Hal 742-744 .docx

Predisposisi

Obesitas

Genetik

(Faktor Gaya Hidup)

Resistensi Insulin

Kompensasi dengan Hiperplasia sel Beta

Normoglikemi

Kegagalan sel Beta

Gangguan Toleransi Glukosa

(Awal)

Kegagalan sel Beta Diabetes (Lambat) Kegagalan Sel Beta (Jarang)

Figur 19-23 Patogenesis dari Diabetes Melitus Tipe 2. Predisposisi Genetik dan Lingkungan mempengaruhi cangkupan penyebab Resistensi Insulin, Kompensasi hiperplasia sel Beta bisa memperlambat Normoglikemia, tetapi akhirnya mengarah ke disfungsi sekresi sel Beta ke gangguan toleransi glukosa dan akhirnya Diabetes yang nyata. Contoh langka kegagalan Primer sel Beta dapat secara langsung menyebabkan Diabetes Tipe 2 tanpa campur tangan fase resistensi Insulin. Dilaporkan dalam jalur sinyal Insulin pada stase Resistensi Insulin (contoh : berkurangnya aktifasi toleransi reseptor Dependen Insulin, dan komponen akhirnya) yang berada pada transduksi sinyal. Beberapa faktor memainkan peran penting dalam pembentukan resistensi Insulin dalam Obesitas. Obesitas dan resistensi insulin Hubungan antara obesitas dan diabetes tipe 2 telah diketahui selama beberapa dekade, dengan obesitas viseral menjadi penyebab paling sering yang mengenai pasien. Resistensi insulin bahkan tampak pada obesitas sederhana tanpa disertai hiperglikemia, menandakan bahwa kelainan pensinyalan insulin berkaitan dengan keadaan lemak berlebih. Bahkan, istilah sindrom metabolik ditetapkan berdasarkan dominasi dari obesitas viseral, disertain resistensi

insulin, intoleransi glukosa, dan faktor risiko kardiovaskular seperti hipertensi dan abnormalitas profil lipid (Bab 7). Dengan tidak adanya pengurangan berat badan dan modifikasi gaya hidup, pasien penderita sindrom metabolik berada pada risiko yang signifikan untuk mengalami diabetes tipe 2, menitikberatkan pentingnya obesitas terhadap patogenesis dari penyakit ini. Risiko diabetes meningkat ketika indeks massa tubuh (ukuran kadar lemak tubuh) meningkat, menunjukkan hubungan dosis-respons antara lemak tubuh dan resistensi insulin. Meskipun banyak detail dari apa yang disebut aksis adipo-insulin masih harus dijelaskan, penemuan beberapa jalur diduga mengarah pada resistensi insulin telah meningkat secara substansial.

Gambar 19-24 Mekanisme disfungsi sel beta dan resistensi insulin pada diabetes tipe 2. Asam lemak bebas secara langsung menyebabkan disfungsi sel beta dan menginduksi resistensi insulin dalam jaringan target (seperti otot lurik, ditampilkan di sini), dan juga menginduksi sekresi sitokin pro-inflamasi yang menyebabkan lebih banyak disfungsi sel beta dan resistensi insulin.

Memicu pada resistensi insulin yang meningkat secara substansial. (fig 19-24) 

Peran dari kelebihan asam lemak bebas (FFAs) : Studi lintasseksi menunjukan sebuah hubungan langsung antara sensitivitas insulin dan plasma FFAs saat puasa Level trigliserida intraseluler sering ditandai dengan peningkatan diotot dan jaringan liver pada orang obesitas, diasumsikan karena sirkulasi asam lemak yang berlebihan

disimpan dalam organ tersebut. TGL intraseluler dan produk hasil met asam lemak adalah potensial inhibitor dari persinyalan insulin, dan hasil dalam sebuah status resistensi insulin.efek lipotoksik dari asam lemak ini dimediasi melalