi trombosis Diagnosis Banding :  Anemia hemolitik lain  Anemia defisiensi besi  Anemia aplastik  Black water fever  Paroxysmal cold hemoglobinuria Terapi :  Cangkok sumsum tulang : merupakan terapi definitif, dilanjutkan imunosupresan.  Transfusi washed red cell  Asam folat 1 mg / hari  Preparat besi  Steroid : Prednison 20 – 60 mg selang sehari.  Androgen : Fluoxymesterone 5 – 30 mg/hari atau Oxymetholone 10 – 50 mg/hari, diberikan selama 6 – 8 mg dan dihentikan bila tidak ada respon. Respon didapatkan pada 50% penderita.  Siklosporin dengan/tanpa rG – CSF (recombinant granulocyte colonystimulating factor) atau ATG (anti thymocyte globulin). Terapi ini masih dalam penelitian.  Antikoagulan : tidak terbukti bermanfaat sebagai profilaksis trombosis.  Streptokinase, urokinase : bila ada trombosis.

26

Prognosis : Penderita PNH rata-rata bertahan hidup 10 – 50 tahun. Enam puluh lima persen penderita bertahan hidup 10 tahun, 48% bertahan hidup 15 tahun dan 28% penderita bertahan hidup 25 tahun. Sepertiga penderita yang bertahan hidup 10 tahun mengalami remisi klinis spontan. Kematian biasanya disebabkan komplikasi trombosis (28%), pansitopenia (15%). PNH dapat mengalami perubahan menjadi leukemia akut (1%) dan sindroma mielodisplasia (5%). Kelainan lain yang berhubungan dengan PNH adalah mielofibrosis, lekemia limfositik kronik, lekemia mielositik kronik, polisitemia vera dan eritrolekemia. Prognosis yang buruk berhubungan dengan usia di atas 55 tahun pada waktu diagnosis ditegakkan, adanya trombosis, perubahan menjadi pansitopenia, sindroma mielodisplasia atau leukemia akut. Penderita PNH yang didahului anemia aplastik mempunyai prognosis yang lebih baik.

27

ANEMIA INFLAMASI

Definisi : Anemia inflamasi, disebut juga anemia inflamasi kronik atau anemia penyakit kronik merupakan anemia dengan jumlah cadangan besi ( iron stores) normal dan jumlah zat besi yang beredar (circulating iron) rendah (< 60 ug/dL). Etiologi :  Infeksi (akut dan kronik ) : prevalensi 18 – 95%  Virus  Bakteri  Parasit  Fungal  Keganasan : prevalensi 30 – 77%  Hematologis  Tumor solid  Autoimun : 8 – 71%  Artritis rematoid  Lupus eritematosus sistemik dan penyakit jaringan ikat lainnya  Vaskulitis  Sarkoidosis  Inflammatory bowel disease  Rejeksi kronik setelah transplantasi organ : prevalensi 8 – 70%  Gagal ginjal kronik dan inflamasi : prevalensi 23 – 50% Variasi lain anemia inflamasi adalah anemia yang berkaitan dengan keadaan akut (acute-event related anemia) atau anemia penyakit kritis (anemia of critical illness). Keadaan ini ditemukan pada pasca operasi, trauma berat, infark miokard dan sepsis.

28

Patofisiologi : Terdapat 3 faktor utama yang berperan dalam hipoproliferasi pada anemia inflamasi yaitu :  Hipoferemia, yaitu suatu keadaan dimana kadar serum besi rendah sebagai akibat terperangkapnya zat besi di dalam makrofag, sehingga zat besi relatif tidak cukup untuk sintesa hemoglobin  Respon prekursor eritroid yang kurang baik terhadap eritropoietin, serta penurunan produksi eritropoetin relative  Masa hidup eritrosit yang memendek Faktor-faktor yang berperan dalam anemia inflamasi dapat dilihat pada gambar di bawah ini :

29

Patofisiologi Anemia Inflamasi : A. Invasi mikroorganisme, sel tumor, disregulasi autoimun menyebabkan aktivasi sel T (CD3+) dan monosit. Sel-sel ini merangsang mekanisme imun efektor dan produksi sitokin : interferon- (dari sel T), tumor necrosis factor  (TNF-), interleukin-1, interleukin-6 dan interleukin-10 (dari monosit dan makrofag). B. Interleukin-6 dan lipopolisakarida merangsang hepatosit menghasilkan hepsidin, suatu protein fase akut yang menghambat absorpsi zat besi di usus. C. Interferon-, lipopolisakarida merangsang ekspresi divalent metal transporter 1 (DMT1) pada makrofag sehingga merangsang asupan zat besi yang terikat transferin ke dalam monosit melalui reseptor transferin. Makrofag melakukan fagositosis dan menghancurkan eritrosit untuk daur ulang zat besi, suatu proses yang dipengaruhi TNF-. Interferon- dan lipopolisakarida menghambat feroportin-1, suatu transporter zat besi pada makrofag, menghambat pelepasan zat besi dari makrofag, suatu proses yang juga dipengaruhi hepsidin. Pada saat yang sama, TNF-, interleukin-1, interleukin-6 dan interleukin-10 merangsang ekspresi feritin, serta merangsang penyimpanan dan retensi zat besi dalam makrofag. Mekanisme ini menyebabkan penurunan konsentrasi zat besi dalam sirkulasi dan selanjutnya mengakibatkan berkurangnya zat besi untuk eritropoiesis. D. TNF- dan interferon- menghambat produksi eritropoietin di ginjal. E. TNF-, interferon- dan interlukin-1 secara langsung menghambat diferensiasi dan proliferasi sel-sel progenitor eritroid. Keterbatasan zat besi dan penurunan fungsi eritropoietin menghambat eritropoiesis dan mengakibatkan anemia. Riwayat Penyakit : Tergantung kelainan dasar : adanya keluhan infeksi, inflamasi , hipermetabolisme pada keganasan : lemah badan, penurunan berat badan, anoreksia, demam, mialgia, atralgia. Keluhan anemia berlangsung perlahan dalam beberapa minggu atau bulan. Tanda dan Gejala Klinik :  Adanya kelainan dasar : infeksi, inflamasi, keganasan  Anemia biasanya terjadi dalam 1 – 2 bulan pertama Laboratorium :  Anemia, biasanya jarang < 9 gr%, kecuali bila ada penyebab lain yang memperberat, pada umumnya kadar hemoglobin antara 10 – 11 gr%. Kadar hemoglobin < 8 gr% ditemukan pada sekitar 20% kasus. 30



        

Apus darah tepi : Eritrosit : biasanya normokrom normositer, kadang-kadang hipokrom dan mikrositer, anisositosis dan poikilositosis ringan Lekosit : dapat normal, atau lekositosis Trombosit : dapat normal, trombositosis atau trombositopeni MCV biasanya normal atau sedikit mikrositer (MCV 70 – 80 fl) MCH biasanya normal atau sedikit hipokrom (MCH 22 – 26 pg) Fe serum menurun TIBC (transferin iron binding capacity) menurun Serum feritin normal atau meningkat Fe di sumsum tulang (hemosiderin) normal atau meningkat Sideroblas menurun karena berkurangnya asupan Fe ke dalam normoblas Peningkatan free erythrocyte protoporphyrin Soluble transferin receptor (sTfR) : membantu membedakan anemia inflamasi dan anemia defisiensi besi. Pada anemia inflamasi, sTfR normal, sedangkan pada anemia defisiensi besi, densitas membran sel reseptor transferin meningkat sehingga kadar sTfR juga meningkat.

Diagnosis : Adanya penyakit dasar, anemia normokrom normositer atau hipokrom mikrositer ringan, hipoferemia dengan cadangan Fe (feritin ) normal. Diagnosis Banding :  Anemia defisiensi besi Algoritma diagnostik anemia inflamasi, anemia defisiensi besi data dilihat pada skema di bawah ini : Saturasi transferin < 16%

Feritin < 30 ng/ml

Feritin 30 - 100 ng/ml

sTfR/log feritin > 2

Feritin > 100 ng/ml

sTfR/log feritin < 1

Anemia defisiensi besi Anemia inflamasi dengan defisiensi besi

Anemia Inflamasi

31

Terapi :  Atasi kelainan dasar  Preparat Fe hanya diberikan bila didapatkan adanya defisiensi Fe  Rekombinan eritropoietin (EPO eksogen/epoetin alfa) EPO merupakan hormon glikoprotein yang berperan sebagai regulator humoral produksi eritrosit; sebagian besar diproduksi di ginjal dan dalam jumlah minimal di hati. EPO bekerja pada reseptor spesifik di BFU-E late (Burst forming unit- erytrocyte), CFU-E (colony forming unit-erytrocyte), proeritroblas. EPO memicu proses fosforilasi tirosin yang akhirnya mengaktifkan tirosin kinase untuk proses pematangan sel progenitor eritroid. Perlu diingat pentingnya ketersediaan suplemen hematinik dalam proses pematangan eritrosit pada terapi dengan EPO eksogen. Indikasi : Anemia pada keganasan non-mieloid Anemia pada gagal ginjal kronik Anemia pada infeksi HIV Dosis :  Anemia pada keganasan non-mieloid : 4 minggu pertama : 3 kali 10000 IU/minggu, di akhir minggu ke 4 dilakukan evaluasi respon terapi. Jika kenaikan Hb 1 – 2 g/dl, teruskan terapi sampai tercapai target Hb 12 gr%. Setelah itu dosis diturunkan frekuensinya menjadi 1-2 kali 10000 IU/minggu. Jika kenaikan Hb setelah 4 minggu < 1 gr%, periksa kadar feritin dan saturasi transferin (Fe/TIBC) dan berikan preparat Fe jika hasil pemeriksaan tersebut menunjukkan Fe rendah dan retikulosit meningkat. Pertimbangkan kondisi lain yang menyertai seperti adanya perdarahan, jika perlu naikkan dosis menjadi 3 kali 20000 IU/minggu. Evaluasi dilakukan 4 minggu kemudian, jika respon baik (Hb naik 1 – 2 gr%) lanjutkan sampai target Hb tercapai ; jika respon kenaikan Hb < 1 gr% dan retikulosit < 40000/ul, hentikan terapi karena diperkirakan tidak ada ada respon.  Anemia pada gagal ginjal yang mengalami dialysis : EPO diberikan bila Hb < 10 gr% dan penyebab anemia lainnya disingkirkan. Syarat pemberian EPO adalah bila status besi cukup (feritin serum > 100 ug/L dan saturasi transferin > 20 %). Untuk mencapai terget Hb > 10 gr% atau Ht > 30% pada pasien hemodialisis diberikan EPO fase koreksi 2000 – 4000 IU subkutan 2 – 3 kali seminggu selama 4 minggu. Dalam waktu 2-4 minggu diharapkan Hb naik 1 – 2 gr% atau Ht naik 2 – 4%. Dosis EPO dapat dinaikkan atau diturunkan sesuai repon kenaikan Hb dan Ht. Untuk menjaga kecukupan persediaan besi selama terapi EPO, status besi harus dipantau secara berkala diberikan terapi pemeliharaan besi. Efek samping : flu-like syndrome, diare, hipertensi.

32



Darbepoietin Merupakan formulasi baru eritropoietin dengan waktu paruh lebih panjang dari eritropoietin. Darbepoetin disetujui FDA sebagai terapi anemia akibat kemoterapi pada keganasan non mieloid. Dosis awal pada kedaan ini adalah 2,25 ug/kg subkutan 1 x setiap minggu. Untuk anemia pada gagal ginjal kronis, dosis yang direkomendasikan adalah 0,45 ug/kg subkutan atau intravena 1 x setiap minggu. Panduan pemberian darbepoietin pada anemia akibat kemoterapi :  Indikasi : Hb < 11 gr%  Dosis awal : 200 ug subkutan setiap 2 minggu atau 100 ug subkutan setiap minggu  Target : dosis titrasi untuk mempertahankan kadar Hb mencapai atau mendekati 12 gr%  Pemeriksaan penunjang : pemeriksaan awal dan monitor berkala kadar zat besi, TIBC, saturasi transferon dan feritin  Penyesuaian dosis : dosis diturunkan/dinaikkan sebanyak 25% sesuai respon Hb setelah terapi selama 6 minggu

Prognosis : Prognosis pada umumnya baik, tergantung kelainan dasar penyakit kronis.

33

ANEMIA MEGALOBLASTIK

Definisi : Anemia megaloblastik adalah anemia yang disebabkan abnormalitas hematopoiesis dengan karakteristik dismaturasi nukleus dan sitoplasma sel mieloid dan eritroid sebagai akibat gangguan sintesis DNA. Etiologi : 1. Defisiensi asam folat : a. Asupan kurang :  Gangguan nutrisi : alkoholisme, bayi prematur, orang tua, hemodialisis, anoreksia nervosa.  Malabsorbsi : alkoholisme, celiac dan tropical sprue, gastrektomi parsial, reseksi usus halus, penyakit Crohn’s, skleroderma, obat antikonvulsan (fenitoin, fenobarbital, karbamazepin), sulfasalazine, kolestiramine, limfoma intestinal, hipotiroidisme. b. Peningkatan kebutuhan : kehamilan, anemia hemolitik, keganasan, hipertiroidisme, dermatitis eksfoliativa, eritropoiesis yang tidak efektif (anemia pernisiosa, anemia sideroblastik, lekemia, anemia hemolitik, mielofibrosis). c. Gangguan metabolisme folat : alkoholisme, antagonis folat (metotreksat, pirimetamin, trimetoprim), defisiensi enzim. d. Penurunan cadangan folat di hati : alkoholisme, sirosis non alkoholik, hepatoma. 2.

Defisiensi vitamin B12 : a. Asupan kurang : vegetarian b. Malabsorbsi :  Dewasa : anemia pernisiosa, gastrektomi total/parsial, gastritis atropikan, tropical sprue, blind loop syndrome (operasi striktur, divertikel, reseksi ileum), penyakit Crohn’s, parasit (Diphyllobothrium latum), limfoma usus halus, skleroderma, obatobat (asam paraaminosalisilat, kolsisin, neomisin, etanol, KCl). 34

 c.

Anak-anak : anemia pernisiosa, gangguan sekresi faktor intrinsik lambung, gangguan fungsi faktor intrinsik lambung, Imerslund – Grasbeck syndrome (gangguan reseptor cobalamin di ileum) Gangguan metabolisme seluler : defisiensi enzim, abnormalitas protein pembawa kobalamin (defisiensi transkobalamin II), paparan nitrit oksida yang berlangsung lama.

Patofisiologi : Absorpsi B12 (kobalamin) di ileum memerlukan faktor intrinsik yaitu glikoprotein yang disekresi lambung, faktor intrinsik akan mengikat 2 molekul kobalamin. Pada orang dewasa, intrinsik faktor dapat berkurang karena adanya atropi lambung (gastritis atropikan), gangguan imunologis (antibodi terhadap faktor intrinsik lambung) yang mengakibatkan defisiensi kobalamin. Defisiensi kobalamin menyebabkan defisiensi metionin intraseluler, kemudian menghambat pembentukan folat tereduksi dalam sel. Folat intrasel yang berkurang akan menurunkan prekursor timidilat yang selanjutnya mengganggu sintesis DNA. Model ini disebut Methylfolate trap hypothesis karena defisiensi kobalamin mengakibatkan penumpukan 5 metil tetrahidrofolat. Hubungan Metabolisme Vitamin B12 Dan Folat Dalam Sintesis DNA Deoxyuridine

Deoxyuridylate

Thymidylate

Methylene THFA

Dihydrofolate

DNA-thymine

PGA

Dihydrofolate reductase THFA Methionine

Vitamin B12 Homocysteine Methyl THFA

Keterangan : THFA : tetrahydrofolate PGA : pteroylglutamic acid

35

Defisiensi kobalamin yang berlangsung lama mengganggu perubahan proprionat menjadi suksinil co A yang mengakibatkan gangguan sintesis myelin pada susunan saraf pusat. Proses demielinisasi ini menyebabkan kelainan medula spinalis dan gangguan neurologis. Sebelum diabsorbsi, asam folat (pteroylglutamic acid) harus diubah menjadi bentuk monoglutamat. Bentuk folat tereduksi yaitu tetrahidrofolat (FH4) merupakan koenzim aktif. Defisiensi folat menyebabkan penurunan FH 4 intrasel yang akan mengganggu sintesis timidilat dan selanjutnya mengganggu sintesis DNA. Riwayat Penyakit : Biasanya penderita datang berobat karena keluhan neuropsikiatri, keluhan epigastrik, diare dan bukan oleh keluhan aneminya. Penyakit biasanya berjalan, secara perlahan-lahan. Keluhan lain berupa rambut cepat memutih, lemah badan, penurunan berat badan. Pada defisiensi B 12, diagnosis ditegakkan rata-rata setelah 15 bulan dari onset gejala, biasanya didapatkan triad : lemah badan, sore tongue, parestesi sampai gangguan berjalan. Tanda dan Gejala Klinik : Umumnya terjadi pada usia pertengahan dan usia tua. a. Pada defisiensi B12, terdapat 3 manifestasi utama : 1. Anemia megaloblastik 2. Glositis 3. Neuropati Gangguan neurologis terutama mengenai substansia alba kolumna dorsalis dan lateral medulla spinalis, korteks serebri dan degenerasi saraf perifer sehingga disebut subacute combine degeneration / combined system

disease.

Manifestasi Gangguan Neurologis Pada Defisiensi B12 : Klasifikasi Ringan Sedang

Berat

Gejala Parestesi

Pemeriksaan fisik Normal / gangguan rasa raba & suhu

Lesi Saraf perifer, kolumna dorsalis

Kelemahan

Gangguan rasa vibrasi & posisi

Kolumna dorsalis

Kelemahan berat spastisitas

Hiperrefleksia, klonus, refleks, Babinski

Kolumna dorsalis & lateralis

unsteady gait , clumsiness

36

b.

Pada defisiensi B12 dapat ditemukan gangguan mental, depresi, gangguan memori, gangguan kesadaran, delusi, halusinasi, paranoid, skizopren. Gejala neurologis lainnya adalah : opthalmoplegia, atoni kandung kemih, impotensi, hipotensi ortostatik (neuropati otonom) dan neuritis retrobulbar. Pada defisiensi asam folat, manifestasi utama : 1. Anemia megaloblastik 2. Glositis Pada anemia megaloblastik kadang-kadang ditemukan subikterus, petekhie dan perdarahan retina, hepatomegali, dan splenomegali.

Laboratorium :  Anemia makrositer dengan peningkatan MCV  Neutropenia dengan neutrofil berukuran besar dan mengalami hipersegmentasi dengan granula kasar (Giant Stab – cell)  Trombositopenia ringan (rata-rata 100 – 150 x 103 /mm3)  Sumsum tulang dengan gambaran megaloblastik  Pada defisiensi B12 :  Serum cobalamin rendah (< 100 pg/mL)  Serum folat normal / tinggi  Antibodi faktor intrinsik  Schilling test : radiolabeled B12 absorption test akan menunjukkan absorbsi cobalamin yang rendah yang menjadi normal dengan pemberian faktor intrinsik lambung.  Cairan lambung : sekresi berkurang, rata-rata 15 ml/jam (kira-kira 10% normal), aklorhidria, pH > 6.  Masa hidup eritrosit berkurang, rata-rata 20 – 75 hari  LDH meningkat karena peningkatan destruksi eritrosit akibat eritropoiesis yang tidak efektif di sumsum tulang.  MCV : pada anemia ringan berkisar antara 100 – 110 fl, pada anemia berat berkisar antara 110 – 130 fl.  Pada defisiensi asam folat :  Penurunan kadar folat serum (3 – 5 ng/mL)  Biopsi jejenum Diagnosis :  Gejala : anemia, ikterus ringan, glositis, stomatitis, purpura, neuropati  Apus darah tepi : eritrosit yang besar dengan bentuk lonjong, trombosit dan lekosit agak menurun, didapatkan hipersegmentasi neutrofil, Giant stab – cell, retikulosit menurun  Sumsum tulang, hiperseluler dengan sel – sel eritroblast yang besar (megaloblast), Giant stab – cell  Pada anemia pernisiosa : Schilling test (+)

37

Diagnosis Banding :  Lekemia akut  Anemia hemolitik (pada krisis hemolitik)  Anemia aplastik  Eritremik mielosis / eritroleukemia  Penyakit hati yang berat  Hipotiroidisme  Nefritis kronis Terapi : 1. Suportif : transfusi bila ada hipoksia Suspensi trombosit bila trombositopenia mengancam jiwa. 2. Defisiensi B12 : Terdapat 2 bentuk vitamin B12 : a. Sianokobalamin Dosis : 100 µg IM / hari selama 6 – 7 hari, bila ada perbaikan klinis dan ada respon retikulosit dalam 1 minggu, dosis diturunkan 100 µg IM selang sehari sebanyak 7 dosis, kemudian tiap 3 – 4 hari selama 2 – 3 minggu (dosis total 1,8 – 2 mg B12 dalam 5 – 6 minggu). Pada saat ini kelainan hematologis harus mencapai normal. Setelah kelainan hematologis normal, pada anemia pernisiosa diberikan sianokobalamin 100 µg IM / bulan seumur hidup. b. Hidroksokobalamin : Diretensi dalam tubuh lebih baik dari pada sianokobalamin, 28 hari setelah injeksi, hidroksokobalamin diretensi 3 kali lebih banyak dari pada sianokobalamin. Preparat : 100 µg/mL, atau 1000 µg/mL Dosis : 1000 µg IM setiap 5 minggu atau 1000 µg setiap hari IM selama 1 – 2 minggu lalu tiap 3 bulan. Respon terapi terhadap vitamin B12 dan folat : Gejala klinis membaik sebelum didapatkan perubahan hematologis. Respon awal adalah peningkatan retikulosit pada hari ke 2 – 3 dan maksimum pada hari ke 5 – 8, dapat ditemukan normoblast pada apus darah tepi. Peningkatan hematokrit terjadi setelah 5 – 7 hari terapi. Pada anemia tanpa komplikasi, hematoktrit terjadi normal dalam 4 – 8 minggu. Hipersegmentasi lekosit berkurang secara bertahap dan menghilang dalam 14 hari. Trombosit normal dalam waktu 1 minggu. Pada sumsum tulang, eritropoiesis membaik dalam 24 jam terapi. Setelah 6 – 10 jam terapi megaloblast berkurang dan dalam 24 – 48 jam maturasi eritrosit menjadi normoblastik.

38

3.

4. 5.

Defisiensi Asam Folat : Untuk mengisi cadangan folat dalam tubuh, diperlukan dosis 1 mg/hari selama 2 – 3 minggu, kemudian dosis pemeliharaan 0,25 – 0,5 mg/hari. Apabila diperlukan pemakaian difenilhidantoin dalam waktu lama, diperlukan asam folat 0,5 – 1 mg/hari. Kontra indikasi pemberian asam folat adalah adanya defisiensi B 12 yang tidak diterapi, karena akan memperburuk gejala neurologis. Terapi penyakit dasar. Menghentikan obat-obat penyebab anemia megaloblastik.

Prognosis : Baik, kecuali bila ada komplikasi kardiovaskuler atau infeksi yang berat. Sebelum adanya terapi efektif, anemia pernisiosa biasanya fatal dengan mortalitas 53% dalam bulan pertama. Pada beberapa kasus, penyakit dapat mengalami remisi dan relaps dengan jangka waktu dan berat penyakit bervariasi selama 1 – 3 tahun. Setelah terapi, relaps terjadi bervariasi antara 21 – 213 bulan. Remisi didapatkan pada 86% penderita, beberapa penderita bertahan hidup selama 14 – 20 tahun. Komplikasi jangka panjang anemia pernisiosa adalah karsinoma lambung. Peningkatan risiko terjadinya karsinoma kolorektal juga didapatkan pada penderita anemia pernisiosa. Progresi kelainan neurologis dapat dihambat dengan terapi vitamin B 12. semakin singkat gejala neurologis berlangsung, semakin besar kemungkinan untuk mengalami perbaikan. Gejala neurologis yang berlangsung kurang dari 3 bulan biasanya reversibel. Perbaikan gejala neurologis berlangsung lambat, diperlukan waktu 6 bulan atau lebih untuk mendapatkan respon maksimal. Manifestasi gejala neurologis yang menetap setelah 1 tahun terapi optimal dianggap kelainan yang irreversibel. Pada subacute combined degeneration, abnormalitas neurologis membaik atau kembali normal pada 80 – 90% penderita.

39

LEKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT

Definisi : Lekemia limfoblastik akut (LLA) adalah keganasan sel induk hematopoiesis seri limfoid. Klasifikasi : 1. Berdasarkan asal sel limfoid  LLA early pre-B-cell  LLA pre-B-cell  LLA sel B  LLA sel T 2. Berdasarkan morfologi (klasifikasi French-American-British / FAB) : Gambaran morfologi Ukuran sel

L1

L2

L3

Kecil

Besar, heterogen

Besar, homogen

Kromatin inti

Cukup homogen

Heterogen

Halus, homogen

Bentuk inti

Reguler, kadang-kadang berlekuk atau indentasi

Ireguler, biasanya berlekuk atau indentasi

Reguler, Oval – bulat

Nukleoli

Tidak jelas atau kecil

Besar, jelas

Besar, jelas

Sitoplasma

Sedikit, agak basofilik

Agak banyak, agak basofilik

Agak banyak, sangat basofilik

Vakuola sitoplasmik

Bervariasi

Bervariasi

Jelas

Keterangan : Gambaran morfologi yang paling membantu membedakan subtipe LLA tertulis dengan huruf cetak tebal.

40

Etiologi : Sesuai Lekemia mieloblastik akut (LMA). Patofisiologi : Adanya mutasi genetik sel progenitor limfoid (limfosit B atau T) menyebabkan terganggunya proses diferensiasi dan proliferasi sel. Mutasi genetik dapat berupa perubahan jumlah kromosom (ploidi) atau struktur kromosom (inversi, delesi, mutasi, amplifikasi). Mutasi genetik menginduksi terjadinya lekemia melalui :  Aktivasi proto onkogen  Pembentukan gen baru yang bersifat onkogenik  Inaktivasi gen supresor tumor Sel lekemia membelah lebih lambat dan membutuhkan waktu lebih lama untuk mensintesis DNA sel hematopoiesis normal, tetapi cenderung tumbuh terusmenerus. Sel lekemia berkompetitif dengan sel hematopoiesis normal sehingga menimbulkan anemia, netropenia dan trombositopenia. Sel lekemia juga menggantikan sel hemotopoiesis normal di sumsum tulang dan menyebar ke jaringan ekstrameduler. Riwayat Penyakit : Keluhan anemia (lemah badan progresif), keluhan infeksi (demam), keluhan perdarahan, keluhan nyeri-nyeri tulang. Gejala dan Tanda Klinik :  Anemia  Perdarahan: petechiae, purpura, ekimosis, perdarahan gusi, hematuri, perdarahan traktus gastrointestinal, perdarahan otak.  Infeksi : mulut, traktus respiratorius atas dan bawah, selulitis, bakteriemi  Gejala konstitusional : demam, malaise, banyak berkeringat (hipermetabolisme)  Limfadenopati  Hepatosplenomegali  Nyeri tulang : sendi, sternum  Leukemi meningeal :  tanda-tanda tekanan tinggi intrakranial (TTIK) : nyeri kepala, muntah, edema papil, meningismus, iritabilitas  kelumpuhan saraf otak  gejala neurologik fokal  kompresi medula spinalis, paraplegi  Infiltrasi ekstranodal : kulit, orbita, mammae, testis

41

Laboratorium :  Apus darah tepi : normokrom normositer, lekositosis, didominasi oleh limfoblas, trombositopeni.  Apus sumsum tulang : hiperseluler dengan infiltrasi masif limfoblas.  Pemeriksaan immunophenotyping, sitokimia, sitogenetik. Karakteristik Sel Blas LLA :

Gambaran imunologis - Sitoplasmik  - Membran Ig - CD10 (CALLA) - Ia / HLA – DR - CD19, CD24, CD20 CD22 - CD7, CD3, CD2 CD5 Sitokimia - Nuclear TdT - 5’ – Nucleotidase - Acid phosphatase Sitogenetik

Early Pre – B cell

Pre – B cell

B cell

T cell

     

     

     

     

   t (4;11) t(9:22) (Ph pos)

   t (1 ; 19) t(9:22) (Ph pos) 6q-

   t (8 ; 14) t (2 ; 8) t (8 ; 22) 6q-

   t (11 ; 14) del (9p) 6q-

90% 10% 0

90% 10% 0

10% 15% 75%

95% 5% 0

Morfologi FAB - L1 - L2 - L3 Keterangan :

TdT CALLA Ph pos

: deoksinukleotidil transferase : Common Acute Lymphocytic Leukemia Antigen : Philadelphia chromosome positif

Pemeriksaan Sitokimia Untuk Membedakan LMA dan LLA : LLA Mieloperoksidase/Sudan Black B Kloroasetat esterase Esterase non spesifik PAS Platelet peroxidase

– – – + –

M0, M1, M2  + – – –

M3 + + – – –

LMA M4 + + + – –

M5  – + – –

M6 + –  + –

M7 –   – +

42

Diagnosis :  Anemi, trombositopeni, lekositosis, limfoblas di darah tepi dan sumsum tulang  Limfodenopati, hepatosplenomegali  Pemeriksaan immunophenotyping, sitokimia, sitogenetik. Diagnosis Banding :  Trombositopenia purpura imun  Anemia aplastik  Limfoma maligna non Hodgkin dengan infiltrasi ke sumsum tulang  Tumor padat dengan infiltrasi ke sumsum tulang  Infeksi :  Mononukleosis infeksiosa : limfosit atipik, bukan limfoblas, tidak ada anemia atau trombositiopenia.  Toksoplasmosis  Sitomegalovirus  Histiositosis Terapi : Terdapat bermacam-macam terapi LLA yang disesuaikan dengan jenis LLA dan faktor prognostik (risiko standar atau risiko tinggi). Pada LLA, sindroma lisis lebih sering terjadi dari pada LMA, terutama pada LLA sel B. Hidrasi harus dipertahankan agar urine minimal 100 ml/jam. Pemberian bikarbonat 50 mEq/L cairan akan membuat alkalinisasi urine yang akan mempermudah larutnya asam urat, disamping pemberian alopurinol 300 – 600 mg/hari. Dosis alopurinol harus diturunkan bila diberikan bersama dengan 6 MP. 1.

Preterapi : bila lekosit tinggi (> 100.000/mm 3) Diberikan : Vinkristin 2 mg / V – hari 1 Prednison 60 mg/m2 PO – hari 1 – 7

2.

Protokol OPAL (modified) Induksi remisi : Vinkristin 1,5 mg/m2 IV, hari 1 (max. 2 mg). Daunorubisin 30 mg/m2 IV, hari 1, 2, 14, 21, 28. Prednison 40 mg/m2 PO, hari 1 – 28 lalu tappering off 2 minggu. L – asparaginase 10.000 U/m2 IV diberikan pada saat mendekati remisi komplit selama 4 hari sebelum radiasi kranial. Biasanya diperlukan 4 dosis vinkristin (tiap minggu) dan 5 dosis daunorubisin. Pemberian metotreksat intratekal sesuai dengan protokol biasa. Aspirasi sumsum tulang dilakukan sekitar minggu ke 5 jika trombosit > 100.000/mm 3

43

dan netrofil > 1000/mm3 untuk konfirmasi respon komplit. Selama pemberian asparaginase harus diperiksa kadar fibrinogen. Bila fibrinogen < 100 mg/dL berikan fresh frozen plasma. Dosis pemeliharaan : 6 MP 70 – 90 mg/m2 PO tiap hari. Metotreksat 15 mg/m2 PO tiap minggu. Pemeliharaan diteruskan sampai 3 tahun, lalu periksa apus sumsum tulang, cairan spinal, biopsi testis. Bila terdapat remisi, obat-obatan distop. Dosis pemeliharaan disesuaikan dengan target lekosit 3000 – 3500/mm3, jika lekosit meninggi, dosis metotreksat dinaikkan. Pencegahan infiltrasi ke SSP Dilakukan pada keadaan remisi lengkap. Radiasi kranial 2400 rad dalam dosis terbagi (200 rad/kali) Metotreksat intratekal 10 mg/m2, 2 kali seminggu sebanyak 5 dosis. 3.

Protokol Hyper – CVAD (Hyperfractionated Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin dan Dexamethasone)

Obat Dosis A. Kemoterapi dosis intensif 1. Hyper – CVAD (siklus 1, 3, 5, 7) Siklofosfamid 300 mg/m2 IV 3 jam tiap 12 jam (6 dosis) Mesna 300 mg/m2 IV kontinu sampai 6 jam setelah dosis siklofosfamid terakhir Vinkristin 2 mg IV Doksorubisin 50 mg/m2 IV Deksametason 40 mg / hari

Hari 1–3 1–3 4 – 11 4 1 – 4, 11 – 14

2. Metotreksat/sitosin arabinoside dosis tinggi (MTX / HIDAC) (siklus 2, 4, 6, 8) Metotreksat 200 mg/m2 IV 2 jam 800 mg/m2 IV 24 jam Lekovorin 15 mg setiap 6 jam (8 dosis) mulai 24 jam setelah selesai metotreksat Ara – C 3 gram/m2 IV 2 jam, tiap 12 jam (4 dosis) Metilprednisolon 50 mg IV, 2 kali / hari 3. Profilaksis SSP Metotreksat Ara – C

12 mg intratekal (IT) 100 mg

1

2, 3 1–3 2 8

44

Penderita dengan risiko : Tinggi : Rendah : Tidak diketahui : 4. Profilaksis antibiotik Siprofloksasin atau Levofloksasin Flukonazol Asiklovir atau Valasiklovir

16 IT 4 IT 8 IT 500 mg/hari PO 500 mg/hari PO 200 mg/hari PO 2 x 200 mg/hari PO 500 mg/hari PO

B. Terapi Pemeliharaan Kromosom Philadelphia (+)  transplantasi sumsum tulang alogenik atau IFN + ara – C selama 2 tahun LLA sel B matur  tanpa terapi pemeliharaan Sub tipe lain  terapi POMP selama 2 tahun 1. POMP (Oral 6 merkaptopurine (6 MP), vinkristin, metotreksat, prednison) 6 MP 3 x 50 mg PO / hari Metotreksat 20 mg/m2 PO / minggu Vinkristin 2 mg IV / bulan Prednison 200 mg/hari – 5 x / bulan (bersama vinkristin) 2. Profilaksis antibiotik (selama 6 bulan pertama) Trimetoprim– sulfametoksazol 2 x / hari Asiklovir atau Valasiklovir

200 mg PO 500 mg PO

Modifikasi dosis :  Vinkristin 1 mg bila bilirubin > 2 mg%  Doksorubisin : dosis diturunkan : 25% 50% 75%  Metotreksat : dosis diturunkan : 25% 50%  HIDAC 1 gram/m2 : Bila :  Usia  60 tahun  Kreatinin > 2 mg%  Kadar metotreksat  20 mol/L

Pada akhir minggu 3 hari / minggu 3 hari / minggu

bila bilirubin 2 – 3 mg% bila bilirubin 3 – 4 mg% bila bilirubin > 4 mg% bila kreatinin 1,5 – 2 mg% bila kreatinin > 2 mg%

45

4.

Protokol LALA 87 (Leucémie Aiguë Lymphoblastique de I’ Adulte)

Obat Induksi Vinkristin Siklofosfamid Prednison Daunorubisin atau Zorubisin Metotreksat Salvage (hari ke 28) Amsacrine Sitosin arabinoside Konsolidasi (3 siklus tiap 4 minggu) Daunorubisin atau Zorubisin Sitosin arabinoside Asparaginase

Dosis

Hari

1,5 mg/m2 IV 600 mg/m2 IV 60 mg/m2 IV / PO 50 mg/m2 IV 100 mg/m2 IV 12 mg IT

1, 8, 15, 22 1, 8 1 – 21 1–3 1–3 1, 8, 15, 22

120 mg/m2 IV 500 mg/m2 (12 jam) IV

1–3 1–3

60 mg/m2 IV 120 mg/m2 IV 60 mg/m2 SC / IM 1000 IU / m2 IV / IM

1 1 1 8 – 12

Konsolidasi sebelum transplantasi sumsum tulang alogenik (1 siklus) Siklofosfamid 60 mg/m2 IV Vinkristin 1,5 mg/m2 IV Prednison 60 mg/m2 IV atau PO

1 1 1–5

Pemeliharaan : Terapi A (siklus 1, 3, 5 dan 7) Prednison Vinkristin Daunorubisin atau Zorubisin 6 MP Metotreksat Doktinomisin

60 mg/m2 PO 1,5 mg/m2 IV 60 mg/m2 IV 120 mg/m2 IV 60 mg/m2 PO 15 mg/m2 PO 1000  / m2 IV

1–8 1, 8 15 15 28 – 54 35, 42, 49, 56 64

Terapi B (siklus 2, 4, 6, 8) Prednison Vinkristin Siklofosfamid Karmustin 6 MP Metotreksat Daktinomisin

60 mg/m2 PO 1,5 mg/m2 IV 800 mg/m2 IV 80 mg/m2 IV 60 mg/m2 PO 15 mg/m2 PO 1000  / m2 IV

1–8 1, 8 15 15 28 – 54 35, 42, 49, 56 64

46

5.

Protokol CALGB (Cancer and Leukemia Group B – study)

Obat Fase I : Induksi (4 minggu) Siklofosfamid * Daunorubisin * Vinkristin Prednison * L – asparaginase (E – coli)

Dosis

Hari

1200 mg/m2 IV 45 mg/m2 IV 2 mg IV 60 mg/m2 PO / IV 6000 IU / m2 SC / IM

1 1, 2, 3 1, 8, 15, 22 1 – 21 5, 8, 11, 15, 18, 22

Fase II A : Intensifikasi dini (4 minggu, ulang lagi 1 kali untuk fase II B) Metotreksat intratekal 15 mg Siklofosfamid 1000 mg/m2 IV 6 MP 60 mg/m2 PO Sitarabin 75 mg/m2 SC Vinkristin 2 mg IV L – asparaginase (E – coli) 6000 IU /m2 SC / IM

1 1 1 – 14 1 – 4, 8 – 11 15, 22 15, 18, 22, 25

Fase III : Profilaksis SSP dan pemeliharaan (12 minggu) Radiasi kranial 2400 cGy Metotreksat intratekal 15 mg 6 MP 60 mg/m2 PO Metotreksat 20 mg/m2 PO

1 – 12 1 – 8, 15 – 22, 29 1 – 70 36, 43, 50, 57, 64

Fase IV : Intensifikasi lanjut (8 minggu) Doksorubisin Vinkristin Deksametason Siklofosfamid 6 – Tioguanin Sitarabin

1, 8, 15 1, 8, 15 1 – 14 29 29 – 42 29 – 32, 36 – 39

30 mg/m2 IV 2 mg IV 10 mg/m2 PO 1000 mg/m2 IV 60 mg/m2 PO 75 mg/m2 SC

Fase V : Pemeliharaan jangka panjang (sampai 24 bulan setelah diagnosis) Vinkristin 2 mg IV 1, tiap 4 minggu Prednison 60 mg/m2 PO 1 – 5, tiap 4 minggu 6 MP 60 mg/m2 PO 1 – 28 Metotreksat 20 mg/m2 PO 1, 8, 15, 22 Keterangan : * : untuk penderita  60 tahun : Siklofosfamid 800 mg/m2, hari 1 Daunorubisin 30 mg/m2, hari 1, 2, 3 Prednison 60 mg/m2, hari 1 – 7

G – CSF 5 g/kg SC / hari diberikan pada hari ke 4 sampai netrofil  1000/mm3 pada 2 kali pemeriksaan dengan jarak > 24 jam.

47

6.

Kemoterapi untuk B – ALL B – ALL merupakan 70% LLA dewasa. Preterapi diberikan bila masa tumor besar / lekosit > 100.000/mm3 diikuti 6 siklus blok A dan B (A, B, A, B, A, B) masing-masing dengan interval 16 hari. Obat

Preterapi Siklofosfamid Prednison Blok A Vinkristin Metotreksat Ifosfamid VM26 (Teniposide) Sitosin arabinoside Deksametason Metotreksat Ara – C Deksametason Blok B (setelah istirahat 16 hari) Vinkristin Metotreksat Siklofosfamid Adriamisin Deksametason Metotreksat Ara – C Deksametason

Dosis

Hari

200 mg/m2 IV 60 mg/m2 PO

1–5 1–5

2 mg IV 1500 mg/m2 infus 24 jam 800 mg/m2 infus 1 jam 100 mg/m2 infus 1 jam 150 mg/m2 infus 1 jam, tiap 12 jam 10 mg/m2 PO 15 mg IT 40 mg IT 4 mg IT

1 1, diikuti lekovorin 1–5 4–5 4–5

2 mg IV 1500 mg/m2 infus 24 jam 200 mg/m2 IV 25 mg/m2 IV (15 menit) 10 mg/m2 PO 15 mg IT 40 mg IT 4 mg IT

1 1, diikuti lekovorin 1–5 4, 5 1–5 1–5 1–5 1–5

1–5 1–5 1–5 1–5

Profilaksis SSP : radiasi kranial 24 Gy setelah terapi Blok B. Terapi pada CNS involvement : radiasi kranial dan neuroaxis Metotreksat, Ara – C, deksametason IT

Terapi LLA dengan Kromosom Philadelphia Positif :  Imatinib mesylate (inhibitor tirosin kinase), tunggal atau kombinasi dengan prednison atau kemoterapi. Pemakaian imatinib tunggal tidak memberikan respon yang baik terhadap terapi induksi standard maupun konsolidasi, dan median durasi remisi hanya 58 hari. Obat ini mungkin paling baik dipakai untuk mengontrol penyakit yang relaps dengan cepat, dan sementara sambil menunggu transplantasi sumsum tulang alogenik. Evaluasi serial terhadap penyakit residu minimal (minimal residual disease) dengan reverse

48

transcriptase polymerase chain reaction (PCR) kuantitatif untuk BCR-ABL   

dapat mengidentifikasi pasien-pasien yang mungkin mempunyai respon yang baik terhadap imatinib. Imatinib dengan prednison memberikan response rate 100%, median durasi remisi 8 bulan, dan perkiraan 12 month disease-free survival 48%. Imatinib dengan kemoterapi memberikan hasil yang lebih baik yaitu remisi komplit 96% dan negative real time quantitative PCR rate untuk BCR/ABL 29% Dasatinib (ABL kinase inhibitor) digunakan pada pasien-pasien LLA yang resisten terhadap imatinib. Dasatinib mengikat konformasi domain ABL kinase yang aktif dan inaktif. Juga menghambat spektrum kinase yang berbeda yang tumpang tindih dengan array kinase yang dihambat imatinib.

Rituximab : Pada studi the German Multicenter Group for Adult ALL (GMALL) untuk pasienpasien usia lebih dari 55 tahun dengan CD20+, Rituximab diberikan sebelum siklus kemoterapi hyperCVAD. Respon komplit didapatkan 63% dengan survival setelah 1 tahun 54%

49

Prognosis : Faktor-faktor prognostik pada LLA menentukan Leukemic Free Survival (LFS), LFS bervariasi di antara subgrup LLA, LFS > 50% pada T ALL dan mature B – ALL dan < 10% untuk Ph / BCR – ABL positif ALL. Faktor prognostik LFS pada LLA dewasa

Umur

Risiko rendah / standar Dewasa muda

Sitogenetik / molekular genetik

Normal diploid kariotipe hiperdiploid kariotipe

t (9 ; 22) / BCR–ABL t (4 ; 11) / ALL1–AF4 t(v;11q23)

Lekosit

< 30.000 / L

Imunofenotipe

–

> 30.000 / L (limfosit B) > 100.000 / L (limfosit T) Pro B – ALL Pre / pro T – ALL Mature T – ALL

Waktu mencapai remisi komplit

< 4 minggu

> 4 minggu

MRD

Negatif / rendah

Persisten / tinggi

Keterangan :

Risiko tinggi Usia tua ( > 35 tahun, > 50 tahun)

MRD : Minimal Residual Disease : sel blas leukemik residual yang tidak dapat dideteksi dengan pemeriksaan mikroskopis sumsum tulang. MRD dapat diperiksa dengan metode PCR (Polymerase Chain Reaction).

Dengan kemoterapi standar (vinkristin, prednison, antrasiklin), respon komplit berkisar antara 75 – 80%. Kemoterapi yang lebih intensif memberikan respon komplit lebih tinggi :  Siklofosfamid dan sitarabin / ARA C : respon komplit > 80%  Regimen Hyper CVAD : respon komplit 91%  Antrasiklin dosis intensif (daunorubisin 270 mg/m2) : respon komplit 93%  PEG – L Asparaginase (‘Polyethylene glycol – Asparaginase’) dengan regimen konvensional vinkristin, prednison : respon komplit 93%. DFS (Disease – free survival) 3,5 tahun setelah diagnosis berkisar antara 20 – 35%. Penderita yang mengalami remisi mempunyai DFS lebih dari 50%. Remisi jangka panjang pada kelompok dengan risiko standar mencapai 70%, sedangkan pada kelompok risiko tinggi hanya 30% mencapai remisi jangka panjang.

50

Sub grup Ph / BCR – ABL positif ALL mempunyai prognosis yang paling buruk. Remisi komplit pada sub grup ini rata-rata 66%, dengan lama remisi sekitar 9 bulan dan angka kelangsungan hidup 0 – 16%. Relaps dapat terjadi di sumsum tulang, susunan saraf pusat, testis hati, ginjal, tulang, mata, ovarium. Remisi kedua setelah relaps bervariasi tergantung tempat terjadinya relaps :   

Relaps di sumsum tulang : 50 – 75% dapat mengalami remisi kedua. Relaps di susunan saraf pusat : 50% dapat mengalami remisi kedua, remisi jangka panjang berkisar 20 – 35%. Relaps di testis : DFS 3 tahun setelah relaps :  20% penderita yang relaps pada waktu terapi  48% penderita yang mengalami relaps dalam 1 tahun setelah terapi.  100% penderita yang mengalami relaps lebih dari 1 tahun setelah terapi.

51

LEKEMIA GRANULOSITIK KRONIK

Definisi : Lekemia granulositik kronik (LGK) adalah penyakit mieloproliferatif dengan karakteristik adanya peningkatan proliferasi sel induk hematopoietik seri mieloid pada berbagai stadium diferensiasi. Bersama dengan polisitemia vera, trombositosis esensial dan mielofibrosis termasuk dalam penyakit mieloproliferatif kronik. Etiologi : Tidak diketahui, paparan radiasi berhubungan dengan meningkatnya insidensi LGK, tetapi hanya didapatkan pada sebagian kecil kasus. Patofisiologi : Adanya translokasi proto onkogen ABL pada kromosom 9 dengan gen BCR pada kromosom 22 mengakibatkan pembentukan protein BCR – ABL dengan berat molekul 210.000 Da (p210). P210 mempunyai aktivitas tirosin kinase yang diekspresikan pada sel-sel LGK. P210 bekerja melepaskan kontrol proliferasi sel dan menghambat apoptosis (programmed cell death) sehingga terjadi proliferasi sel abnormal. Riwayat Penyakit :  Penyakit berjalan lambat, biasanya penderita terdiagnosis dalam fase kronik.  Keluhan akibat peningkatan hematopoiesis : demam, banyak keringat, nyeri tulang, lemah badan, penurunan berat badan.  Keluhan akibat hematopoiesis ekstrameduler : pembesaran limpa (makan cepat kenyang, perut terasa membesar).  Perdarahan pada stadium lanjut.

64

Tanda dan Gejala Klinik :  Febris  Splenomegali (dapat mengisi seluruh rongga abdomen)  Sternal tenderness, infiltrasi di kulit, kompresi medula spinalis, priapism  Pada fase lanjut : anemis, perdarahan : purpura, perdarahan retina. Laboratorium :  Apus darah tepi : eritrosit normokrom normositer, terdapat normoblas, lekosit terdiri dari semua stadia pertumbuhan granulosit, terbanyak metamielosit, sehingga timbul istilah “pasar malam”. Eosinofil, basofil dan monosit relatif meningkat. Trombosit pada umumnya meningkat, walaupun dapat normal atau menurun, tergantung stadium penyakit.  Apus sumsum tulang : hiperseluler karena proliferasi prekursor granulosit mulai mieloblas sampai segmen, mieloblas < 5%, peningkatan basofil dan eosinofil megakariosit meningkat, kadang-kadang didapatkan mikromegakariosit. Prekursor eritroid dapat meningkat, normal atau menurun, ME rasio biasanya meningkat.  Alkali fosfatase lekosit menurun  Asam urat meninggi  Kariotipe : t(9 ; 22) (q 34 ; q 11) : kromosom Philadelphia atau BCR / ABL positif  Pada 5 – 10% kasus didapatkan variasi translokasi :  Simpel : segmen dari 22q mengalami translokasi ke kromosom lain (selain kromosom 9)  Kompleks : adanya translokasi yang melibatkan 3 atau lebih kromosom  Pada fase akselerasi / krisis blas terjadi perubahan sitogenetik pada 70 – 80% kasus berupa trisomi, isokromosom 17, t19, bertambahnya kromosom Ph. Perjalanan Penyakit : 1. 2.

3.

Fase kronis : anemia ringan, splenomegali, lekositosis 5 – 10% menjadi mielofibrosis Fase akselerasi : demam, lekositosis bertambah Anemia dan trombositopenia progresif Jumlah basofil meningkat Resisten terhadap pengobatan Fase krisis blas : gejala lebih hebat dari fase akselerasi, bisa berupa limfoblas atau mieloblas.

65

Definisi Fase Akselerasi dan Fase Krisis Blas : Gejala Fase akselerasi : demam, keringat malam, penurunan berat badan, nyeri tulang, splenomegali refrakter

Fase / krisis blas : Gejala sama dengan fase akselerasi limfodenopati Extramedullary blastic chloromas

Tanda dan Laboratorium Darah tepi : basofil > 20% Blas > 15% Blas + promielosit > 30% Trombositopenia ( < 100.000/mm3) Sumsum tulang : blas > 10% Basofil / eosinofil > 10% Fibrosis retikulin / kolagen Evolusi sitogenetik Sulit mengendalikan lekosit dengan obat antiproliferatif Darah tepi : blas > 30% Sumsum tulang : blas > 30% Extramedullary blastic chloromas

Pada tahun 2001 WHO membuat definisi fase akselerasi dan fase blas pada lekemi mielositik kronik sebagai berikut :  Fase akselerasi : bila didapatkan 1 atau lebih :  Blas 10 – 19 % dari lekosit pada darah perifer dan/atau sumsum tulang  Basofil ≥ 20 % pada darah perifer  Trombositopenia menetap (< 100.000/mm3) yang tidak berhubungan dengan pengobatan atau trombositosis menetap (> 1.000.000/mm3) yang tidak respon terhadap pengobatan  Peningkatan ukuran lien dan jumlah lekosit yang tidak berespon terhadap terapi  Adanya evolusi klonal yang terbukti dengan pemeriksaan sitogenetik 

Fase blas : bila didapatkan 1 atau lebih :  Blas ≥ 20 % dari lekosit pada darah perifer atau sumsum tulang  Proliferasi blas ekstrameduler  Ditemukan fokus/cluster blas yang besar pada biopsi sumsum tulang

Diagnosis :  Lekositosis, ‘pasar malam’, splenomegali  Kromosom Philadelphia Diferensial Diagnosis :  Mielofibrosis  Polisitemia vera  Trombositosis primer 66

Penyulit :  Infeksi bakteri / virus : mieloblas bertambah, monosit bertambah, lekopeni  Perdarahan : akibat trombositopeni atau trombositosis  Infark limpa  Gout Terapi : 1. Umum  Profilaksis peninggian asal urat : alopurinol 300 mg/hari  Profilaksis tromboemboli bila trombosit > 750.000/mm 3 2.

Fase kronis a. Sitostatika :  Hidroksiurea : suatu inhibitor ribonukleosida reduktase. Dosis : 500 – 3000 mg/hari untuk mempertahankan lekosit 20.000 – 30.000 /mm3. Lekosit 20.000 – 150.000 /mm3 : 50 mg/kg BB/hari PO dalam 2 dosis sampai lekosit 20.000 /mm3. Lekosit > 150.000 /mm3 : perlu lekoferesis dulu, kemudian 20 mg/kgBB/hari (15 – 25 mg/kg BB) sampai lekosit 5000 – 15000 /mm3. Selanjutnya dosis pemeliharaan sehingga lekosit tidak kurang dari 5000 /mm3 dan trombosit tidak kurang dari 75.000 /mm3.  Busulfan : 6 – 10mg/hari PO, diturunkan menjadi 2 – 4 mg/hari bila lekosit mencapai 20.000 /mm3. Bila lekosit < 20.000 /mm3 : obat di stop. b. Interferon  Merupakan terapi inisial bila tidak didapatkan peningkatan lekosit yang berlebihan atau terapi pilihan kedua pada keadaan lekositosis yang tidak terkontrol dengan hidrea. Remisi komplit hematologik didapatkan pada > 70% kasus. (Remisi komplit hematologik : lekosit < 10.000/mm3, trombosit < 450.000/mm3, tidak ada blas di apus darah tepi, hilangnya tanda dan gejala klinik) Remisi sitogenetik didapatkan pada < 5% kasus. Dosis : 5 juta unit/m2/hari SC selama 6 – 12 bulan. Untuk mengurangi efek samping, dosis dapat dimulai 1 – 3 juta unit SC, 3 – 7 hari per minggu, dinaikkan bertahap sampai 5 – 10 juta unit/hari. c. Radioterapi : bila splenomegali sangat besar dan tidak mengecil dengan kemoterapi. d. Cangkok sumsum tulang alogenik

67

e.

Splenektomi : Splenektomi pada fase kronik mungkin berguna bila didapatkan hipersplenisme, tetapi tidak memperlambat timbulnya krisis blas atau memperbaiki kelangsungan hidup. Komplikasi post splenektomi yang sering didapatkan adalah infeksi dan tromboemboli.

3.

Fase krisis blas a. Krisis mieloblastik : terapi seperti LMA b. Krisis limfoblastik : Vinkristin 2 mg/m2/hari IV (maksimum 2 mg) 1 kali/minggu Prednison 60 mg/m2/hari PO (hari 1 – 5)

4.

Imatinib mesylate (Glivec) Merupakan inhibitor protein tirosin – kinase (dalam kapsul 50 mg dan 100mg). Indikasi : LGK fase kronik yang belum pernah mendapat terapi, LGK yang gagal dengan terapi interferon, LGK dalam fase akselerasi / krisis blas. Dosis : Fase kronik : 1 x 400 mg/hari PO (dapat dinaikkan sampai 600 mg) Fase krisis blas / akselerasi : 1 x 600 mg/hari PO (dapat dinaikkan sampai 800 mg dibagi dalam 2 dosis) Terapi diberikan terus – menerus selama didapatkan respon. Perlu penyesuaian dosis pada keadaan trombositopenia dan netropenia.

68

Penyesuaian Dosis Imatinib Mesylate pada Netropenia dan Trombositopenia : Fase kronik (mulai 1 x 400 mg)

Netrofil absolut < 1000 /mm3 dan/atau Trombosit < 50.000 /mm3

1. Stop obat sampai netrofil > 1500/mm3 dan trombosit > 75.000 /mm3 2. Mulai kembali terapi dosis 1 x 400 mg 3. Bila kembali netrofil < 1000/mm3 dan/atau trombosit < 50.000 /mm3. Ulangi langkah 1 dengan dosis 1 x 300 mg.

Fase akselerasi/ krisis blas (mulai 1 x 600 mg)

Netrofil absolut < 500 /mm3 dan/atau Trombosit < 10.000 /mm3

1. Periksa apakah sitopenia berhubungan dengan lekemi (periksa aspirasi/biopsi sumsum tulang) 2. Bila sitopenia tidak berhubungan dengan lekemi, turunkan dosis menjadi 1 x 400 mg 3. Bila sitopenia menetap selama 2 minggu, dosis diturunkan menjadi 1 x 300 mg 4. Bila sitopenia menetap selama 4 minggu dan tidak berhubungan dengan lekemi, obat di stop sampai netrofil  1000 /mL, dan trombosit  20.000/mm3. Kemu-dian obat dimulai dengan dosis 1 x 300 mg.

Efek samping : gangguan traktus gastrointestinal : anoreksia, nausea, vomitus, diare, mialgia. Retensi cairan : edema, efusi pleura, edema paru, asites, gangguan faal hati, muscle cramp, sakit kepala, netropenia, trombositopenia, anemia. 5.

Dasatinib 140mg/hari atau Nilotinib 400mg dua kali perhari: diberikan bila terdapat intoleransi atau kegagalan dengan Imatinib.

69

Prognosis : Prognosis LGK lebih baik dari pada lekemi lainnya. Faktor risiko yang memperburuk prognosis adalah : 1. Usia 50 tahun atau lebih 2. Bertambahnya splenomegali 3. Peningkatan persentasi blas di darah tepi 4. Peningkatan persentasi eosinofil 5. Peningkatan persentasi basofil ( 3%) 6. Peningkatan trombosit ( 1.500.000 /mm3) Angka kelangsungan hidup pada kelompok penderita :  Kelompok risiko tinggi : 3,5 tahun  Kelompok risiko sedang : 5 tahun  Kelompok risiko rendah : > 8 tahun Kelangsungan hidup pada LGK dengan kromosom Philadelphia (-) berkisar antara 9 – 15 bulan. Setelah krisis blas, kelangsungan hidup berkisar 2 – 4 bulan. Remisi setelah krisis limfoblastik berkisar 3 – 8 bulan, sedangkan remisi setelah krisis mieloblastik berkisar 2 – 6 bulan. Pemberian terapi imatinib mesylate memperbaiki respon hematologis dan sitogenetik pada LGK fase kronis yang gagal dengan terapi interferon, juga pada fase akselerasi dan krisis blas mieloid. Respon Terapi Imatinib Mesylate pada LGK : Fase kronik (gagal interferon)

Fase akselerasi

Fase krisis blas mieloid

Respon hematologis

88% (84,9 – 90,6%)

63% (56,2 – 69,2%)

26% (20,9 – 31,9%)

Respon hematologis komplit

88%

28%

4%

Tak ada lekemia

Tak ada data

11%

3%

Kembali ke fase kronik

–

24%

19%

Respon sitogenetik : - Mayor - Komplit - Parsial

49% (45,1 – 53,8%) 30% 19%

21% (16,2 – 27,1%) 14% 7%

13,5% (9,6 – 18,2%) 5% 8,5%

Keterangan : Respon hematologis komplit : Fase kronik : Lekosit < 10.000 /mm3, Trombosit < 450.000 /mm3 70

Darah tepi : mielosit + metamielosit < 5%, tidak ada blas dan promielosit Tidak ada extramedullary involvement Fase akselerasi / krisis blas : Netrofil absolut  1500 /mm3, trombosit  100.000 /mm3 Darah tepi : tidak ada blas Sumsum tulang : blas < 5% Tidak ada extra medullary involvement Tak ada lekemia : sama dengan respon hematologis komplit, tetapi netrofil absolut  20.000 /mm3. Kembali ke fase kronik : Apus tepi dan sumsum tulang : blas < 15%, promielosit + blas < 30%, basofil < 20% (di apus tepi) Tidak ada extra medullary involvement kecuali hati dan limpa. Respon sitogenetik : Respon mayor : respon komplit + parsial Respon komplit : 0% kromosom Philadelphia + metafase Respon parsial : 1 – 35% kromosom Philadelphia

71

LEKEMIA LIMFOSITIK KRONIK

Definisi : Lekemia limfositik

kronik (LLK) adalah keganasan limfoid (chronic lymphoproliferative disorders) yang ditandai dengan akumulasi limfosit matur di darah, sumsum tulang, kelenjar getah bening dan limpa. LLK sel-B identik dengan suatu bentuk limfoma maligna indolen yaitu limfoma limfositik sel-B. Merupakan 31% dari jenis lekemia yang dijumpai di negara barat, perbandingan laki-laki : wanita = 7 : 1. Etiologi : Diduga :  Faktor genetik  Faktor imunologik Patofisiologi : Pada LLK didapatkan abnormalitas kromosom, yang terbanyak adalah trisomi 12, del (13q14), del (11q) dan del (17p). Adanya gangguan kromosom menyebabkan proliferasi sel-sel induk lekemik dan meningkatkan kepekaan terhadap leukemogen. Sitokin juga diduga berperan dalam patogenesis dan progresi LLK. Sel LLK memproduksi :  TNF  (Tumor Necrosis Factor ) dan TGF  (Transforming Growth Factor ) yang akan menginduksi proliferasi sel lekemik dan menginhibisi proliferasi sel limfoid normal dan sumsum tulang.  Interlekin 2, 4, 5, 6, 7, interferon  dan  yang akan menginduksi proliferasi sel lekemik dan menghambat apoptosis.

72

ZAP-70 suatu protein intraseluler yang mengaktivasi signal yang diteruskan ke limfosit T dan sel NK oleh reseptor permukaannya untuk antigen,ditemukan hanya pada sel B dari LLK. Protein ini mempercepat transmisi signal melalui jalur yang diawali oleh ikatan antigen dengan reseptor sel-B. Kelainan lain yang berperan adalah CD38 dan mutasi gen V. Bila tidak terdapat mutasi gen-V, sedangkan ZAP-70 dan CD38 banyak maka penyakitnya akan berjalan agresif. Riwayat Penyakit :  25% penderita asimptomatik, ditemukan secara kebetulan pada pemeriksaan darah rutin atau pada orang dengan pembesaran kelenjar getah bening atau hepatosplenomegali.  5 - 10% dengan keluhan seperti limfoma seperti berat badan menurun ≥ 10% dalam 6 bulan terakhir, demam > 38 0 C tanpa tanda infeksi, keringat malam dan kelelahan.  Pembesaran kelenjar daerah leher yang tidak nyeri. Tanda dan Gejala Klinik :  Organomegali : limfadenopati > 50%, limfadenopati servikal dan supraklavikular lebih sering didapatkan daripada limfodenopati aksila dan inguinal, hepatomegali (15 – 25%), splenomegali (25 – 55%).  Perdarahan karena trombositopeni, penyakit von Willebrand didapat atau adanya inhibitor faktor VIII didapat.  Manifestasi yang jarang : Infiltrasi tonsil (7,7%) Massa di abdomen : Limfadenopati mesenterik, Retroperitoneal (2%). Infiltrasi kulit (2%). Infiltrasi ginjal  Stadium lanjut : infiltrat lekemik di paru-paru, efusi pleura  Edema, tromboplebitis (karena obstruksi limfatik/vena akibat limfadenopati) Laboratorium :  Apus darah tepi : eritrosit normokrom normositer atau adanya hemolisis. Lekosit didominasi limfosit kecil, banyak terdapat limfosit yang ruptur (basket / smudge cell), trombosit normal atau trombositopenia.  Sumsum tulang : > 30% sel berinti merupakan seri limfoid. Infiltrasi sel lekemik dapat nodular, interstitial, campuran (nodular dan interstitial) atau difus.  LLK sel-B dan Limfositik Limfoma sel kecil dianggap sebagai satu penyakit dengan stadium berbeda.

73

     

Hemoglobin dapat normal atau anemia karena infiltrasi sumsum tulang, hipersplenisme atau hemolisis autoimun. Coomb’s test direk (+) pada 35% penderita, AIHA (Autoimmune Hemolyltic Anemia) yang manifest terdapat pada 11% kasus. ITP (Immune Thrombositopenic Purpura) terjadi pada 2 – 3% LLK. Limfosit > 5000 – 10.000/mm3, kadang-kadang > 15.000/mm3. Granulosit biasanya normal atau meningkat. Trombosit : dapat terjadi trombositopenia karena infiltrasi sumsum tulang, hipersplenisme atau trombositopenia imun.

Diagnosis : Kriteria diagnostik menurut CLL Working Group, International CLL Workshop dan the National Cancer Institute Working Group : 1. Peningkatan limfosit perifer yang menetap > 10.000 /mm 3, dengan dominasi sel limfosit matur 2. Aspirasi sumsum tulang : limfosit > 30% 3. Limfosit darah perifer merupakan monoklonal sel B Diagnosis LLK ditegakkan bila didapatkan : Kriteria 1 + 2 atau 1 + 3 Bila limfosit < 10.000 /mm3  harus didapatkan kriteria 2 + 3 NCI (National Cancer Institute) – Sponsored merekomendasikan kriteria diagnostik sebagai berikut : 1. 2.

CLL

Working

Group

Jumlah limfosit darah perifer > 5000 /mm 3 dengan < 55% sel atipik, sel harus mempunyai antigen sel B spesifik (CD19, CD20 dan CD24) dan CD5+ Aspirasi sumsum tulang : > 30% sel berinti merupakan limfosit LLK.

Diferensial Diagnosis :  Infeksi : Tuberkulosis, mononukleosis infeksiosa, HMS ( Hyper-reactive malarial splenomegaly)  Keganasan : Sel B : Lekemia prolimfositik Fase lekemia limfoma non Hodgkin :  Mantle cell lymphoma  Folicular small cleaved cell lymphoma  Large cell lymphoma  SLVL (Splenic lymphoma with circulating villous lymphocytes)  Marginal zone lymphomas

Hairy cell Leukemia Waldenstorm macroglobulinemia

74

Sel T : Lekemia prolimfositik Fase lekemia limfoma non Hodgkin :  Adult T cell leukemia / lymphoma  Sezary syndrome  Peripheral T cell lymphoma  Large cell lymphoma

Hairy cell leukemia Large granular lymphocytic leukemia

Stadium Penyakit : Menurut Rai : Stadium

Risiko

Deskripsi

0

Rendah

Limfositosis

I

Sedang

Limfositosis + limfadenopati

II

Sedang

III

Tinggi

IV

Tinggi

Limfositosis + splenomegali  limfadenopati Limfositosis + anemia  limfadenopati / splenomegali Limfositosis + trombositopenia  anemia  splenomegali  limfadenopati

Keterangan : Limfositosis : limfosit > 5000 /mm3 selama > 4 minggu Anemia : Hb < 11 gr% Trombositopenia : trombosit < 100.000 /mm3

Menurut Binet : Stadium A B C

Hematologis Hb > 10 gr% dan trombosit > 100.000 /mm3 Hb > 10 gr% dan trombosit > 100.000 /mm3 Hb <10 gr% dan / atau trombosit < 100.000 /mm3

Involved area <3 >3 berapapun

Keterangan : 5 involved area : kepala dan leher, aksila, inguinal, lien, hepar

International Workshop on CLL merekomendasikan penggabungan stadium menurut Binet dan Rai : Stadium A (0) Stadium A (I) Stadium A (II) Stadium B (II) Stadium C (III) Stadium C (IV) 75

Terapi : Tidak diperlukan terapi pada penderita yang asimptomatik / stabil (Binet stadium A, B). Indikasi memulai terapi pada LLK : 1) Gejala sistemik persisten atau progresif (demam, berkeringat, penurunan berat badan) 2) Limfadenopati yang menyebabkan obstruksi mekanik atau deformitas yang mengganggu (kosmetik) 3) Pembesaran kelenjar getah bening, atau yang progresif 4) Stadium III atau IV (risiko tinggi) yang disebabkan karena infiltrasi limfosit di sumsum tulang 5) Doubling time limfosit yang cepat 6) AIHA atau trombositopeni yang tidak ada respon dengan pemberian steroid 7) ZAP-70 dan atau CD38 yang positif atau didapatkan Unmutated

immunoglobulin Vh

1.

Kemoterapi Kemoterapi diberikan sampai perbaikan klinis dan hematologis, tetapi tidak selalu harus mencapai remisi komplit. Kemoterapi dihentikan setelah gejala klinis terkontrol (setelah beberapa minggu sampai beberapa bulan) a. Obat-obat alkilating  Klorambusil : 0,1 – 0,2 mg/kg PO /hari (leukeran 5 mg) selama 3 – 6 minggu, kemudian dosis diturunkan sampai 2 mg/hari sampai respon yang diinginkan. Dapat juga diberikan 15 – 30 mg/m2 PO (hari I) atau dibagi dalam 4 hari, diberikan setiap 14 – 21 hari. Dosis disesuaikan dengan toleransi penderita. Bila lekosit menurun 50%, dosis diturunkan 50%. Obat di stop bila lekosit < 15.000 /mm3  Siklofosfamid : 2 – 4 mg/kg PO /hari selama 10 hari, kemudian dosis diturunkan sampai tercapai efek yang diinginkan b. Nukleosida  Fludarabin : Indikasi :  LLK yang resisten dengan obat-obat alkilating  Bila diperlukan remisi yang cepat dan menetap dalam jangka panjang Fludarabin memberikan remisi komplit yang lebih tinggi dan berlangsung lebih lama, tetapi tidak berbeda dalam kelangsungan hidup bila dibandingkan dengan obat-obat alkilating. Dosis : 25 – 30 mg/m2 IV /hari (hari 1 – 5) setiap 4 minggu  Kladribine (2 – klorodeoksiadenosine, 2 – Cd A) Dosis : 0,10 mg/kg/hari infus kontinu, hari 1 – 7, atau 0, 14 mg/kg/hari IV dalam 2 jam, hari 1 – 5 setiap 4 – 5 minggu 76

2.

3.

4.

Prednison Diberikan apabila didapatkan hemolisis atau trombositopenia imun. Dosis : 60 mg PO / hari, kemudian dosis diturunkan setelah tercapai perbaikan kadar hemoglobin dan trombosit (diturunkan 50% tiap 2 minggu). Lama pengobatan 6 minggu, lalu prednison diteruskan 1 minggu tiap bulan dengan dosis 0,5 mg/kg/4 – 6 bulan. Terapi radiasi Radiasi lokal direkomendasikan untuk mengurangi massa kelenjar getah bening yang membahayakan fungsi organ vital dan tidak berespon dengan kemoterapi. Radiasi lien dapat memperbaiki gejala penyakit dan hipersplenisme. Operasi Splenektomi dilakukan pada LLK dengan anemia hemolitik autoimun atau trombositopenia imun yang tidak berespon dengan pemberian kortikosteroid atau memerlukan kortikosteroid terus-menerus. Splenektomi dapat juga dilakukan pada keadaan hipersplenisme.

Kriteria Respon Klinis pada LLK:  Remisi komplit : A. Tidak ada kelainan pada pemeriksaan fisik, tidak ada gejala konstitusional. Tidak ada hepatosplenomegali atau limfadenopati pada pemeriksaan fisik dan radiologis. Hematologis normal (Hb > 11 gr%, netrofil > 1500 /mm 3, limfosit < 4000/mm3, trombosit > 100.000 /mm3, limfositosis di sumsum tulang < 30%) dan tidak ada nodul limfoid. B. Kriteria A harus berlangsung selama 2 bulan setelah aspirasi / biopsi sumsum tulang normal (normoseluler, tidak ada nodul limfoid, limfosit < 30%). Bila sumsum tulang hiposeluler, perlu pemeriksaan ulangan dalam waktu 4 minggu. Bila didapatkan nodul limfoid di sumsum tulang, penderita diklasifikasikan sebagai remisi parsial nodular. C. Bila terdapat anemia atau trombositopenia, penderita diklasifikasikan sebagai remisi parsial. 

Remisi parsial : A. Penurunan limfosit perifer > 50% dan pengurangan limfodenopati dan atau splenomegali/ hepatomegali > 50% B. Kriteria A harus berlangsung 2 bulan disertai 1 atau lebih :  Hb > 10 gr% atau peningkatan > 50% dari Hb awal  Netrofil > 1500 /mm3 atau peningkatan > 50% dari netrofil awal  Trombosit > 100.000 /mm3 atau peningkatan > 50% dari trombosit awal.

77

Progresivitas Penyakit : A. Peningkatan jumlah kelenjar getah bening > 50% pada > 2 kelenjar pada minimal 2 kali pengukuran setiap 2 minggu, dan / atau : peningkatan ukuran hepar, dan / atau lien > 50%, dan / atau peningkatan jumlah limfosit > 50% menjadi minimal 5000/mm3 dan / atau transformasi menjadi kelainan histologi yang lebih agresif. Penyakit stabil Penderita yang tidak memenuhi kriteria remisi komplit, remisi parsial atau progresifitas penyakit. Perjalanan Penyakit : LLK dapat mengalami transformasi menjadi :  Diffuse large – cell lymphoma (Richter syndrome)  Penyakit Hodgkin  Lekemia prolimfositik  Mieloma multipel  Lekemia akut (mieloid, limfoid atau undifterentiated) Sindroma Richter terjadi pada 5% (3 – 10%) penderita LLK ditandai dengan perburukan klinis dan kematian berkisar antara 1 – 6 bulan. Gambaran klinis yang didapatkan : demam, penurunan berat badan, peningkatan limfodenopati lokal / generalisata, limfositopenia (atau sitopenia lainnya) dan disglobulinemia. Dapat diberikan kemoterapi (CHOP), tetapi memberikan respon buruk, kelangsungan hidup rata-rata 5 bulan. Lekemia prolimfositik merupakan varian LLK yang jarang ditemukan. Gambaran klinik terutama splenomegali masif tanpa pembesaran kelenjar getah bening, lekositosis (biasa > 100.000/mm3) dengan karakteristik sel limfoid besar dengan sebuah nukleoli yang jelas. Dapat diberikan fludarabin atau kladribin sebagai kemoterapi tunggal atau kombinasi CHOP. Prognosis : Faktor-faktor yang merupakan petanda buruknya prognosis LLK adalah :  Stadium lanjut (Rai atau Binet)  Peripheral lymphocyte doubling time < 12 bulan  Histologi sumsum tulang : infiltrasi difus  Peningkatan jumlah prolimfosit atau cleaved cells  Respon yang tidak baik terhadap kemoterapi  Kadar 2 mikroglobulin yang tinggi  Tingginya I9M permukaan, CD23 - , CD 11b+ atau CD13+  Kariotipe abnormal  Mutasi p 53  ZAP 70, CD38 + 78

Rata-rata Kelangsungan Hidup Berdasarkan Stadium Rai : Stadium 0 I II III IV

Kelangsungan hidup rata-rata (tahun) > 10 >8 6 2 <2

Rata-rata Kelangsungan Hidup Berdasarkan Stadium Binet : Stadium A B C

Kelangsungan hidup rata-rata (tahun) > 10 7 2

Gambaran histologi sumsum tulang berhubungan dengan tumor burden dan kelangsungan hidup. Kelangsungan hidup rata-rata pada :  Infiltrasi nodular : 90 bulan  Infiltrasi interstitial : 46 bulan  Infiltrasi difus : 28 bulan Penderita dengan kariotipe normal mempunyai kelangsungan hidup rata-rata 15 tahun, sedangkan pada kariotipe abnormal rata-rata 7,7 tahun. Prognosis terburuk didapatkan pada trisomi 12 atau abnormalitas 14q. Adanya mutasi / delesi p 53 ditemukan pada 10 – 15% LLK, merupakan petanda respon yang kurang baik terhadap kemoterapi.

79

SINDROMA MIELODISPLASI

Definisi: Sindroma mielodisplasi adalah sekumpulan kelainan sel induk hematopoiesis yang ganas dengan karakteristik hematopoiesis yang displasia, produksi sel darah yang tidak efektif dan kecenderungan mengalami transformasi menjadi lekemi akut. Etiologi : Kelainan ini dapat terjadi primer atau evolusi dari perjalanan penyakit sumsum tulang lainnya seperti anemia aplastik dan paroksismal nokturnal hemoglobinuria (PNH). Etiologi lainnya:  Kemoterapi sitotoksik  Radiasi  Toksin lingkungan seperti benzene Patofisiologi : Kegagalan sumsum tulang pada sindroma mielodisplasia diperantarai oleh sistem imun yaitu kelainan aktivitas dan protein tumor necrosis factor (TNF), ekspresi TRAIL (TNF-apoptosis-inducing ligand), regulasi FLIP (FAS-associated death domain-like interleukin-1 converting enzyme) yang berbeda, adanya sel T sitotoksik, klonalitas klon sel T. Mekanisme yang di duga berperan dalam terjadinya sindroma mielodisplasi adalah :  Mutasi gen ras (didapatkan pada 30% penderita) akan menyebabkan transformasi maligna sel induk hematopoiesis.  Onkogen ras juga mempengaruhi proses diferensiasi sel.  Mutasi gen C – fms yang menghasilkan reseptor M – CSF (Macrophage – Colony Stimulating Factor) yang merupakan protein dengan aktivitas 80

tirosinkinase. Mutasi gen C–fms didapatkan pada 20% penderita. Mutasi gen C–fms akan meningkatkan respon proliferasi sel terhadap hematopoietic 

growth factor

Sitopenia diduga disebabkan karena :  Hematopoiesis inefektif  Kegagalan sel berdiferensiasi  Penurunan produksi hematopoietic Growth Factor :  GM – CSF (Granulocyte Macrophage – Colony Stimulating Factor)  M – CSF (Macrophage – Colony Stimulating Factor)  G – CSF (Granulocyte – Colony Stimulating Factor)  IL 3 & 6 (Interleukin 3 & 6)

Riwayat Penyakit :  Sebagian besar penderita berumur di atas 50 tahun (median umur ≥ 65 tahun), kurang dari 10% berusia di bawah 50 tahun.  Riwayat anemi dengan adanya infeksi rekuren atau infeksi yang sulit diobati serta manifestasi perdarahan.  Kadang-kadang disertai artralgia / artritis, pleuritis dengan test ANA (+), sehingga secara klinis mirip Lupus Eritematosus Sistemik  Adanya riwayat terapi radiasi, kemoterapi (biasanya pada kelompok umur lebih muda) Gejala dan Tanda Klinik :  Secara fisik diagnostik tidak ditemukan kelainan yang khas, kebanyakan asimtomatik. Diagnosa ditegakkan pada saat uji saring laboratorium rutin.  Gejala dan tanda anemia: lemah badan, lelah, angina, pusing, pucat.  Gejala sistemik seperti penurunan berat badan dan demam jarang terjadi.  Hepatomegali (10% penderita).  Splenomegali (25% penderita).  Sebagian besar tanpa pembesaran kelenjar getah bening, kecuali pada CMML (Chronic Myelomonocytic Leukemia).  Manifestasi otoimun (14%) : paling sering adalah vaskulitis kutaneus dan artritis monoartikuler.  Leukemic cutaneous infiltrat.  Petechiae dan/atau purpura (26%). Laboratorium :  Adanya Triad : Sitopenia kronik, hiperplasia sumsum tulang dan dismielopoietik  Apus darah tepi : Eritrosit : dapat makrositer atau normositer, ovalosit, eliptosit, teardrops,

81





     

akantosit, basophilic stippling, Höwel-Jolly bodies, normoblast ditemukan pada 10% penderita. Pada RARS (Refractory Anemia with Ringed Sideroblast) terdapat anisositosis, hipokrom dan mikrositosis. Talasemia alfa yang didapat (sindroma mielodisplasia talasemi alfa/hemoglobin H yang didapat) dapat terjadi dan menyebabkan spektrum morfologi eritrosit yang serupa dengan talasemia alfa (hipokrom, mikrositosis, eritrosit yang mengandung Hb H) Lekosit : neutropenia, monositosis (terutama pada CMML), dapat ditemukan sel muda (blast), abnormalitas nukleus dan sitoplasma (abnormalitas Pelger – Hüet, nukleus berbentuk ring, hipogranuler) Trombosit : trombositopenia (25% kasus), giant platelet Sumsum tulang : Eritropoiesis : hiperplasia eritropoietik, maturasi megaloblastoid (maturasi sitoplasma lebih dahulu daripada maturasi nukleus), multinuklearitas, fragmentasi nuklear (Höwel – Jolly bodies), vakuolisasi sitoplasma, pronormoblast dapat meningkat. Pada RARS (Refractory Anemia with Ringed Sideroblast) didapatkan peningkatan granula siderotik, ringed sideroblast (dengan pewarnaan biru Prussia). Aplasia dan/atau hipoplasia jarang terjadi. Granulopoiesis : dismaturasi antara inti dan sitoplasma pada seri granulosit dan monosit sehingga memberikan gambaran megaloblastik, anomali Pelger–Hüet, hipogranulasi. Trombopoiesis : megakariosit dapat normal atau meningkat, kadangkadang dijumpai mikromegakariosit, morfologi abnormal: inti 1 atau 2 lobi, atau hipernuklearitas (Pawn ball), megakariosit yang hipogranuler. Megakariosit mononuklear terutama ditemukan pada sindrom 5q-. Kombinasi sitopenia : Anemia : 90% Pansitopenia : 50% Anemia + trombositopenia : 20 – 25% Anemia + netropenia : 5 – 10% Sitopenia / monositosis tanpa anemia : < 5% Retikulosit berkurang Limfopenia karena jumlah CD4+ yang berkurang berhubungan dengan jumlah transfusi yang didapat Penurunan jumlah sel natural killer, CD8+ normal atau sedikit meningkat Hb F meningkat, enzim piruvat kinase menurun Aktifitas alkali fosfatase lekosit meningkat Peningkatan Fe, saturasi transferin, feritin : pada RARS 82

  

Muramidase serum dan urine meningkat : pada CMML Pewarnaan PAS eritroblas untuk menilai diseritropoiesis Pewarnaan peroksidase atau Sudan black B untuk konfirmasi sel blast dari seri mieloid Pewarnaan esterase ganda atau nonspesifik untuk mengenal bentuk granulosit dan monosit yang abnormal Imunositokimia dapat membantu untuk:  Eksklusi asal limfoid dari sel blas yang primitif  Membedakan prekursor eritroid melalui antibodi glycophorin-A-reactive  Menghitung progenitor mieloid menggunakan antibodi terhadap CD13, CD14, dan CD33  Deteksi megakariosit imatur atau displasi melalui antibodi yang spesifik untuk faktor von Willebrand, faktor VIII, CD41  Deteksi ketidaksesuaian seri sel darah (contoh: seri mieloid mengekspresikan antigen nonmieloid) dan konfirmasi adanya displasi dua atau tiga seri sel darah Waktu perdarahan memanjang LDH dan asam urat meningkat Abnormalitas limfosit B :  Hipogamaglobulinemia (13%)  Poliklonal hipergamaglobulinemia (30%)  Monoklonal gamopati (12%)  Poliklonal gamopati (50%)  Autoantibodi (22%) Antiglobulin test direk (+) (80%) Kelainan sitogenetik ditemukan pada 60 – 65% penderita :

 

  

 

Tipe RA RARS RAEB CMML

Kelainan yang sering ditemukan 5q+8 , 5q- , -7 , t/del (11) , 20q5q- , -7 , +8 , 7q- , +21 , -Y -7 , +8 , t/del (12q) , +12 , -Y , 7q-

Sindroma Klinik yang Berhubungan dengan Kelainan Sitogenetik : Abnormalitas sitogenetik - Delesi 5q31 - Delesi 17p -

Monosomi 7 Abnormalitas 3q26 Abnormalitas 12p Delesi 20q

Gambaran klinikopatologis - RA (sindroma 5q-) - Neutrofil Pelgeroid dengan vakuola sitoplasma - Disfungsi netrofil - Trombositosis dan displasi megakariosit - CMML atau RAEB - RA, prognosis baik 83

Diagnosis : Diagnosis tipe-tipe sindroma mielodisplasi berdasarkan klasifikasi tahun 2000 : Kategori 1. a. RA (Refractory Anemia) tanpa displasi b. RA dengan displasi

2. a. RARS (Refractory Anemia with Ringed Sideroblast) tanpa displasi b. RARS dengan displasi

3. a. RAEB – I (Refractory Anemia with Excess of Blast) b. RAEB – II 4. CMML (Chronic Myelomonocytic Leukemia) *

Darah tepi Blas < 1%, Monosit < 1000 /mm3

Sumsum tulang Blas < 5% Ringed sideroblast < 15%

Blas < 1% Monosit < 1000 /mm3 Disgranulopoiesis dan / atau giant platelets

Blas < 5 % Ringed sideroblast < 15% Disgranulopoiesis dan / atau dismegakariopoiesis

Blas < 1% Monosit < 1000 /mm3

Blas < 5%  15% ringed sideroblast

Blas < 1% Monosit < 1000 /mm3 Disgranulopoiesis dan / atau giant platelet

Blas < 5%  15% ringed sideroblast disgranulopoiesis dan / atau dismegakariopoiesis

Blas 1 – 10% Monosit < 1000 /mm3

Blas 5 – 10%

Blas 11 – 20% Monosit < 1000 /mm3 Blas < 1 – 20% Monosit > 1000 /mm3

Blas 11 – 20% Blas 0 – 20%

Keterangan : * : bila lekosit  13.000/mm3 digolongkan ke dalam penyakit mieloproliferatif.

Klasifikasi Sindroma Mielodisplasia Menurut FAB (French American Bristish) – 1982 :  Refractory anemia (RA) :  Sitopeni pada satu atau lebih seri hematopoiesis pada apus darah tepi (biasanya anemia).  Sumsum tulang hiperseluler atau normoseluler dengan perubahan displasi.  Blas di perifer < 1% dan blas di sumsum tulang < 5%.  Refractory anemia with ringed sideroblasts (RARS)  Sitopeni (hampir selalu anemia), perubahan displasi, blas di perifer < 1%, blas di sumsum tulang < 5%.  Ringed sideroblast > 15% dari sel berinti di sumsum tulang.  Refractory anemia with excess blasts (RAEB)  Sitopeni > 2 seri hematopoiesis pada apus darah tepi.  Perubahan displasi pada semua seri hematopoiesis. 84

 

 Blas di perifer < 5%, blas di sumsum tulang antara 5 – 20. Chronic myelomonocytic leukemia (CMML)  Monositosis perifer > 1000/mm3.  Blas di perifer < 5%, blas di sumsum tulang 20%. Refractory anemia with excess blasts in transformation (RAEB-T).  Gambaran hematologis sama dengan RAEB.  Blas di perifer > 5% atau blas di sumsum tulang antara 20 – 30% atau adanya Auer rods pada blas.

Klasifikasi Sindroma Mielodisplasia menurut WHO (tahun 1999) :  Myelodysplastic/myeloproliferative diseases  Chronic myelomonocytic leukemia  Atypical chronic myelogenous leukemia  Juvenile myelomonocytic leukemia  Myelodysplastic syndrome  Refractory anemia : with ringed sideroblasts without ringed sideroblasts  Refractory cytopenia (or myelodysplastic syndrome) with excess blasts  5q – syndrome  Myelodysplastic syndrome, unclassifiable  Acute myeloid leukemia with multilineage syndrome  With a prior history of myelodysplastic syndrome  Without a prior history of myelodysplastic syndrome  Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes, therapy-related  Alkylating agent-related  Epipodophyllotoxin or anthracycline-related  Related to other therapies Perbedaan antara klasifikasi Sindroma mielodisplasi menurut FAB dan WHO :  Pada klasifikasi WHO, lekemi mieloblastik akut didefinisikan bila didapatkan blas > 20% pada sumsum tulang. Sedangkan pada klasifikasi FAB, lekemi mieloblastik akut didefinisikan bila didapatkan blas > 30% pada sumsum tulang.  Pada klasifikasi WHO, tidak terdapat RAEB-T.  Klasifikasi WHO mengelompokkan keganasan hematologik dengan kelainan sitogenetik t(8;21), t(15;17), inv(16) atau t (6;16) dan 11q23 sebagai bentuk lekemi mieloblastik akut yang berbeda, tidak tergantung persentase blas pada sumsum tulang.  Klasifikasi WHO mengelompokkan lekemi mieloblastik akut dan sindroma mielodisplasia menurut riwayat pengobatan lekemogenik (obat alkilating, epipodofilotoksin atau lainnya).  Klasifikasi WHO memasukkan sub kategori baru : AML with multilineage dysplasia, yang dibagi dua berdasarkan ada atau tidaknya riwayat sindroma mielodisplasia.

85

 



Pada klasifikasi WHO, kelompok sindroma mielodisplasia dibagi menjadi : refractory anemia, refractory cytopenia with multilineage dysplasia, refractory anemia with excess blast, 5q- syndrome, unclassifiable MDS. Pada kalsifikasi WHO, CMML (Chronic myelomonocytic leukemia) dikelompokkan dalam kategori myelodysplastic/myeloproliferative diseases, termasuk juga juvenile myelomonocytic leukemia dan atypical (non t (9;22)related) chronic myelogenous leukemia. Klasifikasi WHO menggambarkan kemajuan dibandingkan kalsifikasi FAB, merupakan gabungan antara kelainan patogenetik dan klasifikasi morfologi.

Terapi : 1. Terapi definitif : transplantasi sumsum tulang. Transplantasi sumsum tulang alogenik dilakukan pada pasien < 60 tahun dan mempunyai donor saudara yang sesuai HLA-nya (HLA-matched sibing donor). Waktu yang optimal untuk transplantasi sumsum tulang adalah :  Pasien kelompok resiko IPSS rendah dan intermediet-1 :  Pada saat terjadi kelainan sitogenetik yang baru, adanya sitopenia yang secara klinis penting, atau progresi menjadi kelompok resiko yang lebih tinggi.  Pasien kelompok resiko IPSS intermediet-2 dan tinggi :  Pada saat diagnosis ditegakkan. Untuk pasien-pasien usia 70 – 75 tahun atau pasien muda dengan penyakit komorbid dapat dilakukan transplantasi sumsum tulang alogenik dengan intensitas yang dikurangi. 2. Suportif : transfusi PRC dan trombosit. 3. Jika pasien membutuhkan transfusi jangka panjang (lebih dari 20 – 30 transfusi, feritin serum > 1000 mikrogram/L), terapi atau profilaktik iron chelation diberikan, terutama pada pasien dengan IPSS yang rendah atau intermediet-1 4. Obat sitotoksik :  Sitarabin dosis rendah : respon komplit dibawah 20% dan tidak mempunyai manfaat klinis yang berarti  5 – azacitidine (analog pirimidin), menyebabkan hipometilasi (demetilasi) DNA dan sitotoksik direk pada sel hematopoietik sumsum tulang abnormal. Dosis minimun 4 siklus tiap 28 hari (75 mg/m 2/hari SC selama 7 hari), dilanjutkan selama ada manfaatnya.  Decitabine (analog pirimidin): dosis 15 mg/m2 IV selama 4 jam setiap 8 jam selama 3 hari. Siklus diulangi tiap 6 minggu 5. Hematopoietic Growth Factors  Eritropoietin : Duapuluh sampai 55% pasien berespon dengan pemberian eritropoietin, biasanya dengan dosis yang relatif tinggi yaitu 150 U/kgBB tiga kali

86

6.

7.

8.

9.

seminggu, 40.000 U sekali seminggu, atau 75 – 300 mikrogram darbepoetin alfa sekali seminggu. Respon terutama pada pasien dengan kadar eritropoietin < 100 atau < 200 mU/mL. Efek samping adalah iritasi lokal pada tempat injeksi, hipertensi, dan ruam kulit.  G – CSF (Granulocyte – Colony Stimulating Factor) dan GM – CSF (Granulocyte – Macrophage – Colony Stimulating Factor): Responnya kurang baik dan tidak dianjurkan untuk penggunaan rutin pada pasien dengan sindroma mielodisplasi. Penggunaannya mungkin bermanfaat pada keadaan:  Neutropeni dengan infeksi atau demam yang resisten terhadap antibiotik  Kombinasi dengan eritropoietin (G-CSF dosis inisial 1 mikrogram/kg BB perhari SC dan eritropoietin 150 – 300 U/kgBB/hari SC) mengurangi kebutuhan transfusi dan meningkatkan kadar hemoglobin pada 40 – 45% pasien, dan hampir semua pasien yang mendapat kombinasi ini memberikan respon netrofil. Respon terhadap GM-CSF kurang baik dibandingkan dengan G-CSF. Sitokin : IL – 3 (interleukin – 3) : meningkatkan jumlah netrofil (60% penderita) dan trombosit (40% penderita) IL-11 10 mikrogram/kgBB/hari subkutan selama 2 minggu, diikuti periode istirahat 2 minggu. Berdasarkan pengalaman klinik, peningkatan trombosit pada pemberikan IL-11 kurang baik. Obat imunosupresif untuk sindroma mielodisplasi yang hiposeluler :  Pasien muda dengan sitogenetik yang normal, hipoplasi sumsumtulang, stadium dini dan adanya HLA-DR115 (DR2) memberikan respon terhadap pemberian antithymocyte globulin (ATG, 40 mg/kgBB/hari IV selama 4 hari)  Siklosporin 5 – 6 mg/kgBB/hari dua kali sehari memberikan respon hematologi pada pasien RA dengan sumsum tulang hiperseluler, normoseluler, atau hiposeluler. Respon bertahan 5 – 30 bulan. Dosis dimodifikasi sesuai kebutuhan untuk mencapai kadar terapeutik dalam darah antara 100 – 300ng/mL. Pasien-pasien dengan sel paroxysmal nocturnal hemoglobinuria positif merupakan petanda kegagalan sumsum tulang yang dimediasi imun pada pasien dengan sindroma mielodisplasia dan merupakan prediktor untuk perbaikan hematologi setelah terapi ATG dan/atau siklosporin. Lenalidomide: anti-sitokin, derivat thalidomide. Digunakan pada sindroma 5q- 10 mg/hari peroral selama 21 hari setiap bulan, atau 10 mg/hari, dosis dikurangi sesuai kebutuhan. Transfusi tidak dibutuhkan lagi pada 67% penderita. Hydroxyurea dosis inisial 15 mg/kgB/hari dengan terapi suportif pada pasien dengan CMML.

87

Prognosis : Faktor-faktor prognostik pada Sindroma mielodisplasia ditentukan berdasarkan International Prognostic Scoring System (IPSS). Skor Ditentukan Berdasarkan Parameter : Variabel

0

0.5 5 – 10

Blas sumsum tulang (%)

<5

Kariotipe

Baik (normal, 5q- , 20q- , -y)

Intermediet

Skor 1.0

1.5 11 – 20

–

2.0 21 – 30

Buruk (abnormalitas > 3 atau monosomi 7)

Sitopenia * 0 atau 1 2 atau 3 Keterangan : * Sitopenia : Hb < 10 gr% Netrofil absolut < 1800 /mm3 Trombosit < 100.000 /mm3 IPPS : Subgrup risiko Rendah Intermediet -1 Intermediet -2 Tinggi

Skor 0 0,5 – 1,0 1,5 – 2,0 > 2,5

Rata-rata survival (tahun) 5,7 3,5 1,2 0,4

Risiko menjadi LMA (%) 9,4 3,3 1,1 0,2

88

MIELOFIBROSIS DENGAN MIELOID METAPLASIA

Definisi : Mielofibrosis dengan mieloid metaplasia (MMM) adalah suatu sindroma yang ditandai dengan fibrosis sumsum tulang, metaplasia mieloid organ hemopoietik ekstrameduler dan gambaran lekemoid dalam darah tepi. MMM merupakan gangguan klonal sel induk hematopoietik yang ditandai dengan fibrosis sumsum tulang dan hematopoiesis ekstrameduler. Sinonim : Alekemik mielosis, Alekemik megakariositik mielosis, Agnogenik mieloid metaplasia, Mielosklerosis, Mielofibrosis idiopatik primer, Mielosis nonlekemik kronis. Etiologi :  Idiopatik  Sekunder :  Obat – obatan  Zat kimia : benzene  Radiasi  Metastase karsinoma Patofisiologi : MMM termasuk penyakit mieloproliferatif dengan karakteristik proliferasi abnormal sel progenitor eritroid, mieloid dan megakariosit. Sel megakariosit neoplastik akan melepaskan beberapa sitokin yang merangsang fibroblas dan sintesis kolagen.

89

Proliferasi fibroblas menyebabkan peningkatan deposit retikulin dan jaringan fibrotik. Sitokin – sitokin tersebut adalah :  TGF  (Tumor Growth Factor ) : mediator utama sintesis dan akumulasi kolagen  PDGF (Platelet Derived Growth Factor)  PF4 (Plateler Factor 4) : merupakan inhibitor kolagenase yang menghambat degradasi kolagen  EGF (Epidermal Growth Factor)  ECGF (Endotel Cell Growth Factor)  Interleukin 1  Calmodulin Riwayat Penyakit : Penyakit berjalan lambat, dengan keluhan rasa penuh di perut, cepat kenyang, anoreksia, nyeri tulang. Keluhan gout, penurunan berat badan dan keluhan anemi (lemah badan, berkunang-kunang, cepat lelah, berdebar-debar). Kadangkadang didapatkan perdarahan kulit dan mukosa, dan gejala anemi hemolitik. Riwayat kontak dengan zat kimia, obat, atau adanya tumor ganas (tiroid, mammae, prostat, pankreas, ginjal, paru-paru dan gaster). Tanda dan Gejala Klinik :  Splenomegali, biasanya melebihi umbilikus  Hepatomegali (kadang-kadang)  Perdarahan : purpura, epistaksis  Tanda-tanda anemia  Kadang-kadang ikterus, limfadenopati Laboratorium :  Apus darah tepi : gambaran LEB (leukoeritroblastik) Eritrosit : normokrom normositer, dapat anisositosis, poikilositosis, polikromasi, terdapat normoblas. Hipokrom mikrositer (bila disertai defisiensi Fe) Makrositosis (bila disertai defisiensi asam folat) Karakteristik : banyak eritrosit berbentuk tear drops Lekosit : lekositosis, terdiri dari seri granulosit muda sampai tua, metamielosit dan mielosit (10 – 20%), sedikit promielosit dan mieloblas, eosinofil dan basofil agak meningkat. Trombosit : normal, kecuali bila terjadi hipersplenisme dapat menjadi trombositopeni.  Aspirasi sumsum tulang : dry tap

90

         

Trephine biopsy : proliferasi fibroblas, peningkatan serabut retikulin difus,

(dengan pewarnaan retikulin) deposit kolagen penebalan trabekula, megakariosit meningkat. Lekosit : normal atau meningkat (25.000 – 50.000 /mm3), kadang-kadang > 100.000 /mm3 Trombosit : normal, meningkat (kadang-kadang > 1.000.000 /mm3) atau menurun (pada stadium lanjut) Alkali fosfatase lekosit meninggi Bilirubin meninggi (3 – 5 mg%), terutama bilirubin indirek LDH meningkat Hiperurikemi Sering didapati defisiensi asam folat, besi dan anemia hemolitik autoimun Radiologi : patchy sclerosis bagian medula dengan trabekula kasar terutama pada proksimal tulang panjang (femur dan humerus), vertebra, pelvis Hematopoiesis pada pulpa rubra limpa

Diagnosis : Kriteria diagnostik MMM menurut Polycythemia Vera Study Group : 1. Splenomegali 2. Gambaran LEB pada darah tepi 3. Massa eritrosit normal 4. Gambaran fibrosis > 1/3 area pada sumsum tulang tanpa ada penyebab lain. 5. Tidak ada kromosom Philadelphia dan diseritropoiesis Kriteria diagnostik osteosklerosis : Terdiri dari lesi sklerotik pada pemeriksaan radiologis pelvis, vertebra, dan tulang panjang disertai kriteria diagnostik MMM. Diagnosis Banding :  Penyakit-penyakit yang dapat menyebabkan mielofibrosis, LEB :  Keganasan :  LGK, polisitemia vera  Mielodisplasia  Lekemi : LMA, LLA, ‘Hairy cell leukemia’  Mieloma multipel  Karsinoma  Limfoma  Non keganasan : Penyakit granulomatosis, tuberkulosis, sifilis, penyakit Paget, hiperparatiroid, hipoparatiroid, osteodistrofi ginjal, lupus eritematosus sistemik, sklerosis sistemik, zat toksik : benzene, radiasi, obat sitotoksik. 91

  

Anemia hemolitik Infeksi piogenik Anemia megaloblastik

Terapi :  Suportif : transfusi PRC  Pada anemia yang tidak dapat dikoreksi dengan transfusi :  Oxymetholone 2 – 4 mg/kg/hari PO (100 – 200 mg/hari), biasanya respon terlihat dalam 6 minggu, bila tidak ada perbaikan dalam 3 – 6 bulan, obat dihentikan.  Metenalon asetat 2 – 3 mg/kg 2 kali sehari PO (maksimal 3 bulan)  Testosteron enanthate 600 mg/minggu IM, selama 6 minggu, kemudian dosis diturunkan untuk mempertahankan kadar hemoglobin.  Danazol 3 x 200 mg/hari PO  Bila disertai hemolisis, ditambahkan prednison 25 – 75 mg/hari selama 2 – 3 minggu, kemudian diturunkan bertahap (maksimal 6 minggu)  Kemoterapi : diberikan pada penderita dengan lekosit / trombosit yang tinggi, splenomegali yang besar dengan keluhan mekanis, hiperkatabolisme (demam, banyak keringat, penurunan berat badan).  Hidroksiurea 15 – 25 mg/kg 2 kali sehari PO  Busulfan 0,05 mg/kg PO selama 4 – 6 minggu  Asam folat 1 mg/hari PO  Radiasi lien : Atas indikasi mekanik karena splenomegali, diberikan 20 – 300 cGy dalam fraksi kecil 20 cGy/hari. Radiasi paliatif untuk periostitis, tumor hematopoietik, ekstrameduler, asites karena MMM di peritoneum.  Splenektomi : atas indikasi : Hipersplenisme Kebutuhan transfusi darah sangat meningkat. Mekanik  Transplantasi sumsum tulang : pada penderita dengan usia < 40 tahun dan tersedia donor. Sindroma Yang Berhubungan Dengan MMM : 1. Mielofibrosis akut : sekarang dikenal sebagai LMA sub tipe M 7 2. Hipertensi portal dan varises : disebabkan karena peningkatan aliran darah splenoportal dan penurunan kapasitas vaskuler hepatik. Penurunan kapasitas vaskuler hepatik disebabkan adanya hematopoiesis ekstrameduler dan deposit kolagen. 3. Tumor hematopoietik ekstrameduler : dapat terjadi pada semua organ, menimbulkan gangguan terutama bila terdapat di ruang epidural. Fokus

92

4.

tumor di permukaan serosa dapat menyebabkan efusi masif yang mengandung sel-sel hematopoiesis imatur. Neutrophilic dermatoses: lesi kulit dengan infiltrasi netrofil polimorfonuklear, dapat mengalami perubahan menjadi bula atau pioderma gangrenosum.

Prognosis : Kelangsungan hidup penderita MMM rata-rata 1 – 5 tahun (berkisar antara < 2 tahun pada penderita dengan risiko tinggi dan > 10 tahun pada penderita dengan risiko rendah). Faktor-faktor risiko yang mempengaruhi buruknya prognosis MMM :  Hemoglobin < 10 gr%  Lekosit < 4000 /mL atau > 30.000 /ml  Adanya sel-sel prekursor seri granulosit > 10% di darah perifer (blas, promielosit, mielosit) Faktor-faktor risiko lain yang diduga mempengaruhi buruknya prognosis penderita MMM adalah : kariotipe abnormal, usia > 60 tahun, adanya gejalagejala konstitusional. Faktor-faktor yang berhubungan dengan kelangsungan hidup yang lebih panjang pada MMM adalah :  Penderita asimptomatik  Hemoglobin  10 gr%  Trombosit  100.000 /mm3  Tidak ada hepatomegali  Sitogenetik : translokasi kromosom 1, 5q –, trisomi 8, 13q –, 20q – 5 – 10% penderita MMM mengalami transformasi menjadi LMA. Kematian biasanya disebabkan karena anemia berat, gagal jantung, perdarahan dan infeksi.

93

POLISITEMIA VERA

Definisi : Polisitemia vera adalah suatu keganasan derajat rendah sel-sel induk hematopoietik dengan karakteristik peningkatan jumlah eritrosit absolut dan volume darah total, biasanya disertai lekositosis, trombositosis dalam proporsi normal dan splenomegali. Merupakan suatu Penyakit Mieloproliferatif Kronik seperti halnya Lekemi Granulositik Kronik, Mielofibrosis Primer (Mielofibrosis dengan mieloid metaplasia) dan Trombositosis Esensial. Sinonim : Polisitemia vera rubra Eritremia Splenomegalik Polisitemia

Vaques’s disease Osler’s disease

Polisitemia dengan sianosis kronik Polisitemia mielopatik Megalosplenik eritrositosis Polisitemia kriptogenik Etiologi : Tidak diketahui Patofisiologi : Mekanisme yang diduga menyebabkan peningkatan proliferasi sel induk hematopoietik adalah :  Tidak terkontrolnya proliferasi sel induk hematopoietik yang bersifat neoplastik 94

 

Adanya faktor mieloproliferatif abnormal yang mempengaruhi proliferasi sel induk hematopoietik normal. Peningkatan sensitivitas sel induk hematopoietik terhadap eritropoietin, interlekin 1,3, GMCSF (Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor), stem cell factor.

Riwayat Penyakit :  Banyak keluhan-keluhan yang tidak khas : cepat lelah, sakit kepala, cepat lupa, vertigo, tinitus, skotoma, baal-baal, banyak keringat, perasaan panas, gatal-gatal terutama setelah mandi air hangat.  Biasanya penderita datang karena sesak, palpitasi, angina atau stroke  Keluhan lain : perdarahan setelah operasi kecil/cabut gigi, keluhan gastrointestinal menyerupai ulkus peptikum, serangan gout. Tanda dan Gejala Klinik :  Muka kemerah-merahan (pletora), gambaran pembuluh darah di kulit atau selaput lendir, konjungtiva hiperemis sebagai akibat peningkatan massa eritrosit  Hiperviskositas yang menyebabkan penurunan aliran darah sehingga terjadi hipoksi jaringan dengan manifestasi : sakit kepala, dizziness, vertigo, tinitus, gangguan penglihatan, strok, angina pektoris, infark miokardium, klaudikasio  Manifestasi perdarahan (10 – 20% penderita) : epistaksis, ekimosis, perdarahan traktus gastro intestinal (ulkus peptikum), abnormalitas faktor von Willebrand, faktor V dan XII.  Manifestasi trombosis arteri dan vena : gangguan serebrovaskuler, infark miokardium, infark paru-paru, trombosis vena mesenterika, hepatika, portal, splenik, deep vein thrombosis.  Splenomegali (75%)  Hepatomegali (40%)  Pruritus (15 – 50%)  Urtikaria (10%)  Gout (5 – 10%) Laboratorium :  Apus darah tepi : Eritrosit : normokrom normositer (pada awal penyakit) anisositosis, poikilositosis (pada transisi menjadi mielofibrosis) Lekosit : lekositosis dengan pergeseran ke kiri, basofilia (2/3 penderita) Trombosit : trombositosis, kadang-kadang disertai morfologi abnormal  Sumsum tulang : Biasanya hiperseluler, dengan hiperplasia semua elemen sumsum tulang.

95

           

Mielogram tidak jauh berbeda dari normal :  Persentasi normoblas agak meningkat  Mieloblas dan mielosit dapat meningkat  Eosinofil dan basofil dapat meningkat Peningkatan jumlah dan ukuran megakariosit. Tidak ada pigmen besi (90% penderita). Peningkatan retikulin dan atau fibrosis (11 – 15% pada awal penyakit). Sumsum tulang dapat memberikan gambaran normal pada 13% penderita. Peningkatan Hb, berkisar 18 – 24 gr% Peningkatan hematokrit, dapat mencapai  60% Peningkatan eritrosit : 7 – 10 juta /mm3, kadang-kadang mencapai 12 – 15 juta /mm3 Viskositas darah meningkat (5 – 8 kali normal) Lekositosis, antara 12.000 – 25.000 /mm3 (pada 75% kasus) basofilia (pada 75% kasus) Trombositosis : 450.000 – 800.000 /mm3 Skor NAP (Neutrophil Alkaline Phosphatase) meningkat (70% penderita) atau normal Volume darah total meningkat (diperiksa dengan metode 51Cr) Serum B12 meningkat (35% penderita) UBBC (Unsaturated B12 Binding Capacity) meningkat (75% penderita), terbanyak transkobalamin III Hiperurikemi (70% penderita) Kelainan sitogenetik : trisomi 9, trisomi 8, 5q –, 6q–, 7q–, 11q–, 13q–, 20q–, delesi Y.

Diagnosis : Kriteria Diagnostik Menurut Polycythemia Vera Study Group : Kriteria Mayor  Massa eritrosit : Laki-laki > 36 ml/kg Perempuan > 32 ml/kg  Saturasi O2 arteri  92%  Splenomegali

Kriteria Minor  Trombositosis > 400.000 /mm3  Lekositosis > 12.000 /mm3  Aktivitas alkali fosfatase lekosit > 100 (tanpa ada demam / infeksi)  B12 serum > 900 pg/ml atau UBBC (Unsaturated B12 Binding Capacity) > 2200 pg/ml

Diagnosis Polisitemia vera : – 3 kriteria mayor, atau – 2 kriteria mayor pertama + 2 kriteria minor

96

Beberapa kriteria (alkali fosfatase lekosit, B 12 serum, UBBC) dianggap tidak cukup sensitif, sehingga dilakukan revisi kriteria diagnostik polisitemia vera sebagai berikut : Kriteria kategori A : A1 : peningkatan massa eritrosit (diukur dengan eritrosit yang dilabel 51Cr) lebih dari 25% diatas rata-rata angka normal A2 : tidak ada penyebab polisitemia sekunder A3 : splenomegali yang teraba A4 : petanda klon abnormal (Kariotipe abnormal) Kriteria kategori B : B1 : trombositosis : > 400.000 /mm3 B2 : netrofilia : > 10.000 /mm3 B3 : splenomegali pada pemeriksaan radio isotop atau ultrasonografi B4 : penurunan serum eritropoietin atau BFU – E growth yang karakteristik Diagnosis polisitemia vera : Kategori A1 + A2 dan A3 atau A4 atau Kategori A1 + A2 dan 2 kriteria kategori B Diagnosis Banding :  Penyakit mieloproliferatif lain : lekemi granulositik stadium awal, mielofibrosis  Polisitemia sekunder :  Hipoksia kronik : penyakit paru-paru, right – to left intracardiac shunts, high altitudes, hipoventilasi alveolar (tumor otak, sindroma Pickwickian)  Perokok (karena peningkatan afinitas oksigen dan Hb terhadap karbon monoksida)  Kelainan kongenital : hemoglobinopati dengan afinitas oksigen yang tinggi (disosiasi oksihemoglobin abnormal), produksi eritropoietin yang berlebihan  Terapi androgen  Kelainan ginjal : adenokarsinoma ginjal, kista, hidronefrosis, transplantasi ginjal  Karsinoma hepatoseluler  Hemangioblastoma serebeler  Leiomioma uterus yang besar, karsinoma ovarium, feokromositoma, aldosteronomas  Polisitemia relatif : karena penurunan volume plasma  Dehidrasi, diuretik, luka bakar, kebocoran kapiler, penurunan tekanan onkotik, hipertensi  Stres (sindroma Gaisböck’s)

97

Perjalanan Penyakit : 1. Fase eritrositik : eritrositosis menetap dan memerlukan flebotomi reguler, berlangsung 5 – 25 tahun 2. Fase burned – out : kebutuhan flebotomi sangat berkurang, dapat terjadi anemia, lien bertambah besar, fibrosis ringan di sumsum tulang 3. Fase mielofibrosis : terjadi pada 10% penderita, sitopenia, progresif splenomegali 4. Fase terminal : kematian karena komplikasi perdarahan/trombosis (35 – 50% penderita), mielofibrosis (15% penderita), transformasi menjadi lekemi akut Terapi : Prinsip terapi : mempertimbangkan risiko trombosis, perdarahan dan transformasi menjadi lekemi.  Mengurangi hematokrit dan kontrol eritropoiesis dengan flebotomi  Menghindari operasi elektif  Menghindari overtreatment  Menghindari terapi mielosupresif pada penderita usia < 65 tahun bila memungkinkan  Kontrol panmielosis dengan hidroksiurea pada penderita dengan salah satu karakteristik :  Riwayat trombosis, risiko tinggi untuk komplikasi trombosis atau kebutuhan flebotomi yang sangat tinggi (lebih sering dari setiap 2 bulan)  Splenomegali yang sangat mengganggu  Gejala sistemik yang tidak terkontrol (pruritus, penurunan berat badan) atau adanya kesulitan tindakan flebotomi karena vena-vena yang kurang baik.  Perdarahan patologis disertai trombositosis Pengobatan Umum :  Pencegahan hiperurikemia : alopurinol 300 mg/hari  Pruritus : (karena peningkatan histamin)  Siproheptadin 3 – 4 x 4 mg/hari  Simetidin 3 x 300 mg/hari  Kolestiramin  Pencegahan tromboemboli bila trombosit > 750.000 /mm 3 : aspirin 80 – 325 mg/hari

98

Pengobatan Khusus : 1. Flebotomi : Dapat mengurangi gejala vertigo, rasa penuh di kepala, tinitus, nyeri tulang, otot dan sendi dengan segera. Tidak dapat mengurangi lekositosis dan trombositosis. Flebotomi 500 ml dengan interval 1 – 3 hari (biasanya sebanyak 6 – 8 unit) sampai hematokrit < 55%, kemudian flebotomi 250 – 500 ml/minggu. hematokrit dipertahankan 40 – 45%. Pada penderita usia  65 tahun atau dengan kelainan kardiovaskuler, flebotomi 100 – 150 ml tiap hari / selah sehari atau flebotomi 500 ml disertai penggantian cairan / plasma untuk mempertahankan volume intravaskuler. Penyakit yang terkontrol memerlukan flebotomi 1 – 2 kali 500 ml setiap 3 – 4 bulan. Bila flebotomi diperlukan lebih dari 1 kali / 3 bulan, sebaiknya dipilih terapi yang lain. Flebotomi disertai diet miskin besi, bila kadar besi sudah rendah, kembali diet biasa, atau diberi preparat besi. 2. 32P : 32P ditangkap lebih banyak oleh sel yang membelah cepat dari pada sel normal. 32P terkonsentrasi di sumsum tulang dan efektif untuk terapi Polisitemia vera. Sebelum pemberian 32P dilakukan flebotomi sampai hematokrit normal. Dosis 32 P : 3 – 5 mCi (millicuries) IV atau 2,3 mCi/m 2, untuk menghindari efek kumulatif, dosis tambahan 32P tidak diberikan dalam jangka waktu 3 bulan. Bila hematokrit meningkat > 46%, dilakukan flebotomi Bila setelah 3 bulan hematokrit masih di atas normal, diberikan suntikan 32P kedua sebanyak 1 – 4 mCi, kemudian di evaluasi setiap 3 bulan. Biasanya penderita tidak memerlukan injeksi 32P kedua atau flebotomi selama 6 – 18 bulan atau lebih. 10% penderita memerlukan suntikan 32P ketiga. Setelah suntikan 32P ketiga, tidak dianjurkan pemberian suntikan berikutnya dalam jangka waktu minimal 1 tahun – 18 bulan. 32P meningkatkan insidensi lekemi akut (5 kali), limfoma, keganasan kulit dan traktus gastrointestinal. 3. Kemoterapi  Hidroksi urea : 10 – 30 mg/kg/hari PO Menurunkan panmielosis pada 85% penderita dalam waktu 12 minggu dan menurunkan kejadian trombosis sebanyak 50% dapat bersifat lekemogenik (risiko 3 kali lebih tinggi)  Obat-obat alkilating : klorombusil, busulfan, melphalan tidak direkomendasikan untuk terapi Polisitemia vera, karena meningkatkan insidensi lekemi akut (13 kali) dan keganasan lain. 4. Interferon  : 3 juta unit SC 3 kali/minggu Dapat mengontrol mieloproliferasi, mengurangi splenomegali, pruritus dan memperlambat fibrosis 99

5.

6. 7.

Anagrelide : 2 – 2,5 mg/hari dibagi dalam 2 – 4 dosis Merupakan inhibitor produksi trombosit, tidak mensupresi produksi eritrosit dan granulosit. Digunakan pada keadaan trombositosis yang tidak berespon dengan terapi lain. Anagrelide dapat menurunkan trombosit pada 80% penderita penyakit mieloproliferatif. Pipobroman : 1 mg/kg/hari, dapat mengatasi panmielosis, efek lekemogenik lebih sedikit daripada hidroksiurea Splenektomi : pada stadium akhir penyakit dengan splenomegali masif yang menyebabkan gangguan mekanik, penurunan berat badan, anemia berat dan trombositopenia.

Rekomendasi : Rekomendasi penatalaksanaan Polisitemia vera menurut Polycythemia Vera Study Group. 1. Penderita Polisitemia vera yang baru terdiagnosis harus menjalani flebotomi untuk mengontrol gejala. Frekuensi dan volume flebotomi ditentukan berdasarkan status klinis. Hematokrit harus diturunkan sampai batas atas normal (kira-kira 45%) 2. Terapi jangka panjang ditentukan dengan mempertimbangkan status klinis penderita :  Penderita usia muda (< 50 tahun), tanpa trombositosis hebat (> 1.000.000/mm3) dianjurkan flebotomi untuk mempertahankan hemotokrit 45%. Penambahan aspirin, 325 mg/hari atau kurang dapat dipertimbangkan walaupun manfaatnya belum terbukti.  Penderita dengan riwayat trombosis, usia > 70 tahun atau dengan trombositosis hebat harus diterapi dengan obat-obat mielosupresif.  Penderita dengan usia antara 50 – 70 tahun tanpa riwayat trombosis atau trombositosis hebat dapat dipilih terapi obat-obat mielosupresif atau flebotomi. Flebotomi dapat meningkatkan risiko kejadian trombosis. 3. Hidroksi urea merupakan obat mielosupresif pilihan. 32P dapat diberikan pada penderita tertentu dengan pertimbangan manfaat yang lebih besar dibandingkan risiko terjadinya lekemi. Peranan interferon dalam terapi Polisitemia vera masih memerlukan penelitian lebih lanjut. Penyulit : Trombosis Perdarahan Gagal jantung Transformasi menjadi lekemi akut (terutama yang mendapat terapi Gout, nefrolithiasis Mielofibrosis pada penderita yang mendapat kemoterapi

32P)

100

Prognosis : Tanpa pengobatan, kelangsungan hidup penderita Polisitemia vera rata-rata 18 bulan. Dengan flebotomi, rata-rata kelangsungan hidup 13,9 tahun, dengan terapi 32P rata-rata kelangsungan hidup 11,8 tahun dan 8,9 tahun pada penderita dengan terapi klorombusil. 25% penderita berlanjut menjadi mielofibrosis dan 14 – 20% mengalami transformasi menjadi lekemi akut. Risiko trombosis terutama terjadi pada 3 tahun pertama setelah diagnosis ditegakkan. Penyebab kematian menurut Polycythemia Vera Study Group :  Trombosis / tromboemboli 31%  LMA 19%  Keganasan lain 15%  Perdarahan 6%  Mielofibrosis 4%  Lain-lain 25%

101

TROMBOSITOSIS PRIMER

Definisi : Trombositosis primer merupakan diagnosa par exclusionum dari trombositosis reaktif atau kelainan Mieloproliferatif kronik lain seperti Polisitemia vera atau Mielofibrosis idiopatik. Sinonim :  Trombositemia  Trombositemia  Trombositemia  Trombositemia

primer esensial hemoragik idiopatik

Etiologi : Abnormalitas sitogenetik kromosom X yang memberikan ekspresi isoenzim G – 6 – PD (Glucose – 6 – Phosphate Dehydrogenase) di sel induk trombopoietik, granulopoietik dan eritropoietik menimbulkan dugaan suatu kelainan di sel induk. Tidak didapat hubungan antara trombopoetin atau reseptornya (c-Mpl) dalam patogenesis Trombositosis primer. Pada Autosomal dominant familial essential thrombocythemia terdapat mutasi gen untuk trombopoetin atau c-Mpl . Patofisiologi : Kelainan sitogenetik didapatkan pada < 25% penderita Trombositosis primer, berupa trisomi 8, mutasi gen P 53. Proliferasi megakariosit dan trombositosis diduga disebabkan oleh :  Produksi megakariosit otonom  Peningkatan sensitivitas terhadap colony stimulating activity seperti interlekin 3  Penurunan efek inhibisi platelet inhibiting factor (TGF - 1)  Defek microenvironment 102

Pada trombositosis primer terjadi peningkatan massa dan volume megakariosit dan peningkatan produksi trombosit sampai 15 kali normal. Masa hidup trombosit biasanya normal, kadang-kadang terjadi pemendekan masa hidup trombosit karena adanya destruksi trombosit di lien. Mekanisme terjadinya trombosis / perdarahan masih belum jelas. Trombosis diduga disebabkan karena peningkatan massa trombosit disertai hiperagregabilitas trombosit. Perdarahan diduga disebabkan abnormalitas fungsi trombosit (defek kualitatif) dan inhibisi koagulasi karena trombositosis. Riwayat Penyakit : Lebih dari 50% kasus bersifat asimptomatik, keluhan berupa gejala vasomotor atau fenomena trombohemoragik. Tanda dan Gejala Klinik :  Gejala vasomotor seperti : sakit kepala, sinkop, pusing, sakit dada, parestesi akral, livedo retikularis, eritromelalgia atau ganggua penglihatan.  Manifestasi perdarahan : epistaksis, easy bruising, jarang petekhie, perdarahan traktus gastrointestinal berulang.  Manifestasi trombosis :  Banyak didapatkan pada orang tua  Trombosis vena : vena hepatika, mesenterika, aksila, lienalis, priapism (trombosis vena penis), emboli paru  Trombosis arteri : transient cerebral ischemia Eritromelalgia : oklusi mikrosirkulasi jari-jari kaki / tangan dapat berlanjut menjadi akrosianosis dan gangren perifer.  Splenomegali (80% penderita)  Hepatomegali  Limfodenopati (jarang)  Ulkus peptikum, varises gaster dan esofagus  Gejala, tanda-tanda Gout. Laboratorium :  Apus darah tepi : Eritrosit : normokrom normositer, dapat hipokrom mikrositer (pada perdarahan kronik). Lekosit : dapat lekositosis, bergeser ke kiri sampai metamielosit, eosinofilia, basofilia ringan.

103

    

Trombosit : bergumpal-gumpal, abnormalitas bentuk, ukuran dan struktur (heavy granulation), giant platelet, kadangkadang didapatkan fragmen megakariosit. Sumsum tulang : hiperplasia megakariosit, kadang-kadang disertai hiperplasia granulosit atau eritrosit, retikulin meningkat. Lekosit : meningkat, 15.000 – 40.000 /mm3 LAP (Leucocyte Alkaline Phosphatase) meningkat pada 40% penderita LDH dan asam urat meningkat (pada 25% penderita) Pseudohiperkalemia (karena trombositosis)

Diagnosis : Kriteria diagnosis Trombositosis primer (menurut Polycythemia Study Group) : 1. Trombosit  600.000 /mm3 2. Hemoglobin  13 gr% atau massa eritrosit normal (♂ < 36 ml/kg, ♀ < 32 ml/kg) 3. Fe di sumsum tulang normal atau tidak respon terhadap terapi Fe (peningkatan hemoglobin < 1 gr% setelah 1 bulan terapi Fe) 4. Tidak ada kromosom Philadelphia (t 9 ; 22) 5. Tidak ada fibrosis kologen di sumsum tulang atau fibrosis < 1/3 area, tanpa splenomegali dan reaksi LEB (lekoeritroblastik) 6. Tidak ada penyebab trombositosis reaktif Diferensial Diagnosis : Penyebab trombositosis lain :  Fisiologik : latihan fisik, post partum, epinefrin  Penyakit mieloproliferatif lain : Polisitemia vera, Lekemi mielositik kronik, Mielofibrosis  Trombositosis sekunder : infeksi, inflamasi, neoplasma, post perdarahan, asplenia (anatomik / fungsional), Fe defisiensi, post operasi. Terapi : 1. Observasi (tanpa terapi) : tidak ada penelitian yang menyokong penggunaan obat-obat mielosupresif jika hanya didapatkan peningkatan trombosit. Observasi diindikasikan terutama pada penderita muda dan penderita usia lanjut dengan risiko trombosis rendah. Penderita dengan risiko rendah tidak perlu mendapat obat mielosupresif atau obat sitoreduksi trombosit. Penderita harus berhenti merokok dan obesitas harus dikontrol.

104

2.

3. 4. 5.

Terapi mielosupresif Indikasi :  Usia > 70 tahun  Riwayat komplikasi trombosis  Perokok  Adanya faktor risiko kardiovaskuler (hipertensi, obesitas) Terapi diberikan untuk mencapai trombosit < 600.000 /mm 3, bila trombosis masih terjadi, dosis disesuaikan untuk mempertahankan jumlah trombosit dalam batas normal. a. Hidroksiurea : Efektif terhadap trombositosis dan mengurangi komplikasi trombosis. Dosis : 15 – 30 mg/kg/hari, biasanya mengurangi trombositosis dalam waktu 2 – 6 minggu. b. Anagrelide : Efektif terhadap trombositosis pada > 80% penderita, diindikasikan pada penderita yang tidak dapat mentolerir efek samping hidroksiurea. Anagrelide diduga menghambat maturasi megakariosit. Dosis dimulai 4 kali 0,5 mg/hari atau 2 kali 1 mg/hari. Penyesuaian dosis dilakukan setiap minggu, biasanya memerlukan rata-rata 2 – 3 mg/hari dibagi dalam 2 – 4 dosis. Penurunan jumlah trombosit sebanyak 50% biasanya dicapai dalam waktu 11 hari. c.  – Interferon : menurunkan trombosit melalui efek antiproliferatif. Dosis : 21 – 35 juta unit/minggu sub kutan selama 4 – 6 minggu (fase induksi) kemudian dosis pemeliharaan terkecil untuk mempertahankan remisi komplit (trombosit < 450.000 /mm3) atau remisi parsial (trombosit < 600.000/mm3). Dosis pemeliharaan biasanya berkisar antara 3 juta unit 3 kali seminggu, sampai 3 juta unit/hari. d. 32P : diindikasikan pada penderita usia lanjut yang sulit mendapatkan pengobatan rutin. e. Obat-obat alkilating : melfalan, busulfan, klorambusil, tiotepa. Meskipun obat-obat tersebut efektif menurunkan trombosit, tetapi tidak dianjurkan karena efek karsinogenik. Splenektomi : tidak direkomendasikan sebagai terapi trombositosis primer. Obat anti trombosit : Aspirin 81 mg/hari : efektif pada eritromelalgia, iskemi serebral. Manfaat aspirin dosis rendah pada pencegahan primer trombosis masih diragukan. ‘Plateletpheresis’ Indikasi : bila didapatkan komplikasi yang membahayakan jiwa disertai trombositosis berat.

105

6. 7.

Mengurangi risiko kardiovaskuler lain : hipertensi, merokok Trombositosis primer pada kehamilan : Pilihan terapi dapat berupa :  Observasi saja  Aspirin / plateletpheresis/ hidroksiurea /  – interferon Tidak ada bukti perbedaan hasil pengobatan antara terapi-terapi tersebut. 55% – 57% kehamilan berlangsung normal dengan bayi lahir cukup bulan dan sehat. 35% mengalami abortus spontan pada trimester pertama kehamilan, dan 5% mengalami komplikasi maternal.

Prognosis : Kelangsungan hidup penderita trombositosis primer tidak berbeda dengan populasi normal. Penyebab kematian utama adalah trombosis dan perdarahan. Risiko Komplikasi Trombohemoragik pada Trombositosis Primer :

Faktor yang berhubungan dengan peningkatan risiko

Tidak berhubungan dengan peningkatan risiko

Trombosis  Riwayat trombosis sebelumnya  Adanya risiko kardiovaskuler (terutama merokok)  Usia lanjut ( > 60 tahun)  Kontrol trombositosis inadekuat (pada penderita risiko tinggi)

Perdarahan  Penggunaan aspirin dan obat anti inflamasi non steroid  Trombositosis hebat (trombosit > 2 juta/mm3)

 Derajat trombositosis  Fungsi trombosit (invitro)

 Pemanjangan waktu perdarahan  Fungsi trombosit (in vitro)

106

PURPURA TROMBOSITOPENI IMUN

Definisi : Purpura trombositopeni imun adalah trombositopeni dengan penyebab proses imun yaitu adanya antibodi terhadap trombosit. Etiologi dan Faktor Predisposisi :

1. 2.

Etiologi Primer Purpura trombositopeni otoimun idiopatik Sekunder a. Penyakit otoimun : lupus eritematosus sistemik, sindroma antifosfolipid, hepatitis otoimun, tiroiditis otoimun b. Penyakit limfoproliferatif : lekemi limfositik kronik, limfoma Hodgkin,

large granular lymphocytic leukemia

c. Infeksi : human immunodeficiency virus, hepatitis C, Helicobacter pylori d. Sindroma mielodisplasi e. Agamaglobulinemia, hipogamaglobulinemia, defisiensi immunoglobulin A f. Obat – obatan : kuinidin, emas, penisilin, prokainamid, metildopa, sulfametoksazole

Patogenesis dan Patofisiologi : Purpura trombositopeni imun disebabkan karena adanya antibodi antitrombosit terhadap glikoprotein trombosit yaitu GpIIb – IIIa (kira-kira 80%), GpIb-IX, GpIV dan GpIa-IIa. Sebagian besar otoantibodi merupakan

118

IgG, sedangkan yang lainnya berupa IgM dan IgA. Trombosit yang diliputi antibodi akan berikatan dengan antigen-presenting cell melalui reseptor Fc, terutama di limpa, tetapi dapat juga di organ-organ lain dalam sistem fagosit dan dihancurkan oleh makrofag di limpa, hati dan sumsum tulang. Proses penghancuran trombosit juga akan meningkatkan respon imun. Mekanisme yang terjadi adalah presentasi antigen trombosit oleh antigen-presenting cell yang selanjutnya akan mengaktivasi klon sel T CD4+ dan sel T antigen spesifik. Klon sel T dengan spesifisitas antigen yang berbeda akan menginduksi klon sel B untuk memproduksi antibodi terhadap antigen trombosit tertentu. Trombositopeni menimbulkan respon sumsum tulang berupa peningkatan produksi trombosit. Pada sebagian besar kasus, pada sumsum tulang didapatkan megakariosit dalam jumlah normal atau meningkat. Karena antibodi anti trombosit dapat mempunyai target antigen pada megakariosit dan progenitornya, maka pada sebagian kasus didapatkan penurunan jumlah megakariosit. Otoantibodi terhadap glikoprotein trombosit dapat mengganggu maturasi megakariosit sehingga mengurangi produksi trombosit yang akan memperberat trombositopeni. Mekanisme kompensasi sumsum tulang dalam meningkatkan produksi trombosit pada umumnya ditandai dengan trombosit berukuran besar pada apus darah tepi. Trombosit muda dan besar ini mempunyai granula yang lebih banyak dan fungsi yang meningkat. Hal ini menjelaskan lebih ringannya perdarahan yang terjadi pada trombositopeni purpura imun dibandingkan trombositopeni karena sebab lain pada jumlah trombosit yang sama. Trombosit dengan ukuran lebih besar dan fungsi yang meningkat ini dipengaruhi oleh trombopoietin. Trombopoetin merupakan hormon utama yang berfungsi dalam regulasi megakariopoesis dan trombopoiesis. Trombopoietin terutama diproduksi di hati, dapat juga di organ lain (ginjal, otot dan sumsum tulang).

119

Patogenesis Purpura Trombositopeni Imun dapat dilihat pada gambar di bawah ini :

Patogenesis Purpura Trombositopeni Imun Keterangan gambar : 1. Trombosit yang diliputi antibodi berikatan dengan antigen-presenting cells (sel makrofag atau sel dendritik) 2. Antigen-presenting cells mendegradasi glikoprotein IIb/IIIa sehingga meningkatkan respon imun. Antigen-presenting cells ini juga membentuk epitop kriptik dari glikoprotein yang lain 3. Aktivasi antigen-presenting cells 4. Antigen-presenting cells yang teraktivasi mengekspresikan peptida pada permukaan sel. Dengan bantuan CD 154, CD40 dan sitokin akan terjadi proliferasi klon sel T CD4-positip (T-cell clone 1) dan T cell clone 2. 5. Reseptor imunoglobulin pada sel B yang mengenali antigen trombosit ( B-cell clone 2) akan menginduksi proliferasi dan sintesa antibodi anti-glikoprotein Ib/IX. B-cell clone 2 juga akan merangsang B–cell clone 1 untuk memproduksi antibodi anti-glikoprotein IIb/IIIa 120

Gejala dan Tanda Klinis : Pada dewasa, purpura trombositopeni imun biasanya berlangsung kronik (trombosit < 150.000/mm3, berlangsung lebih dari 6 bulan). Gejala dan tanda :  Sering : purpura (petechiae dan ekimosis), perdarahan mukosa (gusi, epistaksis, menoragi), perdarahan setelah operasi, trauma atau ekstraksi gigi.  Jarang : hematuri, hemoptisis, perdarahan traktus gastrointestinal.  Bula hemoragik pada mukosa bukal.  Splenomegali ringan (ruang Traube isi). Penyulit :  Perdarahan intraserebral, jarang terjadi dan biasanya didapatkan pada penderita dengan trombosit < 10.000/mm3. Gambaran Klinis Purpura Trombositopeni Imun Pada Anak Dan Dewasa :

Insidensi  Usia (tahun)  Sex (wanita : pria) Presentasi klinik  Onset  Simptom  Jumlah trombosit

Anak

Dewasa

2–4 1:1

15 – 40 1,2 – 1,7

akut (< 1 minggu) purpura < 20.000/mm3

insidious (> 2 bulan) purpura < 20.000/mm3

Perjalanan penyakit  Remisi spontan  Kronisitas  Respon terhadap splenektomi  Rekoveri komplit

83 % 24 % 71 % 89 %

2% 43 % 66 % 64 %

Morbiditas dan mortalitas  Perdarahan serebral  Kematian karena perdarahan

<1% <1%

3% 4%

121

Pemeriksaan Penunjang :  Jumlah trombosit menurun  Hemoglobin dan hematokrit biasanya normal  Jumlah lekosit dan hitung jenis biasanya normal  Apus darah tepi : trombositopeni, ukuran dapat besar atau kecil  Pemanjangan waktu perdarahan  Sumsum tulang : jumlah megakariosit meningkat atau normal dengan morfologi normal, eritropoiesis dan mielopoiesis normal. Pedoman American Society of Hematology (ASH) menyatakan bahwa pemeriksaan sumsum tulang tidak diperlukan pada evaluasi trombositopeni purpura imun pada keadaan :  Usia < 60 tahun  Presentasi klinis tipikal  Respon baik terhadap terapi inisial  Tidak ada rencana splenektomi  Antibodi anti trombosit Pengobatan : Adanya manifestasi perdarahan merupakan pertimbangan dalam terapi.  Penderita tanpa perdarahan, trombosit > 50.000/mm 3 tidak memerlukan pengobatan dan dapat dilakukan observasi secara periodik.  Penderita dengan trombosit 30.000 – 50.000/mm3 pada umumnya tidak mengalami perdarahan berat, tetapi dapat bermanifestasi sebagai purpura. Pada keadaan ini biasanya tidak memerlukan pengobatan, dapat dilakukan observasi periodik.  Pengobatan direkomendasikan pada penderita dengan trombosit kurang dari 20.000/mm3 dan antara 20.000 – 50.000/mm3 dengan perdarahan mukosa yang signifikan atau pada penderita dengan risiko perdarahan (hipertensi tidak terkontrol, ulkus peptikum). Simptomatis/suportif  Suspensi trombosit bila didapatkan perdarahan yang mengancam jiwa, perdarahan intraserebral atau adanya tindakan invasif yang bersifat darurat, disertai pemberian steroid dan/atau gamma globulin. Kausal  Kortikosteroid  Prednison 1,0 – 1,5 mg/kg BB/hari per oral. Respon didapatkan antara 50 – 75% kasus, pada umumnya dalam 3 minggu pengobatan. Remisi yang menetap berkisar antara kurang dari 5% sampai lebih dari 30%.

122

Metilprednisolon 30 mg/kg/hari, maksimal 1 gram/hari selama 2 – 3 hari, diberikan secara intravena dalam 20 – 30 menit. Diberikan bila terdapat gejala nerologi, perdarahan internal atau adanya tindakan operasi emergensi. Pada keadaan emergensi, diberikan bersama immunoglobulin intravena dan transfusi suspensi trombosit dalam jumlah 2 – 3 kali yang dibutuhkan.  Deksametason dosis tinggi :  Pada penderita yang belum pernah mendapat terapi, diberikan deksametason 40 mg/hari dosis tunggal PO atau IV selama 4 hari, diulang setiap 14 hari, sebanyak 4 siklus berdasarkan penelitian multisenter The Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell’Adulto (GIMEMA) ITP Working Party. Terapi ini memberikan respon sebesar 85,6%.  Deksametason dosis tinggi (40 mg/hari PO/IV) sebanyak 3 siklus sedang dibandingkan efektivitasnya dengan standar terapi prednison 1 mg/kg pada penderita ITP yang belum mendapat terapi Imunoglobulin intravena  Imunoglobulin intravena bekerja menghambat reseptor Fc makrofag yang akan memperlambat penghancuran trombosit yang diliputi antibodi dan menghambat netralisasi otoantibodi antitrombosit  Dosis 1 gram/kg BB/ hari selama 2 – 3 hari atau 0,4 gram/kg/hari selama 5 hari. Untuk pemeliharaan, dapat diberikan 0,5 – 1 gram/kg sebagai dosis tunggal  Digunakan untuk terapi perdarahan internal , dengan trombosit yang menetap di bawah 5000/mm3 meskipun telah diberikan kortikosteroid untuk beberapa hari  Respon didapatkan pada kira-kira 80% pasien  Jarang didapatkan respon yang menetap Anti-(Rh)D 





Merupakan -globulin yang mengandung titer tinggi antibodi terhadap antigen Rho (D) eritrosit. Anti-(Rh)D berikatan dengan eritrosit Rhpositip dan mengakibatkan destruksi di limpa. Karena terjadi penghambatan reseptor Fc di lien, maka trombosit yang diliputi antibodi akan lebih banyak bertahan di dalam sirkulasi.  Diberikan sebagai dosis tunggal 50 – 100 ug/kg intravena, 3 – 5 menit.  Peningkatan jumlah trombosit didapatkan pada 70% pasien dengan Rh positif dan tidak displenektomi Splenektomi  Direkomendasikan bila dalam 3 – 6 bulan pasien memerlukan lebih dari 10 – 20 mg prednison per hari untuk mempertahankan trombosit di atas 30.000/mm3 



123





Pada penderita dengan trombosit dibawah 50.000/mm3, pada umumnya memerlukan pemberian kortikosteroid dan immunoglobulin intravena sebelum tindakan operasi Radiasi limpa dapat dipertimbangkan pada penderita dengan keadaan yang tidak memungkinkan untuk splenektomi

Pengelolaan Purpura Trombositopeni Imun dengan Perdarahan yang Mengancam Jiwa : Direkomendasikan menggunakan 1 atau lebih terapi sebagai berikut :  Transfusi trombosit  Immunoglobulin intravena 1 gr/kg IV, diulangi hari berikutnya bila trombosit tetap < 50.000/mm3  Pulse dose metilprednisolon 1 gr/hari IV selama 3 hari.  Rekombinan faktor VIIa intravena, bila perdarahan masih berlangsung setelah diberikan terapi Terapi pada kasus relaps pertama  Tidak dibutuhkan terapi pada penderita asimtomatik dengan trombosit di atas 30.000/mm3  Splenektomi merupakan terapi yang direkomendasikan pada kasus relaps atau tidak berespon terhadap kortikosteroid, immunoglobulin intrravena atau anti-D immunoglobulin. Terapi pada kasus refrakter : Purpura trombositopeni imun refrakter adalah purpura trombositopeni imun dengan ketiga karakteristik sebagai berikut : Purpura Trombositopeni Imun yang persisten selama > 3 bulan Tidak berespon dengan splenektomi Trombosit < 50.000/mm3  Kira-kira 30% kasus tidak berespon terhadap splenektomi atau mengalami relaps setelah splenektomi  Direkomendasikan terapi untuk mempertahankan trombosit antara 30.000 – 50.000/mm3 pada penderita tanpa risiko lain untuk terjadinya perdarahan  Terapi bersifat individual  Pilihan terapi :  Kortikosteroid Pada umumnya steroid dapat diberikan kembali bila pasien dapat mentoleransi efek samping. Steroid dosis rendah diberikan untuk mempertahankan jumlah trombosit dalam batas aman. Prednison dapat diberikan 5 – 10 mg selang 1 hari. Pada trombositopeni yang berat dan simtomatik, dapat diberikan steroid dosis tinggi dalam waktu singkat. Deksametason 40 mg PO/hari selama 4 hari, kemudian diulang setiap 4 minggu. 124



 



Danazol Dosis 10 – 15 mg/kg/hari, memberikan respon pada 20 – 40% kasus Diberikan selama 3 – 6 bulan Dengan pemberian Danazol antara 400 – 800 mg/hari, minimal selama 6 bulan, dilaporkan memberikan respon antara 10 – 80% kasus. Danazol diduga menurunkan jumlah reseptor Fc pada sel fagosit dengan memberikan efek antiestrogen. Dapson Dosis 75 mg/hari, memberikan respon pada 40 – 50% kasus. Vinka alkaloid Jarang digunakan karena hanya berespon 3 – 30%. Vinkristin 1 – 2 mg dan vinblastin 0,1 mg/kg (maksimum 10 mg), diberikan secara bolus intravena dengan interval 1 minggu, minimal 3 kali pemberian. Vinka alkaloid diduga berikatan dengan mikrotubul trombosit, ditransport ke lien, yang akan menghambat fungsi fagosit makrofag di lien. Vinka alkaloid juga diduga dapat merangsang megakariopoiesis. Vinkristin dan vinblastin meningkatkan sementara jumlah trombosit pada sekitar 70% kasus dalam 5 – 21 hari, tetapi hanya memberikan remisi yang menetap pada 10% kasus Imunosupresan Direkomendasikan pada penderita dengan trombosit < 20.000/mm3 yang tidak berespon dengan terapi di atas. - Azatioprine 1 – 4 mg/kg/hari, selama 2 – 6 bulan, memberikan respon pada 20 – 40% pasien. Dosis pada umumnya berkisar antara 50 – 250 mg/hari, diberikan minimal selama 4 bulan untuk menilai efektivitasnya. - Siklofosfamid 1 – 2 mg/kg/hari (50 – 200 mg/hari) per oral atau 1 – 1,5 gr/m2 luas permukaan tubuh secara intravena, diberikan tiap 4 minggu, sebanyak 1 – 5 dosis. Siklofosfamid meningkatkan jumlah trombosit pada 60 – 80% kasus dan 20 – 40% di antaranya tetap dalam keadaan remisi selama 2 – 3 tahun, setelah diberikan terapi 2 – 3 bulan. - Kombinasi azatioprine, danazol dan prednisone - Siklosporin Siklosporin 1,25 – 2,5 mg/kg/kali per oral setiap 12 jam. Siklosporin dapat dikombinasikan dengan prednison 0,5 – 2 mg/kg /hari selama tidak lebih dari 4 – 6 minggu (biasanya 2 – 4 minggu), diikuti penurunan dosis dan diteruskan dengan dosis efektif terkecil sampai 4 – 6 minggu.

125

-

-

-

Mycophenolate mofetil Mycophenolate mofetil 750 – 1000 mg per oral, 2 kali sehari selama minimum 12 minggu. Respon didapatkan pada 62% kasus, termasuk 24% respon komplit. Respon didapatkan setelah terapi 4 – 10 minggu, rata-rata 8 minggu. Meskipun demikian, repon hanya bertahan sebesar 14% kasus setelah penghentian terapi. Interferon alpha 2b Interferon alpha 2b 3 juta unit sub kutan, diberikan 3 kali seminggu, selama 4 minggu. Remisi komplit didapatkan pada 8% kasus. Saat ini Interferon sudah banyak ditinggalkan. Rituximab Merupakan antibodi monoklonal terhadap CD 20, diduga mengurangi klon otoreaktif sel B. Beberapa penelitian melaporkan pemberian rituximab efektif pada kasus ITP refrakter. Cara pemberian rituximab :  Premedikasi : asetaminofen 650 – 100 mg Diphenhydramine 50 – 100 mg per oral, diberikan 30 menit – 1 jam sebelum rituximab.  Rituximab 375 mg/m2 IV dalam NaCl 0,9% atau D5% dengan konsentrasi 1 – 4 mg/ml, 1 kali perminggu selama 4 minggu. Kecepatan infus : Mula-mula 50 mg/jam, bila tidak terjadi hipersensitifitas atau reaksi infus pada 30 menit pertama, kecepatan infus dinaikkan 50 mg/jam setiap 30 menit sampai maksimal 400 mg/jam. Bila pada pemberian pertama tidak terjadi efek samping, pemberian berikutnya dapat dimulai dengan kecepatan 100 mg/jam dan dinaikkan 100 mg/jam setiap 30 menit sampai maksimal 400 mg/jam. Penggunaan rituximab 1 siklus atau lebih dilaporkan bermanfaat pada purpura trombositopeni imun kronik refrakter. Respon mayor (trombosit > 50.000/mm3) didapatkan pada 50% kasus dengan remisi komplit (trombosit > 150.000/mm3) didapatkan pada 1/3 kasus. Pada satu penelitian, 16 dari 18 penderita yang mencapai remisi komplit bertahan selama observasi 72 minggu.

126

Kehamilan dan Trombositopeni Neonatal : Otoantibodi trombosit pada penderita Purpura Trombositopeni Imun yang hamil dapat melewati plasenta dan menimbulkan trombositopeni pada bayi.  Insidensi terjadinya trombositopeni pada fetus dengan trombosit < 50.000/mm3 ditemukan kira-kira 10 – 15%, sedangkan trombosit < 20.000/mm3 ditemukan kira-kira 5%.  Jumlah trombosit ibu sering tidak berkorelasi dengan trombosit fetus. Pengobatan ibu dengan menggunakan gamma globulin intravena dan kortikosteroid tidak mengubah insidensi terjadinya trombositopeni pada fetus.  Karakteristik yang berhubungan dengan trombositopeni pada fetus adalah riwayat splenektomi dan trombositopeni berat selama kehamilan. Pada 64 kasus purpura trombositopeni imun dengan kehamilan, insidensi trombositopeni neonatus berat (< 50.000/mm3) didapatkan pada 57% ibu dengan riwayat splenektomi dan trombosit < 50.000/mm3 dan tidak didapatkan pada ibu tanpa splenektomi dan trombosit > 50.000/mm3.  Jumlah trombosit terendah pada bayi terjadi beberapa hari setelah kelahiran, sehingga diperlukan pemantauan jumlah trombosit setiap hari.  Insidensi perdarahan intraserebral pada neonatus < 1%. Tidak ada perbedaan komplikasi ini antara kelahiran dengan sectio caesarea dan kelahiran per vaginam. Kematian fetus terjadi kira-kira 1 – 2 %.  Tidak direkomendasikan memodifikasi pengelolaan purpura trombositopeni imun pada ibu berdasarkan kemungkinan adanya trombositopeni neonatal.  Tidak terdapat bukti yang mendukung penentuan cara kelahiran berdasarkan jumlah trombosit ibu atau fetal scalp vein.  Pengelolaan purpura trombositopeni imun pada ibu adalah mempertahankan jumlah trombosit yang diperlukan pada proses hemostasis selama melahirkan, pada umumnya di atas 25.000 – 50.000/mm3.

127

Algoritme Pengelolaan Purpura Trombositopeni Imun : Presentasi Klinis

Perdarahan

Transfusi trombosit IV IG 1 gr/kg per hari, 2 - 3 hari Metilprednisolon 1 gr, 3 hari

Trombosit < 30.000/mm3

Trombosit 30.000 - 50.000/mm3

Trombosit > 50.000/mm3

Prednison 1 - 1,5 mg/kg Anti D-Imunoglobulin 75 ug/kg

Prednison / tanpa terapi

Tanpa terapi

Trombosit 30.000 - 50.000/mm3

Purpura Trombositopeni Imun Kronik

Prednison / tanpa terapi

Trombosit < 30.000/mm3

Perdarahan aktif

Tanpa perdarahan aktif

IV IG Metilprednisolon Splenektomi Prednison Danazol 10 - 15 mg/kg/hari Dapson 75 - 100 mg

Purpura Trombositopeni Imun Kronik Refrakter

Trombosit < 30.000/mm3

Trombosit > 30.000/mm3

Splenektomi

Tappering off atau teruskan terapi

Trombosit > 30.000/mm3

Trombosit < 30.000/mm3

Tanpa terapi

Terapi Medis

Penghambat penghancuran trombosit : prednison, IV IG, vinka alkaloid, danazol

Imunosupresan : Azatioprin, siklofosfamid, siklosporin

Terapi eksperimental : antibodi CD20, CD154, transplantasi sumsum tulang, trombopoietin

Berdasarkan 5th Congress of the Asian-Pacific Society on Thrombosis and Haemostasis, September 2008, terapi diberikan pada semua penderita purpura trombositopeni imun walaupun trombosit > 30.000 /mm 3. Pengobatan yang direkomendasikan adalah kortikosteroid, imunoglobulin intravena, Anti-(Rh)D.

128

Prognosis : Penyebab utama perdarahan fatal pada purpura trombositopeni imun adalah perdarahan intrakranial. Risiko ini meningkat pada orang tua dengan riwayat perdarahan sebelumnya dan pada mereka yang tidak berespon dengan terapi yang diberikan. Pada kelompok penderita dengan trombositopeni berat, mortalitas dalam 5 tahun karena perdarahan berkisar antara 2,2% pada usia kurang dari 40 tahun sampai 47,8% pada penderita usia di atas 60 tahun.

129

PURPURA HENOCH SCHÖNLEIN

Definisi : Purpura Henoch Schönlein merupakan sindroma dengan karakteristik erupsi purpura pada lokasi tertentu yang disertai gejala lokal dan konstitusional. Sinonim :  Purpura alergi  Purpura anafilaktoid  Purpura vaskuler alergika Etiologi :  Proses autoimun  Infeksi :  Bakteri (meningokokus, demam tifoid, demam skarlet, difteri, tuberkulosis, leptospirosis),  Virus (small pox, influenza, campak)  Riketsia (Rocky Mountain Spotted Fever, demam tifus)  Protozoa (malaria, toksoplasma)  Makanan : susu, telur, tomat, kacang-kacangan, kepiting, ikan  Gigitan serangga  Obat-obatan : iodium, atropin, kina, penisilin prokain, fenasetin, aspirin, kloralhidrat, sulfonamid, kumarin.

130

Patofisiologi : Adanya stimulus antigenik menyebabkan terbentuknya kompleks imun dengan Imunoglobulin A yang mengakibatkan inflamasi akut kapiler dan arteriol. Inflamasi kapiler, arteriol menyebabkan peningkatan permeabilitas, infiltrasi perivaskuler, efusi serosanguinous ke jaringan subkutan, sub mukosa dan sub serosa, yang memberikan manifestasi gejala lokal dan generalisata. Riwayat Penyakit :  Riwayat alergi (urtikaria, asma bronkhiale, rinitis alergika)  Riwayat infeksi saluran pernafasan atas, nyeri tenggorokan 1 – 3 minggu sebelumnya  Keluhan purpura, sendi, nyeri abdomen, ginjal (bengkak seluruh tubuh) Tanda dan Gejala Klinik : 4 manifestasi klinik utama :  Purpura : berukuran besar, sering berkelompok, terutama di pantat, ekstremitas bawah, lengan bagian ekstensor, siku, muka, badan. Purpura biasanya menghilang dalam waktu 2 minggu, kadang-kadang menjadi lesi hemoragik, bula dan nekrosis lokal.  Manifestasi sendi : purpura Schönlein. Dapat mengenai satu / lebih sendi, berupa nyeri ringan sampai pembengkakan sendi, sehingga menimbulkan gangguan gerak sendi. Pembengkakan sendi terjadi di daerah periartikuler, jarang terjadi efusi, biasanya berlangsung beberapa hari dan sembuh tanpa menimbulkan kerusakan sendi. Sendi yang sering terkena yaitu lutut dan tumit, kadangkadang pergelangan tangan, siku dan paha. Keluhan sendi biasanya disertai demam ringan selama beberapa hari, jarang lebih dari 1 minggu.  Manifestasi abdominal : purpura Henoch Disebabkan karena vaskulitis mural, ekstravasasi cairan serasanguinous ke dalam dinding usus. Keluhan berupa nyeri abdomen yang bersifat kolik, muntah, diare, berak darah berwarna merah segar. Nyeri terutama di perut bagian tengah, jarang menimbulkan perforasi atau intususepsi.  Manifestasi ginjal : Dapat berupa hematuri mikroskopis / makroskopis, albuminuria, cast, hipertensi, edema sampai anasarka. 5 – 10% penderita berlanjut menjadi glomerulonefritis kronik. Walaupun jarang, dapat terjadi insufisiensi renal yang akut dan fatal.

131

Manifestasi klinik yang lain : edema terlokalisir pada kulit kepala, dorsum monus, sekitar mata, pleuritis, perikarditis, iritis, perdarahan serebral, limfadenopati Laboratorium :  Jumlah trombosit normal, eosinofilia, lekositosis ringan  Laju endap darah normal / meningkat  Waktu perdarahan, waktu koagulasi normal  Uji torniket positif (25%)  Biopsi kulit / ginjal : Imunoglobulin A, fibrin, C3 Diagnosis :  Purpura dengan jumlah trombosit normal atau sedikit meninggi, didahului riwayat infeksi saluran pernafasan atas  Manifestasi kulit, sendi, ginjal, abdomen  Uji torniket (+) Kriteria diagnosis Purpura Henoch – Schönlein : Terdapat 2 dari 4 kriteria :  Palpable purpura  Onset terjadi pada usia  20 tahun  Nyeri abdomen akut  Biopsi :adanya granulosit pada dinding arteriol dan venula Diagnosis Banding :  Purpura trombositopenia (Purpura trombositopenia imun, Amegakariositik Trombosito-penia Purpura)  Nefritis  Penyakit yang menyebabkan akut abdomen  Penyakit sendi Terapi :  Simptomatik  Antihistamin : untuk mengurangi eksudasi  Kortikosteroid :  Tidak bermanfaat untuk manifestasi kulit  Mengurangi pembengkakan, nyeri sendi dan nyeri abdomen  Diberikan bila terdapat kelainan ginjal  Dosis : prednison 2 mg/kg/hari  Imunosupresif : diberikan bila ada kelainan ginjal progresif Prognosis : 132

Penyakit biasanya self limiting, berlangsung 1 – 6 minggu. Dapat terjadi rekurensi dalam waktu beberapa hari, kadang-kadang beberapa minggu dan bulan (ratarata 1 bulan). Prognosis baik, kecuali bila terjadi komplikasi perforasi intestinal, intususepsi, gagal ginjal, perdarahan otak. 5 – 10% penyakit berlanjut menjadi glomerulonefritis kronik.

133

HEMOFILI – A

Definisi : Hemofili A adalah kelainan herediter X – linked resesif dengan karakteristik adanya defisiensi faktor VIII atau defek aktivitas F VIII koagulan. Insidensi : 1 dari 10.000 laki-laki. Etiologi : Beberapa mutasi pada gen faktor VIII di kromosom X :  Substitusi asam amino tunggal  Delesi beberapa ribu nukleotida  Substitusi oleh G pada T pada dinukleotida CpG  Inversi bagian dari ujung lengan panjang kromosom X  Polimorfisme genetik  Mutasi missense pada domain A2 Patofisiologi : Dasar abnormalitas pada hemofili A adalah defisiensi/abnormalitas protein plasma yaitu faktor anti hemofili (AHF = Antihemophilic factor / VIII). Dalam keadaan normal, dalam plasma f VIII bersirkulasi dalam bentuk ikatan dengan faktor von Willebrand (vWF). Faktor von Willebrand disebut juga f VIII ag (f VIII antigen) berfungsi sebagai pembawa f VIII. Fungsi f VIII dalam proses koagulasi dinamakan f VIII C. Produksi vWF di kode oleh gen otosomal. Pada hemofili A, vWF diproduksi dalam kualitas normal dengan jumlah normal atau meningkat. Pada hemofili A didapatkan gangguan pada proses stabilisasi sumbat trombosit oleh fibrin. Mutasi genetik yang ditemukan pada hemofili A :  Transposisi basa tunggal : codon arginin menjadi stop codon yang menghentikan sintesis f VIII yang menyebabkan hemofili berat.  Substitusi asam amino tunggal : menyebabkan hemofili ringan  Delesi beberapa ribu nukleotida : menyebabkan hemofili berat

134

Riwayat Penyakit : Manifestasi perdarahan tergantung Kadar f VIII : 50 – 100% 25 – 50% 5 – 25% 1 – 3% 0%

kadar (%) faktor VIII. : tidak ada perdarahan : perdarahan setelah trauma besar : perdarahan setelah operasi, trauma kecil, tidak ada perdarahan spontan : perdarahan pada trauma kecil, kadangkadang perdarahan spontan : perdarahan spontan ke dalam sendi, otot, hematom

Tanda dan Gejala Klinik : Tergantung kadar faktor VIII. Klasifikasi Klinis Penderita Hemofili A : Hemofili Berat  Insidensi : 70%  F VIII < 1%  Perdarahan spontan  Perdarahan 1 – 2 kali/minggu  Hemartrosis (karakteristik)

Hemofili Sedang  Insidensi : 15%  F VIII 1% - 5%  Perdarahan pada trauma kecil  Perdarahan 1 kali/bulan  Kadang-kadang hemartrosis, artropati hemofilik kronik

Hemofili Ringan Insidensi 15% F VIII > 5% (5 – 30%)  Perdarahan pada trauma besar, operasi, prosedur invasif  Kemungkinan tidak mengalami perdarahan  Jarang hemartrosis  

Laboratorium :  Test pembekuan : APTT (Activated Partial Thromboplastin Time) memanjang BT (Bleeding Time) normal PT (Prothrombin Time) normal TT (Thrombin Time) normal  Kadar f VIII menurun (normal : 52 – 100%)  Deteksi karier hemofili A :  Immunoassay : rasio f VIII C : vWF, normal ; 0,74 – 2,2 pada karier hemofili A rasio menurun 0,18 – 0,9  Polymorphic DNA probes Diagnosis : 135

Laki-laki dengan riwayat perdarahan spontan atau setelah trauma, APTT memanjang, kadar faktor VIII menurun. Diagnosis Banding : Penyakit von Willebrand Hemofili B Terapi : Terapi pengganti dengan pilihan preparat dan dosis tergantung beratnya hemofili dan jenis perdarahan. Kadar faktor VIII efektif minimum untuk hemostasis pada hemofili A : 25 – 30%. 1.

Faktor VIII Dosis : 1 unit faktor VIII c / kg BB akan menaikkan faktor VIII sebesar 2%.

Rumus :

BB  Peningka tan faktorVIII 0 0   ....... 2

unit f VIII

Preparat : Kriopresipitat : 1 unit kriopresipitat mengandung 70 – 80 unit F VIII Faktor VIII konsentrat : 1 Fl mengandung 250 unit F VIII (Koate ®, Profilate ® )

136

Dosis dan Kadar Faktor VIII yang Diharapkan : Kadar F VIII yang diharapkan 40%

Dosis (unit/kg) 20

1 – 2 hari

40%

20

1 – 2 hari

80 – 100% 30 – 60%

40 – 50 15 – 30

Sampai perbaikan

80 – 100% 50%

40 – 50 25

Sampai perbaikan

80 – 100% 50%

40 – 50 25

Sampai perbaikan

80 – 100% 50% 80 – 100%

40 – 50 25 40 – 50

7 – 10 hari Sampai perbaikan

Renal

50%

25

Sampai perbaikan

Laserasi dalam Operasi  Inisial  Pemeliharaan Pencabutan gigi

50%

25

Sampai perbaikan

80 – 100% 50% 40%

40 – 50 25 20 – 40

Sampai perbaikan

Tipe perdarahan Sendi Otot (kecuali iliopsoas) Iliopsoas  Inisial  Pemeliharaan Susunan saraf pusat / kepala  Inisial  Pemeliharaan Faring dan kepala  Inisial  Pemeliharaan Gastrointestinal  Inisial  Pemeliharaan Optalmik

Lama

1 – 2 hari

 Pada operasi, faktor VIII diberikan 30 – 45 menit sebelum operasi  Faktor VIII harus diberikan secara IV pelan-pelan, tidak melebihi 3 ml/menit  Faktor VIII dapat diberikan secara infus kontinu (4 – 5 unit/kg/jam akan memberikan kadar kira-kira 100%)  Dosis pemeliharaan : setengah dari dosis awal setiap 12 jam  Inhibitor akan terjadi pada 25 – 30%  85% episode perdarahan dapat diatasi dengan 1 – 2 infus 2.

DDAVP (Desamino – D arginin vasopressin)  Dapat diberikan pada penderita hemofili ringan dengan kadar faktor VIII ≥ 5%  DDAVP menyebabkan pelepasan faktor VIII ke dalam sirkulasi dan meningkatkan kadar faktor VIII sebesar 2 – 3 kali, yang dapat mengatasi perdarahan minor. Dianjurkan pemeriksaan kadar faktor VIII sebelum dan 30 – 60 menit setelah infus DDAVP. 137

Dosis DDAVP 0,3 g / kg dilarutkan dalam 30 – 50 cc NaCl 0,9%, infus selama 15 – 30 menit. 3.

Anti fibrinolitik  Digunakan bersama faktor VIII pada tindakan gigi dan perdarahan mulut :  EACA (Epsilon aminocaproic acid) 50 – 100 mg/kg setiap 4 – 6 jam dimulai 24 jam sebelum tindakan, selama 7 – 10 hari (maksimum 24 gram/24 jam)  Asam traneksamik 25 mg/kg PO setiap 8 jam selama 10 hari.

Timbulnya inhibitor faktor VIII (I9G) harus dicurigai bila setelah pemberian faktor VIII tidak terjadi respon klinis (terjadi pada 20% kasus). Untuk mengatasi inhibitor faktor VIII dapat diberikan prednisone, siklofosfamid, DDAVP 0,3 gr/kg (untuk kadar inhibitor faktor VIII rendah : < 3 u Bethesda). Inhibitor Faktor VIII : Bila pemanjangan APTT tidak dapat dikoreksi dengan penambahan plasma normal dicurigai ada inhibitor faktor VIII. Low-response inhibitor : kadar < 5 Bethesda unit (BU) Prognosis : Dengan terapi pengganti faktor VIII, morbiditas dan mortalitas penderita hemofili menurun dengan signifikan. Komplikasi terapi pengganti adalah infeksi HIV, hepatitis B dan C dan terbentuknya inhibitor. Faktor VIII konsentrat terkontaminasi HIV sejak tahun 1978 – 1985. Penderita hemofili yang mendapat terapi pengganti faktor VIII setelah tahun 1985 memiliki masa hidup yang sama dengan orang normal.

138

HEMOFILI B

Definisi : Hemofili B adalah suatu kelainan X – linked herediter yang bersifat resesif yang menyebabkan defisiensi faktor IX (Christmas factor = Plasma thromboplastin component). Etiologi : Beberapa mutasi pada gen faktor IX :  Mutasi pada sistein 206 serin  Fenotipe Leiden  Disfungsi protein mutan Patofisiologi : Lebih dari 30% mutasi gen faktor IX menyebabkan terminasi kodon atau substitusi asam amino (transisi C  T). Mutasi tersebut menyebabkan abnormalitas kuantitas dan kualitas faktor IX. Terdapat 3 varian Hemofili B berdasarkan reaksi plasma penderita terhadap antibodi autologus yaitu :  Varian CRM positif : tipe paling banyak  Varian CRM negative  Netralisasi antibodi bervariasi Fenotipe Leiden dan disfungsi protein mutan merupakan salah satu penyebab adanya inhibitor terhadap faktor IX Riwayat Penyakit :

Sama dengan Hemofili A

Tanda dan Gejala Klinik : 139

Laboratorium :  Tes pembekuan : APTT (Activated Partial Thromboplastin Time) memanjang BT (Bleeding Time) normal PT (Prothrombin Time) normal TT (Thrombin Time) normal  Kadar faktor IX menurun. Diagnosis : Riwayat perdarahan spontan atau setelah trauma, APTT memanjang, kadar faktor IX menurun. Diagnosis Banding : Hemofili A Penyakit von Willebrand Terapi :  Prinsip pengobatan sama dengan Hemofili A 1 unit faktor IX / kg BB akan menaikkan kadar faktor IX sebesar 1%

Rumus : Berat badan (kg) x kadar faktor IX yang dikehendaki (%) = ....... unit faktor IX

 

Darah simpan masih mengandung faktor IX, dapat dipakai untuk mengatasi kekurangan darah akibat perdarahan. Sediaan lain :  Prothrombin Complex concentrate : mengandung protrombin, faktor VII, IX, X (faktor-faktor yang Vitamin K dependent).  Konsentrat faktor IX : Konine ®, Profilnine ® (1 Fl = 250 unit faktor IX)

140

Dosis Faktor IX dan Kadar Dalam Plasma yang Dikehendaki : Tipe perdarahan Sendi Otot (kecuali iliopsoas) Iliopsoas  Inisial  Pemeliharaan Susunan saraf pusat / kepala  Inisial  Pemeliharaan Faring dan leher  Inisial  Pemeliharaan Gastrointestinal  Inisial  Pemeliharaan Optalmik

Kadar 40% 40%

Faktor IX Dosis (unit/kg) 40 40

Lama 1 – 2 hari 1 – 2 hari

60 – 80% 30 – 60%

60 – 80 30 – 60

Sampai perbaikan

60 – 80% 30%

60 – 80 30

Sampai perbaikan

60 – 80% 30%

60 – 80 30

Sampai perbaikan

60 – 80% 30% 60 – 80%

60 – 80 30 60 – 80

Renal

40%

40

Laserasi dalam

40%

40

60 – 80% 30% 20 – 40%

60 – 80 30 20 – 40

Operasi  Inisial  Pemeliharaan Pencabutan gigi

7 – 10 hari Sampai perbaikan Sampai perbaikan Sampai perbaikan Sampai perbaikan 1 – 2 hari

Prognosis : Sama dengan penderita Hemofili A.

141

PENYAKIT VON WILLEBRAND

Definisi : Penyakit von Willebrand merupakan suatu penyakit perdarahan kongenital (autosomal dominan trait) akibat defisiensi faktor von Willebrand, suatu faktor yang diperlukan untuk melekatkan trombosit ke endotel. Etiologi : Sintesis vWF dikode oleh gen pada lengan pendek kromosom 12 (12p 13.3) yang terdiri dari 51 introns, 178 kb. Mutasi pada domain tertentu menyebabkan timbulnya varian tertentu penyakit vWF. Patofisiologi : Kelainan dasar Penyakit von Willebrand adalah adanya abnormalitas atau defisiensi faktor von Willebrand. Sintesis faktor von Willebrand dikode oleh gen pada kromosom 12. Faktor von Willebrand dihasilkan oleh endotel dan megakariosit, diperlukan pada proses adesi trombosit dan berperan sebagai pembawa faktor VIII. Pada defisiensi/abnormalitas faktor von Willebrand, terjadi ’defisiensi’ faktor VIII dan abnormalitas pada hemostasis primer. Riwayat Penyakit : Manifestasi perdarahan berupa epistaksis, ptekie, hematom, menoragi, perdarahan gusi, perdarahan saluran cerna. Perdarahan dapat didahului trauma, post operasi, post partum, dapat juga terjadi spontan.

142

Tanda dan Gejala Klinik :  Tipe ringan : perdarahan kutis dan mukosa (perdarahan gastrointestinal, epistaksis, menoragi).  Tipe berat : hemartrosis, hematom intra muskuler (karena rendahnya kadar faktor VIII). Laboratorium :  Waktu perdarahan memanjang, APTT dapat memanjang, PT normal  Faktor VIII menurun  Faktor von Willebrand (vWF) menurun / normal  Kofaktor ristosetin menurun / normal  Ristocetin – induced platelet aggregation: normal, menurun atau meningkat Klasifikasi : Terdapat beberapa tipe penyakit von Willebrand, yaitu :  Tipe I (70%) : defek kuantitatif, kualitatif baik  Tipe II : defek kualitatif, kuantitas baik  Tipe III : defek campuran  Platelet type (pseudo – von Willebrand’s disease) : karena defek glikoprotein Ib (reseptor vWF pada trombosit)

143

Gambaran Klinis dan Laboratorium Penyakit von Willebrand : Karakteristik Herediter

Tipe I Otosomal dominan

Tipe IIa Otosomal dominan

Tipe IIb Otosomal dominan

Tipe IIc Otosomal dominan

Tipe III Otosomal dominan

Platelet type Otosomal dominan

Waktu perdarahan

Memanjang

Memanjang

Memanjang

Memanjang

Memanjang

Memanjang

Faktor VIIIc plasma

Menurun

Normal / 

Normal / 

Normal / 

Normal / 

Normal / 

vWF plasma

Menurun

Normal / 

Normal / , peningkatan aktivitas terhadap trombosit

Normal / 

Normal / 

Normal / 

Analisis vWF Multimer (elektroforesis)

Normal

Tidak ada multimer ukuran sedang dan besar

Tidak ada multimer ukuran besar

Penurunan multimer ukuran besar, peningkatan multimer ukuran kecil

Kelainan variabel

Penurunan multimer ukuran besar (konsumsi oleh trombosit)

Kofaktor ristosetin

Menurun

Menurun

Normal / menurun

Menurun

Menurun

Menurun

Agregasi trombosit dengan induksi ristosetin

Normal / menurun

Menurun

Meningkat

Menurun

Sangat menurun

Hiperagregasi dengan trombosit pasien, plasma normal dan ristosetin konsentrasi rendah

Faktor VIII di trombosit

Normal / menurun

Tidak ada multimer ukuran besar dan sedang

Normal

Abnormal

 / tidak ada

Normal

Respon terapi

Faktor VIIIc plasma dan vWF meningkat dengan DDAVP

Respon terhadap transfusi bervariasi. DDAVP meningkatkan faktor VIIIc

144

Catatan : terdapat tambahan variasi vWf yaitu IIM dan IIN Tipe IIM jarang, kelainanotosomal dominan yang ditandai dengan menurunnya kemampuan ikatan vWF terhadap GP Ib. Mutasi terletak di loop A1 dari faktor vWF pada regio yang berbeda dari mutasi yang menyebabkan tipe IIB, perdarahan lebih hebat. Tipe IIN (N=Normandy), jarang, otosomal resesif trait, mutasi terletak di terminal N dari faktor vWF monomer matur ditempat pengikatan dengan F VIII, menyebabkan penurunan ikatan F VIII, dapat salah diagnosa sebagai Hemofili A, tipe ini perlu dicurigai pada pasien wanita yang menunjukkan defisiensi F VIII. Diagnosis : Riwayat perdarahan, waktu perdarahan memanjang, faktor VIII menurun. Terapi :  Tergantung tipe penyakit :  Tipe I : DDAVP  Tipe II A : DDAVP  Tipe II B : DDAVP tidak diberikan karena dapat menimbulkan agregasi trombosit, maka diberikan konsentrat faktor VIII yang banyak mengandung vWF.  Tipe III : tidak memberikan respon terhadap DDAVP, maka diberikan konsentrat faktor VIII yang banyak mengandung vWF.  DDAVP (Desmopressin = 1 – deamino 8 D – arginin vasopressin) : 0,3 ug/kg dalam NaCl 50cc selama 20 menit atau nasal spray 300 ug perlubang hidung, bila BB <50 kg cukup 150 ug pada satu lubang hidung saja. Efek samping : hiponatremi dan takhipilaksis (berkurangnya respon terhadap peningkatan dosis pada pemberian berikutnya)  Humate P : sediaan faktor VIII yang mengandung banyak vWF Alphanate, Koate HP : sediaan faktor VIII yang mengandung vWF dalam jumlah sedang Kriopresipitat : mengandung faktor VIII, fibrinogen dan faktor von Willebrand (40 – 70% kadar vWF plasma) Terapi lain :  Antifibrinolitik : Asam traneksamat 3 x 10 mg/iv Epsilon amino caproic acid (EACA) 4 x 25-50 mg/kg po  IVIG (immune acquired inhibitors of vWF) 1 gr/kg selama 2 hari diinfus 8 – 12 jam.

145

KOAGULASI INTRAVASKULER DISEMINATA (KID)

Definisi : Koagulasi intravaskuler diseminata adalah sindroma dengan karakteristik adanya aktivasi koagulasi intravaskuler yang bersifat sistemik, mengakibatkan deposisi fibrin yang luas di dalam sirkulasi dan trombosis pada pembuluh darah kecil dan sedang. Etiologi dan Faktor Predisposisi : KID fulminan :  Hemolisis intravaskuler :  Reaksi transfusi hemolitik  Transfusi masif  Septikemia :  Gram negatif (endotoksin)  Gram positif (mukopolisakarida)  Viremia :  HIV  Hepatitis  Varicella  Cytomegalovirus  Metastasis keganasan  Lekemia :  Lekemi promielositik akut (M3)  Lekemi mielomonositik akut (M4)  Luka bakar  Crush injury dan nekrosis jaringan  Trauma :  Head injury  Emboli lemak 146

    

Kelainan hati akut :  Ikterus obstruktif  Gagal hati akut Prosthetic devices :  Leveen atau Denver shunts  Aortic balloon assist devices Reaksi terhadap toksin : bisa ular Kelainan vaskuler :  Giant hemangioma (Kasabach – Merritt syndrome)  Aneurisma aorta Kelainan obstetrik :  Emboli cairan amnion  Abruptio plasenta  Retained fetus syndrome  Eklampsia  Abortus

KID low grade : Penyakit kardiovaskuler  Penyakit autoimun  Kelainan vaskular renal  Penyakit inflamasi  Keganasan : kanker ovarium, payudara, kanker paru sel kecil.

147

Patogenesis dan Patofisiologi : Trauma Kanker Kelainan obstetrik Luka bakar Aneurisma Vaskulitis Heart stroke

Bakteriemi (Gram (+), gram (-)) Trauma Fungemia Viremia Parasitemia Multitrauma Luka bakar Penyakit autoimun Syok hemoragik TNF, IL-1 merangsang pembentukan TF dari endotel dan monosit Down regulation TM Inhibisi fibrinolisis oleh PAI-1

Terpaparnya darah dengan jaringan yang mengandung TF

SIRS Jalur koagulasi TF Bisa ular, konsentrat faktor IX, XI Kanker prokoagulan

Kegagalan mekanisme kontrol

Perangsangan oleh aktivasi trombosit, faktor V, VIII dan IX Pembentukan trombin

Konsumsi AT, protein C

KID

Konsumsi trombosit Faktor V dan VIII Fibrinogen Faktor koagulasi lain

Obstruksi vaskuler

MOF

Perdarahan

Iskemi

MOD

MAHA Fibrinolisis

FDP D-dimer

Inhibisi trombin, agregasi trombosit, polimerisasi fibrin

Keutuhan vaskuler

Mekanisme Utama Inisiasi dan Progresivitas KID Ket :

FDP IL MOD MOF PAI TF TNF TM MAHA

: : : : : : : : :

fibrinogen degradation products

interleukin

multiorgan dysfunction multiorgan failure plasminogen-activator inhibitor tissue factor tumor necrosis factor thrombomodulin microangiopathy haemolytic anemia

148

Sepsis

Mediator inflamasi / sitokin (TNF, IL-1, IL-6

Aktivasi koagulasi melalui faktor jaringan

Deplesi faktor pembekuan

Penghambatan jalur antikoagulan alamiah (AT III, protein C, TFPI)

Penekanan sistem fibrinolisis Peningkatan PAI-1

Pembentukan fibrin

Pembersihan fibrin inadekuat

Deposisi fibrin Perdarahan Trombosis mikrovaskuler

Skema Gangguan Koagulasi Pada Sepsis

PRESENTASI KLINIS Gejala dan Tanda :  Petekhie, purpura, bula hemoragik  Sianosis akral  Gangren  Demam, hipotensi, asidosis  Proteinuria  Hipoksia  Perdarahan pada luka, tempat infus  Trombosis mikrovaskular : gangguan fungsi jantung (sindroma koroner akut), paru-paru (emboli paru), renal (gagal ginjal akut), hepar (gagal hati akut) dan susunan syaraf pusat (stroke)

149

Pemeriksaan Penunjang : 1. Aktivasi prokoagulan.  Peningkatan fragmen protrombin 1 dan 2  Peningkatan fibrinopeptide A  Peningkatan kompleks trombin-antitrombin  Peningkatan D-dimer  Peningkatan fibrin monomer solubel 2. Aktivasi fibrinolisis.  Peningkatan D-dimer  Peningkatan produk degradasi fibrin  Peningkatan plasmin  Peningkatan kompleks plasmin-antiplasmin  Peningkatan fibrin monomer solubel 3. Konsumsi inhibitor.  Penurunan AT III  Penurunan -2-antiplasmin  Penurunan heparin kofaktor II  Penurunan protein C atau S  Peningkatan kompleks trombin-antitrombin  Peningkatan kompleks plasmin-antiplasmin 4. Kerusakan organ.  Peningkatan LDH  Peningkatan kreatinin  Penurunan pH  Penurunan pAO2

150

Algoritme Diagnostik :

Apakah terdapat penyakit dasar sebagai penyebab KID ?

Tidak

Ya

Bukan KID

Pemeriksaan : Hitung trombosit, waktu protrombin, fibrinogen, soluble fibrin monomer atau fibrin degradation product

Skor KID :  Trombosit (/mm3) : > 100.000 =0 < 100.000 =1 < 50.000 =2  D-dimer : tidak meningkat meningkat sedang meningkat tinggi  Pemanjangan waktu protrombin : < 3 detik > 3 detik, < 6 detik > 6 detik  Kadar fibrinogen : > 1 gr/L =0 < 1 gr/L =1

Skor > 5 : Jelas KID

=0 =2 =3 =0 =1 =2

Skor < 5 : Sugestif KID

Skor KID dihitung / diulang setiap hari.

151

Program Pengobatan : Keputusan terapi KID harus bersifat individual setelah mempertimbangkan semua aspek klinik yang penting. Di bawah ini merupakan pedoman umum dalam pengelolaan KID. KID Terapi agresif penyakit dasar, atasi hipotensi, perbaiki perfusi jaringan, asidosis dan hipoksia Sugestif KID - skor < 5

Tunggu keberhasilan terapi, waspada adanya perburukan

KID - skor > 5

Pertimbangkan menunggu keberhasilan terapi bila pasien stabil

Pertimbangkan infus APC pada sepsis

Pertimbangkan terapi pengganti dan/atau heparin pada : tromboemboli, purpura fulminan, APL, hemangioma, aneurisma, emboli air ketuban, aborsi septik, kematian fetus (sebelum evakuasi)

Pertimbangkan hanya terapi pengganti pada semua kasus, terutama pada luka tembak pada kepala, operasi emergensi, solusio plasenta, perdarahan masif

Evaluasi klinis dan lab tiap 6 - 8 jam

Bila perbaikan, terapi dilanjutkan

Bila perdarahan merupakan problem utama, berikan terapi pengganti tiap 8 jam, bila tidak berhasil, pertimbangkan pemberian infus heparin kontinu. Bila terdapat fibrinogenolisis primer, pertimbangkan pemberian antifibrinolitik bersama heparin

Bila tromboemboli merupakan problem utama, pertimbangkan pemberian infus heparin kontinu

Skema Pengelolaan KID 1.

Terapi penyakit dasar dan penunjang fungsi organ-organ vital. Kelangsungan hidup penderita KID tergantung terapi agresif penyakit dasar untuk mengurangi atau menghilangkan penyebab. Penunjang fungsi organ vital secara intensif sangat diperlukan seperti :  Terapi penggantian cairan  Koreksi hipotensi  Koreksi asidosis  Oksigenasi untuk memperbaiki aliran darah di mikrosirkulasi untuk mengembalikan fungsi fagosit mononuklear – mikrovaskuler.

152

2.

3.

4.

5.

Komponen darah  Penggantian faktor-faktor koagulasi :  FFP (fresh frozen plasma) 1 – 2 unit, tergantung beratnya kekurangan faktor koagulasi dan berat badan penderita.  Kriopresipitat 8 – 10 unit. Kriopresipitat digunakan untuk menaikkan kadar fibrinogen dan faktor VIII secara cepat, terutama bila terjadi perdarahan dan kadar fibrinogen < 100 mg/dl.  Suspensi trombosit : Ambang jumlah trombosit sebagai indikasi diberikannya suspensi trombosit tergantung keadaan dan penyakit dasar penderita. Pemberian 6 – 10 unit konsentrat trombosit atau aferesis akan menaikkan trombosit menjadi 50.000 – 100.000/ml. Activated protein-C Pemberian activated protein C (APC) terbukti bermanfaat dalam menurunkan mortalitas sebesar 6,1% dalam penelitian uji acak tersamar ganda, kontrol plasebo pada 1690 penderita KID karena sepsis. Dengan pemberian APC terdapat penurunan risiko relatif kematian dalam 28 hari sebesar 19,4% . Heparin Pemberian heparin pada KID masih kontroversial. Tidak ada laporan penelitian yang menunjukkan adanya manfaat heparin dalam menurunkan mortalitas pada KID. Pada KID efek antikoagulan heparin berkurang karena pada umumnya terjadi penurunan AT dan adanya fibrin monomer yang melindungi trombin dari proses inaktivasi oleh kompleks heparin-AT. Heparin bermanfaat pada keadaan :  KID kronik (seperti metastase karsinoma), purpura fulminan, aneurisma aorta (sebelum reseksi), dan pada keadaan tromboemboli. Pada keadaan-keadaaan ini infus kontinu heparin 500 – 750U/jam tanpa bolus mungkin cukup adekuat.  Heparin mungkin bermanfaat pada KID akut bila setelah terapi komponen darah secara intensif gagal memperbaiki perdarahan masif atau adanya trombosis yang menyebabkan kerusakan jaringan. Pada keadaan ini heparin diberikan bolus 5000 – 10000 U bersamaan dengan komponen darah, diikuti 500 – 1000 U/jam infus kontinu. Fibrinolisis inhibitor Fibrinolisis inhibitor (seperti asam aminokaproat / asam traneksamat) tidak boleh diberikan pada KID karena akan menghambat fibrinolisis yang akan mengganggu perfusi jaringan. Pemberian fibrinolisis inhibitor pada KID akan menyebabkan trombosis. Pada keadaan-keadaan di mana KID disertai fibrinogenolisis primer (APL, giant hemangioma, heat stroke, emboli air ketuban, beberapa penyakit hati, metastasis karsinoma prostat), pemberian fibrinolisis inhibitor dapat dipertimbangkan pada keadaan :  Perdarahan masif yang tidak berespon dengan terapi pengganti komponen darah

153

6.

 Terbukti adanya fibrinogenolisis (pemendekan waktu lisis euglobulin) Pada keadaan-keadaan tersebut, pemberian fibrinolisis inhibitor harus didahului dengan pemberian komponen darah dan heparin. Terapi yang terbukti tidak/belum bermanfaat  Antitrombin (AT) AT memperbaiki skor KID, tetapi tidak memperbaiki kelangsungan hidup. Pemberian AT III direkomendasikan sebagai terapi substitusi bila aktivitas AT III < 70 % dengan tujuan memperbaiki keadaan KID dan disfungsi organ. Dosis pemberian : 3000 IU (50 IU/kg BB) diikuti 1500 IU setiap 8 jam dengan infus kontinu selama 3-5 hari . Substitusi AT III dapat diberikan berdasarkan rumus : 1 IU x berat badan (kg) x defisit AT III (%), dengan target AT III > 120 %



Penggunaan konsentrat AT III bersama dengan heparin tidak dianjurkan karena tidak memperbaiki mortalitas dan meningkatkan risiko perdarahan. Bila memungkinkan dianjurkan pemantauan kadar AT III setiap 8 jam, atau dengan melihat perbaikan secara klinis. Trombomodulin rekombinan, TFPI (Tissue factor Pathway Inhibitor), recombinant nematode anticoagulant protein c2 (inhibitor poten TFfaktor VIIa-faktor Xa kompleks). Terapi-terapi ini masih dalam penelitian fase I.

154

FIBRINOLISIS PRIMER

Definisi : Fibrinolisis primer (fibrinolisis sistemik) adalah kelainan klinis yang diakibatkan adanya enzim fibrinolitik yang bersirkulasi dalam bentuk aktif dan mempengaruhi protein koagulasi dan sumbat hemostasis dalam vaskuler. Etiologi :  Herediter : defisiensi  2- antiplasmin  Didapat : terapi trombolisis, keganasan (lekemi promielositik akut, karsinoma prostat), bypass, kardiopulmonal, penyakit hati, amiloidosis, transplantasi hati ortotopik, heat stroke, hipoksi, hipotensi. Patofisiologi : Fibrinolisis sistemik terjadi bila :  Bertambahnya aktivator plasminogen  Defisiensi inhibitor fibrinolisis  Berkurangnya hepatic clearance aktivator plasminogen, plasmin. Enzim fibrinolitik dalam sirkulasi menghancurkan trombi dalam vaskuler, fibrinogen dan faktor-faktor koagulasi lain serta menghambat fungsi trombosit.

155

Mekanisme Fibrinolisis Primer : Mekanisme  Aktivator plasminogen dalam sirkulasi  Berkurangnya inhibitor (  2 – antiplasmin, plasminogen aktivator inhibitor –1)  Berkurangnya hepatic clearance plasmin, aktivator plasminogen

Contoh  Terapi trombolisis, keganasan, bypass kardio pulmonal  Penyakit hati, amiloidosis, kelainan herediter  Transplantasi hati ortotopik, penyakit hati lanjut dengan hipertensi portal

Penyebab Perdarahan pada Fibrinolisis Primer : Penyebab Lisis sumbat hemostasis

Mekanisme Aktivator plasminogen atau plasmin dalam sirkulasi

Gangguan pembentukan fibrin

Proteolisis fibrinogen, faktor V dan VIII oleh plasmin

Gangguan fungsi trombosit

Inhibisi agregasi trombosit (produk degradasi fibrin) dan adesi (Menurunnya interaksi faktor von Willebrand dengan glikoprotein Ib)

Tanda dan Gejala Klinis :  Adanya perdarahan kembali berupa oozing pada (pengambilan darah) yang semula sudah berhenti  Perdarahan pada luka operasi  Perdarahan susunan saraf pusat

tempat

trauma

156

Laboratorium : Pemeriksaan laboratorium pada fibrinolisis primer : Proses Aktivator plasminogen atau plasmin dalam sirkulasi

Test Abnormal Waktu lisis euglobulin memendek

Proteolisis faktor koagulasi oleh plasmin

Waktu protrombin memanjang APTT (activated partial thromboplastin time) memanjang Fibrinogen menurun

Disfungsi trombosit

Waktu perdarahan memanjang

Lisis fibrin atau fibrinogen

FDP (fibrin degradation product) meningkat TCT (thrombin clotting time) meningkat

Pemakaian reaktan fibrinolisis

Plasminogen menurun  2- antiplasmin menurun

Plasminogen activator inhibitor-1 menurun Terapi :  Terapi penyakit dasar : terapi lekemi promielositik akut  Perdarahan pada terapi trombolisis : penghentian terapi fibrinolisis, karena half life yang singkat (5 – 30 menit), obat-obat tersebut akan cepat diekskresi.  Pada fibrinolisis primer yang berlangsung kronik dan ringan tidak diperlukan terapi antifbrinolisis  Pada fibrinolisis primer yang berat disertai menifestasi perdarahan dapat diberikan transfusi komponen darah untuk memperbaiki koagulasi dan fungsi trombosit. Transfusi yang dapat diberikan antara lain : fresh frozen plasma,  2 – antiplasmin, kriopresipitat dan transfusi trombosit.  Antifibrinolitik : Antifibrinolitik EACA*

Dosis awal 100 mg/kg IV atau PO

Dosis pemeliharaan 500-1000 mg/jam IV atau PO

Asam traneksamat

10 mg/kg IV

10 mg/kg IV tiap 6-8 jam 25 mg/kg PO tiap 6-8 jam

Keterangan : * EACA =  - aminocaproic acid

157

PENDEKATAN DIAGNOSIS PENDERITA DENGAN GANGGUAN PERDARAHAN

Evaluasi klinis penderita dengan gangguan perdarahan diperlukan untuk menentukan :  Abnormalitas yang menjadi penyebab :  Faktor pembuluh darah  Faktor trombosit  Faktor koagulasi  Kelainan hemostasis generalisata atau kelainan vaskuler lokal  Kelainan herediter atau didapat  Perdarahan ringan atau mengancam jiwa Anamnesis :  Onset perdarahan : Perdarahan pada neonatus : hemofilia, hemorrhagic disease of the newborn, hipofibrinogenemi,disfibrinogenemi, defisiensi faktor XIII  Perdarahan segera setelah trauma : gangguan vaskuler  Perdarahan yang timbul beberapa saat setelah trauma atau berulang merupakan karakteristik gangguan koagulasi  Manifestasi perdarahan : perdarahan kulit, selaput lendir, sendi  Pada satu lokasi : kemungkinan karena defek lokal  Pada beberapa lokasi : gangguan hemostatik  Perdarahan berat yang tidak sesuai dengan trauma menunjukkan adanya gangguan hemostasis  Riwayat perdarahan sebelumnya  Riwayat keluarga : Kelainan perdarahan yang diturunkan secara :  Otosomal dominan : teleangiektasi herediter hemoragik  X-linked recessive : hemofili A, hemofili B

158



 

Perdarahan traumatik Pada penderita dengan gangguan koagulasi, onset perdarahan biasanya terjadi beberapa jam setelah tindakan yang disebabkan karena adanya mekanisme hemostatik sementara dari sumbat trombosit. Pada penderita dengan trombositopeni, perdarahan post trauma/operasi terjadi segera setelah tindakan tersebut. Penyakit-penyakit dasar / keadaan yang dapat menyebabkan gangguan koagulasi : lekemi promielositik akut, koagulasi intravaskuler diseminata, gangguan faal hati, terapi antibiotika, defisiensi vitamin K. Riwayat obat-obatan : obat-obat dapat menyebabkan trombositopeni atau purpura vaskuler, gangguan fungsi trombosit, anemi aplastik, gangguan koagulasi.  Obat-obat penyebab trombositopeni : acetazolamide, alopurinaol, amiodaron,ampisilin, aspirin, karbamazepin, klorokuin, klorfeniramin, klorpromazin, simetidin, sefalosporin, kodein, digitalis, eritromisin, furosemid, gentamisin, indometasin, isoniazid, lidokain, nitrofurantoin, nitroprusid, fenasetin, fenobarbital, fenitoin, prednison, propiltiourasil, reserpin, spironolakton, tetrasiklin, trimetoprim, heparin, metildopa, estrogen, rifampisin, kinin, diazepam, heparin, sefaleksin, sefalotin, difenilhidantoin, diazepam, bleomisin.  Obat-obat penyebab purpura vaskuler : iodida, beladona, atropin, kinin, penisilin prokain, fenasetin, aspirin, kloralhidrat, sulfonamid, kumarin.

Pemeriksaan Fisik :  Manifestasi pedarahan :  Petekie : disebabkan karena abnormalitas pembuluh darah dan trombosit, jarang terjadi pada gangguan koagulasi, berupa perdarahan kapiler sebesar ujung jarum.  Ekimosis : dapat disebabkan karena gangguan koagulasi  Hemartrosis : merupakan karakteristik gangguan koagulasi herediter (hemofili A dan B), jarang pada gangguan trombosit, vaskuler atau kelainan koagulasi didapat.  Perdarahan subperiosteal : sering didapatkan pada anak-anak dengan Scurvy  Pembengkakan sendi disertai nyeri sering didapatkan pada purpura alergi, kadang-kadang sulit dibedakan dengan hemartrosis.  menoragi, metoragi, hematuri, hematemesis, melena, epistaksis, perdarahan gusi : Manifestasi perdarahan tersebut sering didapatkan pada gangguan vaskuler dan koagulasi. Menoragi dapat merupakan manifestasi utama perdarahan pada penderita penyakit von Willebrand, trombositopeni atau gangguan koagulasi herediter. Perdarahan gastrointestinal berulang atau epistaksis

159

 

tanpa disertai manifestasi perdarahan lainnya sering didapatkan pada Teleangiektasi hemoragik herediter. Gangguan koagulasi atau gangguan trombosit harus dipertimbangkan bila hanya didapatkan hematuri yang masif.  Perdarahan kavitas serosa dan fasia interna : Perdarahan retroperitoneal atau psoas sheat pada hemofili dapat menimbulkan gejala menyerupai apendisitis, sedangkan perdarahan usus dapat menimbulkan gejala menyerupai obstuksi usus. Purpura alergi dapat memberikan gejala menyerupai akut abdomen.  Perdarahan susunan saraf pusat : Didapatkan pada keadaan trombositopeni dan dapat terjadi setelah trauma pada penderita dengan gangguan koagulasi.  Perdarahan retina : Sering didapatkan pada keadaan trombositopeni dan gangguan vaskuler, jarang pada penderita dengan gangguan koagulasi.  Hematoma di orbita : sering didapatkan pada penderita dengan gangguan koagulasi.  Hemoptisis : jarang disebabkan karena gangguan perdarahan. Adanya manifestasi perdarahan yang disertai fenomena trombosis atau perdarahan dari tempat pengambilan darah yang semula intak menunjukkan adanya koagulasi intravaskuler diseminata. Gangguan penyembuhan luka, dehihensi, pembentukan jaringan parut yang abnormal dapat ditemukan pada afibriogenemi herediter, disfibrinogenemi dan defisiensi faktor XIII. Perbedaan Klinis Gangguan Vaskuler atau Trombosit dengan Gangguan Koagulasi : Gambaran Klinis Petekhi Hematom Ekimosis superfisial Hemartrosis Perdarahan dengan onset lambat Perdarahan dari luka superfisial/ goresan Jenis kelamin Riwayat keluarga

Gangguan Koagulasi Jarang Karakteristik Sering, biasanya besar dan soliter Karakteristik Sering

Gangguan Trombosit / Vaskuler (Purpuric Disorders) Karakteristik Jarang Karakteristik, biasanya kecil dan multipel Jarang Jarang

Minimal

Persisten, sering perdarahan hebat

80 – 90% laki-laki Sering

Relatif lebih sering pada wanita Jarang

160

Pemeriksaan Laboratorium : Pemeriksaan laboratorium untuk faal hemostasis dapat digolongkan ke dalam :  Pemeriksaan penyaring :  Test pembendungan (Rumpel Leede)  Masa perdarahan  Hitung trombosit  Masa protrombin (prothrombin time,PT)  Masa tromboplastin parsial teraktivasi (Activated partial thromboplastin time, APTT)  Masa trombin (Thrombin time, TT)  Pemeriksaan penyaring untuk faktor XIII  Pemeriksaan khusus :  Fibrinogen  Test agregasi trombosit  Faktor pembekuan  Inhibitor koagulasi  Waktu lisis euglobulin  Fibrinogen/fibrin degradation product Pemeriksaan Penyaring : 1. Test bendungan (Rumpel Leede) Pemeriksaan ini bertujuan untuk menguji ketahanan dinding kapiler darah dengan cara pembendungan vena sehingga tekanan darah di dalam kapiler meningkat. Dinding kapiler yang kurang kuat akan menyebabkan darah keluar dan merembes ke dalam jaringan sekitarnya sehingga timbul peteki. Dilakukan pembendungan pada tekanan antara sistolik dan diastolik selama 10 menit, jika test ini dilakukan sebagai lanjutan masa perdarahan, cukup dipertahankan selama 5 menit. Diperiksa adanya peteki di kulit lengan bawah bagian voler pada daerah dengan garis tengah 5 cm kira-kira 4 cm dari lipat siku. Pada orang normal tidak atau sedikit sekali didapatkan peteki. Hasil positif bila terdapat lebih dari 10 peteki. Hasil positif juga didapatkan pada keadaan trombositopeni. 2. Masa perdarahan Pemeriksaan ini terutama menilai faktor-faktor hemostasis yang letaknya ekstravaskuler, tetapi pemeriksaan ini juga dipengaruhi keadaan dinding kapiler dan trombosit. Prinsip pemeriksaan adalah menentukan lamanya perdarahan pada luka yang mengenai kapiler. Terdapat 2 cara yaitu :  Cara Ivy : dipasang tensimeter dengan tekanan 40 mmHg pada lengan atas, kulit lengan bawah voler diregangkan lalu dilakukan tusukan dengan lanset sedalam 3 mm. Stopwatch dijalankan waktu darah keluar. Setiap 30 detik darah dihisap dengan kertas saring. Setelah darah tidak keluar lagi, stopwatch dihentikan. Nilai normal berkisar antara 1 – 6 menit.

161

 3.

4.

Cara Duke : dilakukan tusukan pada tepi anak daun telinga, darah dihisap dengan kertas saring seperti pada cara Ivy. Nilai normal berkisar antara 1 – 3 menit. Hitung trombosit : Hitung trombosit dapat dilakukan dengan cara langsung dan tak langsung. Cara langsung dapat dilakukan dengan cara manual, semi otomatik dan otomatik. Pada cara manual, darah diencerkan dengan larutan Rees Ecker atau ammonium oksalat 1%, diisikan ke dalam kamar hitung dan jumlah trombosit dihitung di bawah mikroskop. Cara manual mempunyai ketelitian dan ketepatan yang kurang baik,karena trombosit kecil sekali sehingga sukar dibedakan dengan kotoran. Pada cara semi otomatik dan otomatik dipakai alat electronic particle counter sehingga ketelitiannya lebih baik dari pada cara manual, akan tetapi sel-sel yang besar (giant thrombocyte) tidak ikut terhitung sehingga jumlah trombosit yang dihitung menjadi lebih rendah. Pada cara tidak langusng, jumlah trombosit pada sediaaan hapus dibandingkan dengan jumlah eritrosit, kemudian jumlah mutlaknya dapat diperhitungkan dari jumlah mutlak eritrosit. Masa protrombin plasma (prothrombin time, PT) Pemeriksaan ini digunakan untuk menguji pembekuan darah melalui jalur ekstrinsik dan jalur bersama yaitu faktor pembekuan VII, X, V, protrombin dan fibrinogen. Selain itu dapat juga dipakai untuk memantau efek antikoagulan oral karena obat tersebut menghambat pembentukan protrombin, faktor VII, IX dan X. Prinsip pemeriksaan ini adalah mengukur lamanya terbentuk bekuan bila ke dalam plasma yang diinkubasi pada suhu 370 C ditambahkan reagen tromboplastin jaringan dan ion kalsium. Hasil pemeriksaan ini dipengaruhi oleh kepekaan tromboplastin yang dipakai. Nilai normal berkisar antara 11 – 15 detik. Hasil PT yang memanjang dapat disebabkan kekurangan faktor-faktor pembekuan di jalur ekstrinsik dan bersama atau adanya inhibitor. Untuk membedakan hal ini, pemeriksaan diulang dengan menggunakan campuran plasma pnederita dan plasma kontrol dengan perbandingan 1 : 1. Bila ada inhibitor, PT akan tetap memanjang. PT sebaiknya dilaporkan dengan menggunakan INR (International Normalized Ratio). Tromboplastin jaringan yang digunakan harus dikalibrasi dahulu terhadap tromboplastin rujukan untuk mendapatkan ISI (International Sensitivity Index). PT penderita PT kontrol

= rasio PT

INR = ( rasio PT)

ISI

162

5.

6.

7.

Masa tromboplastin parsial teraktivasi (Activated parsial thromboplastin time, APTT). Pemeriksaan ini digunakan untuk menguji pembekuan darah melalui jalur intrinsik dan jalur bersama yaitu faktor XII, prekalikrein, kininogen, faktor XI, IX, VIII, X, V, protrombin dan fibrinogen. Prinsip pemeriksaan ini adalah mengukur lamanya terbentuk bekuan bila ke dalam plasma ditambahkan reagen tromboplastin parsial dan aktivator serta ion kalsium pada suhu 370 C. Reagen tromboplastin parsial adalah fosfolipid sebagai pengganti platelet factor 3. Nilai normal berkisar antara 20 – 40 detik. APTT akan memanjang bila terdapat kekurangan factor pembekuan di jalur intrinsik dan bersama atau bila terdapat inhibitor. Sama seperti PT, untuk membedakan hal ini dilakukan pemeriksaan ulang terhadap campuran plasma penderita dan plasma kontrol dengan perbandingan 1 : 1. Bila hasilnya tetap memanjang, berarti ada inhibitor. Pada hemofili A dan B, APTT akan memanjang. Pemeriksaan ini dapat juga dipakai untuk memantau pemberian heparin. Masa trombin (Thrombin time, TT) Pemeriksaan ini digunakan untuk menguji perubahan fibrinogen menjadi fibrin. Prinsip pemeriksaan ini adalah mengukur lamanya terbentuk bekuan pada suhu 370 C bila di dalam plasma ditambahkan reagen trombin. Nilai normal tergantung kadar trombin yang dipakai dan berkisar antara 16 – 20 detik. Hasil TT dipengaruhi oleh kadar dan fungsi fibrinogen serta ada tidaknya inhibitor. Hasil TT memanjang bila kadar fibrinogen < 100 mg/ml atau fungsi fibrinogen abnormal atau bila terdapat inhibitor trombin seperti heparin atau FDP (fibrinogen degradation product). Pemeriksaan penyaring untuk faktor XIII Pemeriksaan ini dimasukkan dalam pemeriksaan penyaring, karena baik PT, APTT maupun TT tidak menguji faktor XIII. Pemeriksaan ini digunakan untuk menilai kemampuan faktor XIII dalam menstabilkan fibrin. Prinsipnya faktor XIII mengubah fibrin solubel menjadi fibrin stabil karena terbentuknya ikatan cross link. Bila tidak ada faktor XIII, ikatan dalam molekul fibrin akan dihancurkan oleh urea 5 M atau monokhlorasetat 1%. Cara pemeriksaannya adalah dengan memasukkan bekuan fibrin ke dalam larutan urea atau asam monokhloroasetat 1%, kemudian setelah 24 jam dilakukan penilaian stabilitas bekuan. Bila faktor XIII cukup, setelah 24 jam bekuan fibrin tetap stabil dalam larutan urea 5 M. Jika terdapat defisiensi faktor XIII bekuan akan larut kembali dalam waktu 2 – 3 jam.

Pemeriksaan Khusus : 1. Fibrinogen Kadar fibrinogen dapat menurun pada keadaan :  Koagulopati didapat : koagulasi intravaskuler diseminata, gangguan fungsi hati, keadaan fibrinolitik

163



2.

3.

4.

5.

6.

Koagulopati herediter : afibrinogenemi, disfibrinogenemi, hipofobronogenemi. Kadar normal berkisar antara 175 – 400 mg/dl. Kadar minimal untuk hemostasis normal berkisar antara 75 – 100 mg%. Waktu lisis euglobulin Pemeriksaan ini digunakan untuk mengetahui aktivitas fibrinolitik. Fraksi euglobulin dalam plasma yang mengandung sitrat akan membentuk bekuan darah, kemudian dicatat waktu terjadinya lisis spontan pada suhu 370 C. Pada keadaan normal, waktu lisis euglobulin berkisar antara 60 – 300 menit. Pemendekan waktu lisis euglobulin didapatkan pada stres berat, setelah pemberian infus DDAVP (1-desamino-8-D-arginine vasopressin) pada orang normal atau pada keadaan hiperfibrinolitik (penyakit hati, defisiensi  - 2 antiplasminogen, defisiensi PAI –1 (Plasminogen activator inhibitor-1), juga pada fibrinolisis sistemik. Pemanjangan waktu lisis euglobulin didapatkan pada trombosis vena dan kelainan ginjal.

Fibrinogen-fibrin degradation products (FDP)

Pemeriksaan ini digunakan untuk konfirmasi adanya koagulasi intravaskuler diseminata dan fibrinogenolisis. FDP merupakan fragmen protein yang dihasilkan oleh aktivitas proteolitik plasmin terhadap fibrin atau fibrinogen.  Kompleks fibrin monomer dengan fragmen X, Y atau fibrin soluble (test protamin sulfat atau etanol)  D-dimer : mendeteksi cross-linked fibrin dengan menggunakan antibodi monoklonal. Test agregasi trombosit Untuk menilai fungsi trombosit. Adanya gangguan agregasi trombosit didapatkan pada : Trombasteni, penyakit von Willebrand. Dapat digunakan test agregasi dengan menggunakan ADP (adenosin diphosphat), epinefrin, kolagen, ristosetin atau asam arakhidonat. Pemeriksaan bioassay faktor koagulasi Pemeriksaan faktor koagulasi dilakukan berdasarkan pemeriksaan penyaring PT, aPTT. Prinsip pemeriksaan adalah menilai seberapa besar koreksi abnormalitas koagulasi yang dapat dilakukan sampel darah yang diperiksa terhadap plasma yang sudah diketahui defisiensi faktor koagulasinya. Besarnya koreksi ini diasumsikan sebanding dengan kadar faktor yang mengalami defisiensi pada sampel darah. Kadar faktor-faktor koagulasi normal pada plasma berkisar antara 50 – 200 U/dl. Test inhibitor koagulasi Adanya inhibitor koagulasi dapat ditentukan dengan adanya pemanjangan test penyaring pembekuan (misalnya aPTT) yang tidak menjadi normal pada pemeriksaan ulangan setelah pencampuran plasma penderita dan plasma kontrol dengan perbandingan 50 : 50.

164

Penggunaan Test Penyaring Koagulasi :  Penderita rawat jalan dengan riwayat perdarahan : trombosit, waktu perdarahan, APTT, PT, TCT dan fibrinogen  Penderita rawat inap dengan penyakit dasar : trombosit, waktu perdarahan, APTT, PT, TCT, fibrinogen, FDP, dan waktu lisis euglobulin (bila diperlukan)  Perdarahan pada bayi baru lahir : trombosit, PT, fibrinogen, FDP Hasil Pemeriksaan Penyaring pada Berbagai Kelainan Perdarahan : Kelainan

Pemeriksaan penyaring Jumlah trombosit Abnormal

Waktu perdarahan Normal

APTT

PT

TCT

Normal

Normal

Normal

Fibrinogen Normal

Trombasteni

Normal

Abnormal

Normal

Normal

Normal

Normal

Hemofili

Normal

Normal

Abnormal

Normal

Normal

Normal

Defisiensi f VII

Normal

Normal

Normal

Abnormal

Normal

Normal

Disfibrinogenemi

Normal

Normal

Normal

Normal

Abnormal

Normal

Hipofibrinogenemi

Normal

Normal

Normal

Normal

Normal

Abnormal

Trombositopeni

165

TROMBOSIS

Definisi : Trombosis adalah pembentukan dan perluasan bekuan darah abnormal dalam pembuluh darah . Trombosis melibatkan faktor aliran darah, pembuluh darah, perlekatan trombosit ke endotel vaskuler dan sistem koagulasi. Klasifikasi :  Berdasarkan komposisi trombus : Komposisi trombus dipengaruhi oleh kecepatan aliran darah di tempat trombus terbentuk. Pada umumnya trombus yang banyak mengandung trombosit terbentuk pada daerah dengan aliran darah yang cepat, sedangkan trombus yang banyak mengandung eritrosit dan fibrin terbentuk di daerah stasis.  White thrombus : biasanya terdapat di arteri, terutama terdiri dari trombosit  Red thrombus : ditemukan di vena, terutama terdiri dari fibrin dan eritrosit  Mixed thrombus : komposisinya merupakan gabungan white thrombus dan red thrombus 

Berdasarkan pembuluh darah tempat terjadinya trombus. :  Trombosis vena  Trombosis arteri

166

Etiologi dan Faktor Predisposisi : Faktor predisposisi tromboembolisme arteri dan vena terbagi menjadi keadaankeadaan yang didapat dan herediter. Didapat Usia (> 40 tahun) Riwayat tromboembolism Operasi Trauma Stroke iskemik Penyakit paru kronik Gagal nafas Pneumonia Infeksi Penyakit kolagen vaskuler aktif Penggunaan kateter vena sentral Imobilisasi lama Kanker tertentu Penyakit jantung kongestif Miokardial infark yang baru terjadi Paralisis tungkai Penggunaan estrogen/kontrasepsi oral Sindroma nefrotik Kehamilan atau masa postpartum Varises vena Obesitas Sindroma antifosfolipid antibodi Hiperhomosisteinemi

Herediter

Activated protein C resistance Prothrombin G20210A Defisiensi Antithrombin Defisiensi Protein C Defisiensi Protein S Disfibrinogenemi

167

Faktor Risiko Berdasarkan Tempat Terjadinya Trombosis : Trombosis vena Usia > 40 tahun Perawatan di ICU (intensive care unit) Riwayat trombosis vena dalam Obesitas Stroke iskemik Gagal jantung Penyakit paru kronik Gagal nafas Pneumonia Infeksi Keganasan Trombofilia (defisiensi antitrombin III, protein C, protein S, faktor V Leiden, mutasi protrombin) Sindroma antifosfolipid Penyakit vaskuler kolagen yang aktif Kelainan inflamasi (inflamatory bowel disease dan lainnya) Kateter vena sentral Varises vena Penggunaan pil KB Terapi pengganti estrogen Sindroma nefrotik

Trombosis arteri Merokok Hipertensi HDL rendah LDL tinggi Diabetes melitus Penyakit aterosklerosis lain (penyakit Arteri perifer) Riwayat keluarga (first-degree) dengan penyakit jantung koroner yang timbul dini (laki-laki usia < 55 tahun, wanita usia < 65 tahun) Sindroma antifosfolipid

Patogenesis dan Patofisiologi : Trombus vena terutama terdiri dari fibrin dan eritrosit, dengan jumlah trombosit dan lekosit yang bervariasi. Pembentukan, pertumbuhan dan penghancuran tromboemboli vena menggambarkan keseimbangan antara stimuli trombogenik dan mekanisme protektif. Stimuli trombogenik menurut Virchow adalah :  Stasis vena  Aktivasi koagulasi  Kerusakan vena Mekanisme protektif adalah :  Inaktivasi faktor-faktor koagulasi aktif oleh inhibitor yang bersirkulasi (antitrombin yang berikatan dengan heparan sulfat pada dinding pembuluh darah, protein C yang teraktivasi)

168

 

Pembersihan faktor-faktor koagulasi aktif dan kompleks fibrin polimer solubel oleh fagosit mononuklear dan hati Lisis fibrin oleh enzim fibrinolitik yang berasal dari plasma dan sel endotel

Berdasarkan triad of Virchow’s, terdapat 3 faktor yang berperan dalam patofisiologi trombosis yaitu :  Kelainan dinding pembuluh darah  Perubahan aliran darah  Perubahan daya beku darah Ketiga faktor tersebut saling berkaitan, tetapi besarnya peranan masing-masing tidak sama. Pada trombosis arteri faktor yang paling penting adalah kelainan dinding pembuluh darah, sedangkan pada trombosis vena yang terpenting adalah adanya stasis dan hiperkoagulabilitas (hypercoagulable state).  Kelainan pembuluh darah : Dinding pembuluh darah dilapisi endotel yang pada keadaan utuh bersifat non trombogenik karena substansi yang dihasilkan endotel (prostasiklin (PGI 2), proteoglikan, enzim ADPase, plasminogen aktivator, trombomodulin). Sifat non trombogenik akan hilang bila endotel mengalami kerusakan. Kerusakan endotel dapat disebabkan oleh :  efek hemodinamik aliran darah : hipertensi  tindakan invasif : pemasangan kateter  anoksia  rokok  kompleks antigen-antibodi  hiperkolesterolemia  hiperlipoproteinemia  homosistinemia



Bila endotel mengalami kerusakan, jaringan subendotel akan terpapar. Hal ini menyebabkan aktivasi sistem pembekuan darah dan trombosit akan melekat pada jaringan subendotel.Trombosit akan mengeluarkan ADP (adenosin diphosphate) dan TxA2 (tromboksan A2). ADP dan TxA2 akan merangsang terjadinya agregasi trombosit. Kerusakan endotel juga akan mengaktivasi sistem pembekuan darah baik melalui jalur intrinsik maupun ekstrinsik yang akan menghasilkan trombin. Trombin akan mengubah fibrinogen menjadi fibrin yang akan menstabilkan massa trombosit sehingga terbentuk trombus. Perubahan aliran darah Trombosis arteri sering dimulai pada orifisium dan daerah percabangan, karena di tempat tersebut terjadi perubahan aliran darah. Daya hemodinamik dapat menyebabkan kerusakan endotel, selain itu perubahan aliran darah akan menimbulkan akumulasi zat-zat yang dapat merusak dinding pembuluh darah.

169



Pada vena aliran darah cenderung lambat, bahkan dapat terjadi stasis pada vena tungkai yang mengalami imobilisasi. Stasis menyebabkan gangguan mekanisme pembersihan sehingga menimbulkan akumulasi faktor-faktor pembekuan yang aktif. Trombosis vena biasanya dimulai di tempat yang mengalami stasis, misalnya pada daerah antara dinding vena dan katup (valve-pocket thrombi). Kecepatan aliran darah dipengaruhi viskositas darah. Faktor-faktor yang mempengaruhi viskositas darah adalah :  Nilai hematokrit : bila hematokrit naik dari 40% menjadi 50%, maka viskositas naik 2 kali  Kemampuan eritrosit untuk berubah bentuk : untuk melewati pembuluh darah yang kecil, eritrosit harus mampu merubah bentuknya. Kemampuan merubah bentuk ini tergantung dari sifat membran eritrosit.  Protein dengan berat molekul besar : fibrinogen, makroglobulin. Interaksi eritrosit dengan protein-protein tersebut mengakibatkan pembentukan rouleaux yang akan meningkatkan viskositas darah. Perubahan daya beku darah : Dalam keadaan normal terdapat keseimbangan antara sistem pembekuan darah dan system fibrinolisis. Kecenderungan trombosis timbul bila aktivitas sistem pembekuan darah meningkat dan atau sistem fibrinolisis menurun.

Patofisiologi Trombosis : Trombosis Arteri

Trombosis Vena Hiperkoagulabilitas

Abnormalitas komponen darah

Abnormalitas trombosit

Aktivasi trombosit

Aktivasi

Koagulasi

Fibrinogen abnormal Trombositosis

Defisiensi fibrinolisis Defisiensi inhibitor fisiologik

Abnormalitasi aliran darah

Turbulensi Hiperviskositas Hipertensi

Abnormalitas dinding pembuluh darah

Atero sklerosis

Defisiensi mekanisme pembersihan Stasis

Trauma erosi

Hipotoni vena (kehamilan) Defisiensi fibrinolisis

170

Presentasi Klinis : Tromboemboli vena terdiri dari trombosis vena dalam dan emboli paru. Pada 90% kasus emboli paru, thrombus berasal dari vena-vena dalam di tungkai. Trombosis vena dalam terdiri dari :  Calf vein thrombosis  Proximal vein thrombosis : trombosis pada vena poplitea, femoral dan iliaka Gejala dan tanda trombosis vena :  Nyeri, tenderness, pembengkakan , sianosis tungkai  Vena yang teraba , distensi dan pelebaran vena-vena superfisialis  Phlegmasia cerulean dolens (oklusi seluruh sirkulasi vena, pembengkakan hebat pada tungkai dan gangguan aliran darah arteri), menunjukkan adanya trombosis masif iliofemoral Gejala dan tanda emboli paru :  Dispnea, takhipnea  Nyeri dada pleuritik, batuk, hemoptisis, efusi pleura  Gagal jantung kanan  Kolaps kardiovaskuler : hipotensi, sinkope, koma (biasanya pada emboli paru masif)  Gejala yang tidak spesifik : takhikardi, aritmia, gagal jantung yang resisten, wheezing, demam, ansietas, konfusi. Wells dkk. mengembangkan suatu pentunjuk prediksi klinis untuk memperkirakan kemungkinan diagnosis DVT. Trombosis vena dalam Gambaran klinis  Kanker aktif (dalam terapi atau paliatif)  Paralisis, paresis atau imobilisasi ekstremitas bawah  Tirah baring >3 hari karena pembedahan (dalam 4 bulan)  Nyeri tekan terlokalisasi sepanjang distribusi vena dalam  Pembengkakan seluruh tungkai  Bengkak pada betis unilateral lebih dari 3 cm (di bawah tuberositas tibial)  Edema pitting unilateral  Kolateral vena superfisial  Ada diagnosis alternatif lain selain DVT

Nilai  1  1  1  1  1  1  1  1  -2

Interpretasi risiko berdasarkan nilai (kemungkinan DVT) :  Nilai > 3 risiko tinggi (75%)  Nilai 1 – 2 risiko sedang (17%)  Nilai <1 risiko rendah (3%) 171

Emboli paru Gambaran klinis  gambaran klinis DVT  Diagnosis selain emboli paru kurang mungkin  Denyut jantung > 100 kali/menit  Imobilisasi dan pembedahan (dalam 4 minggu sebelumnya)  DVT atau emboli paru sebelumnya  Hemoptisis  Keganasan

Nilai  3  3  1,5  1,5  1,5  1  1

Interpretasi risiko berdasarkan nilai ( kemungkinan emboli paru) :  Nilai > 6 risiko tinggi (78,4%)  Nilai 2 – 6 risiko sedang (27,8%)  Nilai < 2 risiko rendah (3,4%) Gejala dan tanda trombosis arteri :  Nyeri : onset akut pada tromboemboli, onset perlahan-lahan (intermittent claudication) pada trombotik.  6 Ps : pain, pallor, paresthesis, paralysis, pulselessness, poikylothermia.  Nekrosis Pemeriksaan Penunjang :  D-dimer  USG : kompresi vena  Venografi  Sidik ventilasi dan perfusi paru  Spiral CT  Angiografi pulmonal  MRI  Ankle-brachial index (ABI)

172

Algoritme Diagnosis Trombosis Vena Dalam :

Kecurigaan klinis trombosis vena dalam

D-dimer dan/atau USG kompresi tungkai

D-dimer (-) dan USG kompresi (-) / tidak dilakukan

D-dimer (+) atau tidak dapat dilakukan dan USG kompresi (-)

USG kompresi (+)

Tidak ada trombosis vena dalam

Ulang USG kompresi dalam 5 - 7 hari

Terapi antitrombotik

Algoritme Diagnosis Emboli Paru : Kecurigaan klinis emboli paru

D-dimer dan/atau Spiral CT scan dan/atau USG kompresi tungkai

D-dimer (-) dan Spiral CT (-) atau tidak dilakukan dan USG kompresi (-) atau tidak dilakukan

D-dimer (+) atau tidak dilakukan dan Spiral CT (+) atau USG kompresi (+)

D-dimer (+) atau tidak dilakukan dan Spiral CT (-) dan USG kompresi (-)

Kecil kemungkinan emboli paru (< 3%)

Terapi antitrombotik

Ulangi USG kompresi dalam 5 - 7 hari

173

Evaluasi Kedaan Hiperkogulabel Berdasarkan Kondisi Klinis : Keadaan klinis Tromboembolisme spontan pada penderita dengan salah satu karakteristik : - Usia < 45 tahun - Riwayat keluarga dengan penyakit tromboemboli - Trombosis berulang - Trombosis vena serebral atau vena visceral - Abortus spontan berulang

Evaluasi Evaluasi lengkap : - Mutasi faktor V Leiden atau activated protein C resistance clotting assay - Mutasi protrombin G20210A - Fungsi antitrombin - Fungsi protein C - Fungsi protein S, kadar protein C bebas dan total - Antikoagulan Lupus - Antibodi antikardiolipin - Homosistein plasma

Tromboembolisme spontan yang pertama kali, dengan salah satu karakteristik : - Usia > 45 tahun - Tromboembolisme yang berhubungan dengan kehamilan, kontrasepsi oral atau terapi hormon pengganti - Provoked trombosis vena proksimal atau emboli paru

Faktor V Leiden/ activated protein C resistance Antibodi antikardiolipin Antikoagulan lupus Homosistein Mutasi protrombin G20210A

Tromboembolisme yang pertama kali terjadi dengan faktor pencetus pada vena distal (misalnya berhubungan dengan operasi, trauma, imobilisasi)

Tidak diperlukan pemeriksaan skrining

Penderita asimptomatik ( tanpa kejadian tromboemboli) dengan riwayat tromboemboli pada keluarga

Konseling , edukasi tentang gejala tromboemboli

Penderita asimptomatik tanpa riwayat keluarga dengan paparan faktor risiko : kehamilan, kontrasepsi oral, operasi mayor atau imobilisasi

Tidak ada rekomendasi yang pasti untuk pemeriksaan skrining

Trombosis arterial

Homosistein Antibodi antikardiolipin Antikoagulan lupus

174

Pengobatan : Tujuan pengobatan : 1. Mencegah kematian akibat emboli paru 2. Mencegah morbiditas dari terjadinya rekuren trombosis vena atau emboli paru 3. Mencegah atau mengurangi sindroma pasca trombosis 4. Mencegah disfungsi organ 1.

Terapi antikoagulan Merupakan terapi terpilih untuk sebagian besar penderita dengan trombosis vena proksimal atau emboli paru. Kontraindikasi absolut :  Perdarahan intrakranial  Perdarahan aktif yang berat  Operasi otak, mata atau medula spinalis yang baru dilakukan  Hipertensi maligna Kontraindikasi relatif :  Operasi mayor yang baru dilakukan  Cerebrovascular accident yang baru terjadi  Perdarahan aktif traktus gastrointestinal  Gangguan fungsi ginjal dan hati yang berat  Hipertensi berat  Trombositopeni berat ( < 50.000/mm3) a.

Heparin, Low molecular weight heparin (LMWH) dan fondaparinux : Heparin diberikan dengan loading dose 5000 U (dapat sampai 10.000 U pada tromboemboli masif) diikuti infus kontinu 40.000 U/hari (pada penderita dengan risiko rendah perdarahan) atau 30.000 U/hari (pada penderita dengan risiko tinggi perdarahan). Dosis disesuaikan untuk mencapai target APTT 1.5 – 2 kali kontrol. Pentasakarida sintetik ( Fondaparinux)  Menghambat faktor Xa  Sama efektif dan aman dengan LMWH

Regimen Pemberian LMWH dan Fondaparinux untuk Terapi Tromboemboli Vena : Obat Enoxaparin Dalteparin Tinzaparin Nadroparin Reviparin Fondaparinux

Regimen 1,0 mg/kg dua kali sehari 200 IU/kg sekali sehari 175 IU/kg sekali sehari 6150 IU dua kali sehari (untuk 50-70 kg) 4200 IU dua kali sehari (untuk 46-60 kg) 7,5 mg sekali sehari (untuk 50-100 kg)

175

b.

c.

Antikoagulan oral :  Pemberian jangka panjang antikoagulan oral diperlukan untuk mencegah tingginya frekwensi (15 – 25%) ekstensi trombosis simtomatik dan atau berulangnya tromboemboli vena.  Vitamin K antagonis (misalnya warfarin) merupakan antikoagulan terpilih.  Pemberian antikoagulan oral dimulai bersamaan dengan heparin atau LMWH dengan overlap selama 4 – 5 hari.  Dosis disesuaikan untuk mempertahankan INR antara 2 – 3. Lama pemberian terapi antikoagulan :  Minimal 3 bulan Diberikan pada penderita trombosis vena proksimal atau emboli paru yang pertama kali yang terjadi sekunder karena faktor risiko yang sementara dan reversibel.  Minimal 6 – 12 bulan Diberikan pada penderita trombosis vena proksimal atau emboli paru yang pertama kali yang terjadi idiopatik. Dapat dipertimbangkan pemberian antikoagulan dalam waktu tidak terbatas (seumur hidup). Pada penderita sindroma antifosfolipid atau ≥ 2 keadaan trombofilik (misalnya kombinasi faktor V Leiden dan mutasi gen prothrombin 20210A) direkomendasikan pemberian antikoagulan minimal selama 12 bulan dengan pertimbangan pemberian terapi antikoagulan seumur hidup. Pada penderita episode pertama tromboemboli dengan defisiensi antitrombin, protein C atau protein S atau faktor V Leiden atau mutasi gen prothrombin 20210A, hiperhomosisteinemia atau tingginya faktor VIII (> 90th persentil), lamanya pemberian antikoagulan bersifat individual, setelah minimum diberikan selama 6 – 12 bulan.  Dalam waktu tidak terbatas (indefinite) Oral antikoagulan diberikan seumur hidup pada sebagian besar pasien dengan tromboemboli vena episode kedua, trombosis yang mengancam jiwa : emboli paru masif, trombosis serebral, mesenterik, porta atau hepatik, antibodi antifosfolipid, defisiensi antitrombin. Inhibitor trombin langsung :  Ximelagatran 24 mg diberikan 2 kali sehari per oral  Tidak memerlukan pemantauan dan titrasi dosis  Diberikan sebagai pengobatan jangka panjang setelah terapi antikoagulan standar selama 6 bulan

Efek samping antikoagulan :  Perdarahan Dapat terjadi perdarahan minor atau mayor. Perdarahan mayor adalah perdarahan yang jelas secar klinis yang menyebabkan penurunan Hb ≥ 2gr%, transfusi minimal 2 unit PRC atau perdarahan intrakranial atau retroperitoneal. 176



Kejadian perdarahan mayor pada pemberian heparin intravena, LMWH atau fondaparinux adalah 1 – 2%. Perdarahan mayor terjadi pada kirakira 2% penderita dengan terapi antikoagulan oral (antagonis vitamin K) pada 3 bulan pertama pengobatan.

Heparin-induced thrombocytopenia

Heparin atau LMWH dapat menyebabkan trombositopenia. Kejadian trombositopeni < 1 % pada terapi heparin atau LMWH. Bila dicurigai terjadi heparin-induced thrombocytopenia, heparin harus dihentikan dan diberikan terapi antikoagulan danaparoid, lepirudin atau argatroban. Terdapat 2 tipe HIT:  HIT tipe I (non imun, non idiosinkrasi) :  Episode trombositopeni terjadi dalam waktu dini setelah paparan, biasanya dalam beberapa hari pertama pada penderita yang belum pernah mendapat heparin atau dalam beberapa jam pada penderita yang pernah mendapat heparin sebelumnya  Trombositopeni ringan : penurunan jumlah trombosit 10 – 20%  Tidak ada manifestasi klinik  Mekanisme : agregasi trombosit yang diinduksi oleh heparin  Terjadi sementara, jumlah trombosit akan kembali normal walaupun pemberian heparin diteruskan  Tidak diperlukan terapi  HIT tipe II (imun) :  Onset antara hari ke 3 – 14 (median 10 hari)  Jumlah trombosit terendah biasanya 30.000 – 60.000/mm3, dapat sampai 5000/mm3  Definisi yang paling tepat adalah didapatkannya penurunan jumlah trombosit sebesar 50% dari jumlah trombosit awal  Terbanyak ditemukan pada pemberian unfractionated heparin secara infus kontinu. Dapat terjadi pada heparin flush 500 U/jam, heparin-coated catheher 3U/jam. Kejadian lebih banyak ditemukan pada pemberian heparin IV dibandingkan subkutan  Kejadian terbanyak ditemukan pada unfractionated heparin bovine, diikuti porcine, kemudian LMWH  Dapat terjadi dalam beberapa jam pada penderita yang pernah mendapat heparin sebelumnya  Diagnosis dikonfirmasi dengan pemeriksaan heparin-associated

antibody assay



Jumlah trombosit kembali normal bila heparin dihentikan

177

 

2.

Pengelolaan HIT tipe II :  Hentikan heparin  Terapi antitrombotik :  Lepirudin 0.4 mg/kg bolus diikuti infus 0.15 m/kg dan disesuaikan untuk mempertahankan aPTT 1.5 – 3 kali median aPTT normal  Argatroban 2 unit/kg/menit, kemudian disesuaikan untuk mempertahankan aPTT 1.5 – 3 kali median aPTT normal  Bila heparin/LMWH diperlukan sebagai profilaksis, dapat diberikan lepirudin 20 – 30 mg subkutan setiap 12 jam. Heparin-induced osteoporosis Osteoporosis dapat terjadi setelah pemberian heparin jangka panjang (biasanya lebih dari 3 bulan). Efek samping lain  Peningkatan kadar transaminase  Hipersensitivitas dan reaksi kulit (nekrosis)  Alopecia  Hiperkalemi karena terjadi hipoaldosteronism

Terapi trombolitik Indikasi :  Emboli paru dengan kolaps vaskuler (hipotensi dan atau sinkope)  Emboli paru dengan gagal jantung kanan atau adanya hipokinesi ventrikel kanan pada pemeriksaan echokardiografi Pemberian :  Recombinant tissue plasminogen activator IV 50 mg/jam selama 2 jam, kemudian diberikan heparin dimulai dengan dosis 1000 U/jam

178

Regimen Trombolitik : Obat Streptokinase

Indikasi Infark miokardial

Dosis 1,5 juta unit dalam waktu 30 – 60 menit

Trombosis vena dalam/ emboli paru

250000 unit bolus dalam 30 menit, diikuti infus 100.000 unit/jam selama 24 – 72 jam untuk trombosis vena dalam dan selama 12 – 24 jam untuk emboli paru

Urokinase

Trombosis vena dalam/emboli paru

4400 IU/kg dalam 10 menit, diikuti infus 4400 IU/kg/jam

Tissue plasmi Nogen activator (t-PA)

Infark miokardial

15 mg bolus, diikuti 0,75 mg/kg dalam 30 menit (tidak melebihi 50 mg),diikuti 0,5 mg/kg dalam waktu 60 menit (tidak melebihi 35 mg), dosis maksimal 100 mg

Emboli paru

100 mg infus dalam waktu 2 jam atau 0,6 mg/kg dalam waktu 15 menit (maksimum 50 mg)

Trombosis vena dalam

0,05 mg/kg/jam dalam 24 jam (maksimum 150 mg)

APSAC (anistreplase)

Infark miokardial

30 unit dalam 5-10 menit

Reteplase (r-PA)

Infark miokardial

15 MU bolus, diikuti 15 MU bolus setelah 30 menit

3.

Inferior vena cava filter Indikasi :  Tromboemboli vena akut disertai adanya kontraindikasi absolut terapi antikoagulan  Tromboemboli rekuren selama pemberian terapi antikogulan Setelah pemasangan inferior vena cava filter, terapi antikoagulan jangka panjang harus dimulai sesegera mungkin setelah keadaan memungkinkan untuk pencegahan berulangnya trombosis vena dalam The DVT Medical Prophylaxis Clinical Consensus Panel Report merekomendasikan profilaksis tromboemboli vena pada pasien medikal yang dirawat di rumah sakit dengan faktor risiko tromboemboli.

179

Skrining pasien dan pertimbangan profilaksis tromboemboli vena Penilaian faktor resiko : Imobilisasi dan minimal 1 faktor resiko

Tidak

Penilaian setiap hari untuk terjadinya faktor resiko DVT selama perawatan

Ya Program profilaksis farmakologis

Kriteria eksklusi

Ya

Ya

Terjadi faktor resiko DVT selama perawatan

Pencegahan DVT secara mekanik (intermittent pneumatic compression)

Tidak Pedoman profilaksis DVT

Enoxaparin 40 mg SC 1 kali per hari atau unfractionated heparin (UFH) 5000 U SC tiap 8 jam. Profilaksis biasanya diberikan selama 7 - 12 hari

Algoritme Profilaksis Tromboemboli Vena Pada Pasien Medikal yang Dirawat di Rumah Sakit Catatan : Faktor risiko : usia > 40 tahun, perawatan ICU, riwayat trombosis vena dalam, obesitas, stroke iskemi, gagal jantung, penyakit paru kronik, gagal nafas, pneumonia, infeksi, keganasan, trombofilia, penyakit kolagen–vaskuler yang aktif, kateter vena sentral, varises vena, penggunaan pil KB, terapi penganti estrogen, sindroma nefrotik. 180

Kemungkinan kriteria eksklusi untuk pemberian profilaksis tromboemboli vena secara farmakologis :  Perdarahan aktif  Hipersensitif terhadap UFH atau LMWH  Hipertensi yang tidak terkontrol  Insufisiensi renal ( kreatinin klirens < 30 ml/menit)  Koagulopati  Heparin-induced thrombocytopenia  Operasi intraokular atau intraserebral yang baru  Punksi lumbal atau epidural anestesi dalam 12 jam  Tindakan operasi dengan risiko tinggi perdarahan American Society of Clinical Oncology (ASCO) pada tahun 2007 merekomendasikan profilaksis tromboemboli vena pada penderita kanker. Rekomendasi tersebut dapat dilihat pada tabel-tabel di bawah ini : Risiko tromboemboli vena pada penderita dengan keganasan Faktor-faktor yang berhubungan dengan pasien  Usia tua  Ras (lebih sering pada ras Amerika Afrika, lebih jarang pada penduduk Asia Pasifik)  Riwayat tromboemboli sebelumnya  Peningkatan trombosit sebelum kemoterapi  Mutasi protrombotik herediter Faktor-faktor yang berhubungan dengan kanker  Jenis kanker primer : gastrointestinal, otak, paru, ginekologis, renal, hematologis  3 – 6 bulan pertama setelah diagnosis  Metastase yang baru terjadi Faktor-faktor yang berhubungan dengan terapi  Operasi mayor yang baru dijalani  Perawatan di rumah sakit  Kemoterapi aktif  Terapi hormonal aktif  Terapi antiangiogenesis : talidomide, lenalidomide, bevacizumab  Erythropoiesis –stimulating agents  Kateter vena sentral

181

Rekomendasi ASCO 2007 : Grup penderita Penderita kanker yang dirawat di rumah sakit

Penderita kanker rawat jalan tanpa tromboemboli vena yang mendapat kemoterapi

Profilaksis tromboemboli vena Dipertimbangkan profilaksis dengan antikoagulan (UFH, LMWH atau fondaparinux) bila tidak ada perdarahan atau kontraindikasi pemberian antikoagulan. Tidak direkomendasikan profilaksis secara rutin, kecuali pada penderita mieloma multipel yang mendapat talidomide atau lenalidomide ditambah kemoterapi atau deksametason.

Penderita kanker yang menjalani operasi

Dipertimbangkan pemberian profilaksis dengan dosis rendah UFH, LMWH atau fondaparinux pada semua penderita yang menjalani operasi mayor untuk keganasannya. Profilaksis dimulai sedini mungkin selama minimal 7 – 10 hari, kecuali bila ada kontraindikasi. Metode profilaksis secara mekanik dapat ditambahkan pada penderita dengan risiko sangat tinggi, tetapi tidak dapat digunakan sendiri kecuali bila terdapat kontraindikasi pemberian antikoagulan LMWH selama 4 minggu dapat dipertimbangkan setelah operasi mayor abdomen/pelvis dengan sisa keganasan, obesitas dan riwayat tromboemboli vena sebelumnya.

Terapi tromboemboli vena pada penderita kanker untuk mencegah rekuren

LMWH merupakan terapi terpilih untuk 5 – 10 hari pertama LMWH selama minimal 6 bulan merupakan antikoagulan jangka panjang terpilih. Antagonis vitamin K dengan target INR 2-3 dapat digunakan bila LMWH tidak tersedia. Dalteparin sodium telah disetujui FDA pada tahun 2007 untuk terapi jangka panjang tromboemboli vena untuk mencegah rekurensi. Pemberian antikoagulan untuk jangka waktu tidak terbatas harus dipertimbangkan pada penderita dengan kanker aktif (metastase, pemberian kemoterapi) Filter vena kava inferior dapat dipertimbangkan pada penderita dengan kontraindikasi antikoagulan atau adanya emboli paru meskipun telah mendapat LMWH jangka panjang dengan adekuat.

Antikoagulan tanpa adanya Antikoagulan tidak direkomendasikan untuk memperbaiki tromboemboli vena untuk kelangsungan hidup penderita kanker tanpa memperbaiki kelangsungan hidup tromboemboli vena Keterangan : UFH : unfractionated heparin LMWH : low molecular weigh heparin

182

Regimen Profilaksis dan Terapi Tromboemboli Vena pada Penderita Kanker : Pengelolaan Profilaksis Penderita kanker yang dirawat atau menjalani operasi Terapi Initial

Obat

Regimen

UFH Dalterparin Enoxaparin Fondaparinux

5000 U tiap 8 atau 12 jam 5000 U tiap hari 40 mg tiap hari 2,5 mg tiap hari

Dalteparin Enoxaparin Heparin

100 U/kg tiap 12 jam atau 200 U/kg/hari 1 mg/kg tiap 12 jam atau 1,5 mg/kg/hari 80 U/kg IV bolus, kemudian 18 U/kg/jam IV (disesuaikan dengan aPTT) < 50 kg : 5,0 mg /hari 50 – 100 kg : 7,5 mg/hari > 100 kg : 10 mg/hari 175 U/kg/hari

Fondaparinux Tinzaparin Jangka panjang

Dalteparin Warfarin

200 U/kg/hari selama 1 bulan, kemudian 150 U/kg/hari 5 – 10 mg PO /hari, disesuaikan untuk mencapai INR 2 – 3

Trombosis arteri : Penggunaan aktivator plasminogen yang telah disetujui FDA pada trombosis arteri adalah : Trombosis arteri Infark miokard akut

Plasminogen aktivator Urokinase intrakoroner Streptokinase IV atau intrakoroner Reteplase Alteplase Anistreplase Tenecteplase

Oklusi arteri perifer

Streptokinase

Stroke iskemik

Alteplase

183

SINDROMA ANTIFOSFOLIPID

Definisi : Sindroma antifosfolipid merupakan sindroma dengan karakteristik adanya trombosis vaskuler (arterial atau vena) dan/atau morbiditas kehamilan yang berhubungan dengan tingginya antibodi terhadap plasma protein yang berikatan dengan fosfolipid anion (antibodi antifosfolipid – aPL) Diagnosis : Kriteria diagnosis sindroma antifosfolipid (tahun 2006) : Sindroma antifosfolipid definite adalah bila didapatkan minimal 1 kriteria klinis dan minimal 1 kriteria laboratorium. Kriteria klinis : 1 atau lebih episode trombosis vena, arterial atau pembuluh darah kecil dan/atau morbiditas kehamilan :  Trombosis : dibuktikan dengan pemeriksaan imaging atau histologi  Morbiditas kehamilan : satu atau lebih kematian fetus dengan morfologi normal pada usia ≥ 10 minggu kehamilan, atau satu atau lebih kelahiran prematur sebelum usia 34 minggu karena eklampsi, preeklamsi atau insufisiensi plasenta, atau tiga atau lebih kematian embrio (< 10 minggu), tanpa adanya kelainan kromosom ayah dan ibu atau kelainan anatomi ibu atau penyebab hormonal. Kriteria laboratorium : Adanya aPL pada 2 atau lebih pemeriksaan dengan jarak minimal 12 minggu dan tidak lebih dari 5 tahun sebelum terjadinya manifestasi klinis.  IgG dan/atau IgM anticardiolipin antibodi dengan titer moderat atau tinggi (>40 unit GPL atau MPL atau >99 persentil)  Antibodi 2- glikoprotein 1 IgG atau IgM isotipe dengan titer > 99 persentil  Adanya aktivitas lupus antikoagulan

184

Patogenesis dan Patofisiologi : Antibodi antifosfolipid mempunyai aktivitas prokoagulan terhadap protein C, annexin V dan trombosit , dan menginhibisi fibrinolisis. B2-glikoprotein akan berikatan dengan fosfolipid yang bermuatan negatif dan menghambat aktivitas kontak kaskade koagulasi dan konversi protrombin-trombin. -2 glikoprotein-1 berfungsi sebagai antikoagulan plasma natural, sehingga adanya antibodi terhadap protein ini dapat merangsang terjadinya trombosis. Mekanisme-mekanisme yang berperan dalam terjadinya hypercoagulable state pada sindroma antifosfolipid adalah :  Antibodi antikardiolipin dan antibodi 2-glikoprotein akan meningkatkan aktivasi dan adhesi trombosit ke endotel.  Adanya aktivasi endotel vaskuler yang akan meningkatkan adhesi monosit dan trombosis.  Peningkatan ekspresi tissue factor pada permukaan monosit.  Inhibisi aktivitas protein C, protein S dan faktor-faktor koagulasi lain. Pada penderita dengan antibodi antifosfolipid dapat ditemukan juga antibodi terhadap heparin/heparan sulfat, protrombin, platelet-activating factor, tissue-type plasminogen activator, protein S, annexin (2, IV dan V), tromboplastin, oxidized low density lipoprotein, trombomodulin, kininogen, factor VII, VIIa dan XII.  Antibodi terhadap heparan/heparan sulfat pada tempat ikatan dengan antitrombin III dapat mengaktivasi koagulasi dengan cara menghambat pembentukan kompleks heparin-antitrombin-trombin.  Antibodi terhadap oxidized low density lipoprotein merupakan faktor yang berperan dalam terjadinya aterosklerosis.  Aktivasi komplemen melalui perlekatan aPL ke permukaan endotel dapat menimbulkan kerusakan endotel dan merangsang trombosis yang berperan dalam terjadinya kematian fetus. Presentasi Klinis :  Trombosis vena dalam (32%)  Trombositopenia (22%)  Livido retikularis (20%)  Stroke (13%)  Tromboflebitis superfisialis (9%)  Emboli pulmonal (9%)  Kematian fetus (8%)  Transient ischemic attack (7%)  Anemi hemolitik (7%)

Catastrophic APS : sebagian kecil (0.8%) penderita sindroma antifosfolipid dapat mengalami trombosis luas dengan gagal organ múltipel. Catastrophic APS sering berakibat fatal dengan angka mortalitas 44 – 48%, meskipun telah diberikan terapi antikoagulan dan imunosupresif. 185

Sindroma trombosis yang berhubungan dengan antibodi antifosfolipid. 1. Sindroma tipe I  Trombosis vena dalam dengan atau tanpa emboli paru 2. Sindroma tipe II  Trombosis arteri koroner  Trombosis arteri perifer  Trombosis aorta  Trombosis arteri karotis 3. Sindroma tipe III  Trombosis arteri retina  Trombosis vena retina  Trombosis serebrovaskuler  Transient cerebral ischemic attacks 4. Sindroma tipe IV  Campuran sindroma tipe I, II dan III 5. Sindroma tipe V (Fetal wastage síndrome)  Trombosis vaskuler plasenta  Fetal wastage ( sering pada trimester1, dapat pada trimester 2 dan 3)  Trombositopeni maternal 6. Sindroma tipe VI  Antibodi antifosfolipid tanpa manifestasi klinis Pemeriksaan Penunjang :  IgG dan IgM antikardiolipin antibodi  IgG dan IgM anti- 2-glikoprotein1  Tes lupus antikoagulan Diagnosis Banding :  Keguguran, kelahiran prematur karena sebab lain (hormonal, kelainan kromosom, kelainan anatomi)  Oklusi vena karena sebab lain (kelainan koagulasi, kanker, penyakit mieloproliferatif, sindroma nefrotik)  Oklusi arterial karena sebab lain (aterosklerosis, emboli karena fibrilasi atrial, myxoma, endokarditis)  Trombotik trombositopeni purpura  Sindroma hemolitik uremik Keadaan-keadaan lain yang berhubungan dengan antibodi antifosfolipid :  Sistemik lupus eritematosus Lupus antikoagulan didapatkan pada 31% penderita lupus, pada 23 – 47% didapatkan antikardiolipin antibodi dan 20% didapatkan antibodi 2-glikoprotein. 186









Lupus antikoagulan dan antikardiolipin antibodi dapat ditemukan pada penyakit-penyakit autoimun dan rematik lainnya yaitu. :  Anemi hemolitik  Trombositopeni purpura imun (30%)  Artritis juvenile  Artritis rematoid (7 – 50%)  Artritis psoriatik (28%)  Skleroderma (25%)  Sindroma Behcet (7 – 20%)  Sindroma Sjogren (25 – 42%)  Mixed connective tissue disease (22%)  Polimiositis dan dermatomiositis  Polimialgia rematika (20%)  Osteoartritis (< 14%)  Gout  Múltipel sklerosis  Vaskulitis  Penyakit tiroid autoimun Infeksi Pada infeksi tertentu dapat ditemukan antifosfolipid antibodi, biasanya IgM aCL dan kadang-kadang menyebabkan trombosis.  Bakteri : septikemi, leptospirosis, sífilis, Lyme disease (Borreliosis), tuberkulosis, lepra, endokarditis infektif, demam rematik post infeksi streptokokus, infeksi klebsiella  Virus : hepatitis A, B dan C, mumps, HIV, HTLV-1, virus sitomegalo, varicella-zoster, Epstein-Barr, adenovirus, Parvovirus B 19, Rubela.  Parasit : malaria, pneumocystic carinii, leishmaniasis. Neoplasma Antibodi antibodi dilaporkan ditemukan pada kanker paru, kolon, serviks, prostat, ginjal, ovarium, payudara, tulang, limfoma Hodgkin dan non Hodgkin, mielofibrosis, polisitemia vera, lekemi mieloid dan limfositik. Keadaan-keadaan lain Antibodi antifosfolipid juga ditemukan pada sickle cell anemia, anemia pernisiosa, diabetes melitus, inflammatory bowel disease, terapi pengganti ginjal dialisis dan sindroma Klinefelter.

Terapi : Terapi untuk trombosis pada sindroma antifosfolipid adalah :  Heparin  Warfarin Pada umumnya warfarin saja cukup untuk terapi trombosis vena. Meskipun demikian, penambahan aspirin atau dipiridamol pada terapi warfarin dapat mencegah rekurensi trombosis arteri.

187

 

Antiplatelet : aspirin, dipiridamol, klopidrogel Klopidogrel diduga mempunyai peranan dalam terapi dan profilaksis primer dan sekunder APS pada penderita alergi aspirin. Hidroksiklorokuin Data penelitian pemberian hidroksiklorokuin dalam pencegahan tromboemboli pada sindroma antifosfolipid masih terbatas. Hidroksiklorokuin lebih sering digunakan pada penderita tanpa tromboemboli arterial.

Rekomendasi Regimen Antitrombotik Pada Trombosis Dengan Antibodi Antifosfolipid : 1. Sindroma tipe I  Heparin unfractionated / low molecular weight heparin jangka pendek diikuti pemberian jangka panjang heparin subkutan  Clopidogrel jangka panjang 2. Sindroma tipe II  Heparin unfractionated / low molecular weight heparin jangka pendek diikuti pemberian jangka panjang heparin subkutan  Clopidogrel jangka panjang 3. Sindroma tipe III  Serebrovaskuler : clopidogrel dengan heparin sub kutan jangka panjang  Retinal : clopidogrel, bila gagal, ditambahkan heparin sub kutan jangka panjang 4. Sindroma tipe IV  Terapi tergantung jenis trombosis 5. Sindroma tipe V  Aspirin 81 mg/hari sebelum konsepsi diikuti heparin 5000 unit setiap 12 jam segera setelah konsepsi 6. Sindroma tipe VI  Tidak ada indikasi yang jelas untuk pemberian terapi antitrombotik Catatan : terapi antitrombotik jangan dihentikan sampai antibodi antikardiolipin menjadi negatif dalam waktu 4 – 6 bulan Kejadian trombosis pertama Direkomendasikan pemberian antikoagulan warfarin dengan target INR antara 2 – 3 pada penderita dengan trombosis vena dalam atau emboli paru yang pertama kali terjadi. Warfarin diberikan selama minimal 6 bulan. Kejadian trombosis berulang Direkomendasikan pemberian warfarin seumur hidup dengan target INR 2 – 3. Bila terjadi trombosis berulang selama terapi warfarin dengan target INR 2 – 3, direkomendasikan untuk menaikkan target INR 3, 1 – 4 dan/atau menambahkan aspirin dosis rendah.

188

Profilaksis : Terapi profilaksis diberikan pada penderita asimtomatik dengan aPL tanpa riwayat trombosis. Insidensi terjadinya trombosis pada keadaan ini berkisar antara 10 – 75% bila kadar antibodi sangat tinggi. Terapi profilaksis yang direkomendasikan:  Aspirin 81 mg/hari direkomendasikan pada penderita simptomatik dan tidak hamil.  Kombinasi aspirin dan hidroksiklorokuin (≤ 6.5 mg/kg/hari)

Catastrophic APS.      

Terapi faktor presipitasi (misalnya infeksi) Heparin, diikuti warfarin (target INR 2 – 3) Metilprednisolon 1 gram IV /hari selama 3 hari, diikuti steroid parenteral atau oral ekivalen dengan prednison 1 – 2 mg/kg Plasma exchange dan/atau IVIG 400 mg/kg per hari selama 5 hari bila didapatkan adanya mikroangiopati (trombositopenia, anemi hemolitik mikroangiopati) Siklofosfamid (diberikan pada sindroma antifosfolipid yang berhubungan dengan lupus eritematosus sistemik dengan komplikasi yang mengancam jiwa. Terapi eksperimental : fibrinolitik, prostasiklin, ancrod, defibrotide, antisitokin, immunoadsorptioin, anti sel B antibodi (rituximab).

189

LIMFOMA MALIGNA

Definisi : Limfoma maligna adalah kelompok keganasan klonal sel T limfosit dan sel B limfosit dan sel natural killer (NK) yang biasanya berasal dari kelenjar getah bening , tetapi dapat berasal dari setiap organ tubuh lainnya. Etiologi dan Faktor Predisposisi : Keadaan-keadaan yang berhubungan dengan meningkatnya kejadian limfoma:  Defisiensi imun :  Defisiensi imun kongenital : Ataxia-teleangiectasia, Wiskott-Aldrich

syndrome, X-linked lymphoproliferative syndrome

Defisiensi imun didapat : transplantasi organ dengan pemberian imunosupresif, transplantasi sumsum tulang, AIDS  Penyakit autoimun : Sjorgen’s syndrome, Hashimoto thyroiditis, Nontropical sprue, Artritis rematoid, Lupus eritematosus sistemik Infeksi virus : Infeksi virus onkogenik diduga berperan dalam menimbulkan lesi genetik. Virus memperkenalkan gen asing ke dalam sel target.  Virus Ebstein-Barr : limfoma Burkitt’s, limfoma yang berhubungan dengan AIDS, Limfoma Hodgkin  Human T-cell lymphotropic virus I (HTLV-I) : Adult T-cell leukemia/lymphoma (ATLL)  Human Herpes virus –8 (HHV-8) : B-cell NHL  Sitomegalovirus : Limfoma Hodgkin  Human Herpes virus-6 (HHV-6) : Limfoma Hodgkin  Helicobacter pylori : MALToma (Mucosa associated lymphoid tissue ) Zat kimia dan fisika : Difenilhidantoin, herbisida, organofosfat, benzene, styrene, chloroethylene, arsenate, formaldehid. 





190

Patogenesis dan Patofisiologi : Terjadinya limfoma merupakan proses yang melibatkan terjadinya akumulasi dan progresifitas klon dengan kelainan genetik. Lesi genetik pada limfoma berupa :  Aktivasi onkogen yang disebabkan adanya translokasi kromosom  Inaktivasi gen supresor tumor yang disebabkan adanya delesi dan mutasi kromosom Translokasi kromosom merupakan kelainan utama keganasan limfoid. Translokasi kromosom pada limfoma maligna non Hodgkin ditandai dengan adanya protoonkogen. Mekanisme pasti terjadinya translokasi belum diketahui. Pada limfoma maligna non Hodgkin, translokasi kromosom yang paling sering ditemukan adalah t (14;18) (q32;q31) yang mengakibatkan terjadinya juxtaposisi antara gen bcl-2 yang merupakan inhibitor apoptosis di 18q21 ke lokus imunoglobulin di 14q32. Translokasi ini ditemukan pada 85% follicular lymphoma dan 28% high grade lymphoma. Translokasi lainnya yaitu t (11;14) (q13;q32) yang menyebabkan ekspresi berlebihan gen bcl-1 (cyclin-D1) di 11q13 yang berfungsi mengatur siklus sel. Translokasi ini merupakan ciri khas mantle cell lymphoma. Translokasi pada 8q24 menyebabkan disregulasi gen c-myc, sering ditekmukan pada high grade lymphoma (Burkitt’s dan Non-Burkitts’s). Pada limfoma maligna Hodgkin, analisis PCR menunjukkan bahwa sel Reed Stenberg berasal dari folikel sel B yang mengalami gangguan struktur pada Ig (imunoglobulin). Sel Reed Stenberg juga mengandung suatu faktor transkripsi inti sel (NF-kB). Kedua hal tersebut menyebabkan gangguan pada apoptosis. Translokasi Kromosom pada Limfoma Maligna Non-Hodgkin : Tumor Sel B LPL FL,DLCL DLCL BL MCL Sel T CD 30+ ALCL CTCL

Translokasi kromosom

Protoonkogen

t(9;14)(p13;q32) t(14;18)(q32;q21) t(2;18)(p11;q11) t(18;22)(q11;q11) t(3;?)(q27;?) t(8;14)(q22;q32) t(2;8)(p11;q22) t(8;22)(q24;q21) t(11;14)(q13;q32)

PAX-5 BCL-2 BCL-2 BCL-2 BCL-6 c-MYC c-MYC c-MYC BCL-1/CCND1

T(2;5)(p23;q35) Del (10)(q24)

NPM LYT-10

191

Protoonkogen dan Gen Supresor Tumor pada Limfoma Maligna Non Hodgkin : Gen

Lokasi

Protoonkogen BCL-2 BCL-1/CCND1

18q11 11q13

BCL-6 c-MYC PAX-5 NPM/ALK

3q27 8q24 9p13 5q35 (NPM)

Fungsi biologis Regulasi apoptosis Faktor transkripsi, regulasi siklus sel Faktor transkripsi Faktor transkripsi Faktor transkripsi NPM:nukleolar fosfoprotein

Mekanisme lesi

Tipe limfoma

Deregulasi transkripsi Deregulasi transkripsi

FL,DLCL MCL

Deregulasi transkripsi Deregulasi transkripsi Deregulasi transkripsi Protein fusi, deregulasi heterotopik

DLCL BL LPL CD 30+T cellALCL

ALK : tirosin kinase

LYT-10

2p23 (ALK) 10q24

Faktor transkripsi

Hilangnya daerah regulasi

CTCL

Gen supresor tumor P53

17p13

Faktor transkripsi

Mutasi dan delesi

SLL/B-CLL; BL; ATLL; Transformed NHL

Ket. : LPL FL DLCL BL MCL ALCL CTCL SLL/B-CLL ATLL Transfomed

: lymphoplasmacytoid lymphoma : follicular lymphoma : diffuse large cell lymphoma : Burkitt’s lymphoma : mantle cell lymphoma : anaplastic large cell lymphoma : cutaneous T-cell lymphoma : small lymphocytic lymphoma/B-cell chronic lymphocytic : adult T-cell leukemia/lymphoma NHL: follicular lymphoma progressed to high-grade NHL

leukemia

Klasifikasi : 1. Limfoma Hodgkin : Klasifikasi Rye :  Lymphocyte predominant  Nodular sclerosis  Mixed cellularity  Lymphocyte depletion

192

Perbandingan Klasifikasi Hodgkin’s Disease (HD) : Jackson and Parker Paragranuloma

Granuloma

Sarcoma

2.

Lukes and Butler Lymphocytic or histiocytic, nodular

Rye Conference Lymphocytepredominant

REAL classification Nodular lymphocytepredominant classic HD Lymphocyte – rich classic HD

WHO classification Lymphocyte – predominant, nodular HD

Lymphocytic or histiocytic , diffuse Nodular sclerosis Mixed cellurarity Diffuse fibrosis Reticular

Nodular sclerosis Mixed cellularity

Nodular sclerosis

Nodular sclerosis

Mixed cellularity

Mixed cellularity

Lymphocytedepleted -

Lymphocytedepleted -

Lymphocyte – depleted Unclassifiable classic HD

Lymphocyte-rich classic HD

Limfoma non Hodgkin : Working Formulation :  Low grade : A. Small lymphocytic : CLL – type Plasmacytoid B. Follicular. Small cleaved cell C. Follicular mixed (small cleaved and large cell)  Intermediate-grade : D. Follicular. large cell E. Diffuse, small cleaved cell F. Diffuse, mixed cell (small and large cell) G. Diffuse large cell  High-grade : H. Immunoblastic (large cell) I. Lymphoblastic J. Small, non-cleaved : Burkitt Non-Burkitt

Klasifikasi Neoplasma Limfoid berdasarkan WHO Tahun 2001 : B Cell Neoplasma :  Precursor B cell neoplasm Precursor B lymphoblastic leukemia/lymphoma  Mature B cell neoplasms Predominantly disseminated/leukemic neoplasms  Chronic lymohocytic leukemia/small lymphocytic leukemia  B cell prolymphocytic leukemia  Lymphoplasmacyticlymphoma/Waldenstorm macroglobulinemia  Splenic marginal zone lymphoma

193

Hairy cell leukemia Plasma cell neoplasms  Plasma cell myeloma  Plasmacytoma  Monoclonal immunoglobulin deposition disease  Heavy chain disease Primary extranodal neoplasm  Extranodal marginal zone B cell lymphoma (MALT lymphoma)  Mediastinal (thymic) large B cell lymphoma  Intravascular large B cell lymphoma  Primary effusion lymphoma  Lymphomatoid grabulomatosis Predominantly nodal neoplasm  Nodal marginal zone B cell lymphoma  Follicular lymphoma  Mantle cell lymphoma  Diffuse large B cell lymphoma  Burkitt lymphoma/leukemia  

T Cell Neoplasms :  Precursor T cell neoplasm Precursor T lymphoblastic leukemia/lymphoma  Mature T cell neoplasm Predominantly disseminated/leukemic neoplasms  T cell prolymphocytic leukemia  T cell large granular lymohocytic leukemia  Aggressive NK cell leukemia  Adult T cell leukemia/lymphoma Primary extranodal neoplasms  Extranodal NK/T cell lymphoma, nasal type  Enteropathy-type T cell lymphoma  Hepatosplenic T cell lymphoma  Subcutaneous panniculitis-like T cell lymphoms  Blastic NK cell lymphoma  Mycosis Fungoides/Sezary syndrome  Primary cutaneous CD-30 positice T cell lymphoproliferative disorders Predominantly nodal neoplasms  Angioimmunoblastic T cell lymphoma  Peripheral T cell lymphoma, unspecified  Anaplastic large cell lymphoma Hodgkin Lymphoma : Nodular lymphocyte predominance Hodgkin Lymphoma. Classic Hodgkin Lymphoma :  Nodular sclerosis Hodgkin Lymphoma 194

  

Mixed cellularity Hodgkin Lymphoma Lymphocyte-rich classic Hodgkin lymphoma Lymphocyte-depleted Hodgkin lymphoma

PRESENTASI KLINIK Gejala dan Tanda :  Pembesaran kelenjar getah bening yang tidak nyeri , konsistensi rubbery  Gejala sistemik : demam, keringat malam, penurunan berat badan, lemah badan  Pruritus (terutama pada limfoma maligna Hodgkin tipe nodular sclerosis)  Demam Pel-Ebstein  Nyeri : alcohol-induced pain pada daerah yang terkena Daerah abdomen (karena splenomegali) Tulang (destruksi lokal atau infiltrasi sumsum tulang) Daerah punggung (karena pembesaran kelenjar getah bening R etroperitoneal yang masif)  Hepatosplenomegali  Neuropati  Tanda-tanda obstruksi : edema ekstremitas, sindroma vena cava superior, kompresi medula spinalis, disfungsi hollow viscera. Perbandingan Klinis Limfoma Hodgkin dan Non Hodgkin :

Karakteristik Tempat asal Distribusi nodal Penyebaran nodal Keterlibatan susunan saraf pusat Keterlibatan hepar Keterlibatan sumsum tulang Keterlibatan sumsum tulang mempengaruhi buruknya prognosis Curable dengan kemoterapi

Limfoma Hodgkin Nodal Centripetal (aksial) Contiguous Jarang (< 1 %)

Limfoma non Hodgkin Intermediate / Low grade high grade Ekstranodal (10%) Ekstranodal (35%) Centrifugal Centrifugal Noncontiguous Jarang (< 1%)

Noncontiguous Jarang (< 10%)

Jarang Jarang (< 10%)

Sering (> 50%) Sering (> 50%)

Jarang Jarang (< 20%)

Ya

Tidak

Ya

Ya

Tidak

Ya

195

Pemeriksaan Penunjang :  Hematologi : anemi, eosinofilia  Peningkatan laju endap darah  Flow cytometry : deteksi limfosit abnormal atau limfositosis dalam sirkulasi  Faal hati : gangguan faal hati tidak sejalan dengan keterlibatan limfoma pada hati. Peningkatan alkali fosfatase dan adanya ikterus kolestatik dapat merupakan gejala paraneoplastik tanpa keterlibatan hati. Dapat terjadi obstruksi biliaris ekstrahepatik karena pembesaran kelenjar getah bening porta hepatis.  Faal ginjal : peningkatan urea N dan kreatinin dapat diakibatkan obstruksi ureter atau keterlibatan ginjal (jarang). Adanya nefropati urat dan hiperkalsemi dapat memperberat fungsi ginjal. Sindroma nefrotik sebagai fenomena paraneoplastik dapat terjadi terutama pada linfoma Hodgkin.  Hiperurikemi : merupakan manifestasi peningkatan turn over rate agresif limfoma, dapat juga pada low grade lymphoma yang ekstensif.  Hiperkalsemi : dapat disebabkan sekunder karena produksi osteoclast – activating factor yaitu : limfotoksin atau aktivasi vitamin D oleh jaringan limfoma  LDH (laktat dehidrogenase) : kadar LDH dapat menggambarkan massa tumor dan turnover, terutama pada agresif limfoma.  Serum imunoglobulin : poliklonal hipergamaglobulinemi sering didapatkan pada limfoma Hodgkin dan non Hodgkin. Hipogamaglobulinemi terutama didapatkan pada small lymphocytic lymphoma. Monoclonal spike kadangkadang didapatkan pada limfoma non Hodgkin.  Foto toraks : limfadenopati hilar dan mediastinal, efusi pleura, lesi parenkim paru  CT scan : Toraks : abnormalitas parenkhim paru dan mediastinal Abdomen : limfadenopati retroperitoneal, mesenterik, portal, hepatosplenomegali, lesi di ginjal  Torakosintesis dan biopsi pleura : direct lymphomatous involvement pleura. Obstruksi aliran limfatik mediastinal dapat menyebabkan efusi chylous.  USG abdomen : kurang sensitif dalam mendiagnosis adanya limfadenopati  Aspirasi dan biopsi sumsum tulang pada krista iliaka bilateral (kecuali pada stadium IA sampai IIA tanpa anemi atau sitopeni lain). Pada limfoma Hodgkin harus dilakukan biopsi sumsum tulang karena keterlibatan sumsum tulang pada limfoma Hodgkin sulit didiagnosis dengan aspirasi sumsum tulang.  Evaluasi traktus gastrointestinal : Keterlibatan traktus gastrointestinal sering didapatkan pada limfoma non Hodgkin. Dapat dilakukan pemeriksaan barium enema dan endoskopi.

196





Evaluasi keterlibatan susunan syaraf pusat : pemeriksaan cairan serebrospinal rutin dilakukan pada penderita Burkitt lymphoma atau lymphoblastic lymphoma untuk menyingkirkan keterlibatan meningen. Pemeriksaan ini juga sering dilakukan pada intermediate atau high-grade lymphoma yang melibatkan sumsum tulang, testes atau sinus paranasal

Nuclear scan :

67 Ga scan : terutama digunakan untuk menilai sisa tumor pada mediastinal dan retroperitonal setelah terapi. Penangkapan radioaktif persisten pada daerah tersebut menunjukkan adanya sisa tumor.  99m Tc diphosphonate bone scan : sensitif untuk deteksi dini lesi tulang, dilakukan bila didapatkan nyeri tulang, peningkatan alkali fosfatase atau kalsium . Biopsi kelenjar getah bening  Limfoma Maligna Hodgkin : sel Reed-Sternberg : sel raksasa dengan nukleus lebih dari satu dan besar, eosinofilik, inclusion-like nucleoli. 



Staging : Staging Limfoma Maligna : Klasifikasi Ann Arbor dengan Modifikasi Cotswolds : Stadium I keterlibatan satu regio kelenjar getah bening atau struktur jaringan limfoid (limpa, timus, cincin Waldeyer) atau keterlibatan 1 organ ekstralimfatik Stadium II Keterlibatan >2 regio kelenjar getah bening pada sisi diafragma yang sama (kelenjar hilus bila terkena pada kedua sisi termasuk stadium II); keterlibatan lokal 1 organ ekstranodal atau 1 tempat dan kelenjar getah bening pada sisi diafragma yang sama (IIE). Jumlah regio anatomik yang terlibat ditulis dengan angka (contoh :II3) Stadium III Keterlibatan regio kelenjar getah bening pada kedua sisi diafragma (III), dapat disertai lien (IIIs), atau keterlibatan 1 organ ekstranodal (IIIE) atau keduanya (IIISE) III1 Dengan atau tanpa keterlibatan kelenjar getah bening splenik, hilar,seliak atau portal III2 Dengan keterlibatan kelenjar getah bening paraaorta, iliaka dan mesenterika Stadium IV Keterlibatan difus /diseminata pada1 atau lebih organ ekstranodal atau jaringan dengan atau tanpa keterlibatan kelenjar getah bening Keterangan yang dicantumkan pada setiap stadium : A Tanpa gejala B Demam (suhu > 380C), keringat malam, penurunan berat badan > 10% dalam waktu 6 bulan sebelumnya)

197

X E CS PS

Bulky disease (pembesaran mediastium > 1/3 , adanya massa kelenjar dengan diameter maskimal 10 cm) Keterlibatan 1 organ ekstranodal yang contiguous atau proksimal terhadap regio kelenjar getak bening Clinical stage Pathologic stage (misalnya ditentukan pada laparotomi)

Terapi : Rekomendasi terapi menurut NCCN tahun 2006.

Small Lymphocytic Lymphoma : Stadium I, II III, IV

Terapi Lokoregional RT atau observasi Rai good dan intermediate risk : observasi Indikasi terapi : sitopeni autoimun Infeksi rekuren Symptom Gangguan fungsi organ Bulky disease Progresivitas menetap Preferens penderita Transformasi histologi Analog purine + rituximab, atau Alkilating single agent, atau Alkilating agent based combination. Atau Radioterapi paliatif Rai high risk :terapi (regimen = terapi Rai good dan intermediate risk)

Klasifikasi Rai : Stadium 0 I II III IV

Klinis Limfositosis > 15.000/mm3, limfosit sumsum tulang > 40% Stadium 0 + limfadenopati Stadium 0-I + splenomegali dan atau hepatomegali Stadium 0-II + Hemoglobin < 11 gr% atau Hematokrit < 33% Stadium 0-III + trombosit < 100.000/mm3

Risk Good Intermediate Intermediate High High

198

Follicular lymphoma (grade 1, 2) : Stadium

Terapi Lokoregional RT atau CT diikuti RT atau Extended field RT atau Observasi

I, II

II + bulky abdominal disease, III, IV dengan simptom, gangguan fungsi organ yang mengancam, sitopeni karena limfoma, bulky disease, penyakit progresif atau pilihan penderita

Lokal RT atau CT single agent atau CT kombinasi atau Clinical trial

Regimen Kemoterapi yang direkomendasikan untuk Follicular Lymphoma : First line Chlorambucil Cyclophosphamide CHOP + Rituximab CVP + Rituximab Fludarabine + Rituximab FND (fludarabine, mitoxantrone, dexamethazone) + R Rituximab Radioimmunotherapy CHOP + R radioimmunotherapy

Second line Chemo-immunotherapy Radio-immunotherapy Autologus transplan Alogenik transplan

DLBCL (Diffuse Large B cell lymphoma) : Stadium I,II non bulky  Adverse risk (+) (peningkatan LDH, st II, usia > 60 tahun, PS>2)  Adverse risk (-) III, IV  Low / Low intermediate (aaIPI 0-1)  High-intermediate/high risk (aaIPI ≥ 2)

Terapi CHOP 6-8 siklus + Rituximab + lokoregional RT atau CHOP + Rituximab 3 siklus + lokoregional RT (30-36 Gy) CHOP + Rituximab 3 siklus + lokoregional RT atau CHOP + Rituximab 6-8 siklus CHOP 6-8 siklus + Rituximab Clinical trial atau CHOP 6-8 siklus + Rituximab

Keterangan : aaIPI : age adjusted International Prognostic Index (lihat bagian prognosis)

199

Regimen Kemoterapi yang Direkomendasikan untuk DLBCL : First line CHOP + Rituximab EPOCH (Etoposide, prednison, vincristin, cyclophosphamide, doxorubicin) + Rituximab

Second line DHAP ESHAP ICE Mini BEAM MINE

Lymphoblastic Lymphoma : Stadium I – IV

Terapi Clinical trial atau ALL-like regimen

Regimen Kemoterapi Yang Direkomendasikan Untuk Lymphoblastic Lymphoma :  HyperCVAD  Standad induksi vinkristin – prednisone diikuti intensifikasi, metotreksat intratekal  Sitarabin dosis tinggi + rituximab  Metotreksat dosis tinggi + rituximab, termasuk metroteksat intratekal  Regimen CALGB ALL  Sitarabin, dosis tinggi mitoksantron, metotreksat intratekal Kombinasi Kemoterapi untuk Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma yang baru di diagnosis : Regimen CHOP : - Cyclophosphamide - Doxorubicin - Vincristin - Prednison CNOP : - Cyclophosphamide - Mitoxantrone - Vincristin - Prednison

Dosis (mg/m2)

Hari Pemberian

Frekuensi

750 IV 50 IV 1,4 IV 100 PO (total dosis)

1 1 1 1–5

Tiap 21 hari

750 IV 12 IV 1,4 IV 100 PO

1 1 1 1–5

Tiap 21 hari

200

m-BACOD : - Methotrexate - Bleomycin - Doxorubicin - Cyclophosphamide - Vincristin - Dexamethazone - Leucovorin

200 IV 4 IV 45 IV 600 IV 1,4 IV 6 PO 10 PO

8 dan 15 1 1 1 1 1–5 24 jam setelah MTX, kemudian tiap 6 jam sebanyak 5 dosis

Tiap 21 hari

ProMace/CytaBOM : - Prednison - Doxorubicin - Cyclophosphamide - Etoposide - Cytarabine - Bleomycin - Vincristin - Methotrexate - Leucovorin

60 PO 25 IV 650 IV 120 IV 300 IV 5 IV 1,4 IV 120 IV 25 IV

Tiap 28 hari

MACOP-B : - Methotrexate - Doxorubicin - Cyclophosphamide - Vincristin - Prednison fixed dose

1 – 14 1 1 1 8 8 8 8 24 jam setelah MTX, kemudian tiap 6 jam sebanyak 8 dosis

400 IV 50 IV 350 IV 1,4 IV 75 PO

8 1 dan 15 1 dan 15 8 dan 22 tiap minggu selama 12 minggu 28 24 jam setelah MTX, kemudian tiap 6 jam sebanyak 6 dosis

Tiap 28 hari sebanyak 3 siklus

1 1 1 1 1–5 1

Tiap 14 hari sebanyak 4 siklus, diikuti konsolidasi

-

Bleomycin Leucovorin

ACVB : - Cyclophosphamide - Doxorubicin - Vindesine - Bleomycin - Methylprednisone - Methotrexate

10 IV 15 PO

1200 IV 75 IV 2 IV 10 IV 60 IV 15 mg IT

201

Penelitian yang membandingkan efektivitas regimen-regimen kemoterapi pada limfoma maligna menyimpulkan sampai saat ini regimen CHOP yang lebih murah dan lebih sederhana dibandingkan regimen-regimen yang lain merupakan terapi terpilih. Kemoterapi untuk Indolent Lymphoma :  Indikasi terapi : adanya gejala sistemik, pertumbuhan tumor yang cepat, adanya komplikasi tumor (obstruksi, efusi).  Kemoterapi tunggal :  Chlorambucil 4-6 mg/m2 /hari PO  Fludarabine 25 mg/m2 IV/hari selama 5 hari setiap 4 minggu  Cladribine 0,14 mg/kg IV drip 2 jam /hari selama 5 hari, setiap 4 minggu Atau 0,1 mg/kg/hari infus kontinu selama 7 hari, setiap 4 minggu  Kemoterapi kombinasi : Kemoterapi kombinasi dapat digunakan bila diperlukan respon terapi yang cepat. Regimen Kemoterapi Kombinasi Untuk Indolent Lymphoma : Regimen Chl & P - Chlorambucil - Prednison CVP - Cyclophosphamide - Vincristine - Prednisone CVP - Cyclophosphamide - Vincristine - Prednisone FMD - Fludarabine - Mitoxantrone - Dexamethazone

Dosis (mg/m2)

Hari pemberian

Frekuensi

16 PO 40 PO

1 atau 1-5 1–5

Tiap 14 hari

750-1000 IV 1,4 IV 100 (dosis total ) PO

1 1 1–5

Tiap 21 hari

400 PO 1,4 IV 100 (dosis total) PO

1–5 1 1–5

Tiap 21 hari

25 IV 10 IV 8 – 20 (dosis total) PO

1–3 1 1–4

Tiap 28 hari

202



Monoclonal antibody : Rituximab (Rituxan, Mabtera) Merupakan anti CD20 monoclonal antibody dengan efek sitotoksik melalui aktivasi komplemen, antibody-dependent cytotoxic cells dan efek langsung terhadap signal intraselular. Indikasi : penderita low grade atau follicular CD20 positif Limfoma nonHodgkin yang relaps atau refrakter. Dosis : 375 mg/m2 IV, hari 1, 8, 15 dan 22.



Interferon  Indikasi : follicular lymphoma (respon 40-60 %) Dosis : 2 – 3 juta unit 3 kali seminggu



Radioterapi : Indikasi : Paliatif : bulky disease dan untuk mengatasi nyeri atau obstruksi limited’ stadium III (asimtomatik, < 5 lokasi yang terlibat, tanpa bulky disease)

Terapi Limfoma Maligna Non Hodgkin Relaps : Penderita dengan status performance baik direkomendasikan untuk SCT (stem cell transplantation) atau transplantasi alogenik. Pada sebagian besar penderita dapat dipertimbangkan regimen terapi relaps konvensional. Pada penderita dengan status performance kurang baik dapat diberikan monoterapi paliatif (mitoxantrone, etoposide, fludarabine) atau seperti limfoma derajat rendah.

203

Kemoterapi Limfoma Maligna Non Hodgkin Relaps : Regimen Dexa-BEAM (dengan G-CSF) - Dexamethazone - BCNU - Etoposide - Ara –C - Melphalan IMVP-16 - Ifosfamide(+ mesna) - Methotrexate - Etoposide DIZE - Dexamethazone - Ifosfamide (+mesna) - Idarubicin - Etoposide DICE - Dexamethazone - Ifosfamide - Cisplatin - Etoposide - Mesna

CEPP-Bleo - Cyclophosphamide - Etoposide - Prednison - Procarbazine - Bleomycin

Dosis

Hari Pemberian

Frekuensi

3 x 8 mg PO 60 mg/m2 infus (30 menit) 75-150 mg/m2 infus (30 menit) 2x100 mg/m2 (infus 30 menit, tiap 12 jam) 20 mg/m2 (infus 5 menit)

1 – 10 2

1000 mg/m2 IV 30 mg/m2 IV 100 mg/m2 infus (60 menit)

1–5 3, 10 1–3

Tiap 21 hari

20 mg IV 1000 mg/m2 infus kontinu 8 mg/m2 infus (15 menit) 60 mg/m2 infus kontinu

1–4 1–4

Tiap 28 hari

10 mg IV tiap 6 jam 1 gram/m2 IV 15 menit 25 mg/m2 IV 60 menit 100 mg/m2 IV 60 mwnit 200 mg/m2 IV 5 – 10 menit sebelum ifosfamide 300 mg/m2 IV 15 menit, tiap 8 jam

1–4 1–4 1–4 1–4 1–4

600 mg/m2 IV 70 mg/m2 IV 60 mg/m2 PO 60 mg/m2 PO 15 mg/m2 IV

4–7

Pemberian diulang setelah rekoveri hematologis

4–7 3

1, 2 1–4 Tiap 28 hari

1 – 4, sampai hari 5 1, 8 1, 2, 3 1 – 10 1 – 10 1, 15

Tiap 28 hari

204

Terapi Tipe Khusus Limfoma Maligna Non Hodgkin : 1. Agressif MCL (Mantle cell lymphoma) Merupakan B-cell lymphoma yang mempunyai prognosis buruk, berasal dari limfosit CD 5+, CD 20 +, CD 23 -. Tipe ini berhubungan dengan translokasi t (11;14) yang mengakibatkan gangguan regulasi cyclin D1 (promotor siklus sel). Terapi Agresif MCL dengan kemoterapi standar pada umumnya tidak efektif dalam memberikan remisi jangka panjang. Regimen terapi yang direkomendasikan : HyperCVAD, high dose methotrexate plus cytarabine setiap 21 hari, diikuti transplantasi setelah 2 atau 4 siklus kemoterapi (terutama pada penderita berusia < 65 tahun) Regimen Induksi 1 (Hyper CVAD) - Cyclophosphamide - Vincristine - Doxorubicin - Dexamethazone - G-CSF Induksi 2 (dimulai segera setelah rekoveri induksi 1) - Methotrexate - Leucovorin - Cytarabine *

Dosis 300 mg/m2 IV tiap 12 jam 2 mg IV 25 mg/m2 infus 24 jam 40 mg IV/PO 5 ug/kg IV/SC/hari

200 mg IV bolus, diikuti 800 mg/m2 infus 24 jam 50 mg PO 24 jam setelah methotrexate, diikuti 15 mgPO setiap 6 jam (8 dosis) 3000 mg/m2 infus (1 jam) setiap 12 jam ( 4 dosis)

Hari Pemberian 1–3 4, 11 4, 5 1 – 4, 11 – 14 6 sampai granulosit > 4500/ul 1 2,3 2,3

Keterangan : * : pada penderita usia > 60 tahun atau serum keatinin > 1,5 mg% dosis diturunkan menjadi 1000 mg/m2

2.

Lymphoblastic lymphoma Penderita lymphoblastic lymphoma

dengan faktor prognosis (keterlibatan sumsum tulang, susunan syaraf pusat, peningkatan direkomendasikan untuk transplantasi otologus atau alogenik kemoterapi dengan regimen yang lebih intensif. Pada penderita tanpa prognosis buruk direkomendasika regimen : 1 bulan induksi, 1 profilaksis susunan syaraf pusat, 3 bulan konsolidasi dan 7 bulan

buruk LDH) atau faktor bulan terapi

205

pemeliharaan sebagai berikut : Regimen  Cyclophosphamide

Dosis 400 mg/m2 PO selama 3 hari

Minggu Pemberian 1, 4, 9, 12, 15, 18

 Doxorubicin

50 mg/m2 IV

1, 4, 9, 12, 15, 18

 Vincristine

2 mg IV

1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 18

 Prednisone

40

 Profilaksis SSP: - Whole brain RT - Methotrexate

2400 cGy dalam 12 fraksi 12 mg intratekal (6 dosis)

antara minggu 4 – 9 antara minggu 4 – 9

6000 u/m2 IM (maks 10000U) sebanyak 5 dosis

pada awal profilaksis SSP

30 mg/m2 PO/minggu 75 mg/m2 PO/hari

23 – 52 23 – 52

 L-Asparaginase  Terapi pemeliharaan: - Methotrexate - 6-mercaptopurine 3.

mg/m2/hari

selama 6 minggu (tap off), kemudian selama 5 hari pada minggu 9, 12, 15, 18

Mycosis fungoides dan Sezary syndrome Merupakan cutaneous T cell lymphoma (kelainan limfoproliferatif kulit maligna dari sel T helper /CD 4). Presentasi kelainan dermatologis dapat berupa plak terlokalisasi yang berkembang menjadi nodul tumor pada Mycosis fungoides dan eritrodema eksfoliatif difus pada Sezary syndrome.  Stadium penyakit : Stadium I (tanpa limfadenopati) :  Stadium IA plak terlokalisasi  Stadium IB plak generalisata Stadium II (tanpa keterlibatan histologi kelenjar getah bening) :  Stadium II A plak terlokalisasi/generalisata dengan limfadenopati  Stadium II B tumor kutaneus dengan/tanpa limfadenopati Stadium III : Eritroderma generalisata dengan/tanpa limfadenopati tetapi tanpa keterlibatan histologis kelenjar getah bening atau viscera Stadium IV : Keterlibatan histologis kelenjara getah bening atau viscera  Terapi : a. Keterlibatan kulit :  Kemoterapi topikal : nitrogen mustard  Electron-beam radioterapi  Psoralen with ultraviolet light (PUVA)  Retinoid

206

b.

c. d. e. f. 4.

Kemoterapi sistemik : Sistemik kemoterapi direkomendasikan pada penderita yang disertai manifestasi ekstrakutaneus, dapat diberikan kemoterapi tunggal (doxorubicin, cyclophosphamide, methotrexate atau bleomycin) atau kombinasi Purine analogues :2-deoxycoformycin (pentostatin), cladibrine, fludarabine Interferon -  : 12 juta unit 3 kali/minggu (kombinasi dengan PUVA) Denilukin diftitox Terapi antibody

Primary CNS lymphoma

Merupakan limfoma Sel limfosit B high grade ( large cell, immunoblastic) Terapi :  Kortikosteroid  Radioterapi intrakranial 4000 – 5000 cGy dengan boster 1000 – 1500 cGy pada daerah tumor.  Kemoterapi : Regimen Kemoterapi Primary CNS Lymphoma :

Regimen Methotrexate Methotrexate Dexamethazone Radioterapi whole-brain Cytarabin

5.

Dosis 1 gr/m2 IV 12 mg/kali (Omaya reservoir) 16 mg/hari 400 cGy dengan 1440 cGy boster 3 gr/m2 IV/hari selama 2 hari

Jadwal Pemberian Hari 1, 8 Hari 1, 4, 8, 11, 15, 18 Tapering pada hari ke 18 Sesudah hari ke 18 Setelah 3 minggu istirahat, diulang dalam 3 minggu

Primary gastrointestinal lymphoma (PGL)

Merupakan kelainan ekstranodal yang paling sering ditemukan, dapat terjadi di lambung, usus halus dan usus besar. Terapi :  Operatif : untuk diagnosis dan terapi komplikasi  Kemoterapi : pada intermediate/high grade

207

 Eradikasi Helicobacter pylori : pada gastric MALToma : Regimen : diberikan selama 2 minggu Clarithromycin 2 x 250 mg, Metronidazole 2 x 500 mg, omeprazole 2 x 20 mg Atau Tetracycline 4 x 500 mg, Metronidazole 4 x 250 mg, Pepto-Bismol 4 x 2 sendok makan Metronidazole atau tetracycline dapat diganti dengan amoksisilin 6.

Burkitt lymphoma

Merupakan subtipe dari small noncleaved cell high grade NHL. Terdiri dari tipe endemik (Afrika) dan sporadik. Gambaran Klinis Lymphoma Burkitt :

Gambaran klinis Hubungan dengan virus Ebstein Barr Translokasi kromosom Lokasi tumor

Endemik (Afrika) Ya

Sporadik Jarang

t(8;14), sering Rahang, orbita

Keterlibatan kelenjar getah bening Terapi Relaps

Jarang Siklofosfamid Kemungkinan survival

t (8;14), sering Abdomen, traktus gastrointestinal, sumsum tulang Sering Kemoterapi kombinasi Prognosis buruk

Rekomendasi Terapi Burkitt’s Lymphoma Menurut NCCN 2006 : Klinis Low risk - LDH normal - Reseksi komplit lesi abdominal atau satu lokasi ekstraabdominal

Terapi Clinical trial atau Kemoterapi kombinasi + Rituximab (termasuk intensive alkylating agents, anthacycline, kemoterpi intratekal, High dose methotrexate)

High risk

Clinical trial atau Kemoterapi kombinasi + Rituximab

208

Regimen Kemoterapi Yang Direkomendasikan Untuk Burkitt’s Lymphoma : Low risk CODOX-M Hyper-CVAD

High Risk CODOX-M/IVAC Hyper-CVAD

Regimen Kemoterapi High Grade Small Noncleaved Cell NHL (CODOX-M/IVAC) : Regimen Regimen A : Codox-M :  Cyclophosphamide  Vincristine  Doxorubicin  Methotrexate

 Cytarabine  CSF Regimen B : IVAC  Ifosfamide  Etoposide  Cytarabine  Methotrexate  CSF

Dosis (mg/m2) 800 IV 200 IV 1, 5 IV 40 IV 1200 IV (1 jam), kemudian 240/jam selama 23 jam 12 (dosis total ) IT 70 (dosis total) IV 1 kali/hari

1500 IV (1 – 2 jam) 60 IV 2000 IV (1 – 2 jam) 12 (dosis total) IT 1 kali/hari

Jadwal pemberian 1 2–5 1, 8 1 10

Frekwensi 2 siklus kemudian bergantian dengan regimen B

15 1, 3 13, sampai ANC > 1000 1–5 1–5 1, 2 5 7, sampai ANC > 1000

2 siklus, kemudian bergantian dengan regimen A

209

Rekomendasi terapi untuk limfoma maligna Hodgkin (Classical Hodgkin disease : nodular sclerosis, mixed cellularity, lymphocyte depletion, lymphocyte rich) menurut NCCN 2006 : Klinis Stadium IA-IIA - non bulky - bulky

Rekomendasi terapi Kemoterapi + IFRT atau subtotal lymphoid irradiation atau mantle radiation atau kemoterapi ( bila ada kontraindikasi radioterapi) Kemoterapi + IFRT

Stadium IB-IIB - non bulky - bulky

Kemoterapi + RT (involved nodal region) atau kemoterapi Kemoterapi + IFRT

Stadium IIIA,IIIB,IV - non bulky - bulky

Kemoterapi (ABVD) atau kemoterapi/radioterapi (Stanvord V) Kemoterapi + Radioterapi pada daerah bulky

Regimen Kemoterapi Untuk Limfoma Hodgkin (Classical) : Klinis Stadium I-II - non bulky - bulky Stadium III-IV

Regimen kemoterapi ABVD 4 siklus + 2 silkus setelah respon komplit (bila tanpa radiasi) Stanvord V 2 siklus ( 8 minggu) ABVD 4-6 siklus Stanvord V 3 siklus (12 minggu) ABVD 6-8 siklus Stanvord V 3 siklus (12 minggu) BEACOPP 8 siklus

Rekomendasi Terapi Limfoma Hodgkin : Nodular Lymphocyte Predominant Menurut NCCN 2006 : Klinis Stadium IA Stadium IIA Stadium I-IIB Stadium III-IVA Stadium III-IVB

Rekomendasi terapi IF/regional radioterapi atau observasi IFRT/regional radioterapi atau kemoterapi + IFRT atau observasi Kemoterapi + IFRT Kemoterapi + radioterapi atau observasi atau radioterapi lokal atau rituximab Kemoterapi + radioterapi atau rituximab 210

Kriteria Respon Untuk Limfoma II : Limfoma Maligna Hodgkin Rekomendasi Terapi : Kelompok Stadium dini (favorable)

Stadium CS I-IIA /B tanpa faktor risiko

Rekomendasi EFRT (30 – 36 Gy) atau 4 – 6 siklus kemoterapi a + IFRT (20 – 36 Gy)

Stadium dini (unfavorable)

CS I-II A/B + RF

4 – 6 siklus kemoterapi b + IFRT 20 – 36 Gy)

CS IIB + RF; CS IIIA/B CS IV A/B

6 – 8 siklus kemoterapi c + RT (20 – 36Gy) pada residual limfoma dan bulky disease

Stadium lanjut Ket :

CS EFRT IFRT RF

RT a b c

: : : :

clinical stage extended-field radiotherapy involved-field radiotherapy Risk factor : GHSG (German Hodgkin’s Lymphoma Study Group) :  A : massa mediastinal yang besar  B : ekstranodal  C : peningkatan laju endap darah (≥ 50 tanpa gejala B, ≥ 30 dengan gejala B)  D : ≥ 3 regio EORTC/GELA (European Organization for Research and Treatment of Carcinoma/Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte) :  A :massa mediastinal yang besar  B : usia ≥ 50 tahun  C : peningkatan laju endap darah  D : ≥ 4 regio : radiotherapy : ABVD, EBVP atau VBM : ABVD, Stanford V atau MOPP/ABV : ABVD,MOPP/ABV,ChlVPP/EVA atau BEACOPP escalated

211

Regimen Kemoterapi Limfoma Maligna Hodgkin : Regimen MOPP : - Mechloretamine - Oncovin - Procarbazine - Prednisone COPP : - Cyclophosphamide - Oncovin - Procarbazine - Prednisone LOPP : - Leukeran - Oncovin - Procarbazine - Prednisone ABVD : - Adriamycin - Bleomycin - Vinblastine - Dacarbazine MOPP/ABV Hybrid : - Mechlorethamine - Oncovin - Procarbazine - Prednisone - Adriamycin - Bleomycin - Vinblastine BEACOPP (baseline) : - Bleomycin - Etoposide - Adriamycin - Cyclophosphamide - Oncovin - Procarbazine - Prednisone

Dosis (mg/m2)

Pemberian

Jadwal (hari)

6 1,4 100 40

IV IV PO PO

1, 8 1, 8 1 – 14 1 – 14

650 1,4 100 40

IV IV PO PO

1, 8 1, 8 1 – 14 1 – 14

10 (total) 1,4 100 25

PO IV PO PO

1 – 10 1, 8 1 – 10 1 – 14

25 10 6 375

IV IV IV IV

1, 15 1, 15 1, 15 1, 15

6 1,4 100 40 35 10 36

IV IV PO PO IV IV IV

1 1 1–7 1 – 14 8 8 8

10 100 25 650 1,4 100 40

IV IV IV IV IV PO PO

8 1–3 1 1 8 1–7 1 – 14

Siklus (hari) 21

28

28

28

28

21

212

BEACOPP (escalated) : - Bleomycin - Etoposide - Adriamycin - Cyclophosphamide - Oncovin - Procarbazine - Prednisone - G-CSF ChIVPP/EVA : - Chlorambucil - Vinblastine - Procarbazine - Prednisolone - Etoposide - Vincristine - Adriamycin ChIVPP/PABIOE : - Chlorambucil - Vinblastine - Procarbazine - Prednisolone - Adriamycin - Bleomycin - Vincristine - Etoposide Stanford V : - Mechlorethamine - Adriamycin - Vinblastine - Vincristine - Bleomycin - Etoposide - Prednisone - G-CSF VAPEC-B : - Vincristine - Adriamycin - Prednisolone - Etoposide - Cyclophosphamide - Bleomycin

21 10 200 35 1250 1,4 100 40 +

IV IV IV IV IV PO PO SC

8 1–3 1 1 8 1–7 1 – 14 8+

10 (total) 10 (total) 150 (total) 50 (total) 200 2 (total) 50

PO IV PO PO IV IV IV

1–7 1 1–7 1–7 8 8 8

6 6 100 30 40 10 1,4 200

PO IV PO PO IV IV IV PO

1 – 14 1, 8 1 – 14, 29 – 43 1 – 14 29 29, 36 29, 36 30 – 32

6 25 6 1,4 5 60 x 2 40 -

IV IV IV IV IV IV IV SC

Minggu 1, 5, 9 Minggu 1, 3, 5, 9, 11 Minggu 1, 3, 5, 9, 11 Minggu 2, 4, 6, 8, 10, 12 Minggu 2, 4, 6, 8, 10, 12 Minggu 3, 7, 11 Minggu 1 – 10 Reduksi dosis/penundaan

1,4 35 50 75 – 100 x 5 350 10

IV IV PO PO IV IV

Minggu 2, 4, 6, 8, 10 Minggu 1, 3, 5, 7, 9, 11 Minggu 1 – 6 Minggu 3, 7, 11 Minggu 1, 5, 9 Minggu 2, 4, 6, 8, 10

21

50

12 minggu

11 minggu

213

Rekomendasi Terapi untuk Limfoma Maligna Hodgkin Relaps dan Progresif Primer : Relaps Relaps setelah radioterapi Nodal relaps (CS I + II) g. tanpa symptom B h. tanpa radioterapi sebelumnya Progresif primer Relaps dini Relaps lanjut Ket :

Terapi Kemoterapi konvensional Salvage radioterapi HDCT + ASCT HDCT + ASCT HDCT + ASCT

ASCT : autologous stem cell transplantation ; CS : clinical stage HDCT : high-dose chemotherapy

High dose chemotherapy (HDCT) diikuti PBSCT (Peripheral blood stem cell transplantation) :  Regimen : CVB : Cyclophosphamide, BCNU, VP 16 (etoposide) BEAM : BCNU, Etoposide, Cytarabine (arabinoside), Melphalan. Prinsip kemoterapi salvage pada limfoma Hodgkin relaps : Pemilihan regimen kemoterapi lini kedua bergantung kepada pola relaps dan pengobatan sebelumnya :  Regimen kemoterapi salvage yang digunakan sebelum transplantasi adalah ICE (ifosfamide, carboplatin, etoposide), DHAP (dexamethasone, cisplatin, high-dose cytarabine), ESHAP (etoposied, methylprednisolone, high-dose cytarabine, cisplatin)  Beberapa penelitian menunjukkan bahwa pada late relapse penderita tertentu dapat diberikan regimen yang sama dengan yang digunakan pada waktu induksi remisi  Kegagalan pada waktu terapi induksi dan early relaps memerlukan regimen kemoterapi dengan obat yang berbeda dengan kemoterapi sebelumnya dengan kemoterapi dosis tinggu disertai stem-cell rescue. Regimen yang dapat digunakan : Mini-BEAM, MINE, VIM-D dan EVA.

214

Regimen Kemoterapi Salvage untuk Limfoma Maligna Hodgkin dan Non-Hodgkin Relaps : Regimen CEP : - Lomustine - Etoposide - Prednimustine CEPP-B : - Cyclophosphamide - Etoposide - Bleomycin - Prednisone - Procarbazine DHAP : - Cisplatin - Cytarabin - Dexametason ESHAP : - Cisplatin - Etoposide - Cytarabin - Metilprednisolon EVA : - Etoposide - Vinblastine - Doxorubicin miniBEAM : - Carmustine - Etoposide - Cytarabine - Melphalan VAPEC-B : - Cyclophosphamide - Vincristine - Etoposide - Doxorubicin - Bleomycin - Prednisone

-

Kotrimoxazole

Dosis (mg/m2)

Pemberian

Jadwal (hari)

Siklus (hari)

80 100 60

PO PO PO

1 1–5 1–5

28

600 70 15 60 60

IV IV IV PO IV

1, 8 1–3 1, 15 1 – 10 1 – 10

28

100 2000 40 (total)

IV, 24 jam IV, 2 jam, tiap 12 jam IV

1 2 (2 dosis) 1–4

21 – 28

25 40 2000 500 (total)

IV, 24 jam IV IV, 2 jam IV

1–4 1–4 5 1–4

21 – 28

100 6 50

IV IV IV

1–3 1 1

28

60 75 100 (2 x sehari) 20 – 30

IV IV IV

1 2–5 2–5

28

PO

6

IV IV IV IV IV PO

1 8, 22 15 – 19 1, 15 8 6 minggu

PO PO

6 minggu

350 1,4 100 35 10 50 (total), kemudian 25 (total) 2 tablet (2 kali/hari)

21

215

MINE : - Ifosfamide - Etoposide - Mitoxantrone - Mesna

1330 65 8 1330 500

ICE : - Etoposide - Carboplatin -

100 AUC 5, max 800 mg 5000

Ifosfamide

IV, 1 jam IV IV IV, 1 jam (dengan ifosfamide) PO, 4 jam setelah ifosfamide

1–3 1–3 1 1–3

21 – 28

IV IV

1–3 2

IV, 24 jam dengan mesna

2

Tiap 14 hari sebanyak 3 siklus, dengan G-CSF

Rituximab : - Rituximab

375

IV

1

Tiap 7 hari, sebanyak 8 kali

R-ICE : - Rituximab

375

IV

-

Ifosfamide

5000

Carboplatin

-

Etoposide

AUC = 5, max 800 mg 100

Tiap 14 hari, dengan G-CSF

-

IV, 24 jam dengan mesna IV

d-2 (siklus 1), d1 4

IV

4 3–5

Kriteria Respon Terapi (NCCN 2006) : Kategori Respon Respon komplit Repon komplit (CRu)

Pemeriksaan Fisik Normal Normal Normal

Kelenjar Getah Bening Normal Normal Normal

Respon partial

Normal Normal

Normal Pengurangan > 50 % Pengurangan > 50 % Timbul lesi baru atau membesar

Relaps/progresi

Pengurangan ukuran hati/lien Pembesaran hati/lien, timbul lesi baru

Massa Kelenjar Getah Bening Normal Normal Pengurangan > 75% Normal Pengurangan > 50% Pengurangan > 50% Timbul lesi baru atau membesar

Sumsum Tulang Normal Indeterminate Normal/ indeterminate Positif irelevan irelevan Muncul kembali

216

Prognosis : Faktor-faktor yang mempengaruhi buruknya prognosis : 1. Limfoma maligna non Hodgkin : IPI (international prognosis index) untuk semua pasien Faktor (masing-masing diberi nilai 1) :  Usia > 60 tahun  Karnofsky indeks < 80 %  Stadium > II  Peningkatan LDH  > 1 ekstranodal Skor : 0–1 2 3 4–5

: : : :

low risk low-intermediate risk high-intermediate risk high risk

Age-adjusted IPI : untuk pasien < 60 tahun :  Stadium III atau IV  Serum LDH > 1 kali normal  Performans status 2-4 Skor :  Low 0  Low /intermediate 1  High/intermediate 2  High 3 Hubungan Faktor Prognosis, Respon Terapi, Relaps dan Kelangsungan Hidup : Grup risiko Low Low-intermediate High-intermediate High

Remisi komplit (%) 87 67 55 44

RFS (%) 5 tahun 70 50 49 40

Kelangsungan hidup (%) 5 tahun 73 51 43 26

Ket : RFS : relaps free survival

Catatan : Pada follicular lymphoma dipakai FLIPI ( Follicular lymphoma International Prognosis Index ) sebagai berikut (masing-masing diberi nilai 1) :  Usia ≥ 60 tahun  Ann Arbor stage III-IV  Kadar Hb < 12 gr/dL  Kadar LDH serum > ULN ( upper limit of normal)  Jumlah lokasi nodal ≥5 217

Kelompok Risiko Berdasarkan Skor FLIPI : Kelompok risiko Low Intermediate High

Jumlah faktor 0-1 2 >3

Kelangsungan Hidup Penderita Limfoma Folikular Berdasarkan Skor FLIPI : Skor

Kelompok risiko

Kelangsungan hidup 5 tahun (%)

0-1 2 ≥3

Low Intermediate High

91 78 52

2.

Kelangsungan hidup 10 tahun (%) 71 51 36

Limfoma maligna Hodgkin : Faktor buruknya prognosis : stadium dini  Bulky disease Massa mediastinum (foto toraks) dengan perbandingan ukuran maksimum massa dan diameter maksimum intratorak > 1/3 Massa mediastinum > 35% diameter toraks pada vertebra Torakal 5 – 6 Ukuran massa > 10 cm ( CT scan)  Laju endap darah > 50 (pada penderita asimptomatik)  > 3 lokasi  Simptom B Faktor buruknya prognosis : stadium lanjut.

-

Risiko relatif untuk terjadinya relaps Jenis kelamin laki-laki - 1,35 Usia > 45 tahun - 1,39 Stadium IV - 1,26 Hb < 10,5 gr% - 1,35 Lekosit > 15000/mm3 - 1,41 Limfosit < 600/mm3 atau < 8 % lekosit - 1,38 Serum albumin < 4 gr% - 1,49 Penderita tanpa faktor prognosis buruk mempunyai 84% freedom from progression. Setiap adanya 1 faktor prognosis buruk menurunkan freedom from progression sebesar 8%. 218

KANKER PAYUDARA

Kanker payudara merupakan kanker kedua terbanyak setelah kanker leher rahim pada wanita Indonesia. Berbeda dengan di negara barat, sebagian besar penderita datang dalam stadium lanjut. Hal ini disebabkan antara lain karema mamografi belum menjadi pemeriksaan yang rutin dilakukan untuk penapisan. Data dari Amerika Serikat menyebutkan bahwa pada tahun 2007, sekitar 178.480 wanita akan menderita kanker payudara, dan 40.460 akan meninggal karena penyakit ini. Data ini sangat berbeda dengan populasi di Asia, dimana insidensi kanker payudara tidak sebanyak di Amerika dan Eropa. Walaupun demikian di Indonesia ada kecenderungan peningkatan prevalensi kanker payudara. Sekitar 50% kasus kanker payudara dapat diketahui faktor risikonya, antara lain : usia saat menarche, menopause, paritas, riwayat keluarga dan genetik, pola hidup, etnis, riwayat menyusui, serta penggunaan obat-obat hormon (kontrasepsi dan terapi sulih hormon) dan pernah menderita tumor jinak payudara sebelumnya. Dengan diketahuinya faktor-faktor risiko ini, sebenarnya dapat diidentifikasi wanita berisiko tinggi terkena kanker payudara, sehingga upaya deteksi dini dapat lebih ditingkatkan. (Lihat Tabel 1. Variabel Faktor Risiko pada Kanker Payudara) Disamping faktor risiko diatas, beberapa faktor lain diduga turut berperan dalam terjadinya kanker payudara, walaupun bukti klinis masih diperdebatkan. Faktorfaktor tersebut, antara lain: diet tinggi lemak, asupan kalsium yang rendah, rokok, abortus, paparan radiasi, obat anti inflamasi non-steroid, penggunaan antibiotik jangka lama.

219

Diagnosis : Ditegakkan berdasarkan pemeriksaan fisik, pencitraan dan histopatologi. Walaupun lebih dari 80% benjolan di payudara merupakan tumor jinak, tetap diperlukan pemeriksaan-pemeriksaan di bawah ini untuk memastikan apakah benjolan tersebut ganas atau jinak. 1. Mamografi  Dari studi terhadap 41.427 wanita yang dicurigai menderita kanker payudara, 6279 diantaranya terdeteksi menderita kanker (nilai prediksi positif 21.8%, sensitifitas 85.8%, Spesifisitas 87.7%)  Sensitivitas berkurang sesuai dengan bertambahnya densitas kelenjar payudara  Hasil mamografi dibuat berdasarkan kriteria dari American College of Radiology (ACR) yang dikenal sebagai BIRADS (Breast Imaging reporting and Data Systems) kategori 1 sampai dengan 6, seperti tercamtum dalam tabel dibawah ini: Kategori 0 : Memerlukan pencitraan lebih lanjut 1 : Negatif 2 : Jinak 3 : Mungkin jinak 4 : Suspek 5 : Sugestif 6 : Ganas secara histopatologi

Rekomendasi Segera lakukan USG payudara Sadari, pemantauan berkala Sadari, pemantauan berkala Ulang pencitraan 6 bulan kemudian Segera lakukan biopsi core Segera lakukan biopsi core -

Kemungkinan Ganas 0% 0% < 2% > 2 – 95% > 95% 100%

2.

Ultrasonografi payudara  Dapat menentukan apakah massa yang tampak pada mamografi berupa kistik atau hanya fibroadenoma, walaupun tidak rutin dilakukan setelah mamografi.  Sebaiknya dilakukan pada payudara yang densitas kelenjarnya padat  Berguna sebagai tuntunan saat biopsi core  Nilai prediksi positif 39,2%, sensitifitas 96,9%, spesifisitas 94,8%

3.

MRI payudara  Harus dengan kontras gadolinium, tidak dapat dengan kontras biasa  Akhir-akhir ini peranannya semakin menonjol dalam mendiagnosa kanker payudara  Dapat mendeteksi ada tidaknya lesi multisentrik, lesi di payudara kontralateral  Harus dilakukan bila penderita memilih untuk breast conserving therapy

220



4.

Sensitivitas dan spesifisitas sangat bervariasi, karena belum ada penelitian yang berskala besar dan sangat tergantung dengan teknik pemeriksaan.

Biopsi inti (core biopsy)  Jauh lebih unggul dibandingkan dengan biopsi jarum halus, karena: meghasilkan sampel yang lebih adekuat, diagnosa jauh lebih baik, dapat membedakan kanker invasif dengan in-situ.  Dengan teknik stereotaktik, hasilnya sangat akurat karena dapat diambil sampel jaringan dibeberapa tempat sekaligus  Berguna untuk mengambil lesi yang letaknya dalam pada payudara dengan densitas yang padat serta ukurannya besar.  Jauh lebih nyaman dan lebih cepat dibandingkan dengan biopsi insisi

Sebagai catatan, biopsi jarum halus sudah mulai ditinggalkan sebagai teknik untuk mendiagnosa kanker payudara, karena seringkali sampel jaringan tidak adekuat serta sering hasilnya negatif palsu (sampai dengan 32%), kecuali pada tumor yang besar dan terfiksasi pada dinding dada.

KANKER PAYUDARA STADIUM O Termasuk di dalamnya adalah Lobular Carcinoma In Situ (LCIS) dan Ductal Carcinoma In Situ (DCIS) serta Paget’s disease of the nipple LCIS :  Istilah yang lebih tepat : lobular neoplasia, karena berasal dari lobulus sampai ductus terminalis kelenjar payudara.  Sebagian besar kasus tidak teraba adanya massa sehingga tidak memberikan gambaran yang konsisten pada mamografi  Sering ditemukan saat biopsi atas indikasi lainnya  Insidensi puncak pada usia 45 tahun ,menurun setelah menopause  90% ditemukan pada pre menopause  Jenis ini 60 – 80% bersifat multisentrik, 23 – 35% ditemukan pada payudara kontralateral  Biasanya estrogen reseptor (ER)   Kemungkinan menjadi ganas sekitar 7 – 18x populasi normal, 20 – 37% kasus menjadi ganas setelah 15 tahun  Pengelolaan LCIS belum seragam, ada yang mengatakan cukup observasi saja, mastektomi profilaktik, atau kemoterapi pencegahan menggunakan modulator reseptor estrogen selektif (SERM = Selective estrogen receptor

modulator).

221





 

Dari penelitian NSABP P-1 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation), dan STAR (Study of Tamoxifen And Raloxifen) ternyata penggunaan SERM - baik tamoksifen 20mg/hari maupun raloksifen 60mg/hari - dapat menurunkan kejadian kanker payudara secara signifikan, antara 56 – 64%. Mastektomi profilaktik harus dilakukan pada kedua payudara, mengingat risiko LCIS pada payudara kontralateral. Data yang ada belum dapat meyakinkan para ahli mengenai hal ini. Satu studi metaanalisis menyimpulkan mastektomi profilaktik tidak menurunkan mortalitas secara bermakna. Cara ini hanya boleh digunakan sebagai alternatif bila penderita tidak mau minum tamoksifen atau raloksifen. Penderita LCIS tidak perlu diberi adjuvan kemoterapi maupun radioterapi. Tabel Gail model pada apendiks 1 dapat digunakan untuk menilai risiko perubahan dari LCIS menjadi kanker payudara dalam waktu 5 tahun yang akan datang, walaupun belum tentu dapat digunakan untuk populasi Indonesia.

DCIS :  Per definisi DCIS merupakan kelainan yang terbatas pada duktuli kelenjar payudara, baik intralobular maupun ekstralobuler, dengan tingkatan invasi yang berbeda-beda tergantung dari : derajat histopatologi, ukuran tumor, dan usia.  Insidensinya 10 tahun lebih tua daripada LCIS, yakni sekitar 54 – 56 tahun  Penderita sering meraba massa, nyeri, atau nipple dischange yang kemerahan  Sekitar 25 – 50% akan menjadi kanker payudara duktal invasif. Timbul sekitar 10 tahun setelah diagnosis DCIS.  Faktor risiko untuk DCIS tidak berbeda dengan kanker payudara pada umumnya, yakni mutasi gen BRCA-1, BRCA-2, dan familial cancer  Diagnosis:  Sebaiknya dengan MRI payudara, mengingat pada mamografi konvensional sering tidak terdeteksi ciri-ciri keganasan, yakni ditemukannya mikrokalsifikasi yang membentuk kluster pleoformik berbentuk linier atau segmental. MRI juga berguna untuk melihat ada tidaknya tumor mltisentrik dan lesi kontralateral.  Biopsi jarum halus tidak boleh digunakan untuk mendiagnosa DCIS, karena tidak dapat membedakan antara invasif duktal dengan DCIS. Demikian juga core-biopsy, kecuali dengan teknik stereotaktik biopsi vakum menggunakan MAMMOTOME®  Histopatologi sangat bervariasi dari solid, cribriformis, papiler dan komedo. Sehingga ada yang membagi menjadi komedo dan non-komedo karsinoma. Bentuk komedo mempunyai karakteristik yang lebih ganas, dengan tingkat proliferasi cepat. Pembagian ini mulai banyak ditinggalkan, karena BCT (breast conserving treatment/therapy) sudah menggantikan mastektomi radikal dalam pengelolaan DCIS. 222

Sampai saat ini terdapat 3 kalsifikasi DCIS berdasarkan histopatologinya, walaupun belum disepakati klasifikasi mana yang dipakai. Lagios* Low grade

  

 

Van Nuys

Intermediate grade

Non-high grade without necrosis Non-high grade with necrosis

High grade

High grade

European Well differentiated Intermediately differentiated Poorly differentiated

Faktor prognostik pada DCIS:  Derajat keganasan dan subtipe histopatologi  Tepi sayatan, minimal 10mm dari tumor  Invasi mikro (Definisi AJCC : ekstensi sel-sel kanker antara membrana basalis dan jaringan sekitarnya tidak mengandung fokus yang diameternya melebihi 1mm)  Status HER-2/neu, bila positif sering terjadi rekurensi lokal dan bermetastasis lebih cepat. Terapi standar yang dianut seperti saat ini adalah BCT yang terdiri dari lumpektomi + deseksi kelenjar aksila + radioterapi. Penelitian retrospektif – multisenter menyebutkan hanya 1 – 2% kasus yang disertai metastasis kelenjar getah bening, oleh karena itu tidak perlu dilakukan diseksi kelenjar aksila Dari suatu penelitian terhadap 469 pasien, ternyata radioterapi tidak menurunkan insidensi rekurensi lokal pada penderita-penderita yang eksisinya luas (> 10 mm) dengan tepi sayatan bebas tumor.Tetapi hal ini masih memerlukan penelitian lebih lanjut. Peranan biopsi sentinel pada DCIS masih kontroversi Tamoxifen sebagai kemoterapi pencegahan : Data dari NSABP – B24 menyimpulkan bahwa penderita DCIS yang diberi Tamoxifen 6.0% menjadi ganas, sedangkan yang tidak diberi tamoxifen 9.3%. Sebaliknya, data dari Eropa UK/ANZ menyimpilkan bahwa tamoksifen tak bermanfaat pada DCIS.

223



Untuk memudahkan pilihan terapi, sering digunakan indeks prognostik dari Van Nuys, seperti tampak pada tabel dibawah ini:

1 = < 15 mm

Batas sayatan 1 => 10 mm

2 = 16 – 40 mm

2 = 1 – 9 mm

3 = > 41 mm

3 = < 1 mm

Ukuran

Patologi 1 = Derajat 1 atau 2 tanpa komedonekrosis 2 = Derajat 1 atau 2 dengan komedonekrosis 3 = Derajat 3 dengan atau tanpa nekrosis

Usia 1 = > 60 tahun 2 = 40 – 60 tahun 3 = < 40 tahun

Skor 4 – 6 : lumpektomi saja, 7 – 9 : lumpektomi + radioterapi, 10 – 12 : BCT Indeks prognostik ini tidak dapat diterapkan pada setiap kasus, keputusan klinikus dan penderita masih tetap menjadi dasar pertimbangan untuk pengelolaan DCIS

Tabel 1. Kontra indikasi BCT Absolut :  Tumor multisentrik  Mikrokalsifikasi difus  Hamil  Margin positif dan persisten  Pernah diradiasi sebelumnya Relatif :  Ukuran tumor cukup besar dibandingkan ukuran payudara  Lokasi tumor di tengah atau sub areoler  Terdapat penyakit kolagen, kecuali artritis rematoid

224

KANKER PAYUDARA STADIUM I Pilihan terapi pada stadium ini ditentukan oleh: 1. Kelenjar getah bening Keterlbatan kelenjar erupakan indikator metastasis jauh dan rekurensi. Dulu, terapi ajuvan sistemik tidak diberikan pada stadium I. Tetapi saat ini terbukti bahwa terapi ajuvant sistemik dapat meningkatkan masa bebas penyakit dan kelangsungan hidup penderita secara bermakna. Kemoterapi ajuvan harus diberikan pada tumor > 1 cm, dengan ER negatip walaupun tidak terdapat metastase ke kelenjar (N0) 2. Ukuran dan ekstensi tumor. 3. Gambaran histopatologi 4. Reseptor hormon Semua penderita kanker payudara diharuskan memeriksakan status reseptor hormon pada tumornya, karena status hormonal merupakan faktor prediktif sekaligus faktor prognostik, disamping itu ER negatif pada umumnya lebih sensitif terhadap kemoterapi. 5. Status Her2/neu Seperti halnya ER dan PR, saat ini HER-2/neu sudah disepakati sebagai faktor prediktif serta faktor prognostik pada kanker payudara, dan umumnya tidak responsif dengan terapi hormonal walaupun ER-nya positif. Sebaliknya menunjukkan respon yang baik terhadap taksan dan antrasiklin. 6. Usia Berdasarkan faktor-faktor tersebut diatas, pada konsensus St. Gallen 2005 penderita kanker payudara dini dibagi menjadi 3 kelompok, seprti tampak pada tabel dibawah ini: Kelompok risiko rendah Kelompok risiko sedang

Kelompok risiko tinggi

Kelenjar negatif disertai semua keadaan dibawah ini: pT ≥ 2 cm, histologi Grade 1, tidak ditemukan invasi limfo-vaskuler, HER-2/neu negatif, dan usia ≥ 35 tahun Kelenjar negatif disertai salah satu keadaan dibawah ini: pT ≥ 2 cm, histologi Grade 2 – 3, ditemukan invasi limfo-vaskuler, HER-2/neu +++ (IHC) atau + (FISH), dan usia < 35 tahun Kelenjar positif (1 – 3 buah) tanpa HER-2/neu +++ (IHC) atau + (FISH) Kelenjar positif (1 – 3 buah) disertai HER-2/neu +++ (IHC) atau + (FISH) Kelenjar postif ≥ 4 buah

Keterangan: pT = patgological tumor size (yaitu ukuran dari komponen invasif, bukan ukuran tumor secara makroskopik) ; IHC = Immunohistochemistry, FISH = Fluorescent insitu hybridization. Pengelompokan berdasarkan risiko ini tidak berubah dan masih digunakan pada konsensus St Gallen 2007.

225

Akhir-akhir ini mulai banyak digunakan pemeriksaan Oncotype DX dari blok parafin. Data yang ada menunjukkan bahwa pemeriksaan ini dapat digunakan untuk stratifikasi penderita kanker payudara ER positif tanpa keterlibatan kelenjar sebagai berikut :  Skor rekurensi rendah : Cukup dengan terapi hormonal  Skor rekurensi sedang : peranan kemoterapi belum jelas manfaatnya  Skor rekurensi tinggi : Memerlukan kemoterapi disamping terapi hormonal, baik konkuren maupun sekuensial. Pilihan Terapi : 1. Pembedahan Disamping mastektomi radikal, BCT dapat dilakukan pada penderita stadium I bila memenuhi kriteria sebagai berikut :  Setelah eksisi luas atau kuadranektomi, tepi sayatan harus bebas tumor, disertai diseksi kelenjar pada level I & II. (NCI, 2000). Setelah itu penderita harus di radioterapi.  Diseksi kelenjar aksila masih kontroversi.  Penderita harus diseleksi dengan cermat, seperti pada tabel 1.  Dosis radioterapi sebaiknya 180 – 200 cGy/hr sampai mencapai 4500 – 5000 cGy.  Dari literatur disebutkan bahwa penderita-penderita yang dilakukan tambahan radioterapi 1000 – 1600 cGy (sebagai booster) ternyata dapat mengurangi rekurensi lokal secara signifikan.  Apabila kelenjarnya positip, radiasi harus mengenai fossa supra klavikula dan atau kelenjar mammaria interna. Studi meta-analisis menyebutkan bahwa BCT dan mastektomi radikal yang dimodifikasi pada kanker payudara stadium I tidak berbeda bermakna dalam hal masa bebas penyakit dan kelangsungan hidup penderita.

226

2.

Terapi ajuvan sistemik Untuk Penderita dengan ER Positif :

Kelompok risiko Rendah Sedang

Tinggi

Premenopause

Postmenopause

Tam, atau GnRHa Tam ± AO, atau Tam saja, atau AO saja, atau Tam ± CMF/AC ± AO, atau CMF/AC/FAC  Tam CMF/AC/FAC  Tam, atau CMF/AC/FAC  Tam ± AO, atau CMF/AC/FAC  (AI = AO)

Tam saja, atau AI saja Tam saja, atau AI saja CMF/AC/FAC  Tam  AI, atau CMF/AC/FAC  AI CMF/AC/FAC  Tam  AI, atau CMF/AC/FAC  AI

Untuk Penderita dengan ER Tak Diketahui : Kelompok risiko Rendah Sedang

Tinggi

Premenopause

Postmenopause

Tam, atau GnRHa CMF/AC/FAC  Tam ± AO, atau Tam ± AO ± CMF/AC/FAC, atau CMF/AC/FAC  (AI + AO), atau AO saja CMF/AC/FAC  Tam, atau CMF/AC/FAC  Tam ± AO, atau CMF/AC/FAC  (AI = AO)

Tam saja, atau AI saja CMF/AC/FAC  Tam  AI, atau CMF/AC/FAC  AI CMF/AC/FAC  Tam  AI, atau CMF/AC/FAC  AI

Untuk Penderta dengan ER Negatif : Kelompok risiko Rendah Sedang Tinggi Keterangan:

ER IHC FISH AI AC AO Tam

Premenopause atau postmenopause Tak ada panduan, tergantung pilihan pasien dan atau dokter AC/CMF/FAC/ACMF/ACT/FEC100/TAC AC/CMF/FAC/ACMF/ACT/FEC100/TAC = Estrogen receptor = Immuohistochemistry = Fluorescent insitu hybridization = Aromatase inhibitor = Anthacyclin, Cyclophosphamide = Ablasi ovarium = Tamoksifen 227

CMF FAC FEC TAC

= = = =

Cycloosphamide, Methotrexate, 5-Fluorouracil 5-Fluorouracil, Anthracyclin, Cyclophosphamide 5Fluorouracyl, Epirubicin, Cyclophosphamide Taxane, anthracycline, cyclophosphamide.

Data terbaru menyebutkan bahwa pemberian kemoterapi setelah 8 – 10 minggu post operasi tidak berdampak negatip pada kelangsungan hidup dan juga terjadinya metastasis.

3.

Traztuzumab Sejak konferensi St Gallen 2005, HER-2/neu merupakan variable bebas yang eat hubungannya dengan masa bebas penyakit dan kelangsungan hidup penderita. Beberapa uji klinis yang dilakukan dengan seleksi ketat, membuktikan bahwa trastuzmab efektif sebagai terapi target pada penderita dengan HER-2/neu positif. Bahkan semua uji klinis ini telah memperlihatkan hasilnya sebelum waktu yan ditentukan saat awal penelitian, sehingga pada konsensus St Gallen 2007 semua kelompok risiko sedang dan risko tinggi dianjurkan menggunakan trastuzumab disamping kemoterapi ajuvan. Untuk lebih teliti memilih penderita yang akan diberikan trastuzumab, dianjurkan untuk mengakses Adjuvant! Online (www.adjuvantonline.com), dapat juga menggunakan pemeriksaan dengan MammaPrint atau OncotypeDX. Dosis : Pemberian tiap minggu: Dosis awal 4 mg/kg infus minimal 90 menit, mulai dengan tetesan lambat. Dosis peliharaan 2 mg/kg/minggu infus 90 menit (boleh menjadi 30 menit bila pemberian pertama ditoleransi dengan baik) sebanyak 51 kali pemberian Pemberian tiap 3 minggu Dosis awal 8 mg/kg infus minimal 90 menit, mulai dengan tetesan lambat Dosis pemeliharaan 6 mg/kg infus 90 menit (boleh menjadi 30 menit bila pemberian pertama ditoleransi dengan baik) selama 13 kali pemberian

228

KANKER PAYUDARA STADIUM II Seperti halnya kanker payudara stadium I, pilhan terapi pada stadium II-pun hampir sama. Berikut ini adalah hal-hal prinsip dalam pengelolaan kanker payudara stadium II : 1. Pembedahan mutlak diperlukan, pilhan mastektomi radikal atau BCT tergantung biologi tumor, pilihan penderita, dan atau dokternya. 2. Pada beberapa senter onkologi, diseksi kelenjar aksila dapat diminimalisir dengan tektik sentinel lymph-node dissection. Keberhasilan sangat tergantung ahli bedah onkologi yang mengerjakannya. 3. Terapi ajuvan sistemik, baik hormonal, kemoterapi maupun trastuzumab, direkomendasikan pada semua penderita kanker payudara dengan keterlibatan kelenjar, tumor > 1cm, walaupun ER positif atau PR positif 4. Terapi hormonal hanya diberikan pada penderita dengan ER positif dan atau PR positif. Penggunaan aromatase inhibitor dapat dipertimbangkan pada penderita postmenopause saja. 5. Terapi hormonal sekuensial pada penderita postmenopause :  Tamoksifen 10 mg b.i.d selama 5 tahun lalu letrozole 2.5 mg o.d  Tamoksifen 10 mg b.i.d selama 2-3 tahun lalu anastrozole 1 mg o.d sampai 5 tahun  Tamoksifen 10 mg b.i.d selama 2-3 tahun lalu exemestane 1 mg o.d sampai 5 tahun  Letrozole 2.5 mg o.d, exemestane 25 mg o.d atau anastrozole 1 mg o.d selama 5 tahun 6. Penderita premenopause dengan ER negatif tidak perlu diterapi hormonal 7. Penderita dengan ER negatif direkomendasikan pemberian kemoterapi, bila dengan keterlibatan kelenjar maka sebaiknya digunakan kombinasi taksan dan antrasiklin. 8. Pemberian Trastuzumab bersama taksan dan antrasiklin direkomendasikan pada penderita dengan keterlibatan kelenjar atau golongan risiko tinggi walaupun tanpa keterlibatan kelenjar. 9. Pada stadium II dapat dilakukan kemoterapi neo-adjuvant, terutama pada penderita yang memilih BCT. Dua penelitian yang dilakukan oleh Danish Cancer Cooperative Group dan British Columbia Trial menyimpulkan bahwa kemoterapi neo ajuvan meningkatkan masa bebas penyakit dan kelangsungan hidup pasien secara bermakna. Penelitian lain yang menggunakan tamoxifen sebelum mastektomi juga menyimpulkan hal yang sama. 10. BCT hanya dilakukan pada penderita-penderita kanker payudara stadium II yang memenuhi kriteria seperti pada tabel 1., ukuran tumor harus < 4 – 5 cm. Dosis radioterapi sama dengan pada stadium I. Para ahli masih belum sepakat melakukan BCT pada penderita dengan metastase pada kelenjar getah bening (N1).

229

Jadi sebaiknya BCT hanya dilakukan berdasarkan pertimbangan yang cermat, berdasarkan keadaan pasien secara keseluruhan dan faktor-faktor risiko yang ada pada masing-masing individu.

KANKER PAYUDARA STADIUM III Termasuk didalam golongan ini adalah ukuran tumor > 5cm, keterlibatan kelenjar yang ekstensif, tumor sudah mengenai dinding dada atau kulit disertai edem, ulserarasi, atau sudah terdapat nodul satelit, inflammatory breast cancer (1 – 3%), rekurensi lokoregional (10 – 50%) dan adanya metastasis jauh. Organ yang paling sering terkena adalah paru, hati dan tulang. Terapi optimal untuk stadium III terus berkembang. Dari beberapa uji klinik, tampaknya pemberian terapi neoadjuvant menjadi pilihan untuk penderita kanker payudara stadium III, kecuali kanker payudara terinflamasi Diagnosis :

Locally advanced Breast Cancer 

Secara klinis mudah diketahui, hanya sebagian kecil yang masa tumornya difus. Penderita dengan inflamatomy BC biasanya disertai eritema, edema dan peau d’orange disekitar tumor  Biopsi insisi  Mamografi dilakukan bila diduga sudah terjadi penyebaran tumor ke kontra lateral  CT scan merupakan sarana terpilih untuk menentukan ada tidaknya metastasis jauh. Bila tak memungkinkan, dapat dilakukan foto toraks, dan ultrasonografi abdomen.  MRI digunakan untuk mencari metastasis di otak dan tulang.  Menurut pedoman dari ASCO (American Society of Clinical Oncology), ESMO (European society of Medical Oncology), dan RTOG (Radiation Therapist Oncology Group), sidik tulang tidak lagi digunakan untuk mendeteksi metastasis tulang, karena terlalu sensitif tetapi tidak spesifik. Rekurensi lokoregional  Biopsi  Harus selalu diperiksa status reseptor hormon karena hanya 80% kasus yang status reseptornya sama dengan tumor primernya.  Sebelum menentukan terapi, harus dicari ada tidaknya metastasis seperti pada Locally advanced Breast Cancer

230

Terapi :

Locally advanced Breast Cancer :   

Sekitar 60 – 90% penderita kanker payudara stadium III telah terjadi metastasis ke kelenjar getah bening regional Pada umumnya terjadi setelah 2 tahun dari kemoterapi untuk tumor primernya. Pilihan terapi : 1. Neoajuvan Sistemik Keuntungan neoajuvan adalah kita dapat menentukan efikasi regimen yang diberikan secara invivo, serta memudahkan operasi. Kerugian : tidak dapat menentukkan pathologic staging secara akurat. Pilihan regimen dapat dilihat pada tabel berikut ini :

Regimen CAF - Siklofosfamid - Adriamisin - 5 FU CAF - Siklofosfamid - Adriamisin - 5 FU AC - Adriamisin - Siklofosfamid CVAP  T - Siklofosfamid - Vincrstin - Adriamisin - Prednison - Taksan: Dosetaksel Paklitaksel

Dosis (mg/m2) 500 IV 50 IV kontinu 500 IV

Hari pemberian

Siklus

2 1–3 1, 8

4 siklus tiap 21 – 28 hari (tergantung toksisitas)

600 IV 60 IV 600 IV

1 1 1

4 siklus tiap 21-28 hari

60 IV 600 IV

1 1

4 siklus tiap 21 – 28 hari

500 IV 1.4 IV max 2 50 i.v

1 1 1

4 siklus tiap 21 hari, lalu dilanjutkan dengan dosetaksel 4 sklus tiap 21 hari atau paklitaksel 4 sklus tiap 21 hari

80 infus 1 jam 175 infus 3 jam

1 1

Konsensus panel tahun 2003 mengenai ajuvan terapi, menyimpulkan: 1. Regimen kemoterapi sebaiknya menggunakan kombinasi yang mengandung antrasiklin atau taksan sebanyak 4 siklus 2. Bila mencapai respon lengkap, dilanjutkan dengan operasi 3. Bila tidak mencapai respon lengkap, boleh dilanjutkan dengan regimen kemoterapi yang tidak menimbulkan rsitensi silang sebanyak 4 kali lagi. 4. Terapi neoajuvan hormonal dapat digunakan pada subpopulasi tertentu, menggunakan tamoksifen, letrozole, atau anastrozole. Tetapi data mengenai noajuvan hormonal tidak sebanyak data kemoterapi neoajuvan.

231

Contoh:

CAF 4x

Respon lengkap Operasi

Tidak ada respon Taksan atau radioterapi

Taksan 4x

Operasi

Radioterapi

Kemoterapi Untuk wanita > 50 tahun dengan ER + : Tam atau AI atau Tam 2-3 tahun  AI

Dengan cara di atas, kelangsungan hidup 5 tahun dapat mencapai 84% untuk stadium III A dan 44% untuk stadium III B, terutama penderita dengan

Inflammatory Breast Cancer.

Teknik pembedahan yang tadinya mastektomi saat ini telah bergeser menjadi breast conservation therapy pada subpopulasi tertentu. Radiasi primer dengan dosis antara 5000 – 6000 cGy mulai ditinggalkan sebagai pilihan pertama sebelum kemoterapi. Karena penelitian telah membuktikan bahwa :  Kanker payudara adalah penyakit sistemik walaupun masih pada stadium awal.  Penundaan radioterapi sampai selesai pemberian kemoterapi tidak mempunyai pengaruh yang signifikan pada kelangsungan hidup dan progresivitas penyakit. Rekurensi lokoregional setelah terapi primer (invasive ductal maupun DCIS).  Rekurensi lokoregional ditentukan oleh : 1. Ukuran tumor 2. Invasi kelenjar getah bening 3. Modalitas terapi sebelumnya Contoh : Untuk DCIS eksisi luas saja akan mengalami rekurensi antara 10 – 63%, tetapi bila eksisi luas + radioterapi rekurensi berkurang menjadi 7 – 21%

232



Pilihan terapi : 1. Mastektomi : biasanya dilakukan pada kasus-kasus rekurensi lokoregional yang sebelumnya dilakukan BCT (Breast conserving therapy). Sebagian kecil ahli bedah masih melakukan re-eksisi luas. Tetapi cara ini tidak didukung oleh penelitian dengan pemantauan yang lama. 2. Rekurensi pada dinding dada :  Bila masa bebas penyakit di atas 10 tahun, maka dapat dilakukan eksisi saja. Hasilnya akan lebih baik bila ditambah radioterapi untuk kontrol lokalnya. Pilihan lain adalah: Reseksi radikal dinding dada yang meliputi reseksi kulit, jaringan lunak dan tulang. Kemudian dibuat flap atau rekonstruksi dengan protese.  Bila rekurensi ini terjadi < 4 tahun maka pilihannya adalah kemoterapi seperti yang telah dibuktikan oleh peneliti dari NSABP. Walaupun demikian, data lain yang menunjang hal diatas masih sedikit, sehingga pilihan terapi harus berdasarkan individual.  Bila rekurensi pada dinding dada disertai dengan rekurensi kelenjar getah bening, maka pilihannya adalah kemoterapi atau terapi hormonal pada penderita dengan status reseptor hormon estrogen (+). 3. Rekurensi pada kelenjar supraklavikula ipsilateral. Pilihan utama adalah kemoterapi, kecuali terbukti tidak ada metastasis ditempat lain. Dalam hal ini boleh dilakukan ektirpasi kelenjar + radioterapi 4. Trastuzumab Uji klinik pada rekurensi lokoregional masih berjalan. Penggunaan antibodi monoklonal terhadap HER2/neu pada keadaan ini belum disepakati oleh semua pakar. Bila melihat data pada kanker payudara dini maka trastuzumab dapat dipertimbangkan penggunaannya terutama pada kasus lokoregional dengan ekspresi HER2/neu yang berlebihan dan pada pemeriksaan histopatologi tepi sayatan bebas tumor.

KANKER PAYUDARA STADIUM IV Penderita sdengan stadiun IV sebagian besar tidak dapat disembuhkan. Data dari penelitian CALGB (Cancer and Leukemia Group B) menyimpulkan bahwa hanya 5 – 10% yang bertahan sampai 5 tahun, 2 – 5% hidup lebih dari 10 tahun. Dengan ditemukannya obat-obat baru, maka rerata kelangsungan hidup penderita stadium IV menjadi sekitar 24 bulan, yang tadinya 17 bulan pada era delapan puluhan. 233

Oleh karena itu tujuan terapi pada kelompok ini adalah untuk meningkatkan kualitas hidup, menghilangkan/mengurangi gejala akibat kankernya, mencegah progresivitas penyakitnya, sekaligus memperpanjang masa progresivitas dan jika mungkin, memperpanjang kelang-sungan hidup penderita. Diagnosis : Biopsi sangat berperan pada penderita kanker payudara stadium IV, karena bisa saja lesinya merupakan tumor jinak atau malignansi sekunder. Hal ini terbukti bahwa nodul pada paru yang semula diduga metastasis ternyata hanya 50% yang benar-benar metastasis, sisanya adalah kanker sekunder, terutama penderita yang tadinya perokok berat. Untuk kepentingan pengobatan dan prognosis, pada umumnya penderita dibagi menjadi golongan resiko rendah dan resiko tinggi. Yang termasuk golongan risiko rendah adalah sebagai berikut:  penderita dengan masa bebas penyakit yang lama (> 5 tahun)  status reseptor hormonnya positif  metastasis hanya pada 1 tempat (oligometastasis) dan bukan mengenai organ viseral (paru, hati)  Usia > 35 tahun Status HER2/neu belum dimasukkan sebagai faktor prediktor atau faktor prognosis pada kanker payudara stadium IV, karena belum ada penelitian yang meneliti hal ini. Walaupun demikian status HER2/neu tetap harus diperiksa untuk memilih regimen mana yang lebih bermanfaat. Terapi : Pilihan terapi pada kanker payudara stadium IV sangat kompleks dan individual. Khusus pada stadium lanjut, maka tingkatan respon tidak berbanding lurus dengan kelangsungan hidup.

Contoh : penderita kanker payudara dengan metastasis ke paru atau metastasis tulang dapat mengalami perbaikan gejala klinis tanpa perbaikan lesi metastasis maupun perpanjangan kelangsungan hidup. Berdasarkan beberapa penelitian fase II dan fase III, para ahli sepakat bahwa suatu obat dapat dikatakan aktif pada stadium IV bila dapat menghasilkan respon objectif > 20%.

234

Disamping respon terhadap terapi, hal-hal berikut dapat dijadikan faktor prediksi keberhasilan terapi, yakni: 1. Secara klinis mempunyai masa bebas penyakit yang lama, hanya metastasis pada tulang atau jaringan lunak lain. Kelompok ini umumnya akan responsif terhadap terapi endokrin, walaupun sebelumnya sudah diterapi hormonal. 2. Status reseptor hormon:  Bila ER+/PR+ maka kemungkinan respon terhadap terapi hormonal mencapai 70%  Bila ER+/PR- atau ER-/PR+, maka respon terapi hormonal sekitar 40%  Bila ER-/PR-, maka respon terapi hormonal < 10% 3. Pada kemoterapi naif, respon terhadap kemoterapi sekitar 50 – 75% Beberapa faktor prediktif lain, seperti fraksi fase S, Ki67, p53, Pgp170 masih diperdebatkan peranannya pada kanker payudara stadium IV. Dari beberapa panduan, dapat disimpulkan bahwa terapi golongan risiko rendah adalah sebagai berikut: 1. Pada kasus dengan oligometastasis atau cenderung terjadi kompresi fraktur, maka terapi lokal harus diutamakan. Pada kasus dengan ER +, maka terapi sistemik hormonal lebih diutamakan dari pada kemoterapi 2. Pada kasus yang progresif, metastasis ke organ viseral, atau dengan gejala yang berat akibat tumornya, pilihannya adalah kemoterapi. 3. Pada kasus dengan HER2/neu +, apabila pilihannya kemoterapi, sebaiknya diberikan bersamaan dengan trastuzumab. Data fase II menunjukkan bahwa lapatinib (Tykerb) lebih baik dibandingkan dengan trastuzumab, terutama pada kasus dengan metastasis ke otak. 4. Pemberian kemoterapi dosis tinggi dengan cangkok sel induk dari darah tepi ternyata tidak menunjukkan keunggulan dibandingkan dengan dosis lazim. 5. Pada penderita dengan keadaan umum yang tidak baik (Karnofsky 50 – 70) dapat dipertimbangkan pemberian kemoterapi mingguan dengan dosis kecil. 6. Penderita dengan lesi litik atau mungkin lesi blastik pada tulang, maka pembrian bisfosfonat bersamman dengan kemoterapi atau terapi hormonal, terbukti dapat mencegah komplikasi yang disebabkan oleh metastasis tulang.

235

Contoh terapi golongan risiko rendah: Tamoxifen 10 mg b.i.d Bila respon partial atau lengkap teruskan sampai progresif Aromatase inhibitor, atau Megestrol acetate sampai progresif Amino glutethimide, atau Exemestane, atau Fluoxymesterone Dosis dan cara pemberian : Post menopause : Tamoxifen Toremifene Anaztrozole Letrozole Exemestane Megestrol Acelnte Fluoxymesterone Aminoglutetimide

20 mg 60 mg 1 mg 2.5 mg 25 mg 40 mg 10 mg 250 gr

qd. p.o. atau 10 mg b.i.d qd. p.o. qd. p.o. qd. p.o. qd. p.o. q.i.d. p.o. q.i.d. p.o. q.i.d. p.o.

Pre menopause : Tamoxifen LHRH analog Anastrozole Letrozole

20 mg 3,6 mg 1 mg 2.5 mg

qd. p.o. atau 10 mg b.i.d q28d atau 10.8 mg q72d s.c. qd. p.o. qd. p.o.

236

Terapi Golongan Risiko Tinggi : Yaitu penderita dengan masa bebas penyakit yang singkat, refrakter terhadap terapi hormon dan terdapat metastasis organ-organ dalam. Tahapan terapi pada golongan ini adalah sebagai berikut : Kemoterapi FAC, CAF, AT Teruskan terapi 2 siklus dari respons yang terbaik yang dapat dicapai Progresif Paclitaxel atau docetaxel Vinorelbine atau Capecitabine 



Paclitaxel diberikan dengan dosis 175 mg/m 2 infus 3 jam atau 60 – 80 mg/m2 setiap minggu Docetaxel 60 – 100 mg/m2 infus 1 jam atau 40 mg/m2 setiap minggu. Pemberian secara mingguan sangat bermanfaat pada penderita dengan keadaan umum yang tidak baik lagi (Karnofsky < 70) atau penderita dengan gangguan fungsi hepar. Capecitabine 2500mg/m2 (rerata 3500 mg) p.o b.i.d selama 14 hari, diulang pemberiannya setelah 7 hari istirahat. Vinorelbine 30 mg/m2 infus 1 jam, digunakan sebagai pilihan kemoterapi yang terakhir. Terapi lain : 1. Trastuzumab (Herceptin)  Merupakan antibodi monoklonal terhadap HER-2/neu  Digunakan bersama paclitaxel  Dapat meningkatkan respon sampai 55% dibandingkan dengan kemoterapi saja.  Pada penderita dengan ekspresi protein HER-2/neu yang berlebihan (3+). 2. Biphosphonate  Sebagai terapi adjunctive  Dapat mengurangi nyeri tulang, fraktur patologis, terapi hiperkalsemia, dan mengurangi frekuensi ratioterapi pada tulang.  Sampai kini baru pamidronate, zolendronate, dan bondronate yang telah diakui oleh FDA sebagai terapi adjunctive pada kanker payudara stadium IV.  Perlu pemeriksaan densitas mineral tulang, kalsium dan fosfat secara berulang selama pemberiannya. 237

Secara ringkas, pilhan terapi hormonal atau kemoterapi pada kanker payudara stadium IV adalah seperti algoritme dibawah ini :

238

Variabel A.

B.

C.

D.

Resiko relatif

Usia menarche (tahun) 14 12 to 13 <12 Riwayat biopsi Usia <50 tahun 0 1 2 Usia >50 tahun 0 1 2 Usia saat melahirkan anak yang hidup < 20 Number of first degree relatives with breast cancer 0 1 2 Usia 20 to 24 Number of first degree relatives with breast cancer 0 1 2 Usia 25 to 29 or nulliparous Number of first degree relatives with breast cancer 0 1 2 Usia ≥ 30 Number of first degree relatives with breast cancer 0 1 2 Atypical hyperplasia No biopsies At least one biopsy and no atypical hyperplasia found in any biopsy specimens No atypical hyperplasia found and hyperplasia status unknown for at least one biopsy specimen Atypical hyperplasia found in at least one biopsy specimen

1.00 1.10 1.21 1.00 1.70 2.88 1.00 1.27 1.62

1.00 2.61 6.80 1.24 2.68 5.78 1.55 2.76 4.91 1.93 2.83 4.17 1.00 0.93 1.00 1.82

Tabel 1. Variabel Faktor Risiko pada Kanker Payudara 239

KANKER KOLOREKTAL

Insidensi : Di USA merupakan penyebab kematian nomor dua akibat kanker sesudah kanker paru-paru. Usia merupakan faktor terpenting pada kanker kolorektal sporadik, insidensi mulai meningkat setelah usia 40 – 50 tahun. Faktor Resiko :  Riwayat keluarga yang menderita polip usus atau kanker usus  Diabetes mellitus dan hiperinsuliemia, meningkatkan insidensi kanker kolon sampai 30%  Kolesistektomi, dapat meningkatkan risiko kanker kolon kanan sebesar 10%  Obesitas, meningkatkan insidensi kanker kolon sebanyak 15%  Lain-lain : radiasi daerah pelvis, mutasi gen BRCA Etiologi : 1. Polip tipe villous, atau polip > 1 cm 2. Diet tinggi lemak, tinggi kalori dan rendah serat 3. Kolitis ulseratif, penyakit Crohn 4. Genetik : familial, d17p, d5q 5. Merokok Patologi :  98% adenocarcinoma Daerah anal : squamous cell, basaloid carcinoma  2/3 letak di kolon kiri, 1/3 di kolon kanan 20% di rektum

240

Riwayat Penyakit :  Tergantung lokasi dan besar tumor Sebelah kanan : nyeri-nyeri perut, perdarahan, anemia, berat badan turun, jarang obstruksi. Sebelah kiri : perubahan bowel habits, perdarahan, kaliber feses berubah, konstipasi, obstruksi.  40 – 70% metastase ke kelenjar getah bening regional saat dilakukan reseksi, 15 – 20% metastasis jauh  Karena drainase vena dan limfatik dari saluran cerna melalui sistem porta, maka metastase ke hati paling sering ditemukan, disusul metastasis ke rongga peritoneum, paru-paru, tulang adrenal, tulang, ovarium, jarang ke otak. Walaupun demikian tumor yang terletak di sigmoid dan rektum bagian distal dapat langsung ke paru, karena drainasenya ke vena cava inferior selain sistem porta.  Manifestasi klinik yang tidak biasa dapat berupa : demam lama, abses retroperitoneal, abses dinding perut. Diagnosis : 1. 2. 3. 4.

Pemeriksaan umum : pemeriksaan fisik, dubur, pemeriksaan darah lengkap, tes faal hati, foto torak, CEA, CA 19–9 Kolonoskopi Konfirmasi dengan biopsi Pemeriksaan radiologi, CT, MRI

Staging : Stadium

TNM

Duke

5 years survival %

0 I

T1S N0 M0 T1 N0 M0 T2 N0 M0 T3 N0 M0 T4 N0 M0 Any T N1 M0 Any T N2 M0 Any T N3 M0 Any T any N M1

A A B B C C C D

100 95 90 80 75 72 60 40 5

II III

IV Keterangan : TIS : Ca in situ T1 : invasi ke submukosa T2 : invasi ke muskularis propria

241

T3 T4 N0 N1 N2 N3 M0 M1

: invasi sampai ke subserosa atau ke nonperitonealized pericolic atau jaringan perirekttal : perforasi peritoneum viseralis atau invasi langsung ke jaringan/organ terdekat : tidak ada metastase ke kelenjar getah bening regional : metastase ke 1  3 kelenjar getah bening perikolik/perirektal : metastase ke 4 atau lebih kelenjar getah bening : metastase ke kelenjar getah bening sepanjang vaskuler atau invasi ke organ-organ sekitar : tidak ada metastase jauh : metastase jauh

Faktor-Faktor Prognostik : 1. Stadium 2. Histologis, karsinoma diferensiasi baik lebih baik dari karsinoma diferensiasi buruk 3. Lokasi anatomis, untuk stadium yang sama lesi di rektum mempunyai prognosis lebih buruk, lesi di kolon desenden mempunyai prognosis lebih buruk dari lesi di kolon asenden dan rektosigmoid 4. Gejala klinis : penderita dengan obstruksi atau perforasi mempunyai prognosis lebih buruk 5. Kelainan kromosom Prognosis lebih buruk jika ada kelainan pada kromosom 18 Pengobatan : 1. Pembedahan 2. Radioterapi  Terbukti efektif menurunkan rekurensi lokal dibandingkan operasi saja 17 vs 28%) tetapi tidak memperpanjang kelangsungan hidup penderita (58 vs 59%) 3. Kemoradioterapi  Menurut beberapa uji klinik, antara lain NCCTG (North Central Cancer Treatment Group), NSABP R01, INT 0144 kemoradioterapi menggunakan 5-FU dapat menurunkan rekurensi lokal sampai 48% sekaligus memperpanjang kelangsungan hidup sampai 70% 4. Kemoterapi ajuvan  Untuk stadium II (Duke B), dimana tidak ada pembesaran kelenjar getah bening masih kontroversi karena hasil penelitian memperlihatkan kelangsungan hidup 5 tahun yang tidak beda bermakna.  Stadium III Standard : 5 FU + leucovorin 3 – 5 minggu setelah operasi

242

a.



5.

Mayo Clinic :  Leucovorin 20 mg/m2 IV 30 menit (hari 1 – 5)  5 FU 425 mg/m2 IV bolus (hari 1 – 5 )  6 siklus tiap 28 hari b. Mayo Clinic ( modifikasi )  Leucovorin 20 mg/m2 IV 30 menit ( hari 1 – 5)  5 FU 425 mg/m2 IV 2 jam, kemudian 5FU 600 mg/m2 drip 22 jam (hari 1 – 5)  6 siklus tiap 28 hari c. De Gramont :  Leucovorin 200 mg/m2 IV 2 jam (hari 1, 2)  5FU 400 mg/m2 IV bolus, dilanjutkan 600 mg/m2 IV kontinu selama 22 jam (hari 1, 2)  6 siklus tiap 14 hari d. Roswell Park Memorial Institute (RPMI) Leucovorin 500 mg/m2/IV 30 menit dilanjutkan dengan 5 FU 500 mg/m2/IV bolus, keduanya diberikan tiap minggu selama 6 minggu, diberikan dalam 3 siklus dengan istirahat antara siklus 2 bulan. Toksisitas regimen di atas hampir sama. Regimen lain belum ada yang lebih superior dari regimen diatas. Kemoterapi oral : Capecitabine (R/xeloda) 2500 mg/m2/hari selama 2 minggu setiap 3 minggu untuk 6 siklus, tanpa pemberian leucovorin. Terapi oral dilaporkan tahun 1999 (Amerika Society of Clinical Oncologists) dengan hasil angka respon dan kelangsungan hidup yang setara dengan kemoterapi standard. Efek samping yang sering terjadi : adalah hand – foot syndrome (Palmar

– Plantar Erythrodysesthesia) Advanced Colorectal Cancer Advanced colorectal cancer yaitu kanker kolorektal yang pada saat diagnosis

atau rekurensi dengan penyebaran luas atau metastatik sehingga tidak mungkin dapat dilakukan terapi kuratif dengan pembedahan. Beberapa uji klinis telah membuktikan bahwa bila hanya dengan terapi suportif, maka kelangsungan hidup berkisar antara 5 – 6 bulan saja. Sedangkan pemberian kemoterapi terbukti memperbaiki kualitas hidup dan memperpanjang kelangsungan hidup dengan signifikan, terutama dengan pemberian regimen yang mengandung irinotecan atau oxaliplatin dengan 5-FU. Regimen :  FOLFIRI 5 FU + Leucovorin  Irinotecan (CPT – 11) Kemoterapi standard dengan irinotecan dipakai sebagai first line

therapy.

243









Siklus 8 minggu,diberikan setiap minggu, sebanyak 6 kali dengan interval 2 minggu. CPT – II 180 mg/m2/IV 90 menit (minggu 1 – 6) LV 200 mg/m2/IV 2 jam (minggu 1 – 6) 5 FU 400 mg/m2/IV bolus (minggu 1 – 6) 5 FU 600 mg/m2/IV 22 jam (minggu 1 – 6) SALTZ, siklus 6 minggu, diberikan tiap minggu CPT – II 125 mg/m2/V 90 menit LV 20 mg/IV bolus 5 FU 500 mg/m2/IV bolus Pada saat ini regimen SALTZ sudah banyak ditinggalkan karena toksisitasnya tinggi. Folfox 2 : Oxaliplatin 100 mg/m2 IV 2 jam (hari 1) LV 500 mg/m2 IV 2 jam (hari 1, 2 ) 5 FU 1500 – 2000 mg/m2 IV 22 jam ( hari 1, 2) Siklus diulang tiap 2 minggu Regimen ini sudah banyak ditinggalkan karena toksisitasnya. Folfox 4 : Oxaliplatin 85 mg/m2 IV 2 jam (hari 1) LV 200 mg/m2 I.V 2 jam (hari 1, 2) 5 FU 400 mg/m2 IV bolus (hari 1, 2) 600 mg/m2/IV drip 22 jam (hari 1, 2) 600 mg/m2 IV drip 24 jam (hari 3) Siklus diulang tiap 2 minggu Folfox 6 : Oxaliplatin 100 mg/m2 IV 2 jam (hari 1) LV 400 mg/m2/IV 2 jam (hari 1) 5 FU 400 mg/m2/IV bolus (hari 1, 2) 2400 – 3000 mg/m2/IV drip 46 jam (hari 1, 2) Siklus diulang tiap 2 minggu Regimen ini sudah mulai ditinggalkan karena toksisitasnya

Kontroversi mengenai sampai kapan penderita-penderita stadium lanjut dan metastasis diberi kemoterapi masih terus berlanjut. Walaupun hasilnya tidak semuanya konsisten, beberapa uji klinik membuktikan bahwa pemberian intermiten, yakni 2 bulan kemoterapi 2 bulan istirahat, hasilnya tidak berbeda dari segi kelangsungan hidup penderita. Tetapi pemberian intermiten lebih disukai oleh penderita karena efek toksik lebih rendah dan biaya yang lebih murah. Regimen-regimen untuk metastatik kanker kolorektal yang telah selesai uji klinisnya :  OXAL + CPT-11 + 5 FU/LV Oxaliplatin 100 mg/m2 IV 2 jam (hari 1) bersamaam dengan LV CPT-11 175 mg/m2 IV 1 jam (hari 1) sebelum LV 244

5 FU











3800 mg/m2 selama 48 jam (infus kontinu semiintermiten) sesudah LV LV 200 mg/m2 IV 2 jam (bersamaan dengan oxaliplatin) Siklus diulang tiap 2 minggu. Progression free survival 10,4 bulan, overall survival 26,5 bulan, response rate 71%. OPTIMOX1 dan OPTIMOX2 Oxaliplatin 100 mg/m2 IV 2 jam (hari 1) bersamaam dengan LV 5 FU 3800 mg/m2 selama 48 jam (infus kontinu semiintermiten) sesudah LV LV 200 mg/m2 IV 2 jam (bersamaan dengan oxaliplatin) Siklus diulang tiap 2 minggu sampai 12 kali, lalu dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan 5-FU sampai progresif. Walaupun progression free survival menanjang, tetapi overall survival tidak berubah. XELOX Capecitabine 1000 mg/m2 PO 2 kali sehari (hari 1 – 14) Oxaliplatin 130 mg/m2 IV 2 jam Siklus setiap 3 minggu (periode istirahat hari 15 – 21) CAPOX Capecitabine 1000mg/m2 PO 2 kali sehari (hari 1 – 14) Irinotecan 100 mg/m2 IV (hari 1, 8) setiap 22 hari Regimen ini memberikan respon sebesar 37,1% (respon komplit 1,9%, respon parsial 35,2%), progression – free survival 8,3 bulan. CAPIRI Capecitabine 1000 mg/m2 PO 2 kali sehari (hari 1 – 14) Oxaliplatin 70 mg/m2 IV (hari 1) setiap 22 hari Regimen ini memberikan respon sebesar 43,1% (respon komplit 5,2%, respon parsial 37,9%), progression – free survival 6 bulan. Antibodi monoclonal Murine monoclonal antibody 17–1A (edrecolomab / EDR) merupakan antibody terhadap antigen tumor Ep-CAM. EDR 1500 mg infus (hari 1) 100 mg/m2 infus (hari 2 – 5) 5 FU 425 mg IV (hari 1 – 5) LV 20 mg/m2 IV (hari 1 – 5) Pemberian EDR pada regimen 5FU-LV memperbaiki kelangsungan hidup (3 tahun survival meningkat dari 78,9% menjadi 81,6%)

Chimeric monoclonal antibody (Cetuximab/IMC-C225) : merupakan antibodi terhadap epidermal growth factor receptor (EGFR). Pada penelitian fase II : diberikan setiap minggu. Cetuximab 400 mg/m2 IV 2 jam (minggu 1) 250 mg/m2 IV 2 jam (minggu 2 – 6) CPT 11 125 mg/m2 IV 30 – 90 menit setelah cetuximab (minggu 1 – 4) 245

LV 400 mg/m2 IV bolus setelah CPT –11 (minggu 1 – 4) 5 FU 500 mg/m2 IV bolus setelah LV (minggu 1 – 4) Siklus diulang setiap 6 minggu



CRYSTAL trial. Membandingkan FOLFIRI dengan atau tanpa cetuximab pada 1217 pnderita kanker kolorektal metastatik sebagai lini pertama. Pemambahan cetuximab terutama berguna pada penderita dengan metastasis soliter pada hati. Bevacizumab merupakan antibodi monoklonal terhadap reseptor VEGF. Beberpa uji klinis membuktikan bahwa penambahan bevacizumab pada FOLFOX atau FOLFIRI pada kankerkolon metastatik akan memperpanjang masa bebas penyakit dan juga kelangsungan hidup penderita. Dosis 5 mg/kgBB diberikan tiap 2 minggu. Walaupun demikian, penggunaannya harus dipantau dengan ketat karena dapat menimbulkan perdarahan dan tromboemboli. Panitumumab merupakan antibodi monoklonal yang bekerja pada bagian EGFR ekstraseluler. Saat ini baru digunakan sebagai pilihan terakhir pada kasus-kasus yang sudah menjalani beberapa regimen kemoterapi dengan atau tanpa monoklonal antibodi lainnya. Penggunaan dua antibodi monoklonal sekaligus, ternyata memberi hasil kurang baik, seperti yang dilaporkan pada uji klinik PACCE (Panitumumab Advanced Colorectal Cancer Evaluation) dan CAIRO2 (Bevacizumab + XELOX dengan atau tanpa cetuximab) Raltitrexed : merupakan inhibitor timidilat sintase Raltitrexed 3 mg/m2 IV setiap 3 minggu Dikombinasikan dengan 5 FU dan lekovorin menurut DeGramont

Pada kanker kolon metastatik, kemoterapi diteruskan sampai terjadi progresifitas penyakit, efek samping yang berat atau penderita menolak pemberian lebih lanjut. Prognosis : Masa Hidup 5 tahun Stadium I Stadium II-A Stadium II-B Stadium III-A Stadium III-B Stadium III-C Stadium IV

Kanker Kolon 93% 85% 72% 73% 64% 44% 8%

Kanker Rektum 72% 52% 37% 4%

246

KEGANASAN DI KEPALA DAN LEHER

Definisi : Keganasan di kepala dan leher adalah keganasan, terutama jenis karsinoma epidermoid, yang timbul dari salah satu bagian dari kepala dan leher. Secara anatomi dibagi menjadi 5 kelompok (lihat gambar), yakni: 1. Rongga mulut, termasuk didalamnya bibir, mukosa bukal, lidah anterior, dasar mulut, palatum durum dan ginggiva. 2. Faring yang terdiri dari orofaring, nasofaring, dan hipofaring 3. Laring, terdiri dari supraglotik, glotik (pita suara), subglotik 4. Rongga hidung dan sinus-sinus dikepala 5. Kelenjar ludah major dan minor

247

Etiologi : Untuk semua letak tumor, etiologi dihubungkan dengan pemakaian tembakau. Setiap bentuk tembakau diketahui menyebabkan displasia dan kerusakan yang bersifat karsinogenik. Alkohol diperkirakan mempunyai peran sinergistik dengan tembakau. Faktor lainnya adalah inveksi virus (HIV, HSV), radiasi, diet (terutama makanan panas pada etnis Cina), dan faktor genetik. Khusus untuk kanker nasofaring, infeksi virus Epstein-Barr memegang peranan penting, terutama pada Asia Tenggara dan Afrika Utara. Kanker orofaring terbukti berhubungan erat dengan virus pailloma manusia, diduga berhubungan dengan perilaku seksual. Insidensi : Merupakan kanker kedua terbanyak di Indonesia, kelima di Asia. Lelaki relatif lebih sering terkena dibandingkan dengan wanita, dengan rasio 2:1 sampai 4:1. Tidak ditemukan literatur yang menyebutkan adanya predisposisi usia pada kanker jenis ini, semua usia dapat terkena. Patologi dan Patogenesis: Kanker kepala dan leher diduga disebabkan oleh karsinogenesis yang bertahap dalam arti berasal dari lesi pra-kanker berupa displasia, kanker in-situ, yang berada disekitar lesi kanker. Untuk menjadi kanker diperlukan mutasi genetik yang menyebabkan perubahan menjadi lesi invasif. Mutasi yang banyak ditemukan adalah pada gen p53 dan gen p16 yang merupakan gen supresor tumor. Penelitian terakhir juga membuktikan adanya disregulasi dari proliferasi sel. Kelainan kromosom yang sering ditemukan: hilangnya kromosom 3p, 5q, 8p, 9p, dan 21q. Ekspresi yang meningkat dari gen siklin D1 dan Ki67 berhubungan dengan progresifitas squamous cell carcinoma pada kepala dan leher yang primer. Mutasi atau ekspresi berlebihan dari gen p53 juga memegang peranan penting pada hampir 50% squamous cell carcinoma pada kepala dan leher. Lesi predominan adalah karsinoma epidermoid (squamous cell carcinoma). Pada keganasan larings dapat ditemukan sarkoma, adenokarsinoma, dan tumor neuroendokrin. Perubahan dari kelainan pra-keganasan ke keganasan dapat terjadi di ronggal mulut yaitu: leukoplakia, eritroplakia, hiperplasia dan displasia. Khusus untuk kanker nasofaring, WHO membagi gambaran histopatologi menjadi 3, yakni:  WHO tipe 1: kanker epidermoid berkeratin, yang sama dengan kanker kepala dan leher pada umumnya.  WHO tipe 2: kanker epidermoid yang tidak berkeratin  WHO tipe 3: karsinoma yang tidak berdiferensiasi

248

Riwayat Penyakit : Pada umumnya dengan riwayat penurunan berat badan dan adanya benjolan yang persisten pada daerah kepala dan leher. Tanda dan Gejala Klinik : Gejala klinik bervariasi tergantung letak anatominya:  Rongga mulut : pembengkakan gusi, nyeri, perdarahan, gigi mudah lepas, luka yang tak kunjung sembuh dan tumbuh eksofitik atau ulserasi.  Hidung dan sinus paranasal : obstruksi unilateral, epistaksis, luka yang tidak kunjung sembuh  Nasofarings : nyeri, sakit kepala, perubahan otologik (otitis media serosa), obstruksi hidung, sering disertai dengan kelumpuhan syaraf-syaraf otak.  Orofarings : nyeri tumpul, disfagia, otalgia yang menjalar, trismus  Daerah laring : perubahan suara, disfagia, odinofagia, sesak, kadang hemoptisis dan stridor  Kelenjar ludah : gejala unilateral, gangguan gerakan rahang Tanda-tanda klinik:  Biasanya terlihat atau teraba adanya benjolan, dapat ditemukan gangguan saraf otak yang berhubungan, hiperplasia gusi, luka yang tidak sembuhsembuh atau lesi mulut exophytic, eritroplakia, stridor dari tumor glotis yang besar. Diagnosa : Disamping anamneis, pemeriksaan fisik harus teliti. Meliputi inspeksi wajah, rongga mulut, ada tidaknya parese syaraf-syaraf kranial. Pemeriksaan laboratorium tidak terlalu penting dalam diagnosis. Computed tomography (CT) dan magnetic resonance imaging (MRI) adalah pemeriksaan yang paling baik untuk menentukan kedalaman invasi tumor dan membedakan perubahan keganasan dari inflamasi. Di negara maju sudah menggunakan PET-CT atau PET-MRI. Angiografi : tergantung dari lokasi tumor. Pemeriksaan diagnostik lain : Flexible fiberoptic nasopharyngoscopy dengan biopsi, laringoskopi direk dengan esofagoskopi, videostroboskopi untuk tumor larings. Biopsi jarum halus pada kelenjar yang terinvasi perlu dilakukan pada kasus-kasus yang tumor primernya tidak diketahui pasti. Bila hasilnya karsinoma epidermoid, maka langkah selanjutnya adalah panendoskopi disertai biopsi acak pada nasofaring, basis lidah, tonsil, sinus piriformis, dan laring.

249

Stadium : Digunakan sistim TNM dari the American Joint Committee on Cancer (AJCC). Kriteria ukuran tumor primer (T) tergantung dari lokasinya. Tetapi untuk T4 semuanya sama, yakni bila telah menginvasi jaringan otot, tulang, tulang rawan, dan pembuluh darah sekitarnya. T4b umumnya berkonotasi tumornya masih terlokalisir tapi sudah tidak dapat direseksi. Untuk keterlibatan kelenjar, semuanya sama, kecuali untuk kanker nasofaring (lihat tabel) Kelenjar getah bening (KGB) regional (N) Nx KGB regional tidak dapat dinilai N0 Tidak ada metastase KGB regional N1 Metastase pada satu KGB ipsilateral, 3 cm atau kurang N2 Metastase pada satu KGB ipsilateral, 3 – 6 cm; atau pada banyak KGB ipsilateral, atau pada KGB bilateral atau kontralateral, < 6 cm N2a Metastase pada satu KGB ipsilateral, 3 – 6 cm N2b Metastase pada banyak KGB ipsilateral, < 6 cm N2c Metastase pada KGB bilateral atau kontralateral, < 6 cm N3 Metastase pada satu KGB, > 6 cm Pada kanker nasofaring: N3 Metastase pada KGB, > 6 cm dan/atau limfadenopati fossa supraklavikula N3a Metastase pada satu KGB dan > 6 cm N3b Metastase di fossa supraklavikula Metastase jauh (M) Mx Adanya metastase jauh tidak dapat dinilai M0 Tidak ada metastase jauh M1 Metastase jauh Kriteria the American Joint Committee on Cancer : Stadium 0 I II III

IV

Klasifikasi T Tis T1 T2 T3 T1 T2 T3 T4

N N0 N0 N0 N0 N1 N1 N1 N0

M M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0

250

Terapi : Secara garis besar terapinya dibagi menjadi 3 golongan, sebagai berikut:  Stadium dini (stadium I dan II)  Stadium lanjut yang masih terlokalisasi, termasuk didalamnya yang sudah bermetastasis ke kelenjar getah bening leher (Stadium III, IVa, IVb).  Metastasis jauh dan rekurensi lokal Stadium Dini :  Standard terapi yang sering dilakukan untuk stadium dini adalah pembedahan dan atau radioterapi saja. Kedua modalitas terapi ini mempunyai angka rekurensi dan kelangsungan hidup yang sama, oleh karena itu pilihan harus berdasarkan: ada tidaknya ko-morbiditas, fungsional organ yang terkena, kualitas hiup, dan asesibilitas. Contoh : Kanker laring stadium dini sebaiknya dipilih radioterapi agar dapat melakukan preservasi pita suara, sedangkan kanker rongga mulut sebaiknya dilakukan pembedahan mengingat komplikasi jangka panjang seperti xerostomia, gangguan rasa dan lain-lain.  Beberapa hal khusus :  Pada kanker dasar mulut dan lidah, pembedahan harus disertai dengan diseksi KGB ipsilateral pada regio I, II, dan III. Bahkan pada lesi yang terletak di dasar mulut anterior, basis lidah dan di garis tengah lidah, sebaiknya dilakukan diseksi KGB bilateral. Hal ini disebabkan karena tingginya insidensi metastasis ke KGB, walaupun secara klinis tak dijumpai limfadenopati.  Radioterapi adjuvant dikerjakan apabila pada pembedahan tidak memungkinkan dilakukan eksisi luas atau pada histopatologi masih terdapat sel-sel kanker di tepi sayatan.  Berbeda dengan kanker laring, kanker hipofaring mempunyai prognosa yang buruk karena sebagian besar terdiagnosa pada stadium lanjut, sehingga tidak ada kesatuan pendapat dalam modalitas terapinya.  Brachytherapy dan interstitial implants kadang-kadang digunakan untuk tumor yang mengenai lidah, bibir, dasar mulut, kulit dan mukosa pipi.  Kanker nasofaring pada umumnya berupa kanker epidermoid yang memiliki sifat yang berbeda dengan kanker kepala dan leher lainnya, baik dalam hal epidemiologi, histologi, perjalanan penyakit maupun respon terhadap terapi. Pada umumnya antara diagnosa pasti dan gejala klinis awal mempunyai tenggang waktu yang lama, sehingga banyak ditemukan pada stadium lanjut. Walaupun demikian radioterapi masih lebih unggul dibandingkan terapi bedah mengingat anatominya, bersifat radiosensitif, serta berprognosis relatif lebih baik dibandingkan dengan kanker kepala dan leher lainnya (pada stadium III sekitar 60%)

251

Stadium Lanjut yang Terlokalisasi :  Modalitas terapi pada stadium ini berupa kombinasi antara terapi bedah, radioterapi, dengan atau tanpa kemoterapi. Kelangsungan hidup penderita yang dikelola dengan konkomitan kemo-radioterapi tidak berbeda dibandingkan terapi bedah dan radioterapi, perbedaan utama terletak pada preservasi organ.  Pada kasus-kasus yang sudah tidak dapat direseksi, konkomitan kemoradioterapi merupakan modalitas terpilih dalam penglolaannya. Kelangsungan hidup penderita dalam 4 tahun dapat mencapai 40 – 60%.  Kemoterapi pada stadium ini terbukti menurunkan kejadian metastase jauh dibandingkan pasien yang tidak mendapatkan kemoterapi. Kombinasi yang dipakai adalah Docetaxel 75 mg/m2 + Cisplatin 75 mg/m2 atau Cisplatin 100 mg/m2 (hari 1) + 5 FU 1000 mg/m2/hari (hari 1 – 5).  Kemoterapi dan radioterapi secara sekuensial tidak lebih unggul dibandingkan dengan konkomitan, sehingga cara ini tidak banyak digunakan lagi. Demikian juga radoterapi hiperfraksinasi, disamping biayanya mahal juga meningkatkan morbiditas.  Pada kasus tertentu (tumor yang besar dan tidak dapat direseksi), radioterapi memegang peranan penting sebagai terapi paliatif, preservasi bicara dan fungsi menelan. Metastasis Jauh dan Rekurensi Lokal :  Pada penderita yang sudah mengalami metastasis jauh, kemoterapi merupakan modalitas terapi utama pada kelompok ini. Walaupun bila ditinjau dari kelangsungan hidup, hanya sedikit berbeda dibandingkan terapi suportif saja.  Sebaliknya, bila belum terdapat metastasis jauh, maka kemoterapi sangat bermanfaat. Bahkan pada beberapa kelompok penderita mencapai remisi lengkap dan kelangsungan hidupnya mencapai lebih dari 1 tahun.  Sampai saat ini regimen PF (P = cisplatin, F = 5–Fluoro Uracil) masih merupakan regimen terpilih untuk kanker kepala dan leher stadium lanjut dan atau metastasis. Uji klinis menggunakan leuvoforin maupun interferon sebagai modulator 5-FU ternyata tidak mendapatkan hasil yang lebih baik, bahkan menambah efek toksik.

252



Pada tabel dibawah ini tercantum beberapa regimen kemoterapi yang pernah dibandingkan dengan regimen PF Regimen

N

RR (%)

Forastiere A. 1992

PF Carbo/5-FU MTX

87 86 88

32 21 10

Median survival (bulan) 7 5 6

Jacobs C. 1992

PF Cisplatin 5-FU

79 83 83

32 17 13

6 5 6

p = 0.035, untuk PF vs C p = 0.05 untuk PF vs. 5FU

Liverpool Group. 1990

PF Cisplatin/MTX Cisplatin MTX

50 50 50 50

24 22 28 12

5 5 7 4

Tidak terdapat perbedaan bermakna pada kelangsungan hidup

Clavel M. 1994

PF Cis/MTX/Bleo/ VCR (CABO) Cisplatin

116 127 122

34 37 16

6 8 5

p = 0.001 untuk CABO vs Cis p = 0.003 untuk PF vs Cis Tidak terdapat perbedaan bermakna pada kelangsungan hidup

Williams SD. 1996

Cis/Vinbl/Bleo MTX

92 98

24 16

6 6

P >0.05

Peneliti

Hasil p <0.001 untuk PF vs MTX p = 0.05 untuk carbo/5-FU vs MTX

Vogl SE. Cis/MTX/Bleo 80 48 6 P >0.05 1985 MTX 83 35 6 Keterangan : Cis: cisplatin; 5-FU: 5-fluorouracil; Carbo: carboplatin; MTX: methotrexate; VCR: vincristine; Vinbl: vinblastine; Bleo: bleomycin, PF: cisplatin, 5-FU; RR: response rate. 

Beberapa kombinasi baru:  Cisplatin 75 mg/m2 hari 1 + Capecitabine 2000 mg/m2 selama 14 hari. Uji klinis ini melibatkan 41 pasien, 39% mencapai remisi lengkap, median progresivitas penyakit 6.4 bulan  Cisplatin 75 mg/m2 hari 1 + Paclitaxel 175 mg/m2 hari 1 tiap 3 minggu dibandingkan dengan PF. Hasilnya, dari 194 pasien tidak ada perbedaan dalam respon terapi (27 vs 26%) dan kelangsungan hidup (8.7 vs 8.1 bulan). Peneliti lain menambahkan radioterapi konkomitan pada regimen ini, ternyata hasilnya juga tidak berbeda bermakna.

253







Cisplatin 75 mg/m2 hari 1 + Docetaxel 175 mg/m2 hari 1 tiap 3 minggu lebih unggul dalam respon terapi (32 – 53%) tetapi tetap tidak dapat memperpanjang kelangsungan hidup penderita (5 bulan), bahkan netropeni derajat 4 pada uji klinis fase II ini mencapai 71 – 83%. Carboplatin AUC = 6 + paclitaxel/docetaxel juga tidak berhasil mencapai tingkatan respon dan kelangsungan hidup yang lebih tinggi dibandingkan PF, hanya saja efek toksik berupa neuropati dan gagal ginjal jauh berkurang. Ifosfamide 1000 mg/m2 hari 1 – 3 + Cisplatin 75 mg/m2 hari 1 + Paclitaxel 175 mg/m2 hari 1 tiap 3 minggu (dikenal sebagai regimen TIC) memang dapat meningkatkan respon terapi sampai 77%, tetapi tetap tidak memperbaiki kelangsungan hidup. Demam netropeni terjadi pada 27% penderita.

Prognosis : Prognosis memburuk jika kedalaman invasi tumor meningkat dan derajat diferensiasi seluler menurun.

254

KANKER PARU-PARU

Etiologi : Faktor-faktor risiko yang berperan dalam terjadinya kanker paru-paru :  Perokok : mempunyai risiko 30 kali lebih tinggi dibandingkan bukan perokok. Hanya 5 – 10% penderita kanker paru-paru yang bukan perokok (terutama adenokarsinoma pada wanita). Perokok pasif juga merupakan faktor risiko terutama bila paparan terjadi pada masa anak-anak (risiko 2 kali lebih tinggi). Risiko terjadinya kanker paru-paru berhubungan dengan dosis kumulatif : pack-years. Insidensi kematian karena kanker paru-paru berbeda bermakna antara bukan perokok dan pada perokok 10 pack-years. Pada perokok kurang dari 20 tahun, risiko akan menurun mendekati bukan perokok setelah berhenti merokok selama 15 tahun .  Faktor genetik  Paparan asbestos : biasanya berhubungan dengan mesotelioma malignan. Paparan asbestos juga meningkatkan risiko kanker paru-paru ,terutama pada perokok (3 kali lebuh tinggi dibandingkan bukan perokok). Risiko terjadinya karsinoma paru-paru pada perokok yang terpapar asbestos meningkat 90 kali lebih tinggi.  Paparan radiasi : dapat meningkatkan risiko terjadinya SCLC ( Small cell lung cancer) pada perokok dan bukan perokok.  Zat karsinogenik lain : arsenik, nikel, kromium, klorometil eter, polusi udara.  Kanker paru-paru sendiri berhubungan dengan peningkatan terjadinya kanker paru-paru kedua baik yang terjadi secara bersamaan(sinkron) maupun metasinkron. Kanker lain pada traktus respiratorius bagian atas (kepala,leher,esofagus) berhubungan dengan peningkatan risiko kanker paru-paru karena efek field cancerization dari rokok.  Kelainan paru-paru lain : jaringan parut di paru-paru dan penyakit paru-paru obstruktif kronik berhubungan dengan peningkatan risiko kanker paru-paru.

255

Riwayat Penyakit : Riwayat merokok, keluhan batuk atau perubahan keluhan batuk yang sudah ada, batuk berdarah, suara serak, gejala-gejala tidak spesifik (anoreksia, penurunan berat badan), sesak nafas, gejala dan infiltrat pneumonia yang menetap, nyeri dada , gejala sindroma paraneoplasma. Penderita dengan kanker pada apeks atau sulkus superior paru-paru (tumor Pancoast’s) dapat memberikan keluhan parestesi, kelemahan lengan dan sindroma Horner (ptosis, miosis, anhidrosis) karena terkenanya nervus simpatis servikal. Keluhan metastase : nyeri tulang, gangguan nerologis, ikterik, gejala abdominal karena pembesaran hati, massa subkutan, pembesaran kelenjar getah bening regional. Tanda dan Gejala Klinik : 1. Small cell lung carcinoma (SCLC)  Lokasi : lebih sering di sentral atau hilus (95%) dari pada di perifer (5%)  Penderita SCLC sering mempunyai penyakit yang telah lanjut pada saat diagnosis. Perburukan klinis yang cepat pada penderita dengan massa di paru-paru sering menunjukkan adanya SCLC. Sering terjadi efusi pleura, metastase hematogen sering mengenai otak, sumsum tulang atau hati. Relaps setelah radioterapi atau kemoterapi dapat terjadi pada lokasi semula atau lokasi yang berbeda.  Sindroma paraneoplasma : SIADH (Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone) : paling sering, keadaan hiperkoagulabilitas (sering), Ectopic ACTH (adrenocoticotropic hormone) syndrome (jarang), Eaton-Lambert (myasthenic syndrome). Jarang terjadi hiperkalsemi meskipun terjadi metastase tulang yang luas. 2.

Non-small cell lung carcinoma (NSCLC)  Squamous cell carcinoma (SCC)  



Lokasi : terutama di perifer Dibandingkan tipe kanker paru-paru lainnya, perjalanan penyakit SCC lebih sering terlokalisis dan mengalami rekurensi local setelah tindakan operatif atau radioterapi. Sindroma paraneoplasma : hiperkalsemi karena produksi PTH-RP (parathyroid hormone-related peptide) ektopik (sering), hipertropik osteoartropati (kadang-kadang), paraneoplastik netrofilia (kadangkadang berhubungan dengan hiperkalsemi), keluhan-keluhan sendi, hiperkoagulabilitas

256



Adenocarcinoma dan Large cell carcinoma Adenocarcinoma merupakan kanker paru yang tersering didapatkan pada penderita yang tidak merokok, terutama wanita muda.  Lokasi : terutama terutama di perifer  Lebih dari 50% penderita adenocarcinoma dengan gambaran nodul perifer di paru-paru mempunyai metastase kelenjar getah bening regional. Adenocarcinoma dan Large cell carcinoma mempunyai perjalanan klinis yang sama dan menyebar secara hematogen, terutama ke tulang, hati dan otak  Sindroma paraneoplasma : hipertropik osteoartropati, hiperkoagulabilitas, hiperkalsemi (karena PTH-RP atau sitokin), ginekomastia (pada large cell)

3.

Tumor paru-paru yang jarang didapatkan :  Bronchial carcinoid : dapat memberikan gejala lokal obstruksi saluran nafas, produksi ACTH ektopik atau sindroma karsinoid  Cyctic adenoid carcinoma (cylindroma) : bersifat invasif lokal. Sering terjadi rekuren lokoregional, dapat juga bermetastase ke area paru-paru yang lain atau metastase jauh.  Carcinosarcoma : lesi yang besar ,cenderung terlokalisir, lebih sering bersifat resektabel dibandingkan kanker paru-paru lainnya  Mesotheliomas : disebabkan paparan asbes, dapat mengenai paru-paru, pleura, peritoneum, tunika vaginalis atau albuginea testis.Metastase jauh jarang didapatkan dan biasanya terjadi pada stadium lanjut.

Tipe Histologi : I Non –small cell :  Squamous cell carcinoma  Adenocarcinoma  Large-cell carcinoma  Anaplastic carcinoma II Small-cell carcinoma  Oat cell  Polygonal cell  Lymphocytic  Spindle cell III Alveolar cell carcinoma

50% 15% 8% 20%

2%

257

Klasifikasi Sistem TNM (Kanker Paru-Paru Non-Small Cell dan Small Cell) : T: Tx : sitologi positif T1 : T < 3 cm tanpa invasi ke bronchus utama T2 : T > 3 cm atau melibatkan bronchus utama > 2 cm distal karina atau invasi pleura Viseralis/ ateletasis atau pneumonitis obstruktif yang meluas ke regio hilus tetapi tidak mengenai seluruh paru-paru T3 : Invasi dinding dada / diafragma / pericardium parietal / pleura mediastinal atau pada cabang bronchus utama < 2 cm distal karina (tanpa mengenai karina) atau adanya atelektasis atau pneumonitis obstruktif pada seluruh paru-paru T4 : Invasi mediastinum/jantung/pembuluh darah besar / trachea / esophagus / vertebra / kari-Na, nodul tumor yang terpisah pada 1 lobus atau efusi pleura karena keganasan N:

N1 : Kelenjar getah bening hilar ipsilateral/peribronkhial/intrapulmonal (pada lobus yang sama) N2 : Kelenjar getah bening mediastinal ipsilateral /subkarinal ipsilateral N3 : Kelenjar getah bening mediastinal/hilat kontralateral, scalene dan supraklavikuler

M: Mo: Tanpa metastase jauh M1: Disertai metastase jauh Stadium AJCC (American Joint Committee on Cancer) dan UICC (Union Internationale Contre Le Cancer) untuk Kanker Paru : Stadium Ia Ib II a II b III a III b IV

T1 T2 T1 T2 T3 T1-3 T1-4 T1-4

TNM N0 N0 N1 N1 N0-1 N2 N3 N0-3

M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1

258

Staging Menurut Klasifikasi Marburg (untuk Kanker Paru Small Cell) : 

Very limited disease (stadium I) – VLD T1 atau T2 dengan/tanpa metastase kelenjargetah bening hilus ipsilateral N0 – N1



Limited disease (stadium I-III menurut TNM)-LD



Extensive disease I (stadium III/IV menurut TNM) – ED I

Keterlibatan satu hemitoraks dengan/tanpa :  Metastase kelnejar getah bening hilar ipsilateral  Metastase kelenjar getah bening mediastinal ipsi atau kontralateral  Metastase kelenjar getah bening infraklavikuler ipsilateral  Efusi pleura (tanpa sel tumor)

     

Infiltrasi jantung, esofagis atau kolumna vertebralis Efusi pleura atau pericardial malignan Parese nervus rekuren dan atau nervus frenikus Sindroma vena cava superior Metastase kelenjar getah bening supraklavikula kontralateral)

(ipsilateral,

Extensive disease II (stadium IV menurut TNM)-ED II 

Semua penderita dengan metastase jauh secara hematogen

259

Klasifikasi Kelenjar Getah Bening Menurut Naruke & Ats (American Thoracic Society) & North American LCSG (Lung Cancer Study Group) :

Keterangan : N2 : semua kelenjar getah bening yang terletak dalam mediastinal.  yaitu : 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9. (kelenjar getah bening pada lokasi 1 – 9) N1 : kelenjar getah bening yang terletak distal dari pleura mediastinalis & dalam pleura visceralis  yaitu : kelenjar getah bening pada lokasi 10 – 14

260

Pemeriksaan Penunjang :  Foto toraks postero – anterior dan lateral : bila didapatkan massa, sebaiknya dibandingkan dengan foto toraks yang lama. Infiltrat persisten, terutama pada segmen anterior lobus superior mencurigakan suatu keganasan.  CT scan toraks : mempunyai keakuratan diagnostik sebesar 70% (lebih tinggi daripada foto toraks). Kelenjar getah bening mediastinal dianggap abnormal bila diameternya > 1,5 cm dan normal bila diameternya < 1,0 cm, dan tidak dapat ditentukan bila diameternya antara 1,0 – 1,5 cm. CT scan toraks memberikan gambaran invasi tumor primer, adanya efusi pleura dan status kelenjar getah bening.  CT scan abdomen : dilakukan sampai tingkat kelenjar adrenal. Metastase ke kelenjar adrenal sering didapatkan pada NSCLC dan akan mempengaruhi terapi. Bila diagnosis adanya metastase tidak jelas dan massa di kelenjar adrenal merupakan satu-satunya organ metastase, maka dianjurkan untuk biopsi adrenal.  Pemeriksaan patologi :  Sitologi sputum : positif pada 60 – 80% NSCLC yang terletak di sentral dan 15 – 20% NSCLC yang terletak di perifer.  Bromkhoskopi fiberoptik fleksibel : harus dilakukan pada semua kanker paru-paru kecuali pada lesi yang kecil dan terletak di perifer. Dua pertiga kanker paru-paru dapat terlihat pada pemeriksaan ini  Biopsi nodul kutaneus yang mencurigakan  Biopsi kelenjar getah bening .  CT-guided biopsy : bila tidak didapatkan bahan permeriksaan dari bronkhoskoskopi Pemeriksaan Penunjang Lanjutan : Dilakukan setelah didapatkan tipe histologik kanker paru-paru, untuk menentukan apakah kanker masih terlokalisir pada rongga toraks (limited stage SCLC dan stadium I – III NSCLC) atau sudah terjadi metastase. Tanpa adanya abnormalitas pada riwayat penyakit, pemeriksaan fisik dan pemeriksaan darah rutin, pemeriksaan-pemeriksaan berikut ini cenderung memberikan hasil normal.  Sidik tulang : dilakukan rutin pada SCLC. Pada NSCLC sidik tulang dilakukan bila ada keluhan nyeri tulang, peningkatan alkali fosfatase, hiperkalsemi atau adenopati mediastinal.  Foto tulang pada daerah yang nyeri  MRI spinal : pada kecurigaan adanya metastase epidural pada kanalis spinalis atau pada penderita dengan kecurigaan kanker paru-paru yang disertai nyeri punggung atau pleksopati brachial  CT atau MRI kepala : rutin dilakukan pada SCLC, sehubungan dengan adanya metastase otak tanpa gejala nerologis pada 10% kasus. Tidak direkomendasikan pada NSCLC stadium I dan II.

261



 



Mediastinoskopi : direkomendasikan pada keadaan :  Staging preoperative pada NSCLC (tidak cukup hanya dengan penilaian radiologis)  Penderita dengan massa mediastinal, sitologi sputum dan bronkhoskopi negatif  Evaluasi limfadenopati mediastinal (tidak diindikasikan bila kelenjar mediastinal < 1 cm) Biopsi jarum transbronkhial dan perkutaneus PET (Positron emission tomography) : pemeriksaan berdasarkan perbedaan penangkapan FDG (fluorodeoxyglucose) antara jaringan normal dan neoplasma. PET lebih superior dari pada CT scan dan mungkin sebanding dengan mediastinoskopi dalam mengevaluasi kelenjar getah bening mediastinal. Aspirasi dan biopsi sumsum tulang : merupakan standar pemeriksaan pada SCLC limited-stage, karena tingginya insidensi keterlibatan sumsum tulang tanpa gejala klinis. Pemeriksaan ini jarang diperlukan pada NSCLC.

Terapi : 1. NSCLC Tindakan operatif merupakan terapi utama pada stadium I dan II. Pada stadium III (dengan keterlibatan kelenjar getah bening mediastinal atau struktur rongga toraks lain) pada umumnya masih resektabel, tetapi sering mengalami relaps yang menyebabkan kematian penderita dalam 5 tahun (90 – 95%) bila diterapi hanya dengan operasi. American thoracic Society dan European Respiratory Society membuat rekomendasi tentang resetabel / tidaknyanya dan operabel / tidaknya suatu NSCLC :  Tanda-tanda tidak resektabel :  Metastase jauh (termasuk metastase ke paru-paru kontralateral)  Efusi pleura dengan sel-sel maligna  Obstruksi vena cava superior  Keterlibatan salah satu struktur : - Kelenjar getah bening leher atau supraklavikula (terbukti secara histologis) - Kelenjar getah bening mediastinal kontralateral (terbukti secara histologis) - Nervus laringeus rekurens - Dinding trakhea  Cabang bronchus utama < 2 cm dari karina  Status kardiak : aritmi atau gagal jantung yang tidak terkontrol, infark miokardial dalam 6 bulan terakhir merupakan keadaan yang membuat penderita inoperable.

262



Status pulmoner : kemampuan penderita mentolelir tindakan reseksi sebagian atau seluruh paru-paru harus ditentukan. Adanya hipertensi pulmonal atau tidak adekuatnya cadangan fungsi paru-paru merupakan keadaan yang membuat penderita inoperabel  Tes fungsi paru rutin : analisa gas darah dan spirometri. Hal-hal berikut ini menunjukkan keadaan inoperable : - PaCO2 > 45 mmHg atau PaO2 < 60 mmHg - FVC (forced vital capacity ) < 40% nilai prediksi - FEV1 (forced expired volume at one second)  1L  Sidik perfusi paru kuantitatif : untuk memperkirakan FEV1 postoperatif. Tindakan pneumektomi merupakan kontraindikasi bila didapatkan FEV1 < 700 ml, karena penderita akan cenderung mengalami korpulmonal refrakter dan insufisiensi respirasi.  Test latihan : bila konsumsi oksigen maksimal > 20 ml/kg, morbiditas perioperatif rendah. Bila konsumsi oksigen maksimal < 10 ml/kg, morbiditas dan mortalitas tinggi.

a.

NSCLC Operabel  Operasi : merupakan terapi terpilih pada penderita stadium I dan II dengan keadaan umum yang memungkinkan. Jenis operasi : reseksi inkomplit, lobektomi, bilobektomi, pneumektomi, VATS (video

assisted thoracoscopic surgery)

Tumor Pancoast : radioterapi atau kemoradiasi preoperative diikuti reseksi  Terapi ajuvan : sebagian besar penderita mengalami relaps dalam 2 tahun setelah reseksi. Sedang dilakukan penelitian random di Amerika Serikat untuk membandingkan efektivitas tindakan reseksi saja atau reseksi diikuti kemoterapi. Sampai didapatkan hasil penelitian ini, ajuvan kemoterapi masih merupakan terapi pada penelitian . Radioterpi ajuvan memperbaiki kontrol lokal setelah reseksi, tetapi keuntungan ini tidak bermakna karenya adanya penurunan kelangsungan hidup. Berdasarkan hal tersenut, radioterapi ajuvan tidak direkomendasikan pada NSCLC setelah reseksi komplit. b.

NSCLC Inoperabel  Resektabel tetapi inoperabel :  Radioterapi merupakan modalitas utama (survival 5 tahun sekitar 20%, kira-kira setengah bila dibandingkan penderita yang dioperasi).  Kemoradiasi dapat dipertimbangkan terutama bila didapatkan N1, atau penderita yang tidak berespon dengan radioterapi saja.

263



Stadium IIIa dan IIIb :  Terapi kombinasi : Kemoradiasi dengan / tanpa operasi memperbaiki survival (survival 2 tahun sekitar 25 – 40%). Kombinasi kemoterapi yang paling banyak diteliti adalah cisplatin – vinblastin dan cisplatin – etoposide.  Kemoterapi neoajuvan preoperatif dengan / tanpa radioterapi pada penderita dengan locally advanced dapat membuat keadaan down-stage dan membuat menjadi resektabel. Sedang dilakukan penelitian untuk menilai manfaat tindakan reseksi setelah kemoradiasi pada NSCLC stadium IIIa (N2) (North American Intergroup Trial).  Tehnik radioterapi memegang peranan penting.Radioterapi hiperfraksi (2 kali sehari) atau radioterapi hiperfraksi akselerasi (3 kali sehari) dapat memberikan hasil lebih baik dari pada radioterapi konvensional.  Terapi spesifik harus dilakukan secara individualisasi. - N2 dan N 3 direkomendasikan untuk kemoradiasi - Kemoterapi bersamaan dengan radiasi memberikan hasil lebih baik daripada sekuensial. - Penelitian di Jepang memberikan mitomisin, vindesin dan cisplatin bersamaan dengan radiasi - Penelitian Radiation Therapy Oncology Group menggunakan cisplatin dan vinblastin bersamaan dengan radioterapi 6100 cGy yang diberikan dalam waktu 6 minggu. Terdapat perbedaan survival secara bermakna (16 vs 13 bulan).



Stadium IV :  Status performans 0 – 1 : Kemoterapi paliatif dengan regimen cisplatin / carboplatin (obat tunggal atau kombinasi dengan etoposide, vinblastin, vindesin atau mitomisin) memperbaiki survival dibandingkan terapi suportif (survival 6 – 8 bulan vs 4 bulan, survival 1 tahun 20 – 25% vs 10%). Regimen kemoterapi yang baru (carboplatin – paclitaxel, cisplatin – vinorebine, cisplatin – gemcitabine) memberikan survival rata-rata 9 – 10 bulan dan survival 1 tahun sebesar 30 – 40%. 

Status performans ≥ 2 : Sulit mentolerasi kemoterapi kombinasi terutama yang menggunakan cisplatin. Kemoterapi tunggal (vinorelbine atau gemcitabine) atau terapi suportif dapat diberikan dengan mempertimbangkan penyakit komorbid dan keinginan penderita.

264



Penderita yang mengalami progresifitas setelah kemoterapi inisial dengan status performans 0 – 1 dapat memberikan respon dengan terapi second line menggunakan docetaxel.



Jumlah siklus kemoterapi maksimal : 8 siklus untk setiap regimen. Terdapat satu penelitian yang menunjukkan respon dan survival yang tidak berbeda antara pemberian 3 siklus dan 6 siklus kemoterapi dengan regimen kombinasi cisplatin.



Metastase soliter : paling sering didapatkan di otak. - Pada penderita yang sudah mendapat terapi defenitif, kemudian relaps dengan metastase soliter di otak dapat menjalani reseksi. -

Pada penderita yang belum mendapat terapi definitif, dilakukan reseksi tumor primer dan reseksi/radiosurgery metastase di otak.

-

Pada stadium IIIa atau IIIb (locally advanced) : reseksi metastase otak diikuti kemoradioterpi dengan/tanpa reseksi tumor primer.

-

Setelah reseksi matastase pada otak, direkomendasikan radioterapi kranial post operatif karena seringnya terjadi mikrometastase.

-

Bila metastase di otak tidak resektabel, direkomendasikan stereotactic radiosurgery yang mungkin memberikan hasil lebih baik daripada radioterapi kanial saja.

265

Regimen Kemoterapi NSCLC : Dosis (mg/m2)

Hari Pemberian

Siklus (hari)

4000 IV 25 IV 100 IV

1 1–3 1–3

21

500 IV 50 IV

1 1

21

50 IV

1

120 IV 6 IV 3 IV

1 1, 2 1, 2

21

Cisplatin Vinorelbine

100 IV 25 IV

1 1, 8, 15

28

Cisplatin Vinorelbine

100 IV 30 IV

1 1, 8, 15, 22

28

Carboplatin Paclitaxel

AUC* = 6 IV 200 – 225 IV 3 jam

1 1

21

Paclitaxel Carboplatin CE : Carboplatin Etoposide

135 – 175 IV (3 jam) 300 (AUC 5 – 7) IV 30’

1 1

28

300 (AUC 5 – 7) IV 30’ 120 IV, 1 jam

1 1–3

28

Cisplatin

100 IV

28

Gemcitabine

1000 IV

1 atau 2 atau 15 1, 8, 15

Cisplatin Gemcitabine

70 IV 1000 IV

1 1, 8

21

Vinorelbine Mitomycin Prednisolon

25 IV (10’) 12 IV 250 (total) IV

1, 8 1 1 (sebelum mitomycin)

28

Regimen ICE : Ifosfamide Cisplatin Etoposide CAP : Cyclophosphamide Doxorubicin (Adriamisin) Cisplatin PV : Cisplatin Vinblastin atau Vindesine

266

EP : Etoposide Cisplatin

100 – 120 IV 60 – 75 IV atau 20 – 30 IV

1–3 1 1–3

21

6 IV 3000 IV 1000 IV 50 IV (1 jam)

1 1 3 1

21

8 – 10 IV 6 IV 3 IV 80 – 120 IV

1 1 1 1

21

100 IV 800 IV 100 (total) PO tiap 4 jam

1 1–5 1–5

21

Docetaxel

75 IV

1

21

Paclitaxel

200 – 225 IV atau 80 – 100 IV atau 150 IV

1 1, 8, 15 1, 8, 15, 22, 29, 36

21 28 49

Paclitaxel Cisplatin

135 IV 24 jam 75 IV

1 1

21

Paclitaxel Cisplatin

175 IV 3 jam 80 IV 1 jam

1 1

21

Penderita dengan status performans kurang baik : Gemcitabine

1000 IV (15’)

1, 8, 15 atau 1, 8

28 21

Vinorelbine

25 – 30 IV (10’)

1, 8 atau 1, 8, 15

21 28

MIC/MIP : Mitomycin Ifosfamid Mesna Cisplatin MVP : Mitomycin Vinblastine atau Vindesine Cisplatin PFL : Cisplatin 5-Fluorouracil Leucovorin

Ket. : * AUC = area under the curve dosis total (mg) = (target AUC) x (GFR + 25)

267

2.

SCLC : a. Limited stage (stadium I, II, III) : terbatas pada watu hemitoraks, termasuk limfadenopati supraklavikula kontralateral.  Terapi kombinasi : kemoradiasi dalam waktu bersamaan. Regimen standar adalah cisplatin – etoposide, radiasi hiperfraksi (2 kali sehari) memberikan hasil lebih baik daripada radiasi konvensional. Terapi kombinasi memberikan survival rata-rata 23 bulan dengan survival 5 tahun sebesar 25 %.  Radiasi cranial profilaksis menurunkan kejadian metastase ke otak, emberikan perbaikan survival sebesar 5 %. b. Extensive stage : kemoterapi PE (cisplatin – etoposide) atau CAV (siklofosfamid, adriamisin, vinkristin) atau PE dan CAV secara alternate. Respon komplit didapatkan sebesar 15 – 20%, rata-rata survival 1 tahun, survival 2 tahun sekitar 20%. Terapi second line : topotecan, paclitaxel, gemcitabine, vinorelbine dan docetaxel. Regimen Kemoterapi SCLC : Regimen

Dosis (mg/m2)

Hari Pemberian 1 1, 2, 3

Siklus (hari)

Cisplatin Etoposide

100 IV 100 IV

Cisplatin Etoposide

90 IV 150 – 170 IV 1 jam

1 1, 2, 3

21

60 – 75 IV atau 20 – 30 IV 100 – 120 IV

1 1, 2, 3 1, 2, 3

21

1000 IV 2000 IV 45 – 50 IV 1,5 IV (maksimal 2 mg)

1 1 1

21

EP : Cisplatin Etoposide CAV : Cyclophosphamide atau Ifosfamide Doxorubicin Vincristine

21

268

ICE : Ifosfamide Carboplatin Etoposide

5000 IV (24 jam) 400 100

1 1 1–3

21

60 IV 120 IV 4,5 Gy 2,0 Gy

1 1, 2, 3 2 kali sehari setiap hari

21 (total 4 siklus)

Carboplatin Etoposide

300 IV 100 – 125 IV

1 1–3

28

Carboplatin Etoposide

AUC* 5 – 6 IV 120 – 150 IV 1 jam

1 1–3

28

75 IV 1 jam 1200 IV 1 jam 20 IV 1 jam

1–4 1–4 1–4

21

1000 IV 40 IV 120 IV

1 1 1–3

21

175

1

21

1,5 IV

1–5

21 – 28

100 IV diikuti 50 – 100 mg total PO

1–3

Cisplatin Etoposide Radioterapi Radiasi kranial profilaksi

VIP : Etoposide Ifosfamide Cisplatin CDE : Cyclophosphamide Doxorubicin Etoposide Paclitaxel Terapi Relaps : Topotecan Terapi Paliatif : Etoposide

selama 5 minggu selama 3 minggu (setelah selesai terapi lain)

* AUC = area under the curve dosis total (mg) = (target AUC) x (GFR +25)

269

Prognosis : Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap prognosis :  Status performan : penderita dengan status performans 0 – 1 mempunyai respon terhadap kemoterapi dan kelangsungan hidup yang lebih baik daripada penderita dengan status performans ≥ 2.  Penurunan berat badan ≥ 5 % merupakan faktot prognostik negatif.  Adanya mutasi p53 (17p) (50% penderita NSCLC dan hampir semua penderita SCLC), over ekspresi onkogen (c-myc, K-ras, erb-B2) merupakan faktor buruknya prognosis. Angka Kelangsungan Hidup Kanker Paru-Paru Berdasarkan Stadium : Stadium Ia Ib IIa IIb IIIa IIIb IV

Kelangsungan hidup 5 tahun ( %) > 70 60 50 30 – 40 10 – 30 <5 <2

270

KANKER OVARIUM

Epidemiologi : Kanker ovarium merupakan kedua terbanyak diantara keganasan ginekologi. Walaupun tergolong kanker yang responsif terhadap kemoterapi, sampai saat ini tingkat kematian akibat kanker ovarium masih menempati peringkat pertama pada keganasan ginekologi  Usia. Data di Amerika menunjukkan bahwa wanita postmenopause merupakan kelompok yang paling sering terkena. Walaupun belum ada data yang akurat, di Indonesia tampaknya menyerang wanita yang lebih muda, sekitar dekade ke-4.  Ras. Insidensi per 100.000 wanita berdasarkan ras adalah sebagai berikut : Hispanik 15.1%, Asia 10.4%, Afrika 10.3%, Amerika 8.9%. Secara keseluruhan sekitar 16 kasus per 100.000 wanita.  Geografi. Insidensi tinggi pada negara maju, kecuali Jepang, hanya sekitar 3 kasus per 100.000 wanita. Etiologi : Sampai saat ini belum diketahui pasti. Sebagian kecil penderita, sekitar 5 – 10% terbukti mempunyai mutasi pada gen BRCA1, BRCA 2, dan gen HNPCC (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer). Faktor Resiko :  Diet. Lemak dan laktosa cenderung meningkatkan kejadian kanker ovarium, sedangkan kopi tidak terbukti sebagai faktor risiko.

271



Radiasi. Sebagian ahli menyimpulkan sebagai faktor risiko, sedangkan lainnya tidak.



Rokok berhubungan dengan kejadian kanker ovarium jenis musinosa, tetapi tidak untuk jenis serosa.



Infeksi virus rubella, mumps, influenza diduga kuat berhubungan dengan terjanya kanker ovarium.



Haid yang lebih dini (sebelum usia 12 tahun) serta menopause di usia > 50 tahun akan meningkatkan kejadian kanker ovarium.



Endometriosis terbukti meningkatkan kejadian ovarium kanker pada satu studi kohort.



Sebaliknya keadaan berikut ini dapat terbukti menurunkan kejadian kanker ovarium, diantaranya: kontrasepsi oral, multiparitas, ligasi tuba, ibu yang menyusui anaknya, progesteron.

Patogenesis : Terdapat dua hipotesis yang menerangkan hubungan faktor risiko dan terjadinya kanker ovarium, yakni:  Ovulasi yang berulang mengakibatkan jejas pada epitel ovarium, selanjutnya apbila terjadi mutasi genetik pada gen yang bersangkutan, maka kerusakan ini akan mengadakan transformasi kearah maligna. Hal ini didukung pada pengamatan terhadap wanita-wanita yang menggunakan kontrasepsi oral, hal lain adalah 90% kanker ovarium berasal dari epitel. 

Paparan gonadotropin yang terus menerus serta peningkatan estradiol merupakan zat-zat karsinogenik. Hal ini didukung oleh temuan bahwa sel-sel kanker ovarium mengandung banyak reseptor gonadotropin dan juga reseptor estrogen.

272

Patologi :

Tanda dan Gejala Klinik : Stadium dini biasanya tanpa gejala sama sekali. Gejala baru timbul setelah ukuran tumor cukup besar dan mendesak organ sekitar, misalnya jadi sering buang air kecil atau rasa ingin buang air besar. Sering kali ditemukan pada saat pemeriksaan radiologis untuk kepentingan lain. Pada stadium lanjutpun kadang tak ada keluhan yang nyata, sering kali penderita merasa penuh di perut bawah, atau perut membesar akibat asites atau tumornya sendiri. Keluhan sesak nafas dapat timbul akibat efusi pleura, umumnya pada toraks kanan, Keluhan haid sangat jarang dikeluhkan oleh penderita. Hal yang penting diingat adalah: 1. Penderita seringkali ditemukan pada stadium lanjut dengan ukuran ovarium yang normal. 2. Wanita dengan keluhan nyeri perut/panggul yang tidak khas, kembung, anoreksia, cepat kenyang dengan frekuensi lebih dari 12 kali/bulan dalam 12 bulan terakhir harus dievaluasi kearah kanker ovarium.

273

Pemeriksaan Fisik : Harus dengan colok vagina dan atau colok dubur untuk mencari massa di rongga panggul. Pemeriksaan fisik lain tergantung ada tidaknya efusi pleura, asites, atau pembesaran kelenjar mesenterial, omental cake, atau tanda-tanda ileus. Diagnosis dan Stadium : Pembedahan merupakan satu-satunya cara untuk diagnosis, penentuan stadium, dan terapi selanjutnya. Pemeriksaan histopatologi berguna untuk mentukan jenis kankernya. Beberapa studi menyimpulkan bahwa pembedahan yang dilakukan oleh ahli kebidanan sering kali tidak optimal yang berdampak pada pemendekan kelangsungan hidup penderita. Oleh karena itu harus dikerjakan oleh ahli ginekologi onkologi. Stadium penyakit mengacu pada the American Joint Committee on Cancer (AJCC)

and International Federation of Gynecologic Oncologists (FIGO) joint staging system, sebagai berikut: Stadium I

Stadium II

Stadium III

Terbatas pada ovarium IA Hanya pada 1 ovarium, tak ada sel-sel kanker pada asites, tak ada kanker pada permukaan ovarium, kapsul intak IB Terbatas pa kedua ovarium, tak ada sel-sel kanker pada asites, tak ada kanker pada permukaan ovarium, kapsul intak IC Stadium IA atau IB disertai adanya sel-sel kanker pada asites atau air cucian peritoneum, ditemukan kanker pada permukaan ovarium, kapsul sudah ruptur Mengenai satu atau kedua ovarium disertai ekstensi pada pelvis IIA Ekstensi dan atau metastasis ke uterus dan atau tuba IIB Ekstensi dan atau metastasis ke jaringan pelvis lainnya IIC Stadium IIA atau IIB diseertai adanya sel-sel kanker pada asites atau air cucian peritoneum, ditemukan kanker pada permukaan ovarium, kapsul sudah ruptur Mengenai satu atau kedua ovarium disertai keterlibatan peritoneum diluar rongga pelvis dan atau keterlibatan kelenjar inguinal atau retroperitoneal.. Tumor masih didalam rongga pelvis, tetapi secara histopatologi sudah menyebar ke usus kecil dan omentum. Metastasis ke permukaan hepar termasuk masih stadium III IIIA Tumor masih didalam rongga pelvis tanpa keterlibatan kelenjar, tetapi secara histopatologi sudah menyebar ke peritoneum.

274

IIIB

Stadium IV

Mengenai satu atau kedua ovarium disertai keterlibatan peritoneum diluar rongga pelvis tanpa keterlibatan kelenjar, ukuran < 2 cm. IIIC Ukuran sudah > 2 cm dan atau keterlibatan kelenjar retroperitoneal atau inguinal. Mengenai satu atau kedua ovarium disertai metastasis jauh. Bila ada efusi pleura, harus ditemukan sel-sel ganas scara histopatologi. Metastasis ke parenkim hepar termasuk stadium IV.

Pemeriksaan Penunjang : 1. USG Merupakan pemeriksaan utama, karena murah, mudah, dan non-invasif. Apabila ditemukan kelainan sonografi seperti dibawah ini, maka harus dicurigai keganasan ovarium :  Massa solid noduler atau papiler yang tidak hiperekoik  Septum yang tebalnya 2-3mm, bila tumornya bersepta  Adanya peningkatan aliran darah di daerah komponen solid  Terdapat asites, terutama pada wanita menopause  Massa atau kelenjar di peritoneum, ada segmen usus yang terjepit 2. CT scan atau MRI Hanya dilakukan bila penderita akan dilakukan operasi. CT scan dengan kontras ganda lebih unggul dibanding MRI, kecuali pada penderita yang alergi dengan zat kontras. 3. Pencitraan dengan radio-isotop hanya dilakukan bila terdapat tanda dan gejala yang mengarah pada metastasis. 4. Serum CA 125  Meningkat > 65 U/mL (normal < 35 U/mL) pada 90% kasus stadium II keatas dan hanya 50% pada stadium I. Kadarnya tergantung dari jenis histopatologinya, paling tinggi pada kanker epitelial dan rendah pada kanker jenis musinosa.  Positif palsu pada keganasan saluran cerna, endometriosis, tuberkulosis perut, penyakit inflamasi daerah panggul, penyakit hati kronis, sirosis hepatis, lupus eritematosus sistemik, dekompensasi jantung, diabetes mellitus, penyakit ginjal kronis, saat haid. Oleh karena itu tidak digunakan untuk kepentingan diagnosis, apalagi pada wanita premenopause, kecuali bila kadarnya > 200 U/mL (menurut the American College of Obstetricians and Gynecologists) 5. Kolonoskopi Dilakukan hanya bila diduga kelainan primernya berasal dari kolon. 6. Kuretase Hanya dilakukan bila terdapat perdarahan pervaginam pada penderitapenderita yang gemuk, premenopaus, usia muda, dan nulipara untuk menyingkirkan adanya kanker sinkronus endometrium. 275

Terapi : 1. Pembedahan Sitoreduksi (debulking) merupakan hal yang sangat penting dalam mengelola kanker ovarium, karena :  Akan mengurangi gejala sekaligus meningkatkan kualitas hidup  Kemoterapi tidak akan efektif pada tumor yang terlalu besar ukurannya  Ukuran tumor berbanding terbalik dengan kekambuhan dan kelangsungan hidup penderita  Kanker ovarium memproduksi banyak sitokin yang menyebabkan sindroma paraneoplastik serta menurunkan imunitas penderita  Diagnosa pra bedah kadang tidak sesuai dengan diagnosa pasca bedah  Kadang harus disertai histerektomi total karena ditemukan kanker sinkronus endometrium Sitoreduksi baru disebut optimal dan bermanfaat bila residu tumor < 2 cm. Berbeda dengan kanker solid lain, pada kanker ovarium stdium IV-pun dianjurkan untuk tetap dilakukan sitoreduksi, bahkan pada kasus-kasus yang residif sitoreduksi terbukti dapat meningkatkan kualitas hidup serta kelangsungan hidup penderita bila dibandingkan dengan yang tidak dilakukan sitoreduksi. Ekspresi yang berlebihan dari gen p53 dan kadar CA 125 yang tinggi biasanya berhubungan dengan sitoreduksi yang sub-optimal, dimana residu tumor >2 cm. Hal lain yang memengaruhi optimalisasi sitoreduksi adalah :  Tumor yang besar disertai asites masif  Status nutrisi yang buruk  Keterlibatan usus besar  Metastasis ke hepar 2.

Kemoterapi untuk stadium dini Berdasarkan studi ACTION (Adjuvant Chemotherapy in Ovarian Neoplasm) dan ICON-1 (International Collaborative Ovarian Neoplasm) sekitar 50% penderita kanker ovarium stadium dini akan mengalami kekambuhan bila tidak diberikan kemoterapi adjuvan, keculai untuk stadium IA dan IB. Dengan pemberian kemoterapi, dapat ditekan sampai 24%. Terapi standard adalah kombinasi paclitaxel + cisplatin atau carboplatin, dengan variasi dosis sebagai berikut :  Paclitaxel 135mg/m2 infus kontinu 24 jam + Cisplatin 75 – 100mg/m2  Paclitaxel 175mg/m2 infus 3 jam + Cisplatin 75mg/m2  Paclitaxel 175mg/m2 infus 3 jam + Carboplatin AUC 5-6

6q21d 6q21d 6q21d

276

Kombinasi Cisplatin dan siklofosfamid sudah tidak digunakan lagi, kecuali untuk kasus-kasus yang tidak dapat menggunakan paclitaxel. Penambahan atau substitusi doxorubisin tidak terbukti bermanfaat (studi ICON-2). Peranan docetaxel belum banyak diteliti, pada studi SCOTROC disimpulkan bahwa docetaxel sama efektifitasnya dengan paclitaxel dengan neurotoksisitas yang lebih ringan, tetapi lebih mielosupresif. Indikasi kemoterapi pada stadium dini :  Stadium IA dan IB dengan histopatologi grade 3  Stadium IC  Stadium II  Gambaran clear cells pada histopatologi.

277

SARKOMA JARINGAN LUNAK

Definisi : Sarkoma adalah sekelompok tumor padat heterogen yang berasal dari sel mesenkhimal dengan gambaran klinik dan patologi yang berbeda. Sarkoma terbagi menjadi 2 kelompok :  Sarkoma jaringan lunak (jaringan lemak, otot, syaraf, selubung syaraf, pembuluh darah dan jaringan ikat lain)  Sarkoma tulang Etiologi : Osteosarkoma : Sebagian besar osteosarkoma bersifat sporadik, predisposisi herediter didapatkan pada sebagian kecil kasus. Faktor-faktor risiko yang berperan antara lain :  Riwayat radiasi atau kemoterapi sebelumnya  Penyakit Paget dan lesi jinak lainnya pada tulang  Kelainan herediter :  Retinoblastoma herediter  Sindroma Li-Fraumeni : keluarga dengan bermacam-macan kanker seperti kanker payudara, jaringan lunak, tumor adrenokortikal, tumor otak, lekemia dan osteosarkoma.  Sindroma Rothmund-Thomson (poikiloderma kongenital) : kelainan autosomal resesif dengan manifestasi kelainan kulit (atrofi, teleangiektasi, pigmentasi), rambut yang jarang, katarak, small stature, anomalitas skleletal, osteosarkoma).  Sindroma Bloom dan Werner

278

Patogenesis : Berapa mutasi gen berperan dalam terjadinya sarkoma :  Mutasi gen RECQL4 : ditemukan pada 2/3 pasien sindroma RothmundThomson dan berhubungan dengan peningkatan risiko osteosarkoma  Mutasi gen RecO pada sindroma Bloom dan Werner  Translokasi non random yang melibatkan gen sarkoma Ewing pada kromosom 22. Translokasi ini menyebabkan fusi gen yang berbeda pada kromosom yang berbeda. Fusi gen ini mengkode protein hibrid yang terlibat dalam proses tumorigenesis. Terdapat paling sedikit 18 perbedaan struktural fusi gen. Perbedaan ini disebabkan karena adanya bermacam-macam fusion partner (FLI1, ERG, ETV1, EIA atau FEV) dan lokasi breakpoint pada gen. Transkrip yang paling sering didapatkan ( pada 60% kasus) adalah transkrip tipe I yaitu gen sarkoma Ewing exon 7 mengalami fusi dengan FLI1 exon 6. Terdapat hubungan antara pertumbuhan tulang yang cepat dengan terjadinya osteosarkoma. Hal ini dibuktikan dengan adanya :  Insidensi puncak osteosarkoma pada adolescent growth spurt  Lokasi tumor yang paling sering adalah pada lokasi pertambahan panjang dan ukuran tulang yang paling besar (metafise pada femur distal, tibia proksimal dan humerus proksimal)  Pada anak wanita, osteosarkoma ditemukan pada usia lebih dini, berhubungan dengan usia skeletal dan adolescent growth spurt Data-data tersebut menimbulkan dugaan timbulnya kanker tulang dari gangguan proses pertumbuhan dan remodeling tulang pada saat sel berproliferasi dengan cepat. Sel yang berproliferasi dengan cepat terutama sensitif terhadap faktorfaktor onkogenik, mitotic errors atau hal-hal lain yang menimbulkan transformasi neoplasma. Kariotipe-kariotipe yang didapatkan pada osteosarkoma :  Loss of heterozygosity : kromosom 3q, 13q (lokasi gen retinoblastoma), 17p (lokasi gen p53) dan 18q. Kombinasi inaktivasi gen retinoblastoma dan p53 sering ditemukan pada osteosarkoma Tanda dan Gejala Klinik :  Osteosarkoma :  Nyeri terlokalisir, biasanya berlangsung beberapa bulan, sering timbul setelah trauma  Massa jaringan lunak, nyeri pada perabaan  Predileksi : daerah metafise tulang panjang  Urutan lokasi tersering : femur distal, tibia proksimal, humerus proksimal, femur tengah dan proksimal.

279

Pada waktu diagnosis ditegakkan, metastase ditemukan pada 10-20% penderita. Metastase tersering ditemukan pada paru-paru, dapat juga mengenai tulang Sarkoma jaringan lunak :  Massa yang tidak nyeri  Tipe yang sering didapatkan pada dewasa : malignant fibrous histiocytoma, liposarkoma dan leiomiosarkoma  Tipe yang sering didapatkan pada anak-anak : sarkoma Ewing, rabdomiosarkoma embrional, tumor neuroektodermal primitif (PNET : primitive neuroectodermal tumor)  Tipe sarkoma yang sering didapatkan berdasarkan lokasi tumor : Ekstremitas : liposarkoma, malignant fibrous histiocytoma, fibrosarkoma, Sarkoma epiteloid Retroperitoneum : liposarkoma, leiomiosarkoma Kepala dan leher : rabdomiosarkoma, angiosarkoma, malignant fibrous histiocytoma, liposarkoma, fibrosarkoma, leiomiosarkoma, malignant peripheral nerve sheath 



tumor

Dinding dada : desmoid, liposarkoma, sarkoma miogenik Traktus gastrointestinal : gastrointestinal stromal tumor Traktus genitourinari : leiomiosarkoma, rabdomiosarkoma Tipe Histopatologi :  Sarkoma jaringan lunak :

Alveolar soft part sarcoma Desmoplastic small round cell tumor Sarkoma epiteloid

Clear cell sarcoma

Kondrosarkoma ekstraskeletal Osteosarkoma ekstraskeletal Tumor stromal gastrointesntinal Sarkoma Ewing / tumor neuroektodermal primitif Fibrosarkoma Leiomiosarkoma Liposarkoma

Malignant fibrous histiocytoma Malignant hemangiopericytoma Malignant peripheral nerve sheath tumor 

Rabdomiosarkoma Sarkoma sinovial Sarkoma tulang : Kondrosarkoma Osteosarkoma Sarkoma Ewing 280

Laboratorium dan Pemeriksaan Penunjang :  Peningkatan alkali fosfatase (kira-kira 40% penderita osteosarkoma)  Peningkatan LDH (kira-kira 30% penderita osteosarkoma)  CT scan : merupakan pemeriksaan penunjang terpilih untuk sarkoma retroperitoneal  MRI :merupakan pemeriksaan penunjang terpilih untuk sarkoma ekstremitas  Foto toraks : untuk deteksi adanya metastase  Biopsi tumor : core needle atau biopsi insisi . Biopsi jarum atau perendoskopi diperlukan pada sarkoma di toraks, abdominal atau pelvis Stadium : Stadium berdasarkan American Joint Committee On Cancer (AJCC) 2002 : Tumor primer : Sarkoma jaringan lunak : T1 tumor < 5 cm pada ukuran terbesar T1a : tumor superficial T1b : deep tumor T2 Tumor > 5 cm pada ukuran terbesar T2a : tumor superficial T2b : deep tumor Sarkoma tulang : T1 tumor < 8 cm pada ukuran terbesar T2 tumor > 8 cm pada ukuran terbesar T3 discontinuous tumors in the primary site Kelenjar getah bening regional : N0 tidak didapatkan metastase ke kelenjar getah bening regional N1 didapatkan metastase ke kelenjar getah bening regional Metastase jauh : M0 tidak didapatkan metastase jauh M1 didapatkan metastase jauh untuk sarkoma tulang : M1a : metastase ke paru-paru M1b : metastase bukan ke paru-paru Tingkat histologik : G1 diferensiasi baik G2 diferensiasi sedang G3 poorly differentiated G4 tidak berdiferensiasi Derajat rendah : G1, G2 Derajat tinggi : G3, G4 281

Keterangan :  Tumor superfisial terletak di atas fasia superfisial, tanpa invasi ke fasia  Deep tumor : terletak di bawah fasia superfisialis, atau di atas fasia superfisialis disertai invasi ke fasia /melewati fasia, atau terletak di atas dan di bawah fasia superfisialis atau sarkoma retroperitoneal, pelvis dan mediastinal  Semua rabdomiosarkoma, sarkoma Ewing dan sarkoma sinovial termasuk derajat tinggi Stadium : Sarkoma Jaringan Lunak : Stadium I II III IV

TNM T1a, 1b, 2a, 2b, N0, M0 T1a, 1b, 2a, N0, M0 T2b, N0, M0 Any T, N1, M0 Any T, N0, M1

Grade G1, G2 G3, G4 G3, G4 any G any G

Sarkoma Tulang : Stadium IA IB IIA IIB III IVA IVB

TNM T1, N0, M0 T2, N0, M0 T1, N0, M0 T2, N0, M0 T3, N0, M0 Any T, N0, M1a Any T, N1, Any M Any T, Any N, M1b

Grade G1, G2 G1, G2 G3, G4 G3, G4 Any G Any G Any G Any G

Terapi : 1. Sarkoma jaringan lunak pada ekstremitas. Untuk pengelolaan , pasien dibagi menjadi 4 kelompok :  Tumor derajat rendah ( Stadium I,)  Tumor derajat tinggi ( Stadium II, III)  Unserectable disease  Recurrent disease atau metastase

282

a.

Low grade tumor ( Stadium I)  Operasi merupakan terapi terpilih pada penderita T1-2, N0 M0. Merupakan terapi definitif bila margin operasi > 1 cm atau fasia intak. Radioterapi post operasi dipertimbangkan bila margin < 1 cm.  Operasi dengan /tanpa radiasi direkomendasikan pada penderita T2a-b, N0, M0.  Radioterapi preoperasi atau postoperasi memberikan hasil yang sama dalam kontrol lokal dan masa bebas penyakit.  Radioterapi preoperasi memberikan komplikasi luka operasi yang lebih tinggi b. High grade tumor (Stadium II dan III)  Terapi harus mempertimbangkan status performans, faktor-faktor komorbid (usia, lokasi tumor, tipe histologik) dan pengalaman institusi.  Operasi diikuti radiasi dengan atau tanpa kemoterapi merupakan terapi terpilih  Kemoterapi/radiasi atau kemoradiasi dapat diberikan sebagai terapi neoajuvan sebelum operasi, diikuti radiasi post operasi dengan/tanpa kemoterapi  Kemoterapi ajuvan dapat diberikan pada penderita yang sudah mendapat radioterapi preoperasi  Tindakan operasi tanpa radiasi,kemoterapi dapat dipertimbangkan pada tumor dengan ukuran kecil yang dapat direseksi dengan margin yang lebih lebar c. Sarkoma rekuren  Rekuren lokal : terapi sama dengan penderita dengan tumor primer yang baru  Pada penderita dengan metastase atau tumor rekuren yang tidak dapat direseksi, terapi terbagi menjadi penderita dengan metastase luas atau hanya pada 1 organ d. Extremitas sarkoma dengan metastase atau unresectable  Pada penderita asimptomatik : observasi  Pada penderita simptomatik : terapi paliatif , dapat berupa kemoterapi, radioterapi, operasi paliatif, ablasi (ablasi radiofrekwensi atau krioterapi), embolisasi atau terapi suportif  Pada penderita dengan metastase pada 1 organ atau massa tumor atau kelenjar getah bening terlokalisir direkomendasikan terapi seperti penderita dengan tumor primer yang baru. Pilihan terapi dapat berupa diseksi kelenjar getah bening regional, metastasektomi dengan/tanpa preoperasi/postoperasi kemoterapi dengan/tanpa radiasi Pemantauan :  Stadium I :  Anamnesa dan pemeriksaan fisik setiap 3 – 6 bulan selama 2 – 3 tahun, kemudian setiap tahun  Pemeriksaan pencitraan setelah selesai terapi  Foto toraks setiap 6 – 12 bulan 283



Stadium II dan III :  Anamnesa, pemeriksaan fisik, foto/CT toraks setiap 3 – 6 bulan selama 2 – 3 tahun, kemudian setiap 6 bulan selama 2 tahun berikutnya, kemudian 1 kali setiap tahun.

2.

Sarkoma jaringan lunak retroperitoneal a. Terapi primer :  Operasi merupakan terapi standar. Reseksi komplit dengan margin bebas tumor didapatkan pada kurang dari 70% penderita  Terapi multimodalitas direkomendasikan karena sulitnya mendapatkan margin bebas tumor dan tingginya rekurensi lokal  Radioterapi atau kemoterapi preoperatif merupakan terapi terpilih  Radioterapi post operatif dipertimbangkan pada sarkoma high grade atau microscopic positive margin (R1)  Pada penderita dengan macroscopic positive margin (R2) dikelola sebagai penderita dengan unresectable  Penderita dengan unresectable dipertimbangkan kemoterapi atau radioterapi untuk downstaging, diikuti reseksi b. Terapi rekuren  Radioterapi dan atau kemoterapi diikuti reseksi (bila sebelumnya penderita belum mendapat radioterapi dan atau kemoterapi) Pemantauan setelah terapi :  Tumor low grade : CT scan toraks/abdomen/pelvis setiap 3 – 6 bulan selama 2 – 3 tahun, kemudian 1 kali setiap tahun  Tumor high grade : CT san toraks/abdomen/pelvis setiap 3 – 6 bulan selama 2 – 3 tahun, setiap 6 bulan selama 2 tahun berikutnya, kemudian 1 kali setiap tahun

3.

Sarkoma jaringan lunak intraabdominal a. Gastro intestinal stromal tumor (GIST) Terapi primer :  Operasi merupakan terapi terpilih, dilanjutkan terapi ajuvan imatinib mesylate 400 mg selama minimal 1 tahun  Imanitib mesylate 400 mg/hari dapat diberikan pada penderita dengan marginally resectable atau resectable dengan morbiditas tinggi . Evaluasi respon dengan CT scan setelah 2 – 4 minggu terapi. Bila tidak terdapat progresivitas, dipertimbangkan tindakan operasi bila memungkinkan. Pada penderita yang stabil dan berespon, imatinib mesylate dapat diteruskan sampai respon maksimal, biasanya selama 3 – 6 bulan. Bila terdapat progresivitas, dipertimbangkan tindakan operasi. Unresectable dan metastatik  Imatinib mesylate 400 mg selama 3 bulan, kemudian dievaluasi kembali dengan pemeriksaan CT scan untuk menilai apakah tumor menjadi resectable 284

 Pada GIST dengan metastase, imatinib mesylate 400 mg diberikan sampai terjadi progresivitas Progresivitas penyakit Terdapat beberapa pilihan terapi :  Operasi  Ablasi radiofrekwensi atau embolisasi  Radiasi ( terutama untuk metastase tulang)  Peningkatan dosis imatinib mesylate sampai 800 mg/hari  Sunitinib 50 mg/hari selama 4 minggu, diberikan setiap 6 minggu, sampai progresivitas penyakit

b.

4.

Pemantauan :  Anamnesa pemeriksaan fisik, CT scan abdomen dan pelvis setiap 3 – 6 bulan. Sarkoma intraabdominal selain GIST Terapi primer :  Operasi dengan radioterapi intraoperatif  Pada penderita unresectable atau metastatik :  Asimptomatik : observasi  Simptomatik: kemoterapi, radioterapi, operasi paliatif, prosedur embolisasi/ablasi atau terapi suportif Sarkoma rekuren :  Operasi atau kemoterapi atau terapi suportif  Rekuren lokal di hati : prosedur ablasi (reseksi, ablasi radiofrekwensi, kemoembolisasi)

Kondrosarkoma  Terapi ditentukan berdasarkan lokasi dan grade tumor  Resectable, low grade tumor : eksisi intralesi dengan/tanpa terapi ajuvan atau eksisi luas dengan margin bebas tumor  High grade tumor : eksisi luas  Unresectable high dan low grade tumor : radioterapi  Dediferrentiated chondrosarcoma dikelola seperti osteosarkoma  Mesenchymal chondrosarcoma dikelola seperti sarkoma Ewing  Kondrosarkoma relaps : eksisi luas dengan/tanpa radioterapi  Unresectable recurrent : radioterapi Pemantauan :  Low grade tumor : pemeriksaan fisik, radiologi lesi dan toraks foto setiap 6 – 12 bulan selama 2 tahun, kemudian 1 kali setiap tahun  High grade tumor : pemeriksaan fisik, radiologi lesi dan toraks foto setiap 3 – 6 bulan selama 5 tahun, kemudian 1 kali setahun selama minimum 10 tahun

285

5.

Sarkoma Ewing

Ewing’ Sarcoma Family of Tumors ( ESFT) terdiri dari :

 Sarkoma Ewing  Sarkoma Ewing ekstraoseus  Tumor neuroektodermal primitif  Tumot neuroektodermal primitif tulang  Tumor Askin Protokol terapi  Terapi primer dengan kemoterapi dengan growth factor support selama 12 – 24 minggu  Terapi kontrol lokal : eksisi luas atau amputasi  Kemoterapi ajuvan dengan/tanpa radioterapi Relaps :  Late relaps : kemoterapi dengan regimen yang telah diberikan pada waktu terapi primer  Early relaps : radioterapi Pemantauan :  Pemeriksaan fisik, radiologi lesi dan toraks setiap 2 – 3 bulan selama 2 tahun  Setelah 2 tahun, interval pemeriksaan dapat diperpanjang, kemudian satu tahun sekali setelah 5 tahun 6.

Osteosarkoma  Periosteal atau low grade sarcoma (intramedullary and surface) : eksisi luas  High grade osteosarcoma: kemoterapi preoperasi, eksisi luas, kemoterapi post operasi  Unresectable high grade sarcoma: radioterapi diikuti kemoterapi Osteosarkoma relaps :  Kemoterapi dan/atau reseksi Progressive disease :  Reseksi atau radioterapi paliatif atau terapi suportif Pemantauan :  Pemeriksaan fisik, radiologi ekstremitas dan toraks setiap 3 bulan selama 2 tahun, kemudian setiap 4 bulan selama tahun ke 3, setiap 6 bulan selama tahun ke 4 – 5, kemudian 1 kali setiap tahun  CT scan toraks diperlukan bila terdapat kelainan pada pemeriksaan foto toraks

286

Regimen Kemoterapi :

Regimen AI

Sarkoma Jaringan Lunak :

Obat Doxorubicin Ifosfamide Mesna

AI

Doxorubicin Ifosfamide Mesna

G-CSF AI

Doxorubicin Ifosfamide Mesna

Epirubisin – Ifosfamide

G-CSF Epirubisin Ifosfamide Mesna G-CSF

Dosis mg/m2

50 – 75 IV 5 gram/m2 IV selama 24 jam 2,5 gram dicampur dengan ifosfamide selama 24 jam, 1,25 gram/m2 12 jam setelah ifosfamide 20 mg/m2 IV 1,5 gr/m2 IV selama 2 jam 225 mg/m2 IV 1 jam sebelum ifosfamide, 4 dan 8 jam setelah ifosfamide 5 mcg/kg/hari SC selama 10 hari 25 mg/m2 IV selama 24 jam 2 gram/m2 IV selama 2 jam 400 mg/m2 IV bersamaan dengan ifosfamide, kemudian 1200 mg/m2 IV selama 24 jam/hari 55 mg/m2 IV 2,5 gram/m2 IV selama 24 jam 2,5 gram/m2 IV selama 24 jam

Hari Pemberian 1 1

1, 2, 3 1–4

Jadwal Tiap 21 hari

Tiap 21 hari

5 – 14 1, 2, 3 1–5

Tiap 21 hari

1–5

1, 2 1–4

Tiap 21 hari

1–5

287

AD

Doxorubicin Dakarbazine

MAID

Doxorubicin Ifosfamide Dakarbazine

Mesna

15 mg/m2 IV selama 24 jam 250 mg/m2 IV selama 24 jam

1–4

15 mg/m2 IV selama 24 jam 2 gram/m2 IV selama 24 jam 250 mg/m2 IV selama 24 jam (dicampur dgan doxorubicin) 2,5 gram/m2 IV selama 24 jam

1–3

1–4

1–3

Tiap 21 hari

Tiap 21 hari

1–4

1–4

Gemcitabine Docetaxel

Gemcitabine Docetaxel

675 mg/m2 IV 100 mg/m2 IV

1, 8 8

Tiap 21 hari

Gemcitabine Docetaxel

Gemcitabine

900 mg/m2 IV 675 mg/m2 IV pada penderita yang sudah mendapat radiasi 100 mg/m2 IV 75 mg/m2 IV pada penderita yang sudah mendapat radiasi

1, 8 1, 8

Tiap 21 hari

800 mg/m2 selama 90 menit 25 mg/m2 selama 90 menit

1, 8

Docetaxel

Gemcitabine Vinorelbine

G-CSF Gemcitabine Vinorelbine

8 8

1, 8

Tiap 21 hari

288

Regimen Kemoterapi Ewing Sarcoma : Regimen

Obat

Intergroup Ewing’s Sarcoma Study IESS-I

Fase 1 (minggu 0 – 8) Vinkristin Siklofosfamid Doxorubicin Disertai radioterapi Fase 2 (minggu 9 – 68) Daktinomisin Vinkristin Siklofosfamid Doxorubicin Fase 3 (minggu 69 – 98) Daktinomisin Vinkristin Siklofosfamid

VACA

Vinkristin Doksorubisin Siklofosfamid Daktinomisin

Dosis

1,5 mg/m2 IV (max. 2 mg) 500 mg/m2 IV 60 mg/m2 IV

0,015 mg.kg IV 1,5 mg/m2 IV (max. 2 mg) 500 mg/m2 IV

Hari Pemberian

Jadwal

1, 8, 15, 22, 29, 36 1, 8, 15, 22, 29, 36 36

1–5 15, 22, 29, 36, 43 15, 22, 29, 36, 43 43

Diulang setelah interval 3 minggu, sebanyak 6 kali

0,015 mg.kg IV 1,5 mg/m2 IV (max. 2 mg) 500 mg/m2 IV

1 – 5, 7 15, 22, 29, 36, 43 15, 22, 29, 36, 43

Diulang setelah interval 3 minggu, sebanyak 3 kali

1,5 mg/m2 IV bolus 20 mg/m2 IV 4 jam 1200 mg.m2 IV 1 jam dengan mesna 0,5 mg.m2 IV bolus

1, 21

Diberikan selama 10 bulan, operasi / radioterapi pada minggu 12

60 mg/m2 IV

1–3 17 – 21 21 – 23

289

VAIA

Vinkristin Doksorubisin Ifosfamid Daktinomisin

EVAIA

Etoposide Vinkristin Doxorubicin Ifosfamid Daktinomisin

National Cancer Institute Protocol INT-0091

Vinkristin Doxorubicin Siklosfosfamid Daktinomisin (pengganti doksorubisin setelah dosis total 375 mg/m2) bergantian dengan Ifosfamide Etoposide

ICE (salvage kemoterapi)

Ifosfamide Carboplatin Etoposide

1,5 mg/m2 IV bolus 20 mg/m2 IV 4 jam 2000 mg/m2 IV 1 jam, dengan mesna 0,5 mg/m2 IV bolus

1, 21 1–3 1 – 3, 21 – 23 21 – 23

150 mg/m2 IV 1 jam 1,5 mg/m2 IV bolus 20 mg/m2 IV 4 jam 2000 mg/m2 IV 1 jam, dengan mesna 0,5 mg/m2 IV bolus

1 – 3, 21 – 23 1, 21

2 mg/m2 (max. 2 mg) 75 mg/m2 IV 1200 mg/m2 IV dengan mesna 1,25 mg/m2 IV

1

1800 mg/m2 IV dengan mesna 100 mg/m2 IV

1–5

1800 mg/m2 IV dengan mesna 400 mg/m2 IV 100 mg/m2 IV

1–5

1–3 1 – 3, 21 – 23

Diberikan selama 10 bulan, operasi / radioterapi pada minggu 12

21 – 23

1 1 1

Setiap 3 minggu, total 17 siklus (49 minggu). Radioterapi dan/atau operasi pada minggu 12

1–5

1, 2 1–5

Setiap 3 minggu dengan

growth factor support

290

Regimen Kemoterapi Osteosarkoma : Regimen

Obat

Cooperative Osteosarcoma Study Group study COSS-86 A

Doksorubisin

M

Metotreksat

I+P

Ifosfamide

Dosis

Hari pemberian

Jadwal Lihat keterangan

Cisplatin

90 mg/m2 IV selama 48 jam 12000 mg/m2 (maksimal 20000 mg) IV 4 jam 3000 mg/m2 IV 1 jam dengan mesna 120 mg/m2 IV 72 jam

3–5

European Osteosarcoma Intergroup (EOI)

Doksorubisin Cisplatin

25 mg/m2 IV bolus 100 mg/m2 IV

1–3 1

Osteosarkoma dengan metastase

Etoposide Ifosfamide

100 mg/m2 IV 1 jam 3500 mg/m2 IV 4 jam dengan mesna GCSF

1–5 1–5 Mulai hari ke 6

Salvage therapy

Ifosfamide

3000 mg/m2 IV 3 jam dengan mesna 75 mg/m2 IV 1 jam

1–4

Etoposide

1, 2 1 1, 2

1–4

Tiap 3 minggu , 3 siklus preoperasi, operasi pada hari ke 63, 2 minggu post operasi diberikan 3 siklus Setiap 3 minggu

Setiap 3 – 4 minggu sebanyak 2 siklus

Keterangan : jadwal kemoterapi Cooperative osteosarcoma Study Group study (COSS-86)

291

Minggu 1 3 4 5 8 9 11 13 14 15 18 19 20 22 23 24 27 28 29

Terapi A : doksorubisin M : metotreksat M I + P : ifosfamide , cisplatin I+P operasi A M M I+P M M A M M I+P M M A

Regimen Kemoterapi Fibrous Histiocytoma of Bone : Regimen Doksorubisin Cisplatin

Obat Doksorubisin Cisplatin

Dosis 25 mg/m2 IV bolus 100 mg/m2 IV 4 jam

Hari pemberian 1-3 1

Jadwal Tiap 3 minggu, sebanyak 6 siklus

Pada penderita yang operabel, kemoterapi dimulai dalam 42 hari setelah biopsi. Operasi dilakukan setelah 3 siklus kemoterapi Prognosis :  Dengan terapi multimodalitas, kesembuhan didapatkan pada kira-kira ¾ penderita osteosarkoma.  Masa bebas penyakit didapatkan pada 60 – 75% penderita sarkoma Ewing terlokalisir

292

 Pada sarkmoa jaringan lunak, faktor prognosis untuk kelangsungan hidup, rekuren lokal dan metastase adalah :  Ukuran tumor, grade merupakan faktor prediktor metastase jauh dan kelangsungan hidup  Usia > 50 tahun, margin positif pada reseksi merupakan prediktor rekuren lokal  Fibrosarkoma dan malignant peripheral nerve sheath tumor berhubungan dengan tingginya rekuren lokal  Leiomiosarkoma dan malignant peripheral nerve sheath tumor berhubungan dengan buruknya kelangsungan hidup.  Kelangsungan hidup 5 tahun bebas metastasis pada sarkoma jaringan lunak low dan high grade adalah masing-masing 98% dan 64%.  Translokasi genetik pada sarkom Ewing diduga berperan dalam prognosis :  Transkrip tipe I (fusi gen sarkoma Ewing exon 7 dengan FLI exon 6) mempunyai prognosis lebih baik dibandingkan transkrip tipe yang lain. Transkrip tipe I ini berhubungan dengan penurunan risiko metastasis sebanyak 3 kali dibandingkan transkip non-tipe I.  Delesi lengan pendek kromosom 1p, delesi homozygot CDKN2A dan p16/p14ARF, mutasi p53 berhubungan dengan respon kemoterapi dan prognosis yang buruk.

293

CARCINOMA OF UNKNOWN PRIMARY

Definisi :

Carcinoma of Unknown Primary (CUP) yaitu suatu karsinoma dengan fokus primer tidak diketahui setelah dilakukan laboratorium dan pemeriksaan radiologis.

anamnesa,

pemeriksaan

fisik,

Etiologi : Meskipun fokus primer tidak diketahui, tetapi secara PA dapat dibagi ke dalam 4 bagian, yaitu :  60% : Adenokarsinoma (berdiferensiasi baik atau sedang)  30% : Adenokarsinoma berdiferensiasi buruk  5 % : Neoplasma maligna berdiferensiasi  5 % : Karsinoma epidermoid/skuamosa Kejadian CUP meningkat dengan usia, manifestasi klinis sesuai dengan lokasi tumor yang biasanya multipel misalnya pada hati, paru-paru, kelenjar getah bening dan tulang. Pada otopsi biasanya tumor primer didapatkan di pankreas, hepatobilier atau paru-paru (40 – 50%), sedangkan karsinoma payudara dan prostat jarang merupakan fokus primer. Pemeriksaan Penunjang dan Tindak Lanjut : Tergantung dari manifestasi tumor (lokasi), meliputi : Pemeriksaan klinis dan laboratorium : anamnesa, pemeriksaan fisik, pemeriksaan darah lengkap (CBC), urin, feses termasuk darah samar, β-HCG (Human Chorionic Gonadotropin), alfa fetoprotein, carcinoembryonic antigen (CEA), CA 19-9 , CA 15-3 , CA 125 . Pemeriksaan patologi (imunohistokimia) : PSA (Prostate specific antigen) pada laki-laki, reseptor estrogen, reseptor progesteron, HER2/neu, CD 117.

294

Pemeriksaan radiologi : CT scan dada, perut, pelvis, mamografi, bronkoskopi, endoskopi terutama pada karsinoma skuamosa, positron emission tomography (PET). Tindak Lanjut : Presentasi Kepala, leher, supraklavikular

Laki-laki THT CT torak/perut PSA, USG testis

Wanita THT CT torak/perut Mamografi, ER/PR Patologi

Kelenjar getah bening aksila

CT torak/perut PSA

CT torak/perut Mamografi, ER/PR

Mediastinal

CT torak/perut βHCG / AFP PSA

CT torak/perut βHCG / AFP Mamografi, ER/PR

Paru (efusi/nodul)

CT torak/perut PSA

CT torak/perut/pelvis Mamografi, ER/PR CA 125

Peritoneum

CT torak/perut/pelvis PSA

CT torak/perut/pelvis Mamografi, ER/PR CA 125

Retroperitoneum

CT torak/perut/pelvis PSA βHCG / AFP USG testis CT perut/pelvis PSA

CT torak/perut/pelvis Mamografi, ER/PR CA 125

Kelenjar getah bening Inguinal Hati

Skeletal Otak

CT torak/perut/pelvis Kolonoskopi AFP PSA Sidik tulang PSA CT dada/perut

CT perut/pelvis Mamografi, ER/PR CA 125 CT torak/perut/pelvis Kolonoskopi AFP Mamografi, ER/PR Sidik tulang Mamografi, ER/PR CT dada/perut Mamografi, ER/PR

295

Hal-Hal yang Perlu Diperhatikan :  Metastase kelenjar getah bening aksila pada wanita : Terapi sesuai kanker payudara stadium II termasuk operasi +/- radiasi, kemoterapi dan hormonal. Metastase kelenjar getah bening supraklavikula : Terapi sesuai kanker pada traktus aerodigestif dengan berbasis sisplatin.  Karsinomatosis peritoneal pada wanita : Terapi sebagai kanker ovarium Karsinomatosis peritoneal pada pria : Terapi sebagai kanker pankreas  Diduga kanker prostat : Terapi sebagai kanker prostat termasuk kastrasi dan kemoterapi.  Lesi metastasis soliter : Terapi lokal definitif seperti bedah dan atau radiasi diikuti oleh terapi empiris kemoterapi ajuvan  Gambaran Extragonadal Germ Tumor pada orang muda : Terapi dengan regimen BEP (bleomisin, etoposid, sisplatin)  Kelenjar getah bening leher dengan gambaran karsinoma skuamosa : Radiasi +/- bedah +/- kemoterapi  Kelenjar getah bening inguinal dengan gambaran karsinoma skuamosa : Radiasi +/- bedah +/- kemoterapi  Poorly differentiated neuroendocrine carcinoma : Terapi sebagai kanker paru sel kecil  Karsinoma neuroendokrin berdiferensiasi baik : Terapi sebagai tumor karsinoid berbasis sisplatin dan atau antrasiklin  Karsinoma berdiferensiasi buruk : Kemoterapi empiris Regimen Kemoterapi : 1. Paklitaksel + Karboplatin + Etoposide Premedikasi : deksametason 20 mg po 12 jam dan 4 jam, difenhidramin 50 mg iv, simetidin 300 mg dan deksametason 20 mg iv sebelum Paklitaksel Paklitaksel 200 mg/m2 selama 3 jam Karboplatin AUC 6 selama 20-30 menit Etoposid 100/m2 hari 1-2-3 Evaluasi setelah 2 siklus tiap 3 minggu, bila ada respon beri sampai 4 siklus Efek samping : mielosupresi , bila ANC < 1500 dan trombosit < 100.000 tunda satu minggu

296

2.

Gemsitabin + Irinotecan 6 siklus tiap 3 minggu Premedikasi : antiemetik (misal Ondansetron) dan Deksametason 20 mg po/iv 30 menit sebelum kemoterapi Gemsitabin 1000 mg/m2 selama 30 menit hari ke 1 dan 8 setiap 3 minggu untuk 6 siklus Irinotecan 100 mg/m2 iv selama 90 menit, hari 1 dan 8 Bila terjadi diare dapat diberi Loperamid

3.

Doksetaksel + Karboplatin Doksetaksel 65 mg/m2/iv hari 1 Karboplatin AUC 6 hari 1 Siklus tiap 3 minggu, diberi sampai 8 siklus pada kasus stabil atau respon baik

4.

Regimen TFL : Paklitaksel 175 mg/m2 /iv 3 jam hari 1 5-FU 350 mg/m2/iv 30 – 60 menit hari 1 s/d 3 As. folinat 300 mg/m2/iv 30 – 60 menit hari 1 s/d 3

Prognosis Angka kematian 1 tahun 35 – 40%, 2 tahun 15 – 20%, 3 tahun 10 – 15%, 5 tahun 10%, 8 tahun < 10%.

297

KEGAWATDARURATAN ONKOLOGI : SINDROMA LISIS TUMOR

Sindroma lisis tumor akut adalah sekumpulan gejala komplikasi metabolik yang biasa terjadi setelah pengobatan penyakit neoplasma. Kelainan-kelainan yang ditemukan adalah hiperfosfatemia, hipokalsemi (karena presipitasi kalsium fosfat), hiperurikemia, hiperkalemia dan gagal ginjal akut. Etiologi : Tumor yang tersering berhubungan dengan sindroma lisis tumor adalah limfoma yang kurang berdiferensiasi seperti limfoma Burkitt dan leukemia, terutama lekemi limfoblastik akut. Lekemi mieloblastik akut lebih jarang menimbulkan sindroma lisis tumor. Pada penelitian 102 penderita limfoma non Hodgkin derajat tinggi, insidensi sindroma lisis tumor ditemukan sebanyak 6%. Sindroma lisis tumor juga ditemukan pada penderita-penderita :  Mieloma multipel  Kanker payudara  Meduloblastoma  Sarkoma  Kanker ovarium  Karsinoma vulva sel skuamosa  Small cell lung cancer  Germ cell tumor Sebagian besar sindroma lisis tumor terjadi pada penderita yang mendapat kemoterapi kombinasi, tetapi pemberian steroid saja dapat mempresipitasi terjadinya sindroma lisis tumor pada pasien limfoma dan lekemi limfoblastik akut.

298

Faktor Resiko : Sebagai tambahan dari jenis keganasan, gambaran klinik lain yang berhubungan dengan peningkatan risiko terjadinya sindroma lisis tumor adalah :  Hiperurikemi  Gangguan fungsi ginjal  Peningkatan tingkat proliferasi dan ukuran tumor  Keganasan yang kemosensitif  Hipovolemia Menurut Boyiadzis dan Fojo, faktor risiko dikelompokkan menjadi 2 golongan yaitu : a. Bulky disease  Bulky adenopathy  Hepatosplenomegali  Jumlah lekosit tinggi  LDH > 500 unit/L  Peningkatan asam urat  Tumor kemosensitif b. Gangguan fungsi ginjal  Abnormalitas biokimia  Penurunan jumlah urine  Penggunaan obat nefrotoksik

sindroma

lisis tumor

dapat

Derajat Risiko Berdasarkan Jenis Tumor : Derajat risiko

Tipe tumor

Risiko tinggi

Limfoma Burkitt Limfoblastik linfoma lekemi limfoblastik akut sel T lekemi akut lainnya

Risiko sedang

Limfoma low grade dengan kemoterapi, radioterapi, steroid mieloma múltiple kanker payudara carcinoma small cell germ cell

Risiko rendah

Limfoma low grade dengan terapi interferon karsinoma sel Merkel Meduloblastoma adenokarsinoma traktus gastrointestinal

299

Sindroma Lisis Tumor Preterapi : Gagal ginjal akut yang terjadi spontan dengan hiperurikemi dilaporkan terjadi pada lekemia dan limfoma dan pada 1 penderita kanker payudara inflamatori sebelum diterapi. Perbedaan penting antara lisis tumor spontan dan yang terjadi setelah terapi adalah tidak didapatkannya hiperfosfatemia pada lisis tumor spontan. Keadaan ini disebebkan karena sel kanker yang tumbuh dengan cepat menyebabkan peningkatan asam urat karena peningkatan turnover nukleoprotein, tetapi sel kanker masuh dapat menggunakan kembali fosfat yang dilepaskan untuk sesintesis sel kanker. Sebaliknya, peningkatan asam urat karena kemoterapi disebabkan karena destruksi sel. Pada keadaan ini, tidak ada sel kanker baru yang dapat menggunakan kembali fosfat yang dilepaskan. Definisi dan Diagnosis : Sindroma lisis tumor patut dicurigai pada penderita dengan ukuran tumor besar yang mengalami gagal ginjal akut dengan hiperurikemi yang sangat tinggi (> 15 mg/dL) dan atau hiperfosfatemia (> 8 mg/dL). Nefropati akut urat hampir selalu oligoanuri, biasanya tidak disertai gejala klinik traktus urinarius. Gejala nyeri pinggang dapat ditemukan bila terjadi obstruksi pada pelvis renalis atau ureter. Pada pemeriksaan urinalisis dapat ditemukan kristal asam urat atau amorphous urat pada urin yang asam. Urinalisis kadangkadang normal karena tidak adanya ekskresi karena obstruksi nefron. Peningkatan ekskresi asam urat dapat diketahui dengan pemeriksaan rasio asam urat dan kreatinin (mg/mg) di atas 1 pada urin sewaktu. Pada gagal ginjal akut karena sebab lain, rasio ini di bawah 0,60 – 0,75. Definisi Cairo – Bishop :  Sindroma lisis tumor secara laboratorium Bila didapatkan 2 atau lebih kelainan laboratorium sebagai berikut : Asam urat ≥ 8 mg% atau peningkatan 25% dari baseline Kalium ≥ 6 mEq/L atau peningkatan 25% dari baseline Fosfat ≥ 4.5 mg/dL atau peningkatan 25% dari baseline Kalsium  7 mg/dL atau penurunan 25% dari baseline Kelainan-kelainan ini terjadi dalam 3 hari sebelum atau dalam 7 hari setelah kemoterapi pada penderita yang akan atau telah mendapat hidrasi adekuat (dengan/tanpa alkalinisasi) dan pemberian obat hipourikemik.

300

Definisi Sindroma lisis tumor secara laboratorium menurut Cairo – Bishop dapat dilihat pada tabel di bawah ini : Sindroma Lisis Tumor Secara Laboratorium Menurut Cairo-Bishop : Parameter Asam urat Kalium Phosphor Calcium

≥ ≥ ≥ ≥ <

Nilai 476 mmol/L atau 8 mg/dL 6,0 mmol/L atau 6 mg/L 2,1 mmol/L untuk anak atau 1,45 mmol/L untuk dewasa 1,75 mmol/L

Perubahan dari baseline Peningkatan 25 % Peningkatan 25 % Peningkatan 25 % Penurunan 25 %

Catatan : 2 atau lebih perubahan laboratorium dalam 3 hari sebelum atau 7 hari setelah pemberian terapi sitotoksik



Sindroma lisis tumor klinis Sindroma lisis tumor klinis didefinisikan sebagai sindroma lisis tumor secara laboratorium disertai 1 atau lebih keadaan :  Peningkatan kreatinin > 1,5 kali batas atas normal  Aritmia jantung / kematian jantung mendadak  Kejang

301

Definisi dan tingkatan sindroma lisis tumor klinis menurut definisi CairoBishop dapat dilihat pada tabel di bawah ini : Definisi dan Tingkatan Sindroma Lisis Tumor Klinis Menurut Definisi Cairo-Bishop : Komplikasi

Grade

Kreatinin

0  1,5 x ULN

1 1,5 x ULN

2 > 1,5 – 3,0 x ULN

3 > 3,0 – 6,0 x ULN

4 > 6,0 x ULN

5 Meninggal

Aritmia kordis

-

Tidak diperlukan intervensi

Diperlukan intervensi medikal (tidak segera)

Simptomatik dan tidak terkontrol secara komplit dengan intervensi medikal atau hanya dapat terkontrol dengan alat (misalnya defibrilator)

Mengancam jiwa (disertai gagal jantung kongestif, hipotensi, sinkope, syok)

Meninggal

Kejang

-

-

1 kali kejang, singkat, generalisata, terkontrol dengan antikonvulsan atau kejang motorik fokal yang tidak mengganggu aktivitas sehari-hari

Kejang disertai gangguan kesadaran, sulit terkontrol, kejang generalisata yang terjadi meskipun telah dilakukan terapi

Kejang berkepanjan gan, berulang atau sulit dikendalikan (status epileptikus, epilepsi intraktabel)

Meninggal

Catatan : Terdapat sindroma lisis tumor secara laboratorium dan minimal 1 komplikasi klinis. ULN : upper limit of normal Tingkatan sindroma tumor lisis tumor klinis ditentukan berdasarkan grade maksimal manifestasi klinis

302

Pencegahan : Terapi pencegahan diberikan pada penderita kanker dengan turn-over sel yang cepat yang akan mendapat kemoterapi atau radioterapi. Terapi pencegahan diberikan minimal selama 2 hari dan diberikan :  Alopurinol diberikan pada penderita dengan risiko rendah untuk sindroma lisis tumor (asam urat normal, keganasan non hematologik, limfoma Hodgkin, lekemi mielositik kronik, tumor burden rendah : lekosit < 50.000/mm 3, LDH < 2 kali nilai normal, kemoterapi sitoreduktif intensitas rendah, volume intravaskuler adekuat, tidak ada infiltasi tumor ke ginjal).  Rasburicase/uricase diberikan pada penderita dengan risiko tinggi sindroma lisis tumor (peningkatan asam urat, limfoma Burkitt, limfoma limfoblastik akut, lekemi mieloblastik akut, tumor burden tinggi: lekosit > 50.000/mm3, LDH > 2 kali nilai normal, terapi sitoreduktif intensitas tinggi, kekurangan volume intravaskuler, adanya infiltrasi tumor ke ginjal) .  Cairan NaCl dan manitol bila diperlukan untuk mempertahankan volume urin > 2,5 L/hari.  Memperbaiki penyebab insufisiensi renal yang ireversibel (kontraksi volume, hiperkalsemi, obtruksi traktus urinarius) sebelum dimulai terapi.  Alkalinisasi urine Peranan alkalinisasi urin dengan acetazolamide dan sodium bicarbonate masih menjadi bahan perdebatan. Alkalinisasi sampai pH 6,5 – 7,0 akan mengubah asam urat menjadi garam urat yang lebih larut sehingga menurunkan terjadinya presipitasi asam urat pada tubulus renal. Pada beberapa literatur, alkalinisasi urin mencapai pH 7.4 atau 7, 5, bahkan 8. Pada keadaan ini terdapat beberapa keterbatasan :  Derajat alkalinisasi sulit dicapai, dapat menyebabkan kelebihan cairan. Hidrasi dengan NaCl saja sama efektif dengan alkalinisasi dalam mengurangi presipitasi asam urat  Alkalinisasi urin dapat meningkatkan presipitasi kalsium fosfat di ginjal, hati dan organ lain pada penderita dengan hiperfosfatemia  Pada pH urine > 6,5, terjadi penurunan kelarutan xanthine dan hypoxanthine yang akan mengakibatkan pembentukan kristal xanthine selama dan sesudah pemberian alopurinol. Berdasarkan hal-hal tersebut di atas, tidak direkomebdasikan alkalinisasi urin secara rutin di atas pH 7,0. Alkalinisasi urin tidak diperlukan pada penggunaan uricase. Boyiadzis dan Fojo merekomendasikan evaluasi dan strategi pengobatan sindroma lisis tumor sebagai berikut :  Evaluasi  Penting untuk menilai penderita dengan risiko tinggi untuk terjadinya sindroma lisis tumor  Tindakan pencegahan diperlukan pada penderita dengan risiko tinggi untuk terjadinya sindroma lisis tumor 303



Strategi pengobatan 1. Hidrasi dan diuresis : merupakan terapi utama  Hidrasi dengan 3000 ml/m2 perhari kecuali pada penderita dengan gagal ginjal akut atau oliguria  Furosemide 20 – 40 mg intravena , untuk mempertahankan urine > 100 ml/m2/jam, diberikan bila tidak didapatkan akut obstruktif uropati atau hipovolemi 2. Koreksi hiperkalemi  Hiperkalemi dapat terjadi 12 – 24 jam setelah kemoterapi  Terapi emergensi diindikasikan bila terdapat toksisitas kardiak atau paralysis muskular atau hiperkalemi berat (kalium > 6,5 – 7 mEq/L) walaupun tidak didapatkan perubahan elektrokardiografi a. Kalsium infus - Kalsium glukonas 10% 5 – 30 ml IV atau - Kalsium klorida 5% 5 – 30 ml IV - Diberikan bila didapatkan keadaan yang membahayakan untuk menunggu 30 – 60 menit untuk mulai bekerjanya insulin, glukoasa atau bikarbonat sodium - Pemberian dapat diulangi setelah 5 menit bila belum terdapat perbaikan EKG - Efek protektif kalsium dimulai dalam beberapa menit, berlangsung dalan waktu singkat (< 60 menit) b. Glukosa dan insulin - 50% glukosa 25 gram (1 ampul) IV ditambah regular insulin 5 – 10 unit IV bolus - Menurunkan kalium 0,5 – 1,5 mEq/L, efek dimulai setelah 15 menit, mencapai pundak dalam 60 menit dan berlangsung selama 4 – 6 jam c. Bikarbonat sodium - Bikarbonat sodium 44 – 88 mEq IV - Efek dimulai dalam 15 – 30 menit dan berlangsung selama 1 – 2 jam d. Nebulizer - Albuterol 10 – 20 mg dalam 4 cc NaCl 0,9% melalui inhalasi dalam waktu 10 – 15 menit e. Potassium-binding resin - Sodium polystyrene sulfonate 15 – 50 gr oral, dapat diulangi setiap 6 jam sampai kalium normal f. Dialisis - Merupakan terapi definitif pada penderita dengan hiperkalemi berat - Diindikasikan bila terapi farmakologi tidak efektif atau pada penderita dengan gagal ginjal atau kelainan metabolik lainnya

304

3.

4.

Koreksi hiperfosfatemi (dan hipokalsemi)  Hiperfosfatemi terjadi dalam 24 – 48 jam setelah kemoterapi  Hiperfosfatemi dapat menyebabkan presipitasi kalsium fosfat pada jaringan sehingga menimbulkan hipokalsemi, kalsifikasi intrarenal, nefrokalsinosis dan uropati obstruktif akut  Terapi hiperfosfatemi biasanya akan memperbaiki hipokalsemi  Pengikat fosfat oral : Aluminium hidroksida 15 – 30 ml oral setiap 6 jam  Hemodialisis merupakan terapi yang paling efektif, dipertimbangkan bila terdapat hiperfosfatemi berat, terutama pada keadaan gagal ginjal dan hipokalsemi simptomatik Koreksi hiperurikemi  Hiperurikemi terjadi 24 – 48 jam setelah kemoterapi  Pada keadaan pH yang asam, terbentuk kristal asam urat di tubulus ginjal, menyebabkan obstruksi tubulus renalis, obstruktif uropati akut dan gangguan fungsi ginjal a. Inhibitor xantine oksidase - Alopurinol 100mg/m2 oral setiap 8 jam (maksimum 800 mg/hari) atau - Alopurinol 10 mg/kg/hari oral dalam 3 dosis, setiap 8 jam (maksimum 800 mg/hari), atau - Alopurinol 200 – 400 mg/m2 per hari IV dalam 1 – 3 dosis (maksimum 600 mg/hari). - Alopurinol diberikan pada penderita tanpa kelainan laboratorium atau gejala klinis sindroma lisis tumor dan penderita dengan risiko rendah untuk terjadinya sindroma lisis tumor - Penyesuaian dosis alopurinol berdasarkan klirens kreatinin

Klirens kreatinin 10 – 20 mL/menit 3 – 10 mL/menit < 3 mL/menit b.

Dosis alopurinol oral 200 mg/hari 100 mg/hari 100 mg setiap 36 – 48 jam

Urat oksidase rekombinan - Urat oksidase merupakan enzim yang mengubah asam urat menjadi alantoin dengan kelarutan 10 kali lebih tinggi dibandingkan asam urat. - Rasburicase 0,15 – 0,2 mg/kg/hari intravena selama 5 – 7 hari . - Kemoterapi harus dimulai 4 – 24 jam setelah dosis pertama rasburicase - Tidak diperlukan penyesuaian dosis pada penurunan klirens kreatinin 305

Efek samping berupa rash, mual, muntah, reaksi hipersensitivitas - Diindikasikan pada penderita dengan lisis tumor atau adanya manifestasi klinis sindroma lisis tumor dan penderita dengan risiko tinggi terjadinya sindroma lisis tumor Alkalinisasi urin - Tidak direkomendasikan secara rutin - Bikarbonat sodium 100 mEq/hari intravena -



Kesimpulan : Sindroma lisis tumor merupakan kegawatdaruratan onkologi dengan sekumpulan gejala komplikasi metabolik yang biasa terjadi setelah pengobatan penyakit neoplasma. Kelainan-kelainan yang ditemukan adalah hiperfosfatemia, hipokalsemi (karena presipitasi kalsium fosfat), hiperurikemia, hiperkalemia dan gagal ginjal akut. Penting untuk mengenali faktor-faktor risiko terjadinya sindroma lisis tumor. Strategi pengelolaan meliputi tindakan profilaksis pada penderita dengan risiko tinggi sebelum tindakan kemoterapi atau radioterapi dan pengobatan kelainan metabolik yang terjadi. Tindakan profilaksis meliputi pemberian alopurinol atau rasburicase dan hidrasi. Pengobatan meliputi koreksi kelainan metabolit. Alkalinisasi urin tidak direkomendasikan secara rutin.

306

KEGAWATDARURATAN ONKOLOGI : HIPERKALSEMI DAN SIADH

HIPERKALSEMI PADA KEGANASAN Hiperkalsemia merupakan komplikasi yang sering terjadi pada keganasan, ditemukan pada 10 – 20% penderita kanker. Keganasan merupakan penyebab tersering hiperkalsemia pada penderita yang dirawat. Kanker yang tersering menimbulkan hiperkalsemia adalah : kanker payudara, kanker paru, mieloma multipel, limfoma, kanker kepala dan leher (karsinoma epidermoid), kanker traktus uroepitelial dan hipernefroma. Mekanisme : 1. Metastase osteolitik Osteolitik lokal sebagai akibat langsung sel kanker sering terjadi pada kanker solid dengan metastase ke tulang. Kanker yang sering menimbulkan hiperkalsemia melalui mekanisme ini adalah kanker payudara dan kanker paru bukan sel kecil. Pembentukan parathyroid hormone related peptide (PTHrP) lokal juga berperan dalam terjadinya osteolitik. Sel kanker payudara pada tulang mempunyai ekspresi PTHrP yang lebih tinggi dibandingkan sel kanker payudara pada jaringan lunak atau pada tumor primernya. Hiperkalsemia pada mieloma multipel dan beberapa kasus limfoma disebabkan karena pelepasan osteoclast activating factors dari sel kanker. Sel mieloma multiple memproduksi hepatocyte growth factor (HGF) yang akan merangsang sekresi interleukin 11 dari osteoblas yang selanjutnya akan merangsang osteoklastogenesis. Proses ini juga dirangsang oleh adanya sitokin-sitokin lain yang dihasilkan oleh sel mieloma multipel seperti tumor necrosis factor, interlekin 1 dan transforming growth factor beta-1.

307

2.

Parathyroid hormone related protein (PTHrP) Penyebab tersering hiperkalsemia pada penderita dengan tumor padat tanpa metastase dan pada beberapa pasien dengan limfoma maligna non-Hodgkin adalah adanya sekresi PTHrP. Keadaan ini disebut hiperkalsemi humoral pada keganasan. PTHrP mempunyai struktur yang homolog dengan hormon paratiroid pada ujung amino terminal sehingga berikatan dengan reseptor yang sama dengan PTH. Karena hal tersebut, PTHrP mampu bekerja seperti hormon paratiroid yaitu meningkatkan resorbsi tulang, resorbsi kalsium pada tubulus distal dan inhibisi transport fosfat pada tubulus proksimal. Interleukin 6 dihasilkan oleh banyak sel kanker dan berhubungan dengan beberapa sindroma paraneoplasma. Interleukin 6 secara langsung merangsang produksi osteoklas dan juga merupakan downstream effector kerja hormon paratiroid pada tulang. Interleukin 6 dapat menyebabkan hiperkalsemia ringan dan dapat berkerja aditif terhadap PTHrP.

3.

Kalsitriol Kalsitriol merupakan penyebab hampir seluruh kasus hiperkalsemia pada penyakit Hodgkin dan kira-kira sepertiga kasus hiperkalsemia pada Limfoma Non-Hodgkin. Hiperkalsemia yang disebabkan karena kalsitriol biasanya berespon terhadap terapi steroid.

4.

Coexisting primary hyperparathyroidism Terdapat peningkatan insiden kanker pada penderita hiperparatiroid primer dan juga terjadinya hiperparatiroid primer pada penderita kanker. Sebaiknya dilakukan pemeriksaan serum hormon paratiroid pada pasien kanker dengan hiperkalsemia. Bila serum hormon paratiroid dan PTHrP meningkat, kemungkinan terdapat coexisting primary hyperparathyroidism. Bila serum hormon paratiroid tinggi dan PTHrP rendah, maka kemungkinan terdapat hiperparatiroidism primer.

5.

Sekresi hormone paratiroid ektopik Pada beberapa penderita kanker ovarium, kanker paru, tumor primitif neuroektodermal, metastatik rabdomiosarkoma dan tumor pankreas, ditemukan adanya sekresi ektopik hormon paratiroid sebagai penyebab hiperkalsemia.

308

Interaksi antara sel kanker dengan osteoklast dapat dilihat pada gambar di bawah ini : Interaksi Molecular antara Osteoklast dan Sel Tumor :

Ket. : TGF : transforming growth factor TNF : tumor necrosis factor EGF : epidermal growth factor PGs : prostaglandin OIF : osteoclast inhibitory factor OAF : osteoclast activating factor

309

Tipe hiperkalsemi pada keganasan dapat dilihat pada tabel 1. Tabel 1. Tipe Hiperkalsemi pada Keganasan : Tipe

Frekuensi

Humoral

80%

Osteolitik lokal

20%

Metastase tulang Tidak ada atau minimal

Sering, ekstensif

Faktor penyebab PTHrP

Sitokin Kemokin PTHrP

Jenis kanker SCC paru SCC esophagus SCC serviks SCC kepala dan leher Karsinoma renal Kanker payudara Kanker ovarium Kanker payudara Mieloma multipel Limfoma

Keterangan : SCC : squamous cell carcinoma

Manifestasi Klinis Hiperkalsemia :  Fatigue  Anoreksia  Mual dan muntah, nyeri abdomen  Konstipasi atau diare  Poliuria  Polidipsia  Gejala nerologik : kelemahan otot, letargi, apati, kejang, penurunan kesadaran, koma  Kardiovaskuler : hipertensi, pemendekan interval QT, aritmia jantung, kalsifikasi katup Pengelolaan : 1. Meningkatkan ekskresi kalsium Kalsium yang difiltrasi terutama direabsorbsi di tubulus proksimal dan ascending limb of the loop of Henle. Proses ini terutama berjalan secara pasif sebagai akibat dari perbedaan gradien elektrokimia yang timbul karena reabsorpsi natrium dan klorida. Proses resorbsi kalsium secara aktif terutama terjadi di tubulus distal di bawah pengaruh hormon paratiroid dan kemungkinan kalsitriol. Eksresi kalsium dapat ditingkatkan dengan menghambat reabsorpsi natrium di tubulus proksimal dan loop of Henle

310

2.

sehingga akan mengurangi reasorbsi pasif kalsium. Reabsorpsi kalsium di tubulus proksimal dapat dihambat dengan ekspansi volume menggunakan NaCl intravena. Sebagian penderita dengan hiperkalsemia berada dalam keadaan hipovolemik yang disebabkan karena hypercalcemia-induced urinary salt wasting dan adanya mual dan muntah. Larutan garam fisiologis diberikan awal dengan kecepatan 200–300ml/jam, kemudian disesuaikan untuk mempertahankan produksi urine antara 100 – 150ml/jam. Pemberian cairan ini memerlukan pemantauan ketat, karena dapat menimbulkan kelebihan cairan pada penderita dengan insufisiensi renal (sebagai akibat hiperkalsemia) atau gagal jantung. Pada keadaan-keadaan tersebut, dapat dipertimbangkan pemberian loop diuretic. Loop diuretic juga akan meningkatkan ekskresi kalsium dengan menghambat reabsorbsi kalsium di loop of Henle. Menghambat resorpsi tulang Bersamaan dengan replesi volume cairan, terapi diberikan untuk menghambat resorpsi tulang. Terdapat 3 kelompok pengobatan untuk menurunkan kadar kalsium dengan menghambat fungsi osteoklas yaitu : a. Kalsitonin Kalsitonin menurunkan kalsium serum dengan meningkatkan ekskresi melalui ginjal dan mengurangi reabsorpsi tulang dengan cara menghambat maturasi osteoklas. Salmon kalsitonin (4 IU/kg) diberikan secara intramuskuler atau subkutan setiap 12 jam. Dosis dapat ditingkatkan sampai 6-8 IU/kg setiap 6 jam. Efek samping yang dapat terjadi adalah mual dan reaksi hipersensitif. Kalsitonin bekerja cepat, menurunkan kalsium serum maksimal 1 – 2 mg/dl, dimulai dalam 4 – 6 jam. Efektifitas kalsitonin terbatas pada 48 jam pertama, walaupun diberikan pengulangan dosis. Hal ini diduga karena adanya takifilaksis sebagai akibat downregulation reseptor. b. Bisfosfonat Bisfosfonat merupakan nonhydrolyzable analog inorganic pyrophosphate yang diabsorbsi pada permukaan tulang dan menghambat pelepasan kalsium dengan menghambat aktivitas metabolik osteoklast. Bisfosfonat merupakan terapi terpilih karena lebih poten dibandingkan pemberian larutan garam fisiologis dan kalsitonin. Efek maksimal didapatkan dalam 2 – 4 hari.  Asam Zoledronat Merupakan bisfosfonat terpilih untuk terapi hiperkalsemi pada keganasan. Diberikan dengan dosis 4 mg intravena dalam 100 cc NaCl 0,9% atau dekstrose 5% selama 15 menit, setiap 3 – 4 minggu. Asam zoledronat lebih efektif dibandingkan pamidronat dalam terapi hiperkalsemi karena keganasan.

311

 Etidronat Merupakan bisfosfonat generasi pertama, efek hambatan resorpsi tulang relatif lemah dibandingkan bisfosfonat generasi terbaru. Etidronate diberikan 7,5 mg/kg/hari dalam 250 cc NaCl 0,9% selama 4 jam, minimal 3 hari berturut-turut. Cara pemberian lain adalah 30 mg/kg diberikan selama 24 jam atau 4,3 mg/kg IV /hari selama 7 hari berturut-turut. Dosis etidronat diturunkan sebanyak 50% pada penderita dengan insufisiensi renal.  Klodronat Klodronat diberikan dengan dosis 1600 mg/hari oral atau 300 mg/hari intravena dalam 500 ml NaCl 0,9% atau dekstrose 5% selama 2 jam, untuk 5 hari. Klodronat dapat juga diberikan dengan dosis 1500 mg sebagai dosis tunggal dalam 500 cc NaCl 0,9% atau dekstrose 5% selama 4 jam. Bila terdapat penurunan kreatinin klirens, dilakukan penyesuaian dosis klodronat setelah pemberian dosis pertama. Penyesuaian dosis tersebut dapat dilihat pada tabel 2. Tabel 2. Penyesuaian Dosis Clodronat Setelah Dosis Pertama : Klirens kreatinin (ml/menit)

Penurunan dosis

50-80 12-50 <12

25% 25-50% 50%

 Pamidronat Pamidronat menurunkan kalsium lebih poten dibandingkan etidronat. Pamidronat diberikan 60 – 90 mg IV dalam 250 – 500cc NaCl 0,9% atau dekstrose 5% selama 2 – 4 jam. Pemberian dapat diulangi minimal setelah 7 hari, pada umumnya diberikan setiap 3 – 4 minggu. Respon terapi dapat bertahan selama 2 – 4 minggu. Penyesuaian dosis pamidronat pada penderita dengan klirens kreatinin < 60 mL/menit setelah pemberian pertama dapat dilihat pada tabel 3. Tabel 3. Penyesuaian Dosis Pamidronate Setelah Dosis Pertama : Klirens kreatinin 50-60 ml/menit 40-49 ml/menit 30-39 ml/menit

Dosis 3,5 mg 3,5 mg 3 mg

312

 Ibandronat Efektivitas sama dengan pamidronat. Dosis 4 – 6 mg IV selama 2 jam akan menurunkan kadar kalsium pada 75 – 80% pasien dengan hiperkalsemia sedang dan berat (kalsium > 12 mg/dl). Perbandingan efek hipokalsemik bisfosfonat dapat dilihat pada tabel 4. Tabel 4. Efek Hipokalsemik Bisfosfonat : Bisphosphonat Pamidronat Zoledronat Klodronat 3.

4.

5.

Waktu untuk mencapai normokalsemia 4 hari 4 hari 3 hari

Lamanya normokalsemia 28 hari 32 hari 14 hari

% yang mencapai normokalsemia 70-100% 87% 80%

Menurunkan absorpsi kalsium di usus  Glukokortikoid : prednison 20 – 50 mg/hari akan menurunkan kalsium dalam 2 – 5 hari dengan cara menurunkan produksi kalsitriol dari makrofag yang teraktifasi.  Fosfat oral 250 mg, 4 kali sehari, dapat ditingkatkan sampai 500 mg, 4 kali sehari. Pemberian fosfat membentuk kompleks kalsium fosfat yang tidak larut. Kelasi ion kalsium EDTA (ethylenediaminetetraacetic acid) atau fosfat intravena untuk kelasi ion kalsium mempunyai keuntungan menurunakan kadar kalsium dengan segera.Terapi ini mempunyai toksisitas yang tinggi. Dialisis Hemodialisis dengan menggunalan cairan dialisis rendah atau bebas kalsium dan dialysis peritoneal efektif menurunkan kalsium. Dialisis merupakan terapi terpilih pada hipekalsemi berat dengan insufisiensi ginjal atau gagal jantung.

Pendekatan Terapi Hiperkalsemi Karena Keganasan : a. Hiperkalsemi kronik, ringan Pemberian terapi direkomendasikan pada penderita dengan kalsium antara 11 – 12 mg/dl bila terdapat hiperkalsiuria karena adanya risiko nefrolitiasis dan nefrokalsinosis. Terapi yang direkomendasikan :  Hidrasi secara oral dan makanan dengan kadar garam tinggi  Glukokortikoid (pada penderita limfoma)  Fosfat oral 1 – 3 gram/hari

313

b.

Hiperkalsemi yang lebih berat, simptomatik Pada keadaan serum kalsium > 12 mg/dl atau simptomatik, direkomendasikan :  Volume ekspansi dengan NaCl 200 – 300 ml/jam, kemudian disesuaikan untuk mempertahankan urine antara 100 – 150 ml/jam. Pada penderita dengan gagal ginjal atau gagal jantung dapat dipertimbangkan pemberian loop diuretik.  Kalsitonin 4 IU/kg, kemudian dilakukan pemeriksaan kadar kaslium beberapa jam setelah pemberian. Bila didapatkan respon hipokalsemi, maka penderita adalah kalsitonin sensitif dan pemberian kalsitonin dapat diulang setiap 6 – 12 jam (4 – 8 IU/kg).  Asam zoledronat (4 mg selama 15 menit) atau pamidronat 60 – 90 mg selama 2 jam.

c.

Hiperkalsemia berat Hemodialisis perlu dipertimbangkan di samping terapi hiperkalsemi yang lain pada penderita dengan serum kalsium antara 18 – 20 mg/dl dan adanya gangguan nerologik.

314

SYNDROME OF INAPPROPRIATE ANTIDIURESIS HORMONE (SIADH)

SIADH pertama kali dilaporkan pada penderita karsinoma bronkogenik, dimana terdapat hilangnya stimulus fisiologis untuk pelepasan hormon antidiuretik. SIADH merupakan penyebab hiponatremi yang tersering ditemukan. Keganasan yang dapat menyebabkan SIADH :  Karsinoma Paru : sel kecil, mesotelioma Orofaring Traktus gastrointestinal : lambung, duodenum, pankreas Traktus genitourinari : ureter, kandung kemih, prostat, endometrium  Timoma  Sarkoma Ewing Diagnosis SIADH : 1. Gambaran klinik utama :  Penurunan osmolalitas serum efektif (< 275 mOsm/kg air)  Osmolalitas urine > 100 mOsm/kg air  Euvolemia secara klinis : Tidak ada tanda deplesi volume cairan ekstraseluler (tidak ada orthostasis, takhikardia, penurunan turgor kulit atau membran mukosa yang kering) Tidak ada tanda kelebihan volume ekstraseluler : tidak ada edema atau asites  Natrium urine > 40 mmol/liter dengan asupan garam normal  Fungsi tiroid dan adrenal normal  Tidak ada penggunaan diuretik 2.

Gambaran klinik tambahan :  Asam urat < 4 mg/dL  Urea N < 10 mg/dL  Ekskresi fraksional natrium > 1%, ekskresi fraksional urea > 55%  Kegagalan mengkoreksi natrium setelah pemberian infus Na Cl 0,9%  Hiponatremi terkoreksi dengan restriksi cairan  Hasil tes water load abnormal : < 80% ekskresi dari 20 ml air per kg berat badan selama 4 jam, atau dilusi urin inadekuat (< 100 ml/kg air)  Peningkatan plasma arginin vasopresin pada keadaan euvolemi.

315

Prinsip Koreksi Hiponatremi : 1. Restriksi cairan Pada hiponatremi asimptomatik, dilakukan restriksi cairan 500 – 1000 cc per 24 jam. 2. Pemberian Natrium Hiponatremi berat (Na < 125 mmol/L), simptomatik, memerlukan pemberian natrium. Algoritma penatalaknsanaan hiponatremi berat dapat dilihat pada skema.

Hiponatremia berat (Na < 125 mmol/L)

Hiponatremi akut

Akut (< 48 jam) atau koma, kejang

Koreksi segera NaCl 3% 1 - 2 ml/kg/jam Furosemide 20 mg IV Peningkatan kadar Na 2 mmol/l/jam Pantau kadar Na tiap 2 jam dan sesuaikan kecepatan infus Hentikan infus bila simptom membaik

Gejala sedang, durasi tidak diketahui

Evaluasi diagnostic (CT atau MRI) Singkirkan deplesi volume ekstraseluler Koreksi dengan NaCl 0,9% Furosemide 20 mg IV Peningkatan kadar Na 0,5 - 2 mmol/l/jam Hentikan bila Na meningkat 8 - 10 mmol/l dalam 24 jam pertama Pantau kadar Na tiap 4 jam

Asimtomatik

Evaluasi diagnostik

Hiponatremi Kronik

Singkirkan atau koreksi faktor-faktor lain

Batasi asupan cairan Asupan garam dan protein dari diet Demeclocycline 300 - 600 mg, 2 kali sehari atau urea 15 - 60 gram/hari Vasopressin-receptor antagonis

Na urine + K urine Na plasma >1 1 <1

asupan cairan

< 500 cc/hari 500 - 700 cc/hari < 1 l/hari

Algoritme Penatalaksanaan Hiponatremi Karena SIADH

316

Koreksi natrium dapat juga dihitung dengan menggunakan rumus. Perhitungan untuk memperkirakan efek 1 liter NaCl infus pada perubahan serum Na Konsentrasi Na cairan infus – serum Na Perubahan Na serum (mmol/L) =

Cairan tubuh total +1

Konsentrasi Na : NaCl 3% mengandung Na 513 mmol/L NaCl 0,9% mengandung Na 154 mmol/L Perkiraan cairan tubuh total (liter, diperhitungkan sebagai persentasi dari berat badan) dapat dilihat pada tabel 5. Tabel 5. Perkiraan Jumlah Cairan Tubuh : Penderita Laki-laki muda Wanita muda Laki-laki tua Wanita tua

Fraksi dari berat badan 0,6 0,5 0,5 0,45

Contoh perhitungan koreksi Na. Kasus : Seorang laki-laki 58 tahun dengan kanker paru datang dengan penurunan kesadaran dan didiagnosis sebagai SIADH. Berat badan 60 kg, euvolemi, Na 108 mmol/L, osmolalitas serum 220 mOsm/kg air, osmolalitas urine 600 mOsm/kg berat badan. Direncarakan restriksi cairan dan pemberian NaCl 3%. Sebanyak 1 liter NaCl 3% diperkirakan akan meningkatkan Na serum sebesar 10,9 mmol/L , berdasarkan perhitungan : Perubahan serum Na (mmol/L) =

Konsentrasi Na cairan infus (513)–Na serum (108) Cairan tubuh total (36) +1

= 10,9 mmol/L (cairan tubuh total = 0,6 x 60 kg = 36 liter)

Pada kasus ini, target koreksi Na adalah untuk meningkatkan Na sebesar 5 mmol/L dalam 12 jam pertama. Satu liter Na Cl 3% akan meningkatkan Na sebesar 10,9 mmol/L. Sehingga jumlah cairan NaCl 3% yang diperlukan untuk meningkatkan Na sebesar 5 mmol/L adalah : 5/10,9 = 0,46 liter dalam 12 jam atau 38 cc/jam. 317

3.

Antagonis reseptor vasopresin Perkembangan terbaru dalan terapi SIADH adalah penggunaan conivaptan, suatu antagonis reseptor vasopresin yang telah disetujui FDA pada tahun 2005 untuk terapi intravena pada keadaan hiponatremi euvolemik. Pada tahun 2007, conivaptan juga disetujui FDA untuk terapi hiponatremi hipervolemik. Beberapa antagonis receptor vasopresin dapat dilihat pada tabel 6. Tabel 6. Antagonis Reseptor Vasopresin : Nama obat Conivaptan Tolvaptan Lixivaptan Satavaptan

4.

Dosis 20-40 mg /hari 15-60 mg/hari 100-200 mg 12,5 – 50 mg

Pemberian Intravena Oral Oral Oral

Demeclocycline Digunakan untuk membuat diabetes insipidus nefrogenik, bila terapi lain tidak berhasil mengkoreksi hiponatremi. Demeclocycline diberikan 600 – 1200 mg per oral perhari. Demeclocycline mempunyai efek samping nausea, vomitus, diare, glositis, disfagi, hepatotoksik, nefrotoksik.

Strategi Optimal untuk Koreksi Hiponatremi : Tidak didapatkan data dari penelitian acak sebagai pedoman strategi optimal untuk tingkat koreksi hiponatremi pada pasien hiponatremi akut dan kronik. Adanya risiko demielinisasi osmotik dan ensefalopati hiponatremi masih merupakan perdebatan. Beberapa prinsip koreksi hiponatremi yang direkomendasikan :  Pada keadaan hiponatremi akut simptomatik, direkomendasikan penggunaan NaCl 3% untuk mengkoreksi natrium antara 8 – 12 mmol/L dalam 24 jam pertama.  Pada pasien dengan kejang dan koma, direkomendasikan penggunaan NaCl 3% dengan kecepatan koreksi Na 1 – 2 mmol/liter/jam, walaupun hiponatremi telah berlangsung lebih dari 14 jam, dengan koreksi maksimal 8 – 12 mmol/l/hari.  Pada keadaan simptom yang ringan, koreksi dilakukan lebih lambat, direkomendasikan koreksi sebesar 0,5 mmol/liter/jam, dengan NaCl 0.9%.  Sebagai pedoman sederhana dalam penggunaan infus NaCl 3% (yang mengandung Na 513 mmol/l) adalah :  1 – 2 ml/kg/jam untuk meningkatkan natrium sebesar 1 – 2 mmol/l  2 – 4 ml/kg/jam dapat digunakan pada waktu yang terbatas untuk pasien dengan koma atau kejang

318

  

 

Infus NaCl 3% 50 – 100 ml/jam selama 4 jam biasanya cukup untuk memperbaiki simptom Infus NaCl 3% 0,5 ml/kg/jam digunakan pada penderita dengan simptom ringan Beberapa ahli merekomdasikan penggunaan furosemid 20 – 40 mg IV untuk meningkatkan ekskresi air dan mencegah ekspansi cairan ekstraseluler Kadar natrium darah harus diperiksa setiap 2 – 3 jam, kemudian kecepatan infus disesuaikan menurut kebutuhan Untuk menghindari komplikasi karena koreksi Na yang berlebihan, infus NaCl 3% harus dihentikan bila penderita sudah asimptomatik, koreksi jangan melebihi 20 mmol/l dalam 48 jam pertama dan koreksi ditujukan untuk mencapai kadar hiponatremi ringan, hindari normonatremi dan hipernatremi pada 48 jam pertama.

Moritz merekomendasikan algoritme penganganan hiponatremi simptomatik sebagai berikut :

Simptomatik Hiponatremia

Ancaman herniasi :  Kejang  Edema paru nerogenik  Gagal nafas hiperkapni  Obtundasi  Hiperemesis  Dekortikasi atau deserebrasi  Dilatasi pupil Terapi :  NaCl 3% 100 cc bolus 10 menit  Ulangi bolus 1 - 2 kali sampai perbaikan simptom, target peningkatan Na 2 - 4 mmol/l  Mulai infus NaCl 3% sesuai terapi ensefalopati hiponatremi

Ensefalopati hiponatremi :  Sakit kepala  Nausea  Vomitus  Gangguan status mental  Kejang Terapi :  NaCl 3% 50 - 100 ml/jam melalui infus pump, dengan monitor  Cek Na serum tiap 2 jam  Stop NaCl 3% ketika pasien asimptomatik atau terdapat peningkatan Na serum 10 mmol dalam 5 jam pertama  Koreksi total dalam 48 jam pertama jangan melebihi 15 - 20 mmol, hindari koreksi menjadi normonatremi atau hipernatremi

Algoritme Tatalaksana Hiponatremi Simptomatik

319

KEGAWATDARURATAN ONKOLOGI : SINDROMA VENA CAVA SUPERIOR

Definisi : Obstruksi aliran darah di vena cava yang menyebabkan tanda dan gejala klinik sindroma vena cava superior. Obstruksi dapat disebabkan karena invasi atau kompresi eksternal pada vena cava karena proses patologik pada paru kanan, kelenjar getah bening atau struktur mediastinal lainnya atau trombosis. Prosesproses tersebut dapat terjadi bersamaan. Etiologi :  Keganasan ( 85 – 95% kasus ) :  Karsinoma bronkhogenik (80%)  Limfoma non Hodgkin (15%)  Metastase kanker (5 – 10%) : kanker payudara, germ cell, kanker traktus gastrointestinal  Bukan keganasan (10 – 15% kasus) :  Tuberkulosis  Sifilis Tanda dan Gejala Klinik :  Sesak nafas (60%)  Pembengkakan wajah (50%)  Pelebaran vena leher (27 – 86%)  Pelebaran vena dinding dada (38 – 68%)  Batuk (20%)  Pembengkakan lengan (18%)  Nyeri dada (15%)  Suara serak (15 – 20%)

320



Gejala lain : Disfagia, pusing, sakit kepala, letargi, sinkope, stridor, bingung, mengantuk, gangguan penglihatan

Pemeriksaan Penunjang :  Foto toraks Memberikan gambaran abnormal pada 84% kasus. Kelainan yang terbanyak ditemukan adalah pelebaran mediastinum (64%) dan efusi pleura (26%).  CT scan toraks dengan kontras Merupakan pemeriksaan terpilih, dapat menentukan lokasi dan tingkat obstruksi vena. Dapat mengidentifikasi penyebab obstruksi vena cava superior.  MRI MRI dapat digunakan untuk penderita yang alergi terhadap kontras atau pada penderita dengan kesulitan akses vena untuk pemberian zat kontras.  PET (Positron emission tomography) PET dapat digunakan untuk menentukan lapangan terapi radiasi.  Venografi ekstremitas atas bilateral Dapat menentukan lokasi, tingkat obstruksi dan kolateral vena. Venografi pada umumnya dilakukan bila direncanakan intervensi pemasangan stent atau operasi .  Biopsi Untuk menegakkan diagnosis histopatologi. Bila diperlukan dapat dilakukan biopsi melalui bronkhoskopi, mediastinoskopi atau torakotomi. Bronkoskopi dapat menegakkan diagnosis pada 46 – 67% kasus. Sitologi sputum, cairan pleura, biopsi kelenjar getah bening perifer dapat menegakkan diagnosis pada 2/3 kasus. Strategi Pengobatan : Prinsip umum:  Terapi ditentukan berdasarkan tipe histologi dan stadium penyakit primer.  Tujuan terapi adalah untuk mengurangi simptom dan pengobatan keganasan primer.  Penundaan terapi sampai diagnosis ditegakkan pada umumnya dapat dilakukan pada sebagian besar kasus, dengan syarat penegakkan diagnosis dilakukan dengan efisien dan keadaan pasien stabil.  Penderita dengan stridor yang menunjukkan adanya obstruksi saluran nafas atau edema laring yang berat merupakan keadaan emergensi yang memerlukan terapi segera untuk mengurangi risiko terjadinya gagal nafas.  Rekomendasi terapi sebaiknya ditentukan oleh tim multidisiplin (onkologi radiasi, onkologi medik, ahli bedah dan pulmonologis).

321

1.

Radioterapi.  Merupakan modalitas terapi yang paling sering digunakan  Memberikan perbaikan simptom dengan cepat, sering dalam 72 jam  70 – 90% penderita bebas gejala selama 2 minggu  Komplikasi : esofagitis, mual dan muntah, iritasi kulit, kemungkinan memperberat simptom karena edema sekunder  Terjadinya rekurensi obstruksi vena cava superior dilaporkan pada 10 – 19% kasus dengan radioterapi (disebabkan karena rekurensi tumor, fibrosis karena radiasi, trombosis)  Belum didapatkan rekomendasi dosis radiasi optimal, dosis ditentukan secara individual dan tergantung jenis keganasan primer 2. Kemoterapi.  Merupakan terapi alternatif pada kanker yang kemosensitif  Pemilihan antara radioterapi dan kemoterapi ditentukan berdasarkan stadium dan keadaan umum pasien 3. Terapi endovaskuler.  Bermanfaat untuk membuka dan mempertahankan patensi obstruksi vena cava superior karena keganasan  Resolusi komplit didapatkan sebesar 68 – 100% kasus dengan menggunakan stent metalik  Sianosis dan edema wajah menghilang dalam 1 – 2 hari  Edema ekstremitas menghilang dalam 2 – 3 hari, dapat sampai 1 minggu  Rekurensi didapatkan sebanyak 4 – 45% yang disebabkan karena pertumbuhan tumor di sela-sela jahitan stent dan ujung stent yang menyebabkan trombosis  Rekurensi dapat diatasi dengan antikoagulan, angioplasti atau pemasangan stent ulang  Pemasangan stent endovaskuler dapat disertai trombolisis (keberhasilan 90 – 100%) Indikasi : Penderita dengan harapan hidup singkat Obstruksi rekuren setelah terapi pertama Penderita dengan simptom akut dan berat yang memerlukan terapi segera Komplikasi : stent misplacement (10%), migrasi stent (5%), oklusi stent (10%), aritmia Belum terdapat kesepakatan tentang pemberian antikoagulan (warfarin/ aspirin) setelah pemasangan stent 4. Kortikosteroid Kortikosteroid sering digunakan pada sindroma vena cava superior walaupun tidak ada penelitian yang mengkonfirmasi efektivitasnya. Streroid berguna bila sindroma vena cava superior disebabkan karena limfoma.

322

KEGAWATDARURATAN ONKOLOGI : KOMPRESI SPINAL CORD

Kompresi spinal cord dapat merupakan manifestasi pertama adanya kanker (pada 20 – 30% kasus kompresi spinal cord). Kanker paru, limfoma non Hodgkin, mieloma multipel dan cancer of unknown primary dapat bermanifestasi awal sebagai kompresi spinal cord. Patofisiologi : Spinal cord dilindungi oleh lingkaran tulang yang terdiri dari korpus vertebra di bagian anterior dan lamina, pedikel, prosesus spinosis di bagian posterior. Di dalam lingkaran tulang ini terdapat thecal sac, merupakan lapisan terluar yang terdiri dari dura. Di antara tulang dan dura terdapat ruang epidural yang dalam keadaan normal berisi lemak dan pleksus venosus. Pada setiap tingkat spinal, nerve roots keluar dari bagian lateral spinal cord dan posteror corpus vertebra. Kompresi spinal cord epidural terjadi bila tumor menginvasi ruang epidural dan menekan thecal sac. Derajat penekanan thecal sac dapat bervariasi dari ringan, asimtomatik sampai terjadi strangulasi spinal cord disertai paraplegi. Kira-kira 85 – 90% kompresi spinal cord disebabkan metastase tumor pada korpus vertebra, dengan mekanisme metastase yang bervariasi :  Penyebaran melalui arteri (paling sering).  Pada tumor pelvis, terutama prostat, pleksus vena Batson’s memegang peranan penting. Pada peningkatan tekanan intraabdomen karena manuver Valsava, aliran vena dari abdomen dan pelvis mengalami shunt ke pleksus vena epidural yang akan memudahkan terjadinya metastase.  Pada kira-kira 10% kasus, adanya masa paraspinal menyebar melalui foramen neural ke ruang epidural. Mekanisme ini terutama terjadi pada limfoma. 323

Ketika tumor tumbuh dalam ruang epidural, biasanya tumor akan mengelilingi thecal sac (daerah dengan resistensi paling kecil). Bila terjadi obstruksi pleksus vena epidural, akan diikuti edema vasogenik pada white matter dan grey matter. Bila tidak terdiagnosis, selanjutnya akan terjadi infark spinal cord. Lokasi kompresi spinal cord :  Vertebra torakal : 60 – 80% kasus  Vertebra lumbal : 15 – 30% kasus  Vertebra servikal : 4 – 13% kasus Lokasi Lesi dan Tipe Histologi Kanker : Lokasi lesi Metastase ekstradural

Masa intradural

Presentase kasus (%) 90 – 95

5 – 10

Histologi (% dari seluruh kasus) Kanker prostat (15-20) Kanker payudara (15-20) Kanker paru (15-20) Limfoma non Hodgkin (5-10) Mieloma multipel (5-10) Kanker ginjal (5-10%) Lain-lain (10-15) Meningioma

Nerve sheath tumors

Leptomeningeal metastase yang luas Progresi transforaminal dari tumor paravertebra Penyebaran primer hematogen ke ruang epidural

tidak diketahui

Limfoma Neuroblastoma

jarang

Tanda dan Gejala Klinik :  Nyeri tulang belakang (95%)  Kelemahan anggota gerak (60 – 85%)  Defisit sensorik (40 – 90%)  Disfungi autonomik (50%)  Ataksia (5%)

324

Evaluasi terhadap kemungkinan adanya kompresi spinal cord harus dilakukan pada setiap penderita kanker dengan keluhan nyeri pada tulang belakang yang baru timbul atau adanya perubahan karakteristik nyeri yang sudah ada. Adanya kecurigaan kompresi spinal cord memerlukan segera pemeriksaan pencitraan dan konsultasi dengan radiation oncologist dan bedah syaraf. Pemeriksaan Penunjang : Karena metastase spinal multipel ditemukan pada 1/3 kasus, perlu pemeriksaan pencitraan pada seluruh spinal cord, atau minimal pada daerah vertebra torakal dan lumbal sebagai tambahan pada lokasi yang simptomatik. 

  

Foto polos vertebra Pada penderita kanker dengan nyeri punggung, adanya kolaps korpus vertebra atau erosi pedikel disertai radikulopati merupakan prediksi sebesar 75 – 83% adanya kompresi spinal cord. Hasil negatif palsu didapatkan pada 10 – 17% kasus. Tiga faktor penyebab hasil negatif palsu :  Gambaran radiologi abnormal baru terdeteksi bila terdapat kerusakan 50% tulang  Gambaran metastase pada beberapa vertebra dapat mengaburkan lesi kompresi  Tumor paraspinal yang menginvasi melalui neural foramen dapat tidak memberikan abnormalitas radiologi Gadolinium-enhanced MRI Merupakan pemeriksaan standar diagnosis adanya kompresi spinal cord. Sensitivitas 93%, spesifisitas 97%, keakuratan diagnosis 95%. CT scan CT scan berguna untuk menilai derajat destruksi tulang dan menentukan adanya tulang atau tumor sebagai penyebab kompresi spinal cord. Mielografi Mielografi dan postmielogram CT digunakan pada penderita dengan kontraindikasi pemeriksaan MRI. Mielografi merupakan kontraindikasi bila didapatkan adanya massa intrakranial, trombositopeni dan koagulopati. Mielografi mempunyai risiko memperburuk defisit nerologis karena adanya pergeseran tekanan dalam keadaan blok spinal subarakhnoid komplit.

Strategi Pengobatan : 1. Terapi suportif  Kontrol nyeri dengan opioid.  Kortikosteroid untuk mengurangi nyeri, vasogenic cord edema dan mencegah radiation-induced spinal edema

325

2.

3.

4.

5.

6. 7.

Deksametason 96 mg IV bolus, diikuti 96 mg/hari terbagi dalam 4 dosis PO selama 3 hari. Dosis diturunkan dalam 10 hari, atau deksametason 10 mg IV bolus, diikuti 6 jam kemudian 4 mg PO setiap 6 jam, diturunkan dan dihentikan dalam 2 minggu. Deksametason dosis tinggi (96mg) direkomendasikan pada penderita dengan paraparesis atau paraplegi. Pada penderita dengan simptom nerologik minimal, direkomendasikan deksametason dosis moderat (10 mg bolus, diikuti 16 mg/hari dalam dosis terbagi). Radiasi  Merupakan terapi terpilih pada sebagian besar kasus kompresi spinal cord  Dosis : 30 Gy dalam 10 fraksi selama 2 minggu  Faktor –faktor yang menentukan keberhasilan terapi :  Diagnosis dini  Tipe histologi : Radiosensitif : limfoma, mieloma, seminoma, sarkoma Ewing Radiosensitif moderat : kanker payudara, kanker prostat Relatif radioresisten : melanoma, kanker paru, kanker kolon. Pembedahan + radiasi Tindakan pembedahan dipertimbangkan pada keadaan :  Instabilitas spinal  Paraplegi pada waktu diagnosis  Retropulsi tulang pada kanalis vertebra  Tumor radioresisten  Adanya perburukan pada waktu dilakukan radioterapi  Riwayat radioterapi pada lokasi yang sama  Jenis histopatologi belum diketahui Kemoterapi + radiasi Kemoterapi dapat digunakan sebagai kombinasi dengan radioterapi pada penderita yang bukan merupakan kandidat untuk radioterapi atau operasi, dengan kanker yang kemosensitif seperti neroblastoma, sarkoma Ewing, sarkoma osteogenik, germ cell tumor dan limfoma. Antikoagulan Meskipun belum ada penelitian tentang manfaat pemberian profilaksis tromboemboli vena pad penderita dengan kompresi spinal cord, dianjurkan pemberian heparin subkutan atau sequential compressin devices sebagai profilaksis tromboemboli pada penderita dengan imobilisasi. Pencegahan konstipasi Adanya disfungsi otonomik, imobilisasi dan analgetik dapat menimbulkan konstipasi, ileus dan kadang-kadang perforasi.

Spinal bracing Spinal bracing eksternal dapat dipertimbangkan pada penderita dengan nyeri yang refrakter dengan pengobatan standar.

326

HIPERKOAGULABILITAS AKIBAT KANKER

Definisi : Hiperkoagulabilitas, atau trombofilia atau protrombotik merupakan istilah-istilah yang sering digunakan pada keadaan dimana cenderung terjadi trombus, walaupun secara klinik belum tentu bermanifestasi sebagai trombosis. Sedangkan istilah pretrombotik sebaiknya tidak digunakan, karena dapat diartikan sebagai perubahan yang ireversibel, jadi sama dengan trombosis subklinik. Klasifikasi dan Faktor Resiko : Hiperkoagulabilitas secara garis besar dibagi menjadi: 1. Kongenital 2. Didapat 3. Campuran antara kongenital dan didapat. Hiperkoagulabilitas kongenital terutama disebabkan karena defisiensi faktorfaktor antikoagulan, seperti antitrombin III, protein C, protein S, defek pada Heparin ko-faktor II, dan disfibrinogenemia. Sedangkan hiperkoagulabilitas yang didapat lebih sering terjadi sebagai akibat adanya beberapa faktor pencetus, baik secara fisiologis maupun patologis, seperti tercantum pada tabel 1 dibawah ini.

327

Tabel 1. Faktor Risiko Fisiologis dan Patologis Terjadinya Trombosis : Fisiologis Kehamilan dan masa nifas Usia lanjut Merokok Posisi (Economy class syndrome) Intake cairan yang rendah

Patologis Pembedahan Obesitas Diabetes mellitus Kanker: paru, pankreas, payudara Obat-obatan: kontrasepsi hormon, antifibrinolitik, steroid, antineoplastik Imobilisasi Gagal jantung kongenstif, protesa katup jantung Sindroma antifosfolipid Sindroma hiperviskositas (polisitemia vera, makroglobulinemia) Aterosklerosis Vaskulitis Infeksi

Patogenesis : Sejak tahun 1856 hingga kini, Trias Virchow yang terdiri dari faktor pembuluh darah, aliran darah, dan konstituen darah masih merupakan mekanisme dasar terjadinya trombosis, terutama pada vena. Seluruh vena tubuh rentan terhadap trombosis walaupun kejadian terbanyak pada vena ekstremitas bawah, hal ini disebabkan karena tekanan hidrostatik yang lebih tinggi serta aliran darah balik yang lebih lambat pada tungkai bawah. Trombosis pada kanker pertama kali ditemukan oleh Trousseau pada tahun 1865. Bahkan tanda dan gejala trombosis arteri atau vena dapat terjadi sebelum kankernya dapat dikenali secara klinis. Obat-obat antineoplastik juga terbukti meningkatkan kejadian trombosis. Sel-sel imun, seperti makrofag dan monosit bila berinteraksi dengan sel-sel kanker akan teraktivasi dan mengeluarkan beberapa sitokin, antara lain: TNF-α, IL-1, dan IL-6 yang menyebabkan kerusakan endotel (lihat gambar), sehingga permukaannya menjadi trombogenik. Aktivasi monosit dan makrofag juga akan mengaktivasi trombosit, faktor XII dan faktor X, sehingga terbentuk trombin. Sel-sel tumor sendiri menghasilkan sistein protease dan faktor jaringan (tissue factor) yang bersifat prokoagulan dan aktivitas seperti tromboplastin. Prokoagulan ini dapat langsung mengaktivasi faktor X sekaligus jalur ekstrinsik melalui faktor VII. 328

Sedangkan pada kanker-kanker jenis adenokarsinoma, dapat menghasilkan musin yang mengandung asam sialat yang menyebabkan aktivasi faktor X secara reaksi non-enzimatik.

Mekanisme Hiperkoagulabilitas pada Kanker Beberapa obat antineoplastik, seperti cisplatin, 5-FU dosis tinggi, mitomisin, tamoxifen, dan juga G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor) serta erithopoietin juga meningkatkan risiko terjadinya trombosis. Walaupun mekanismenya belum jelas, tetapi obat-obat ini menyebabkan kerusakan endotel. Demikian juga penggunaan kateter vena sentral untuk kemoterapi dan hiperelementasi pada kaheksia akibat kanker juga terbukti meningkatkankejadian trombosis dan emboli. Hal ini disebabkan karena permukaan kateter bersifat trombogenik yang dapat mengaktivasi trombosit dan serin protease (faktor XII dan faktor X).

329

Tanda dan Gejala Klinik :  Dapat terjadi tanpa tanda dan gejala klinik, hanya ditemukan kelaianan faal koagulasi secara laboratorium saat diperiksa untuk indikasi lain.  Bengkak tungkai, dengan atau tanpa nyeri  Nyeri dada, nyeri pleuritik, sesak nafas  Hemoptisis  Hipotensi, takipnea, takikardia  Galop S3/S4, murmurs, Wide split S2  Ronki basal, pleural friction rub, wheezing  Kolik abdomen dan nyeri tekan Diagnosa :  Ditegakkan berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik dan laboratorium.  Trombosis arteri pada umumnya lebih mudah diketahui secara klinik, berupa tanda dan gejala stroke, sindroma koroner akut, oklusi pembuluh darah perifer.  Semua penderita kanker dengan salah satu keluhan-keluhan diatas apalagi faktor-faktor risiko pada tabel 1, harus dicurigai dalam keadaan hiperkoagulabilitas, terutama pada kanker paru, pankreas, kolon, leher rahim, ovarium, limfoma.  Sangat penting ditanyakan mengenai ada tidaknya riwayat trombo-emboli sebleumnya, baik pada vena maupun arteri, faktor-faktor komorbiditas (obesitas, infeksi, penyakit paru kronis, diabetes mellitus). Pemeriksaan Penunjang dan Laboratorium : USG doppler merupakan sarana penunjang diagnostik yang murah dan cukup handal bila dilakukan oleh yang berpengalaman untuk trombosis vena. Sedangkan untuk trombosis arteri, adalah CT-angiografi untuk trombus di arteri. Sidik perfusi ventilasi paru dilakukan bila ada kecurigaan emboli paru. Pemeriksaan laboratorium yang penting dilakukan yakni:  Hb, lekosit, trombosit, waktu perdarahan  PT, aPTT, Fibrinogen  Tromboelastografi  Agregasi trombosit  Viskositas darah vena.  Asam urat  Homosistein  IgG dan IgM ACA (Anti cardiolipin antibody)  IgG dan IgM 2-GP1 (Glico-protein 1)

330

Bila   

pada anamnesa dicurigai hiperkoagulabilitas tipe campuran, maka diperiksa: Kadar antitrombin III Kadar protein C dan protein S Kompleks TAT (thrombin anti-thrombin)

Pengelolaan : Berdasarkan ASCO 2007 (American Society of Clinical Oncology) dan ACCP 2008 (American College of Chest Physician) maka direkomendasikan untuk pemberian profilaksis denagan heparin berat molekul rendah pada keadaan-keadaan sebagai berikut: 1. Semua penderita kanker yang dirawat di rumah sakit dan mempunyai risiko terjadinya trombosis vena 2. Semua penderita kanker yang dirawat di rumah sakit dan penyakit sistemik lain 3. Semua penderita kanker yang akan menjalani operasi sebagai bagian dari pengobatan kankernya 4. Semua penderita kanker yang akan menjalani prosedur laparotomi, laparoskopi, atau torakotomi yang diperkirakan lebih dari 30 menit. 5. Sedang menjalani terapi hormonal atau kemoterapi Pemberian profilaksis heparin sebaiknya dilanjutkan sampai dengan 5 – 7 hari setelah tindakan-tindakan tersebut. Pada penderita yang secara klinis jelas mengalami tombo-emboli, maka pemberiannya seperti pada pengobatan trombosis arteri atau vena pada umumnya. Harus diingat bahwa pemberian profilaksis heparin pada hiperkoagulabilitas akibat kanker bukan diindikasikan untuk meambah/memperbaikin kelangsungan hidup penderita.

331

KEMOTERAPI DAN EFEK SAMPINGNYA

Pendahuluan : Jenis obat kemoterapi dan cara pemberiannya bermacam-macam. Demikian pula dengan efek samping yang timbul dari pemberian kemoterapi ini. Meskipun banyak diketahui efek samping yang sering dialami oleh penderita kanker yang mendapat kemoterapi, banyak para pekerja di bidang kesehatan yang tidak menyadari efek yang dapat timbul akibat paparan dengan obat kemoterapi. Resiko paparan ini tidak hanya timbul selama preparasi obat dan pemberian obat, tapi juga ketika menangani peralatan dan sampah yang terkontaminasi obat. Definisi : Definisi kemoterapi adalah pengobatan dengan menggunakan obat-obat anti kanker. Obat-obat yang termasuk dalam hormon seks juga digunakan untuk pengobatan kanker seperti tamoksifen pada kanker payudara. Walaupun kadangkadang obat ini disebut sebagai kemoterapi, tapi lebih sering dikenal sebagai obat terapi hormon. Obat-obat sitotoksik dirancang untuk menimbulkan lebih banyak kerusakan pada sel-sel kanker daripada sel tubuh normal, sebab pada kebanyakan kasus obatobat tersebut dapat membedakan sel kanker dari sel lainnya dalam hal kecepatan sel kanker membelah. Secara normal, sel-sel membelah dalam suatu urutan yang terkontrol (siklus sel). Pada kanker, sel-sel membelah tanpa kontrol. Kerja dari obat kemoterapi adalah dengan mempengaruhi kemampuan sel-sel kanker membelah. Kemampuan dalam membedakan antara sel kanker dan sel normal tidak sempurna, sehingga terjadi juga kerusakan pada sel yang normal. Hal inilah yang menimbulkan beberapa efek samping obat kemoterapi. Makin cepat sel-sel normal membelah, makin besar kemungkinan sel tersebut dirusak oleh obat

332

sitotoksik, seperti sel-sel di usus, rambut, kelenjar seks dan jaringan hematopoiesis di sumsum tulang. Untuk memahami lebih lanjut kerja obat anti kanker, maka berikut ini akan dijelaskan mengenai siklus sel. Siklus Sel : Siklus sel adalah urutan langkah-langkah dari pertumbuhan dan replikasi sel-sel normal dan ganas. Proses ini terdiri dari 5 fase : 1. Fase G0 2. Fase G1 3. Fase S 4. Fase G2 5. Fase M Huruf G menandakan fase gap yaitu periode waktu dimana sel-sel mempersiapkan untuk fase berikutnya yang lebih aktif yaitu sintesis DNA (deoxyribonucleic acid) dan mitosis, atau waktu istirahat. Fase G0 (Fase Istirahat) Sel-sel dalam fase ini berada di luar siklus sel karena aktivitas selulernya bukan replikasi. Sel-sel ini dapat tetap dalam fase G0 untuk waktu yang bervariasi, dan dapat masuk kembali ke dalam fase G1 tergantung dari kebutuhan organisme. Dalam hal ini, sel-sel merupakan “cadangan seluler” yang dapat diambil dari G0 untuk menambah asupan (supply) sel-sel yang membelah dalam siklus sel. Fase G1 Fase ini disebut sebagai gap 1 atau fase pertumbuhan pertama. Selama fase ini ukuran sel bertambah, sel mempersiapkan untuk sintesis DNA dengan memproduksi RNA (ribonucleic acid) dan protein. Fase ini berlangsung 12 – 48 jam. Fase S Pada fase ini terjadi sintesis DNA, yang merupakan informasi kode genetik yang diperlukan untuk pertumbuhan, perbaikan (repair), dan reproduksi sel. Juga terjadi replikasi (penggandaan DNA). Fase ini berlangsung selama 10 – 30 jam. Banyak kerja obat antikanker yang menyebabkan gangguan dalam organisasi kode DNA selama sintesis DNA ini, dan gangguan ini tidak dapat diperbaiki sehingga menyebabkan sel-sel mati Fase G2 Disebut sebagai gap 2 atau fase pertumbuhan kedua dan berlangsung selama 1 – 12 jam. Pada fase ini sintesis RNA dan protein terus berlanjut untuk mempersiapkan mitosis, juga terjadi produksi mitotic spindle apparatus (kromosom berkondensasi sebagai persiapan untuk membelah).

333

Fase M Terjadi proses mitosis yang terdiri dari 4 fase:  Profase  Metafase  Anafase  Telofase Selama fase M, sel membelah menjadi 2 sel turunan ( daughter cells), yang masing-masing berisi jumlah dan jenis kromosom yang sama dengan sel induknya (parent cell). Fase M berlangsung kira-kira 1 jam. Setelah fase M selesai, sel-sel masuk kembali ke siklus sel pada fase G1 untuk menjalani maturasi dan replikasi selanjutnya, atau istirahat pada fase G0.

Regulasi Siklus Sel : Perjalanan suatu sel melalui siklus sel dikontrol oleh protein dalam sitoplasma. Fase-fase dari siklus sel diaktivasi oleh protein khusus yang disebut siklin. Kebanyakan sel-sel normal yang mempunyai kemampuan untuk reproduksi, akan berproliferasi dengan adanya stimuli eksternal seperti faktor pertumbuhan, hormon-hormon tertentu, dan kompleks antigen-histocompatibility yang mempengaruhi reseptor permukaan sel. Reseptor-reseptor ini kemudian mentransduksi sinyal yang menyebabkan pembelahan sel. Tirosin kinase merupakan bagian yang paling penting dari kaskade sinyal proliferasi. Cyclindependent kinase (cdk) adalah tirosin kinase khusus yang diaktivasi oleh siklin. Regulasi dari aktivitas siklin dan cdk merupakan hal yang penting dalam semua fase siklus sel mamalia.

334

Pada penelitian mengenai siklin, ditemukan bahwa pada beberapa sel kanker terdapat hilangnya suatu protein genetik yang berinteraksi dengan siklin dan menghambat pembelahan sel. Sel-sel ganas dari berbagai tumor juga ditemukan mempunyai kelainan dalam struktur molekul 4 protein yang bertanggung jawab dalam kontrol siklus sel dan siklin merupakan salah satu dari 4 protein tersebut.

Check Point Siklus Sel :

Sel normal mempunyai mekanisme yang mendeteksi kelainan dalam urutan DNA. Jika ada DNA yang rusak, maka ada mekanisme perbaikan yang menggantikan nukleotida yang rusak dengan molekul normal. Mekanisme-mekanisme ini sangat penting untuk memastikan bahwa materi genetik yang baru dalam daughter cells adalah sama dengan parent cell. Dalam siklus sel terdapat beberapa kali pemeriksaan:  Checkpoint pertama terjadi pada akhir fase G1 sebelum sel-sel masuk ke dalam fase S. Jika terdapat lesi pada DNA, maka akan diperbaiki atau sel menjalani apoptosis (kematian sel yang terprogram).  Checkpoint kedua terjadi sebelum sel masuk fase M. Inhibitor siklus sel menghentikan sel pada fase ini untuk dinilai apakah progeni yang baru sudah sama dengan parent cell.  Mitotic spindle checkpoint: Checkpoint dalam fase M untuk mencegah transisi metaphase ke anaphase. Apoptosis : Apoptosis terjadi ketika protein-protein dalam inti sel memfragmentasi DNA sehingga terjadi kematian sel. Tidak adanya faktor pertumbuhan atau hormon pada beberapa sel ganas dapat menyebabkan apoptosis. Resistensi apoptosis dapat pula terjadi karena berbagai kejadian genetik. Pengobatan dengan beberapa obat kemoterapi, antibodi monoklonal, virus onkolitik menyebabkan breakdown dari resistensi apoptosis pada beberapa sel kanker. Obat antikanker mempengaruhi sel normal dan ganas dengan merubah aktivitas seluler selama satu atau lebih fase siklus sel. Walaupun kedua jenis sel ini dapat mati akibat kerusakan irreparable yang disebabkan kemoterapi, sel normal mempunyai kemampuan yang lebih besar daripada sel kanker untuk memperbaiki kerusakan minor, sehingga dapat terus hidup. Obat antikanker dapat diklasifikasikan menurut aktivitas siklus sel atau biologinya. Berikut akan dibahas mengenai klasifikasi obat kemoterapi.

335

Klasifikasi Obat Kemoterapi Menurut Aktivitas Siklus Sel : 1. Spesifik fase siklus sel (Cell cycle phase-specific) 2. Non spesifik fase siklus sel (Cell cycle phase-nonspecific) 1.

2.

Spesifik fase siklus sel Obat pada golongan ini membunuh sel-sel yang berproliferasi hanya pada fase yang spesifik dari siklus sel (fase G1 – M), dan paling efektif bekerja pada sel-sel yang berproliferasi cepat. Obat-obat golongan ini adalah :  Fase G1 :  L-asparginase  Prednison  Fase S :  Cytrarabine  5-fluorouracil  Hydroxyurea  Methotrexate  Thioguanine  Fase G2 :  Bleomycin  Etoposide  Fase M :  Vinblastine  Vincristine  Vindesine  Paclitaxel Non spesifik fase siklus sel Obat-obat golongan ini tidak tergantung aktivitas fase siklus sel. Obat-obat ini mempengaruhi sel-sel pada semua fase siklus sel termasuk sel-sel yang dalam fase G0, sehingga beberapa obat golongan ini paling efektif untuk tumor-tumor yang pertumbuhannya lambat. Obat-obat golongan ini adalah:  Alkylating agents:  Busulfan  Klorambusil  Cisplatin  Siklofosfamid  Ifosfamid  Mechlorethamine  Melfalan  Nitrosoureas:  Carmustine  Lomustine  Semustine  Streptozocin 336





Antibiotik:  Dactinomycin  Daunorubicin  Doxorubicin  Mitomycin Lain-lain:  Dacarbazine  Procarbazine

Peran Kemoterapi Dalam Pengobatan Kanker : Dalam pengobatan kanker, terdapat 4 tujuan pemberian kemoterapi : 1. Sebagai terapi induksi (utama) untuk stadium lanjut 2. Sebagai obat tambahan (ajuvan) dari terapi utama 3. Sebagai obat pendahulu atau primer yang mendahului terapi utama (neoajuvan) 4. Sebagai obat yang diberikan secara khusus : a. Kemoterapi induksi (utama) b. Kemoterapi tambahan (ajuvan) c. Kemoterapi primer (neo-ajuvan) d. Kemoterapi khusus Kontraindikasi : Kemoterapi tidak dilakukan pada keadaan : 1. Fasilitas tidak tersedia untuk melakukan evaluasi respon pasien terhadap kemoterapi atau memantau adanya efek samping dan mengatasi bila didapatkan adanya reaksi toksik 2. Pasien sudah tidak memiliki harapan hidup bila kanker diobati 3. Bila pasien tidak memiliki manfaat banyak setelah mendapat kesembuhan dengan kemoterapi, contohny pada pasien debil 4. Kanker yang diderita pasien termasuk yang pertumbuhannya lambat dan tidak menimbulkan gejala. Pengobatan dengan kemoterapi dapat ditunda hingga keluhan muncul Pemilihan Obat Kemoterapi : Regimen kemoterapi dapat berupa obat tunggal atau kombinasi beberapa obat tunggal. Regimen dengan kombinasi beberapa obat lebih direkomendasikan karena akan mengurangi resistensi terhadap obat dan meningkatkan efektifitas terapi. Pada umumnya pemilihan obat, dosis dan jadwal terapi sudah jelas berdasarkan pedoman yang ada. Keadaan-keadaan yang dapat mempengaruhi pemilihan obat, dosis dan jadwal terapi adalah :  Jenis kanker  Stadium 337

   

Usia Keadaan kesehatan umum penderita yang dinilai dengan beberapa parameter seperti Karnofsky Scale Adanya komplikasi seperti penyakit ginjal dan hati Riwayat pemberian kemoterapi sebelumnya

Karena obat kemoterapi memiliki efek samping yang berbeda-beda, maka pemberian kombinasi beberapa obat harus mempertimbangkan efek samping. Obat-obat dengan efek samping yang bersifat kumulatif sebaiknya tidak digunakan bersamaan. Dosis obat juga harus cukup untuk memberikan efek maksimal terhadap kanker dengan efek samping yang minimal atau masih dapat ditoleransi oleh penderita. Dosis dan Siklus : Obat-obat kemoterapi memiliki rentang dosis efektif dan toksik yang sempit, artinya ketika dosis yang diberikan terlalu sedikit, tidak akan memberikan efek yang bermanfaat, tetapi bila diberikan terlalu banyak akan menyebabkan efek samping yang membahayakan. Terdapat dua cara untuk menentukan dosis obat : 1. Berdasarkan berat badan, misalnya 15 mg/kgBB 2. Berdasarkan luas permukaan tubuh (m2) yang didapatkan dari perhitungan terhadap tinggi badan dan berat badan Penyesuaian dosis dilakukan pada keadaan :  Status gizi buruk  Mendapat pengobatan lain  Mendapat radioterapi  Jumlah sel-sel darah yang berkurang  Gangguan fungsi ginjal dan hati Kemoterapi biasanya diberikan dalam interval waktu yang reguler yang disebut siklus. Satu siklus adalah satu kali dosis diberikan diikuti dengan beberapa hari atau minggu tanpa pengobatan. Dengan adanya masa istirahat ini memberikan kesempatan kepada sel-sel normal di dalam tubuh untuk pulih kembali. Respon Terapi : Dalam pemberian kemoterapi, harus diperhatikan respon kanker yaitu :  Remisi komplit : hilangnya seluruh masa tumor  Remisi parsial : berkurangnya ukuran tumor (2 dimensi) hingga 50% dari ukuran asal  Pertumbuhan kanker progresif: bertambahnya ukuran tumor hingga berukuran 25% atau lebih dari ukuran asal atau tumbuhnya lesi baru  Pertumbuhan kanker stabil: tidak termasuk dalam kategori di atas

338

Efek Samping Kemoterapi : Selain membunuh sel kanker, obat-obatan kemoterapi juga berpengaruh terhadap sel-sel normal lain terutama yang mengalami pertumbuhan dan pembelahan secara aktif seperti : sel-sel darah, sel-sel folikel rambut, sel-sel di sistem reproduksi dan saluran pencernaan. Efek samping kemoterapi berbedabeda untuk setiap obat, juga tergantung kepada dosis pemberian, jalur pemberian dan efek individual. 1.

2.

Mielosupresi Titik terendah jumlah sel darah setelah kemoterapi ini disebut dengan nadir. Untuk lekosit dan trombosit nadir terjadi pada hari ke 7 – 14 sedangkan eritrosit lebih lama hingga beberapa minggu. Pemantauan terhadap jumlah sel-sel darah dan gejala-gejala yang timbul akibat kurangnya sel-sel darah sangat penting selama dan sesudah kemoterapi. Neutopenia adalah satu resiko untuk terjadinya infeksi, bila absolute neutophil count (ANC) kurang dari 1000 maka resiko terjadi infeksi meningkat. Karena resiko infeksi ini, maka kemoterapi harus ditunda bila didapatkan jumlah leukosit yang sangat rendah. Pemberian growth factor berupa Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GMCSF) dan Granulocyte Colony Stimulating Factor (GCSF) yang menstimulasi produksi leukosit dapat diberikan sehari setelah kemoterapi hingga 2 minggu. Transfusi dapat diberikan bila anemia menyebabkan gejala-gejala yang berat. Pemberian epoetin, suatu growth factor yang merangsang produksi eritrosit merupakan pilihan untuk mengatasi anemia karena kemoterapi, akan tetapi perlu waktu beberapa minggu hingga obat ini bekerja dengan baik. Trombositopenia akibat kemoterapi juga bersifat sementara, akan tetapi bila jumlahnya di bawah 10.000/mm3 dengan tanda-tanda perdarahan, maka transfusi trombosit perlu diberikan. Growth factor yang merangsang pertumbuhan trombosit dapat diberikan yaitu Oprelvekin. Nausea dan Vomitus Obat-obat kemoterapi menyebabkan iritasi pada lambung dan duodenum sehingga menstimulasi pusat muntah di otak. Obat-obatan yang dapat mencegah kejadian nausea dan vomitus paska kemoterapi diantaranya : Lorazepam, Prochlorperazine, Promethazine, Metoclopramide, Dexamethasone, Ondansentron, Graniseton, Dolasetron, Palonosetron dan Aprepitant. Beberapa obat berikut lebih banyak menyebabkan nausea dan vomitus : cisplatin, carboplatin, dacarbazine, mechloretamine, daunorubicin, streptozicin, cytarabine, doxorubicin, carmustine, cyclophosphamide, ifofosfamide, procarbazine, lomustine, dactinomycin, pentostatin, irinotecan. Onset dan durasi terjadinya nausea dan vomitus tidak dapat diperkirakan. Untuk mengatasi nausea dan vomitus The Italian Group for Antiemetic Research menganjurkan untuk memberikan Dexamethasone saja dengan dosis 4 mg bid atau dikombinasikan dengan ondansentrone 8 mg bid.

339

3. 4. 5. 6. 7. 8.

9. 10.

11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

Pengobatan ini akan mencegah nausea dan vomitus yang terjadi dalam 24 jam pertama setelah kemoterapi dimulai dan dalam jangka panjang. Kebotakan Penurunan Berat Badan Dan Nafsu Makan Perubahan Cita Rasa Stomatitis Konstipasi Diare Keluhan ini ditentukan oleh beberapa faktor : jenis obat (Irinotecan, 5-fluorouracil, methotrexate, docetaxel dan dactinomycin), dosis, lama pengobatan, karsinoma gaster, radioterapi dan intoleransi terhadap laktosa. Fatigue Kerusakan Jantung Beberapa obat dapat menyebabkan kardiomiopati adalah golongan Anthracyclin seperti Daunorubicin dan Doxorubicin (Adriamycin), tetapi beberapa obat jenis lain dapat menyebabkan kerusakan juga. Kejadian kardiomiopati terjadi pada 10% pasien. Faktor-faktor yang berpengaruh adalah adanya penyakit jantung sebelumnya, hipertensi dan merokok. Bila terdapat gejala-gejala dekompensasi karena kardiomiopati ini maka pengobatan kemoterapi harus dihentikan. Khusus untuk Doxorubicin, kardiomiopati yang disebabkan oleh kemoterapi bersifat dose dependent. Kardiomiopati terjadi bila dosis melebihi 500 – 550 mg/m2. Perubahan Sistem Saraf Obat yang banyak berpengaruh terhadap sistem saraf adalah golongan inhibitor mitotik seperti : vincristine, paclitaxel, docetaxel. Kerusakan Paru-Paru Reproduksi dan Seksualitas Kerusakan Hepar Obat kemoterapi dapat menyebabkan kerusakan pada hepar diantaranya : methotrexate, cytarabine, vincristine dan Streptazocin. Kerusakan Ginjal dan Saluran Kemih Beberapa jenis obat yang sering menimbulkan kelainan ginjal adalah : cisplatin, methotrexate dosis tinggi, ifosfamide dan streptazocin. Sindroma Tumor Lisis (lihat bab khusus) Efek Samping Jangka Panjang Beberapa efek samping jangka panjang adalah :  Kerusakan organ permanen  Pertumbuhan dan perkembangan yang terhambat pada anak-anak  Kerusakan saraf  Hematuria  Munculnya kanker yang lain

340

REAKSI TRANSFUSI

Definisi : Reaksi transfusi adalah komplikasi / efek samping yang terjadi sebagai akibat pemberian transfusi. Klasifikasi :  Imunologik : reaksi tranfusi yang disebabkan adanya produksi antibodi terhadap aloantigen pada eritrosit, lekosit, trombosit atau protein plasma donor. Terdiri dari :  Aloimunisasi  Reaksi hemolitik transfusi  Reaksi febris transfusi  Edema paru non kardiogenik  Alergi  Purpura post transfusi  Efek imunosupresif  Graft –versus-host disease 

Non imunologik : reaksi transfusi yang berhubungan dengan bahan fisika/ kimia komponen darah atau kontaminan (bahan-bahan infeksius). Terdiri dari :  Volume overload  Transfusi masif  Reaksi vasoaktif  Hemosiderosis  Infeksi  Emboli udara

341

A. Imunologik 1. Aloimunisasi :  Reaksi terhadap HLA (Human leukocyte antigen) / antigen lekosit.  Terjadi pada transfusi granulosit dan trombosit. Reaksi ini lebih sering pada penderita dengan multitransfusi. Pada penderita anemia aplastik/ leukemia, 20 – 70% terjadi aloimunisasi terhadap antigen lekosit.  Reaksi terhadap antigen eritrosit  Risiko terjadinya reaksi aloimunisasi antigen eritrosit 1 – 1,4%/unit tranfusi, pada penderita multitransfusi risiko ini meningkat sebesar 15 – 20%. Antibodi yang terbentuk adalah antibody Rh, Kell, Duffy, Kidd.  Reaksi terhadap antigen trombosit Reaksi terhadap antigen trombosit menimbulkan purpura post transfusi dan aloimun neonatal trombositopeni.  Reaksi terhadap antigen protein plasma Terbentuknya anti Ig A antibodi menimbulkan reaksi anafilaksis. 2.

Reaksi transfusi hemolitik Reaksi transfusi hemolitik terjadi karena adanya antibodi terhadap antigen eritrosit sehingga menimbulkan penghancuran eritrosit donor/resipien. Angka kejadian reaksi tranfusi hemolitik berkisar antara 1 : 6200 – 1 : 1400 transfusi. Inkompatibilitas ABO merupakan penyebab 86 % penyebab reaksi ini, penyebab lainnya adalah adanya weak atypical antibodies. Reaksi tranfusi hemolitik terdiri dari reaksi segera dan reaksi lambat. a. Reaksi segera (hemolisis intravaskuler) : Terjadi karena inkompatibilitas ABO, terdiri dari 4 fase :  Fase syok hemolitik Terjadi pada transfusi darah inkompatibilitas sebanyak 30 ml darah, reaksi berat terjadi bila transfusi > 200 ml darah. Timbul keluhan nyeri punggung, ekstremitas, kepala, dada, flushing, sesak, mual, muntah, menggigil, demam, takikardi, syok. Pada 50% kasus disertai diatesa hemoragik dan koagulasi intravaskuler diseminata.  Fase post syok Terjadi peningkatan destruksi eritrosit, hemoglobinuri, penurunan hemoglobin,ikterus. Ikterus timbul dalam waktu 12 jam, dapat berlangsung sampai beberapa hari. Dapat terjadi lekositosis antara 15000 – 20000/mm3.  Fase oliguri Terjadi gagal ginjal (nekrosis tubular akut), oliguri. Fase ini berlangsung 6 – 12 hari, dapat > 3 minggu.

342

b.

 Fase diuretik Terjadi peningkatan produksi urine 200 – 300 ml/hari, perbaikan klinis. Fase ini berlangsung beberapa hari. Reaksi lambat (hemolisis ekstravaskuler) Terjadi 2 – 10 hari post transfusi, disebabkan reaksi terhadap antibodi eritrosit yang tidak terdeteksi. Reaksi ini merupakan respon antibody anamnestik, biasanya disebabkan antibodi anti Jk, Rh, anti K dan anti Fy. Gejala klinis dapat berupa demam, anemi, ikterus, hemoglobinemia, hemoglobinuria. Mekanisme Reaksi Hemolitik Tranfusi : Eritrosit donor + antibodi resipien

Aktivasi komplemen

Hemolisis

C 3a C 5a

Hemoglobin

Vasodilatasi

Hemoglobinuria

Hipotensi

Gagal ginjal

KID

Deposit fibrin

Deplesi faktor koagulasi dan trombosit

Perdarahan

Ket: KID : Koagulasi inravaskuler diseminata

Terapi reaksi hemolitik tranfusi segera :  Hentikan transfusi  Pertahankan status hidrasi : NaCl 0,9 %  Pertahankan produksi urine 100 ml/jam, dapat diberikan furosemid 80 – 120 mg IV  Obat vasoaktif : dopamin  Bila didapatkan koagulopati : heparin, transfusi komponen (FFP, kriopresipitat, trombosit) 343

 Terapi gagal ginjal ; restriksi cairan, keseimbangan elektrolit, diallisis  Pemeriksaan :  Periksa label darah donor  Ulang ABO grup darah resipien  Ulang cross match, test antiglobulin direk  Re-type darah donor  Hemoglobinemia, hemoglobinuria ,bilirubin, ureum, kreatinin  Skrining KID  Kultur mikrobiologi darah Terapi reaksi hemolitik lambat :  Tidak ada terapi spesifik  Pada reaksi berat terapi sama dengan reaksi hemolitik tranfusi segera  Evaluasi :  Hemolisis : bilirubin ,haptoglobin  Aloantibodi  KID, fungsi ginjal  pseudohemolytic tranfusion reaction : reaksi hemolisis karena proses non imun (penekanan yang berlebihan, tranfusi melalui jarum kecil, pemanasan yang berlebihan, pembekuan eritrosit sebelum transfusi, tranfusi eritrosit yang rusak karena mikroorganisme) 3.

Reaksi febris transfusi Reaksi febris disebabkan adanya antibodi terhadap lekosit / trombosit / plasma, sering didapatkan pada transfusi berulang. Kejadian reaksi febris berkisar antara 0,5 – 3%. Didapatkan gejala klinis menggigil, demam, asakit kepala, malaise. Pencegahan reaksi febris :  Leukocyte – poor red cell  Filter  Premedikasi : antipiretik, kortikosteroid Terapi :  Stop transfusi  Antipiretik, kortikosteroid  Evaluasi apakah terjadi hemolisis, kontaminasi bakteri/toksin

344

4.

Edema paru non kardiogenik Terjadi karena reaksi antibodi plasma donor dengan HLA atau antigen granulosit spesifik, menimbulkan aglutinasi granulosit dan aktivasi komplemen, kerusakan endotel kapiler paru serta transudasi cairan di alveoli. Kejadian edema paru non kardiogenik sekitar 1 : 5000 transfusi. Gejala klinis yang timbul : respiratory distress, menggigil, demam, nyeri dada, hipotensi, sianosis. Gejala-gejala tersebut terjadi beberapa jam setelah transfusi dan membaik dalam waktu 48 jam. Terapi :  Suportif : ventilator  Monitor hemodinamik  Kortikosteroid dosis tinggi  Evaluasi plasma donor : lekoaglutinin

5.

Reaksi alergi Reaksi alergi timbul karena adanya anti IgA antibodi resipien yang bereaksi dengan Ig A plasma donor. Reaksi ini terjadi pada 1 – 3 % transfusi. Gejala klinis yang timbul : urtikaria, sakit kepala, mual, muntah, sesak, edema muka dan mukosa, edema laring, dapat timbul reaksi anafilaktik dan syok. Terapi :  Reaksi ringan : transfusi dilambatkan, anti histamin  Reaksi berat : transfusi dihentikan, adrenalin subkutan/intravena  Pencegahan : transfusi WRC (wash red cell) premedikasi : antihistamin dan kortikosteroid

Ig-A deficient donor

6.

Purpura post transfusi Purpura post tranfusi disebabkan adanya reaksi aloantibodi terhadap antigen trombosit (HPA –1 = human platelet antigen). Terjadi trombositopeni 2-10 hari post tranfusi. Terapi :  Imunoglobulin G dosis tinggi dan atau plasma exchange  Kostikosteroid

7.

Graft-versus-host disease

Reaksi ini terjadi pada resipien imunocompromized yang mendapat donor dengan imunokompeten limfosit T. Sering didapatkan pada neonatus, penderita defisiensi imun, transplantasi sumsum tulang, penderita yang menjalani kemoterapi ( limfoma non Hodgkin, limfoma Hodgkin,leukemia). Gejala klinis yang timbul : rash, demam, gangguan faal hati, diare, pansitopeni. 345

B. Non Imunologik 1. Volume overload Pada volume overload terjadi edema paru, gagal jantung akut. Risiko volume overload meningkat pada keadaan anemi kronik, orang tua, kelainan jantung dan paru-paru. Terapi :  Gagal jantung : oksigen, diuretik, digoksin, morfin  Pencegahan : pada anemia tanpa hipovolemi : transfusi PRC Kecepatan transfusi : maksimum 2 ml/kg/jam atau 1 PRC/2 jam 2. Transfusi masif  Transfusi massif adalah pemberian lebih dari 1 volume darah dalam waktu < 24 jam.  Efek metabolic : hiperkalemi, hipokalemi, hipokalsemi (karena sitrat), aritmia (karena sitrat), hipotermi Terapi : kalsium IV pada hipokalsemi  Efek dilusional : trombositopeni, gangguan faktor koagulasi (koagulopati) Terapi : belum ada kesepakatan tentang pemberian trombosit dan FFP. 3. Mikroagregat dan mikroemboli paru Terjadi mikroagregat di paru-paru yang terdiri dari trombosit, lekosit dan fibrin.Gejala klinis berupa hipoksemi, emboli serebral, emboli retina, emboli renal. Pencegahan : transfusi dengan menggunakan filter. 4. Emboli udara Emboli udara terjadi karena masuknya udara ke dalam vena melalui tube transfusi. Gejala klinis yang timbul : sesak, sianosis, hipotensi, takikardi, sinkope. Terapi : Posisi penderita miring pada sisi kiri dengan kepala lebih rendah untuk mencegah udara berpindah melalui ventrikel kanan. 5. Hemosiderosis Hemosiderosis terjadi karena deposit Fe di jaringan. Satu unit darah mengandung 0,2 gram Fe. Hemosiderosis menimbulkan gangguan pertumbuhan, disfungsi miokardium dan hepar, hiperpigmentasi, diabetes, gangguan maturasi seksual. Terapi : iron chelation : desferoxamine 20 mg/kg BB, selama 8 – 12 jam subkutan infus kontinu di dinding anterior abdomen selama 5 hari/minggu. 6. Infeksi Infeksi yang dapat ditularkan melalui transfusi :  TAH (transfusion associated hepatitis) : hepatitis B,C,D  HIV-1 (human immunodeficiency virus)  CMV (cytomegalovirus)

346

     

EBV (Ebstein-Barr virus) HTLV –1 (human T lymphocyte virus) Bakteri kontaminan Sifilis Malaria Parasit : tripanosomiasis, toksoplasmosis

Terapi : sesuai jenis infeksi Penatalaksanaan Reaksi Transfusi Berdasarkan Pedoman WHO 2002 : Gejala dan Tanda

Etiologi

Ringan  Urtikaria  Kulit kemerahan (rash)  Gatal

Hipersensitivitas

Sedang  Muka kemerahan (flushing)  Urtikaria  Menggigil  Demam  Gelisah  Takikardi  Gatal  Berdebar  Sesak nafas  Sakit kepala

 Hipersensitivitas  Demam non hemolitik (antibodi terhadap lekosit, trombosit, protein IgA)  Kontaminasi pirogen/bakteri

               

Berat Menggigil Demam Gelisah Hipotensi (TD sistolik turun ≥ 20%) Takikardi Hemoglobinuria Koagulasi intravaskuler diseminata Nyeri dada Nyeri pada tempat infus Sesak nafas Nyeri pinggang/punggung Sakit kepala Hemolisis intravaskuler Kontaminasi bakteri dan syok septik Anafilaksis TRALI (transfusion associated acute lung injury)

347

Terapi

  

Lambatkan transfusi Antihistamin IM (chlorpeniramine 0,1 mg/kg) Bila tidak ada perbaikan dalam 30 menit / terjadi perburukan, terapi sesuai reaksi transfusi sedang

    

  



 

Stop transfusi Ganti infus set Pasang NaCl 0,9% Lapor dokter dan bank darah Kirim labu darah, infus set, contoh darah (1 beku, 1 dengan antikoagulan) dari vena pada sisi yang berlawanan dari tempat infus untuk pemeriksaan lab. Antihistamin IM Antipiretik (parasetamol 0,5 – 1 gram) Kortikosteroid IV dan bronkhodilator (bila ada bronkhospasme / stridor) Tampung urine 24 jam untuk penilaian hemolisis dan pemeriksaan lab. Bila perbaikan, mulai lagi transfusi perlahan dengan labu yang baru Bila tidak ada perbaikan dalam 15 menit atau terjadi perburukan, terapi sesuai reaksi transfusi berat

  

    

 

    

Stop transfusi Ganti infus set Pasang NaCl 0,9% 20 – 30 ml/kg dalam 5 menit (bila ada hipotensi) Naikkan kaki pasien Pertahankan jalan nafas Oksigen sungkup Adrenalin (1:1000) 0,01 mg/kg IM perlahan Kortikosteroid IV dan bronkhodilator (bila ada bronkhospasme / stridor) Lapor dokter dan bank darah Kirim labu darah, infus set, contoh darah (1 beku, 1 dengan antikoagulan) dari vena pada sisi yang berlawanan dari tempat infus untuk pemeriksaan lab. Periksa urine (hemoglobinuria). Catat intake – output 24 jam Nilai adanya perdarahan, KID, gagal-ginjal Intropik bila masih hipotensi Antibiotik bila dicurigai ada bakteriemi (demam, menggigil, syok, tanpa adanya hemolisis)

348

DAFTAR PUSTAKA

ANEMIA INFLAMASI 1. 2. 3. 4. 5.

Schrier. Anemia of chronic inflammation.UpToDate [serial online] 2006. Available from URL:http://www.uptodate.com Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N Eng J Med 2005;352:1011-23. Ganz T. Hepcidin and its role in regulating systemic iron metabolism. Hematology 2006:29-35. Ganz T. Anemia of chronic disease. In : LichtmanMA, Beutler E, Kipss TJ, Seligsohn U, Kaushansky K, Prchal JT. Williams hematology.7 th ed. New York:McGraw-Hill; 2006.p 565-70. Ganz T. Hepcidin, key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation. Blood 2004;102:783-88/

LEKEMIA MIELOSITIK KRONIK 1. 2.

Negrin RS, Schiffer CA. Imatinib for the treatment of chronic myelogenous leukemia. Version 15.3.2007. Available from :http://www.uptodate.com. Van Etten RA. Clinical manifestations and diagnosis of chronic myelogenous leukemia. Version 15.3.2007. Available from :http://www.uptodate.com.

SINDROMA MIELODISPLASI 1.

Zang DY, Goodwin RG, Loken MR, Bryant E, Deeg HJ. Expression of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand, Apo2L, and its receptors in myelodysplastic syndrome: effects on in vitro hemopoiesis. Blood. 2001;98:3058-3065.

349

2.

3. 4. 5.

6.

7. 8. 9.

Benesch M, Platzbecker U, Ward J, Deeg HJ, Leisenring W. Expression of FLIP(Long) and FLIP(Short) in bone marrow mononuclear and CD34+ cells in patients with myelodysplastic syndrome: correlation with apoptosis. Leukemia. 2003;17:2460-2466. Kook H, Zeng W, Guibin C, Kirby M, Young NS, Maciejewski JP. Increased cytotoxic T cells with effector phenotype in aplastic anemia and myelodysplasia. Exp Hematol. 2001;29:1270-1277. Kochenderfer JN, Kobayashi S, Wieder ED, Su C, Molldrem JJ. Loss of Tlymphocyte clonal dominance in patients with myelodysplastic syndrome responsive to immunosuppression. Blood. 2002;100:3639-3645. Young NS. Understanding the pathophysiology of marrow failure in MDS. Myelodysplastic Syndromes in Pediatrics. Program and abstracts of the American Society of Pediatric Hematology/Oncology 17th Annual Meeting; April 29-May 2, 2004; San Francisco, California. Symposium. Saunthararajah Y, Nakamura R, Nam JM, et al. HLA-DR15 (DR2) is overrepresented in myelodysplastic syndrome and aplastic anemia and predicts a response to immunosuppression in myelodysplastic syndrome. Blood. 2002;100:1570-1574. Maciejewski JP, Follmann D, Nakamura R, et al. Increased frequency of HLADR2 in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and the PNH/aplastic anemia syndrome. Blood. 2001;98:3513-3519. Molldrem JJ, Leifer E, Bahceci E, et al. Antithymocyte globulin for treatment of the bone marrow failure associated with myelodysplastic syndromes. Ann Intern Med. 2002;137:156-163. Maciejewski JP, Sloand EM, Nunez O, Boss C, Young NS. Recombinant humanized anti-IL-2 receptor antibody (daclizumab) produces responses in patients with moderate aplastic anemia. Blood. 2003;102:3584-3586.

MIELOFIBROSIS DENGAN MIELOID METAPLASIA 1. 2. 3.

Tefferi A. Prognosis and treatment of primary myelofibrosis (agnogenic myeloid metaplasia). Version 15.3. 2007. Available from : http://www.uptodate.com. Tefferi A. Clinical manifestations and diagnosis of primary myelofibrosis (agnogenic myeloid metaplasia). Version 15.3.2007. Available from : http://www.uptodate.com. Tefferi A. Pathogenetic mechanisms in primary myelofibrosis (agnogenic myeloid metaplasia). Version 15.3.2007.

350

POLISITEMIA VERA 1. 2.

Tefferi A. Diagnostic approach to the patient with suspected polycythemia vera. Version 16.1. 2008. Available from :http://www.uptodate.com. Tefferi A. Prognosis and treatment of polycythemia vera. Version 16.1.2008. Available from :http://www.uptodate.com.

TROMBOSITOSIS PRIMER 1. 2.

Tefferi A. Prognosis and treatment of essential thrombocythemia. Version 15.3.2007. Available from :http://www.uptodate.com. Tefferi A. Diagnosis and clinical manifestations of essential thrombocythemia. Version 15.3.2007. Available from :http://www.uptodate.com.

PURPURA TROMBOSITOPENI IMUN 1. 2. 3. 4. 5.

6. 7. 8.

Kucukkaya RD, Gushiken FC, Lopez JA. Thrombocytopenia. In: Lichtman MA, Kipps TJ, Kaushansky K, Beutler E, Seligsohn U, Prchal JT, eds. Williams Hematology.7th ed. New York: McGraw-Hill;2006:1858-63. Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2002;346: 995-1008. Kojouri K, George JN. Idiopathic thrombocytopenic purpura. In: Boyiadzis MM, Lebowittz PF, Frame JN. Fojo T, eds. Hematology – Oncology therapy. NewYork:McGraw Hill;2007:854-69. George JN. Treatment and prognosis of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, version 14.3. Available from : http://www.uptodate.com.ezproxy.maheclibrary.org/ Mazzucconi MG, Fazi P, Bernasconi S, De Rossi G, Leone G. Gugliotta L. Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GIMEMA experience. Blood 2007;109:1401-1407. Kucukkaya RD, Gushiken FC, Lopez JA. Thrombocytopenia. In: Lichtman MA, Kipps TJ, Kaushansky K, Beutler E, Seligsohn U, Prchal JT, eds. Williams Hematology.7th ed. New York: McGraw-Hill;2006:1858-63. Cines DB, Blanchette VS. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2002;346: 995-1008. Kojouri K, George JN. Idiopathic thrombocytopenic purpura. In: Boyiadzis MM, Lebowittz PF, Frame JN. Fojo T, eds. Hematology – Oncology therapy. NewYork:McGraw Hill;2007:854-69.

351

9.

George JN. Treatment and prognosis of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, version 14.3. Available from : http://www.uptodate.com.ezproxy.maheclibrary.org/ 10. Mazzucconi MG, Fazi P, Bernasconi S, De Rossi G, Leone G. Gugliotta L. Therapy with high-dose dexamethasone (HD-DXM) in previously untreated patients affected by idiopathic thrombocytopenic purpura: a GIMEMA experience. Blood 2007;109:1401-1407.

KOAGULASI INTRAVASKULER DISEMINATA 1. 2. 3. 4. 5. 6.

7.

Levi M. Current understanding of disseminated intravascular coagulation. British Journal of Haematology 2004; 124 :567-576. Levi M, Cate HT. Disseminated intravascular coagulation. N Engl J Med 1999;19:586-592. Bick RL. Disseminated intravascular coagulation. In : Bick RL. Ed. Disorders of thrombosis and hemostasis, clinical and laboratory practice. 3 rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins ; 2002 :139-264. Selingsohn U, Hoots WK. Disseminated intravascular coagulation. In: Lichtman MA, Kipps TJ, Kaushansky K, Beutler E, Seligsohn U, Prchal JT, eds. Williams Hematology.7th ed. New York: McGraw-Hill;2006:1959-73. Zeerleder S, Hack E, Wuillemin WA. Disseminated intravascular coagulation in sepsis . Chest 2005;128:2864-2875. Toh CH, Hoots WK. The scoring system of the Scientific and Standardisation Committee on diseminated intravascular of the International Society on Thrombosis and Haemostasis : a 5 year overview. J Thrombosis and Haemostasis 2007;5:604-6. Konsensus Nasional Tatalaksana Koagulasi Intravaskular Diseminata (DIC) pada Sepsis 2001

TROMBOSIS 1. 2. 3.

Raskob GE, Hull RD, Pineo GF. Venous thrombosis. In : Lichtman MA, Kipps TJ, Kaushansky K, Beutler E, Seligsohn U, Prchal JT, eds.Williams Hematology. 7th ed. New York : McGraw-Hill ; 2006.p. 2055-2063. Clinical Cardiology Consensus Report. Prophylaxis of venous thromboembolism (VTE) in the hospitalized medical patient. The DVT Medical Prophylaxis Clinical Consensus Panel Report 2003. Peles S, Pillot G. Thrombotic disease. In : Pillot G, Chantler M, Magiera H, Peles S, Uy G, Friedman JD, et all. eds. The Washington manual subspeciality consult series hematology and oncology subspeciality consult. Philadelphia : Lipincott Williams and Wilkins ; 2004. p. 25-32. 352

4. 5. 6.

Bick RL. Heparin and low-molecular - weight heparins. In : Bick RL, ed. Disorders of thrombosis and hemostasis clinical and laboratory practice. 3 rd ed. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins;2002.p.359-377. Haire WD. Deep venous thrombosis and pulmonary embolus. In : Kitchens CS, Alving BM, Kessler CM, eds. Consulative Hemostasis and Thrombosis. Philadelphia : W.B. Saunders Company ; 2002.p.197-223. Lyman GH, Khorana AA, Falanga A, Clarke-Pearson D, Flowers C, Jahanzeb M, et al. American society of Clinical Oncology Guideline: Recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol 2007;25:5490-5505.

SINDROMA ANTIFOSFOLIPID 1. 2.

3. 4. 5.

Bermas B, Erkan D, Schur PH. Clinical manifestations and diagnosis of antiphospholipid syndrome. Available from : www.uptodate.com Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, Branch DW, Brey RL, Cervera R, et al. International consensus statement on an uptodate of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). Journal of Thrombosis and Hemostasis 2006 ;4:295-306. Bermas BL, Schur PH. Pathogenesis of the antiphospholipid syndrome. Available from : www.uptodate.com Bick RL, Baker WF. Acquired thrombophilia. In : Bick RL, ed. Disorders of thrombosis and hemostasis clinical and laboratory practice. 3 rd ed. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins; 2002.p.303-315. Bermas BL, Schur PH. Treatment of the antiphospholipid syndrome. Available from : www.uptodate.com

LIMFOMA MALIGNA 1.

2. 3. 4.

Fisher RI, Mauch PM, Harris NL, Friedberg JW. Non Hodgkin Lymphomas. In : De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA,eds. Cancer Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia : Lippincot William and Wilkins ; 2005. p. 1957-97. Foon KA, Chobrial I, Geskin LJ, Jacobs SA. The non-Hodgkin lymphoma. In : Lichtman MA, Kipps TJ, Kaushansky K, Beutler E, Seligsohn U, Prchal JT, eds.Williams Hematology. 7th ed. New York : McGraw-Hill ; 2006.p. 1407-38. Emmanouillides C, Casciato DA. Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma. In :Casciato DA, ed. Manual of Clinical Oncology. 5th ed . Philadelphia: Lippincot Willian and Wilkins; 2004. p. 417-57. WHO classification

353

5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.

12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20.

Diehl V. Harris NL, Mauch PM. Hodgkin lymphoma. In : De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA,eds. Cancer Principles and Practice of Oncology. 7 th ed. Philadelphia : Lippincot William and Wilkins ; 2005. p. 2020-76. Non Hodgkin lymphoma. NCCN Clinical Practice Guideliness in Oncology V.1.2006. Hodgkin Disease/lymphoma. NCCN Clinical Practice Guideliness in Oncology V.1.2006. Horning SJ. Hodgkin lymphoma. In : Lichtman MA, Kipps TJ, Kaushansky K, Beutler E, Seligsohn U, Prchal JT, eds.Williams Hematology. 7 th ed. New York : McGraw-Hill ; 2006.p. 1461-74. Baxter Selected Schedules in the therapy of malignant Tumors, part I : Hematologic malignancies. 12th update.2005.p74-93. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004 ; 104 :1258 Fisher RI, Mauch PM, Harris NL, Friedberg JW. Non Hodgkin Lymphomas. In : De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA,eds. Cancer Principles and Practice of Oncology. 7th ed. Philadelphia : Lippincot William and Wilkins ; 2005. p. 1957-97. Foon KA, Chobrial I, Geskin LJ, Jacobs SA. The non-Hodgkin lymphoma. In : Lichtman MA, Kipps TJ, Kaushansky K, Beutler E, Seligsohn U, Prchal JT, eds.Williams Hematology. 7th ed. New York : McGraw-Hill ; 2006.p. 1407-38. Emmanouillides C, Casciato DA. Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma. In :Casciato DA, ed. Manual of Clinical Oncology. 5th ed . Philadelphia: Lippincot Willian and Wilkins; 2004. p. 417-57. WHO classification Diehl V. Harris NL, Mauch PM. Hodgkin lymphoma. In : De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA,eds. Cancer Principles and Practice of Oncology. 7 th ed. Philadelphia : Lippincot William and Wilkins ; 2005. p. 2020-76. Non Hodgkin lymphoma. NCCN Clinical Practice Guideliness in Oncology V.1.2006. Hodgkin Disease/lymphoma. NCCN Clinical Practice Guideliness in Oncology V.1.2006. Horning SJ. Hodgkin lymphoma. In : Lichtman MA, Kipps TJ, Kaushansky K, Beutler E, Seligsohn U, Prchal JT, eds.Williams Hematology. 7 th ed. New York : McGraw-Hill ; 2006.p. 1461-74. Baxter Selected Schedules in the therapy of malignant Tumors, part I : Hematologic malignancies. 12th update.2005.p74-93. Solal-Celigny P, Roy P, Colombat P. Follicular lymphoma international prognostic index. Blood 2004 ; 104 :1258

354

KANKER PAYUDARA 1. 2. 3.

4. 5. 6. 7. 8. 9.

10. 11.

12.

13.

Jemal, A, Siegel, R, Ward, E, et al. Cancer statistics, 2008. CA Cancer J Clin 2008; 58:71.. Schwartz, GF, Hortobagyi, GN. Proceedings of the consensus conference on neoadjuvant chemotherapy in carcinoma of the breast, April 26-28, 2003, Philadelphia, Pennsylvania. Cancer 2004; 100:2512. Stadtmauer, EA, O'Neill, A, Goldstein, LJ, et al. Conventional-dose chemotherapy compared with high-dose chemotherapy plus autologous hematopoietic stem-cell transplantation for metastatic breast cancer. Philadelphia Bone Marrow Transplant Group. N Engl J Med 2000; 342:1069. Berry, DA, Cirrincione, C, Henderson, IC, et al. Estrogen receptor status and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer. JAMA 2006; 295:1658. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines available online at www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.asp). Goldhirsch, A, Wood, WC, Gelber, RD, et al. Progress and promise: highlights of the international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2007. Ann Oncol 2007; 18:1133. Harris, JR, Halpin-Murphy, P, McNeese, M, et al. Consensus statement on postmastectomy radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 44:989. Lyman, GH, Giuliano, AE, Somerfield, MR, et al. American Society of Clinical Oncology Guideline Recommendations for Sentinel Lymph Node Biopsy in Early-Stage Breast Cancer. J Clin Oncol 2005; 23:7703. Baum, M, Buzdar, A, Cuzick, J, et al. Anastrozole alone or in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone for adjuvant treatment of postmenopausal women with early-stage breast cancer: results of the ATAC (Arimidex, Tamoxifen Alone or in Combination) trial efficacy and safety update analyses. Cancer 2003; 98:1802. Thurlimann, B, Keshaviah, A, Coates, AS, et al. A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer. N Engl J Med 2005; 353:2747. Winer, EP, Hudis, C, Burstein, HJ, et al. American society of clinical oncology technology assessment on the use of aromatase inhibitors as adjuvant therapy for postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer: status report 2004. J Clin Oncol 2005; 23:619. Bertelsen, L, Bernstein, L, Olsen, JH, et al. Effect of systemic adjuvant treatment on risk for contralateral breast cancer in the Women's Environment, Cancer and Radiation Epidemiology Study. J Natl Cancer Inst 2008; 100:32. Early Breast, Cancer Trialists'Collaborative Group,Clarke, M, Coates, AS, et al. Adjuvant chemotherapy in oestrogen-receptor-poor breast cancer: patientlevel meta-analysis of randomised trials. Lancet 2008; 371:29.

355

14. Viale, G, Regan, MM, Maiorano, E, et al. Chemoendocrine compared with endocrine adjuvant therapies for node-negative breast cancer: predictive value of centrally reviewed expression of estrogen and progesterone receptors--International Breast Cancer Study Group. J Clin Oncol 2008; 26:1404. 15. www.adjuvantonline.com. 16. Harris, L, Fritsche, H, Mennel, R, et al. American Society of Clinical Oncology 2007 update of recommendations for the use of tumor markers in breast cancer. J Clin Oncol 2007; 25:5287. 17. Ejlertsen, B, Mouridsen, HT, Jensen, MB, et al. Improved outcome from substituting methotrexate with epirubicin: results from a randomised comparison of CMF versus CEF in patients with primary breast cancer. Eur J Cancer 2007; 43:877. 18. Poole, CJ, Earl, HM, Hiller, L, et al. Epirubicin and cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as adjuvant therapy for early breast cancer. N Engl J Med 2006; 355:1851. 19. Gennari, A, Sormani, MP, Pronzato, P, et al. HER2 status and efficacy of adjuvant anthracyclines in early breast cancer: a pooled analysis of randomized trials. J Natl Cancer Inst 2008; 100:14. 20. Joensuu, H, Kellokumpu-Lehtinen, PL, Bono, P, et al. Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 2006; 354:809. 21. Hayes, DF, Thor, AD, Dressler, LG, et al. HER2 and response to paclitaxel in node-positive breast cancer. N Engl J Med 2007; 357:1496. 22. Martin, M, Rodriguez-Lescure, A, Ruiz, A, et al. Randomized phase 3 trial of fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide alone or followed by paclitaxel for early breast cancer. J Natl Cancer Inst 2008; 100:805. 23. Rastogi, P, Anderson, SJ, Bear, HD, et al. Preoperative chemotherapy: updates of National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project Protocols B18 and B-27. J Clin Oncol 2008; 26:778. 24. Sparano, JA, Wang, M, Martino, S, et al. Weekly paclitaxel in the adjuvant treatment of breast cancer. N Engl J Med 2008; 358:1663. 25. De Laurentiis, M, Cancello, G, D'Agostino, D,et al. Taxane-based combinations as adjuvant chemotherapy of early breast cancer: a metaanalysis of randomized trials. J Clin Oncol 2008; 26:44. 26. Puhalla, S, Mrozek, E, Young, D, et al. Randomized phase II adjuvant trial of dose-dense docetaxel before or after doxorubicin plus cyclophosphamide in axillary node-positive breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26:1691. 27. Moore, HC, Green, SJ, Gralow, JR, et al. Intensive dose-dense compared with high-dose adjuvant chemotherapy for high-risk operable breast cancer: Southwest oncology Group/Intergroup study 9623. J Clin Oncol 2007; 25:1677. 28. Viani, GA, Afonso, SL, Stefano, EJ, et al. Adjuvant trastuzumab in the treatment of her-2-positive early breast cancer: a meta-analysis of published randomized trials. BMC Cancer 2007; 7:153. 356

29. Degnim, AC, Visscher, DW, Berman, HK, et al. Stratification of breast cancer risk in women with atypia: a Mayo cohort study. J Clin Oncol 2007; 25:2671.

KANKER KOLOREKTAL 1.

Halvorsen, TB, Johannesen, E. DNA ploidy, tumor site, and prognosis in colorectal cancer. Scand J Gastroenterol 1990; 25:141. Howe, HL, Wingo, PA, Thun, MJ, et al. Annual report to the nation on the status of cancer (1973 through 1998), featuring cancers with recent increasing trends. J Natl Cancer Inst 2001; 93:824. 2. Locker, GY, Hamilton, S, Harris, J, et al. ASCO 2006 update of recommendations for the use of tumor markers in gastrointestinal cancer. J Clin Oncol 2006; 24:5313. 3. Sanoff, HK, Sargent, DJ, Campbell, ME, et al. .N9741: 5 year survival update and prognostic factor analysis of oxaliplatin(Ox) and irinotecan (Iri) combinations in metastatic colorectal cancer (MCRC) (abstract). J Clin Oncol 2007; 25:180s. 4. Ackland, SP, Jones, M, Tu, D, et al. A meta-analysis of two randomised trials of early chemotherapy in asymptomatic metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 2005; 93:1236. 5. Tournigand, C, Cervantes, A, Figer, A, et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-Go fashion in advanced colorectal cancer--a GERCOR study. J Clin Oncol 2006; 24:394. 6. de Gramont, A, Buyse, M, Abrahantes, JC, et al. Reintroduction of oxaliplatin is associated with improved survival in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2007; 25:3224. 7. Maindrault-Goebel, F, Lledo, G, Chibaudel, B, et al. Final results of OPTIMOX2, a large randomized phase II study of maintenance therapy or chemotherapy-free intervals (CFI) after FOLFOX in patients with metastatic colorectal cancer (MRC). A GERCOR study (abstract). J Clin Oncol 2007; 25:166s. 8. Grothey, A, Hart, LL, Rowland, KM, et al. Intermittent oxaliplatin administration and time to treatment failure in metastatic colorectal cancer: Final results of the phase III CONcePT trial (abstract). J Clin Oncol 2008; 26:180s. 9. Saltz, LB, Clarke, S, Diaz-Rubio, E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26:2013. 10. Feliu, J, Escudero, P, Llosa, F, et al. Capecitabine as first-line treatment for patients older than 70 years with metastatic colorectal cancer: an oncopaz cooperative group study. J Clin Oncol 2005; 23:3104.

357

11. Fuchs, CS, Moore, MR, Harker, G, et al. Phase III comparison of two irinotecan dosing regimens in second-line therapy of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2003; 21:807. 12. Tournigand, C, Andre, T, Achille, E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: A randomized GERCOR Study. J Clin Oncol 2004; 22:229. 13. Meyerhardt, JA, Mayer, RJ. Systemic therapy for colorectal cancer. N Engl J Med 2005; 352:476. 14. Cassidy, J, Tabernero, J, Twelves, C, et al. XELOX (capecitabine plus oxaliplatin): active first-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22:2084. 15. Falcone, A, Ricci, S, Brunetti, I, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007; 25:1670. 16. Fuchs, CS, Marshall, J, Barrueco, J. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: updated results from the BICC-C study. J Clin Oncol 2008; 26:689. 17. Hochster, HS, Hart, LL, Ramanathan, RK, et al. Safety and efficacy of oxaliplatin/fluoropyrimidine regimens with or without bevacizumab as firstline treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): Final analysis of the TREE study (abstract). J Clin Oncol 2006; 24:148s. 18. Sobrero, AF, Maurel, J, Fehrenbacher, L, et al. EPIC: phase III trial of cetuximab plus irinotecan after fluoropyrimidine and oxaliplatin failure in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008; 26:2311. 19. Van Cutsem, E, Nowacki, M, Lang, I, et al. Randomized phase IIi study of irintoecan and 5-FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer(mCRC): the CRYSTAL trial(abstract). J Clin Oncol 2007; 25:164s. 20. de Reynies, A, Boige, V, Milano, G, et al. KRAS mutation signature in colorectal tumors significantly overlaps with the cetuximab response signature. J Clin Oncol 2008; 26:2228.

KANKER KEPALA DAN LEHER 1. 2.

Hicks, WL, Jr., Loree, TR, Garcia, RI, et al. Squamous cell carcinoma of the floor of mouth: a 20-year review. Head Neck 1997; 19:400. Cooper, JS, Pajak, TF, Forastiere, AA, et al. Postoperative concurrent radiotherapy and chemotherapy for high-risk squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2004; 350:1937.

358

3. 4. 5.

6.

7. 8. 9. 10. 11. 12.

13.

14. 15.

Pfister, DG, Laurie, SA, Weinstein, GS, et al. American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline for the use of larynx-preservation strategies in the treatment of laryngeal cancer. J Clin Oncol 2006; 24:3693. Cohen, EE, Lingen, MW, Vokes, EE. The expanding role of systemic therapy in head and neck cancer. J Clin Oncol 2004; 22:1743. Catimel, G, Verweij, J, Mattijssen, V, et al. Docetaxel (Taxotere): an active drug for the treatment of patients with advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. EORTC Early Clinical Trials Group. Ann Oncol 1994; 5:533. Pignon, JP, Bourhis, J, Domenge, C, et al. Chemotherapy added to locoregional treatment for head and neck squamous-cell carcinoma: three meta-analyses of updated individual data. MACH-NC Collaborative Group. Meta-Analysis of Chemotherapy on Head and Neck Cancer. Lancet 2000; 355:949. Forastiere, A, Koch, W, Trotti, A, Sidransky, D. Head and neck cancer. N Engl J Med 2001; 345:1890. Arnold, DJ, Goodwin, WJ, Weed, DT, Civantos, FJ. Treatment of recurrent and advanced stage squamous cell carcinoma of the head and neck. Semin Radiat Oncol 2004; 14:190. Parsons, JT, Mendenhall, WM, Stringer, SP, Cassisi, NJ. Salvage surgery following radiation failure in squamous cell carcinoma of the supraglottic larynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 32:605. Agra, IM, Carvalho, AL, Pontes, E, et al. Postoperative complicationsafter en bloc salvage surgery for head and neck cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2003; 129:1317. Zbaren, P, Christe, A, Caversaccio, MD, et al. Pretherapeutic staging of recurrent laryngeal carcinoma: clinical findings and imaging studies compared with histopathology. Otolaryngol Head Neck Surg 2007; 137:487. Janot, F, De Raucourt, D, Castaing, M, et al. Reirradiation combined with chemotherapy after salvage surgery in head and neck carcinoma: A randomized trial from the GETTEC and GORTEC groups (abstract). J Clin Oncol 2006; 24:282s Langer, CJ, Harris, J, Horwitz, EM, et al. Phase II study of low-dose paclitaxel and cisplatin in combination with split-course concomitant twice-daily reirradiation in recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck: results of Radiation Therapy Oncology Group Protocol 9911. J Clin Oncol 2007; 25:4800. Hehr, T, Classen, J, Belka, C, et al. Alternating reirradiation with docetaxel/cisplatin in recurrent, inoperable and previously irradiated head and neck cancer Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 61:1423. Kupferman, ME, Morrison, WH, Santillan, AA, et al. The role of interstitial brachytherapy with salvage surgery for the management of recurrent head and neck cancers. Cancer. 2007; 109:2052.

359

KANKER PARU-PARU 1. 2. 3. 4. 5.

6. 7. 8. 9. 10. 11. 12.

13.

14.

Colice, GL. Detecting lung cancer as a cause of hemoptysis in patients with a normal chest radiograph: bronchoscopy vs. CT. Chest 1997; 111:877. De Wever, W, Vankan, Y, Stroobants, S, Verschakelen, J. Detection of extrapulmonary lesions with integrated PET/CT in the staging of lung cancer. Eur Respir J 2007; 29:995. AJCC Cancer Staging Manual, 6th ed, Greene, FL, Page, DL, Fleming, ID, et al (Eds), Springer-Verlag, New York 2002. p. 435. UICC TNM Classification of Malignant Tumors, 6th Ed, Sobin, L, Wittekind, C (Eds), Wiley-Liss, New York 2002. p. 272. Spiro, SG, Gould, MK, Colice, GL. Initial evaluation of the patient with lung cancer: symptoms, signs, laboratory tests, and paraneoplastic syndromes: ACCP evidenced-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007; 132:S149. Manser, R, Wright, G, Hart, D, et al. Surgery for early stage non-small cell lung cancer. Cochrane Database Syst Rev 2005; 1:CD004699. Bush, DA, Slater, JD, Shin, BB, et al. Hypofractionated proton beam radiotherapy for stage I lung cancer. Chest 2004; 126:1198. Pignon, JP, Tribodet, H, Scagliotti, GV, et al. Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE): A pooled analysis of five randomized clinical trials including 4,584 patients (abstract). J Clin Oncol 2006; 24:366s. Lally, BE, Zelterman, D, Colasanto, JM, et al. Postoperative radiotherapy for stage II or III non-small-cell lung cancer using the surveillance, epidemiology, and end results database. J Clin Oncol 2006; 24:2998 Mountain, CF. Revisions in the international system for staging lung cancer. Chest 1997; 111:1710. Robinson, LA, Wagner, H Jr, Ruckdeschel, JC. Treatment of stage IIIA non-small cell lung cancer. Chest 2003; 123:202S. Robinson, LA, Ruckdeschel, JC, Wagner, H Jr, Stevens, CW. Treatment of non-small cell lung cancer-stage IIIA: ACCP evidence-based clinical practice guidelines (2nd edition). Chest 2007; 132:243S. Lester, JF, Macbeth, FR, Coles, B. Prophylactic cranial irradiation for preventing brain metastases in patients undergoing radical treatment for non-small-cell lung cancer: A Cochrane Review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63:690. Pottgen, C, Eberhardt, W, Grannass, A, et al. Prophylactic cranial irradiation in operable stage IIIA non small-cell lung cancer treated with neoadjuvant chemoradiotherapy: results from a German multicenter randomized trial. J Clin Oncol 2007; 25:4987. Albain, KS, Swann, Rs, Rusch, VR, et al. Phase III study of concurrent chemotherapy and radiotherapy (CT/RT) vs CT/RT followed by surgical resection for stage IIIA(pN2) non-small cell lung cancer (NSCLC): Outcomes update of North American Intergroup 0139 (RTOG 9309) (abstract). J Clin Oncol 2005; 23:624s.

360

15. Kelly, K, Chansky, K, Gaspar, LE, et al. Phase III trial of maintenance gefitinib or placebo after concurrent chemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer: SWOG S0023. J Clin Oncol 2008; 26:2450. 16. ShanZatloukal, P, Petruzelka, L, Zemanova, M, et al. Gemcitabine plus cisplatin vs. gemcitabine plus carboplatin in stage IIIb and IV non-small cell lung cancer: a phase III randomized trial. Lung Cancer 2003; 41:321. 17. Kosmidis, PA, Kalofonos, HP, Christodoulou, C, et al. Paclitaxel and gemcitabine versus carboplatin and gemcitabine in patients with advanced non-small-cell lung cancer. A phase III study of the Hellenic Cooperative Oncology Group. Ann Oncol 2008; 19:115. 18. Schuette, W, Blankenburg, T, Guschall, W, et al. Multicenter randomized trial for stage IIIB/IV non-small-cell lung cancer using every-3-week versus weekly paclitaxel/carboplatin. Clin Lung Cancer 2006; 7:338. 19. Belani, CP, Ramalingam, S, Perry, MC, et al. Randomized, phase III study of weekly paclitaxel in combination with carboplatin versus standard every-3weeks administration of carboplatin and paclitaxel for patients with previously untreated advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26:468.

KANKER OVARIUM 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Ovarian cancer: screening, treatment, and follow-up. Gynecol Oncol 1994; 55:S4. Giede, KC, Kieser, K, Dodge, J, Rosen, B. Who should operate on patients with ovarian cancer? An evidence-based review. Gynecol Oncol 2005; 99:447. Storey, DJ, Rush, R, Stewart, M, et al. Endometrioid epithelial ovarian cancer: 20 Years of prospectively collected data from a single center. Cancer 2008; 112:2211. Chan, JK, Tian, C, Monk, BJ, et al. Prognostic factors for high-risk early-stage epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Cancer 2008; 112:2202. Chi, DS, Waltzman, RJ, Barakat, RR, Spriggs, DR. Primary intravenous paclitaxel and platinum chemotherapy for high-risk Stage I epithelial ovarian carcinoma. Eur J Gynaecol Oncol 1999; 20:277. Colombo, N, Guthrie, D, Chiari, S, et al. International Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1: a randomized trial of adjuvant chemotherapy in women with early-stage ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95:125. Elit, L, Chambers, A, Fyles, A, et al. Systematic review of adjuvant care for women with Stage I ovarian carcinoma. Cancer 2004; 101:1926.

361

8.

Trimbos, JB, Parmar, M, Vergote, I, et al. International Collaborative Ovarian Neoplasm trial 1 and Adjuvant ChemoTherapy In Ovarian Neoplasm trial: two parallel randomized phase III trials of adjuvant chemotherapy in patients with early-stage ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2003; 95:105. 9. Bell, J, Brady, MF, Young, RC, et al. Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2006; 102:432. 10. Armstrong, DK, Bundy, B, Wenzel, L, et al. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006; 354:34. 11. Markman, M. Re: "Randomized phase III trial of three versus six cycles of adjuvant carboplatin and paclitaxel in early stage epithelial ovarian carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study". Gynecol Oncol 2007; 105:279.

SARKOMA JARINGAN LUNAK 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Delaney FT, Savarese DMF. Overview of soft tissue sarcoma. Last update February 12, 2008. Available from : www.uptodate.com Maki R. Adjuvant and neoadjuvant chemotherapy for soft tissue sarcoma of the extremities. Last update August 17, 2007. Available from : www.uptodate.com Harmon DC, Gebhardt MC. Treatment of the Ewing’s sarcoma family of tumors. Last updates February 1, 2008. Available from : www.uptodate.com. George S, Demetri GD. Treatment of metastatic soft tissue sarcoma. Last updates December 11, 2007. Available from : www.uptodate.com Maki R. Adjuvant and neoadjuvant chemotherapy for soft tissue sarcoma of the extremities. Last updates August 17, 2007. Available from : www.uptodate.com National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology. Bone Cancer 2008 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Soft Tissue Sarcoma 2008 Forscher CA. Casciato DA. Sarcomas. In : Casciato DA.ed. Manual of Clinical Oncology 5th Ed. Philadelphia : Lippincott Williams and Wilkins, 2004, p.37082. Baxter Oncology Selected Schedules 12 th Update.2005, p.182-6, 263-6, 294301.

362

KEGAWATDARURATAN ONKOLOGI : HIPERKALSEMIA DAN SIADH 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

Flombaum CD. Metabolic emergencies in the cancer patient. Seminars in Oncology 2000 ;27:322-34. Agus ZS. Hypercalcemia of malignancy. Available from : URL: http://www.uptodate.com Major P. The use of zoledronic acid, a novel, highly potent bisphosphonate, for the treatment of hypercalcemia of malignancy. Oncologist 2002 ;7:481491. Boyiadzis MM, Fojo T. Oncologic emergencies. In: Boyiadzis MM, Lebowitz PF, Frame JN, Fojo T, eds. Hemato - 0ncolocy Therapy. NewYork : McGrawHill; 2007. p. 631-44. Carroll ME, Schade DS. A practical approach to hypercalcemia. American Family Physician 2003;67:1959-66. Agus ZS, Berenson JR. Treatment of hypercalcemia. Available from :URL: http://www.uptodate.com Beri T, Ellison DH. The syndrome of inappropriate antidiuresis. N Engl J Med 2007;356:2064-72. Adrogue HJ, Madias NE. Hyponatremia . N Engl J Med 2000; 342:1581-9 Moritz ML, Ayus C. Hospital-acquired hyponatremia-why are hypotonic parenteral fluids still being used ?. Nature Clinical Practice Nephrology 2007;3:374-82.

KEGAWATDARURATAN ONKOLOGI : SINDROMA VENA CAVA SUPERIOR 1. 2. 3. 4.

Drews RE. Superior vena cava syndrome. Available from : http://www.uptodate.com/. Boyiadzis MM, Fojo T. Oncologic emergencies. In : Boyiadzis MM, Lebowitz PF, Frame JN, eds. Hematology- oncology therapy, NewYork: McGraw Hill, 2007, p 634-6. Wilson LD, Detterbeck FC, Yahalom J. Superior vena cava syndrome with malignant causes. N Engl J Med 2007;356:1862-9. Aurora R. Milite F, Vander Els NJ. Respiratory emergencies. Seminars in Oncology 2000;27:256-69.

KEGAWATDARURATAN ONKOLOGI : KOMPRESI SPINAL CORD 1.

Boyiadzis MM, Fojo T. Oncologic emergencies. In : Boyiadzis MM, Lebowitz PF, Frame JN, eds. Hematology- oncology therapy, NewYork: McGraw Hill, 2007, p 631-3.

363

2. 3. 4.

Schiff D. Clinical features and diagnosis of epidural spinal cord compression, including cauda equine syndrome. Available from: http://www.uptodate.com/ Quinn JA, DeAngelis LM. Neurologic emergencies in the cancer patient. Seminar in Oncology 2000;3: 311-21. Schiff D. Treatment and prognosis of epidural spinal cord compression, including cauda equine syndrome. Available from http://www.uptodate.com/

HIPERKOAGULABILITAS AKIBAT KANKER 1.

Dahlba B. Advances in understanding pathogenic mechanisms of thrombophilic disorders. Blood 2008;112:19-27 2. Goldenberg, N, Kahn, SR, Solymoss, S. Markers of coagulation and angiogenesis in cancer-associated venous thromboembolism. J Clin Oncol 2003; 21:4194. 3. Blom, JW, Osanto, S, Rosendaal, FR. The risk of a venous thrombotic event in lung cancer patients: higher risk for adenocarcinoma than squamous cell carcinoma. J Thromb Haemost 2004; 2:1760. 4. Alcalay, A, Wun, T, Khatri, V, et al. Venous thromboembolism in patients with colorectal cancer: incidence and effect on survival. J Clin Oncol 2006; 24:1112. 5. Khorana, AA, Francis, CW, Culakova, E, et al. Frequency, risk factors, and trends for venous thromboembolism among hospitalized cancer patients. Cancer 2007; 110:2339. 6. Lyman, GH, Khorana, AA, Falanga, A, et al. American Society of Clinical Oncology guideline: recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer. J Clin Oncol 2007; 25:5490. 7. Kuderer, NM, Khorana, AA, Lyman, GH, Francis, CW. A meta-analysis and systematic review of the efficacy and safety of anticoagulants as cancer treatment: impact on survival and bleeding complications. Cancer 2007; 110:1149. 8. Bick, RL. Cancer-associated thrombosis. N Engl J Med 2003; 349:109. 9. How I treat venous thromboembolism in patients with cancer. Blood 2005; 106:4027. 10. Snow, V, Qaseem, A, Barry, P, et al. Management of venous thromboembolism: A clinical practice guideline from the American College of Physicians and the American Academy of Family Physicians. Ann Intern Med 2007; 146:204. 11. Geerts WH, Bergqoist D, Pineo GF, Heit JA et. al. Prevention of Venous Thromboembolism. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition). Chest 2008; 133:381S-453S.

364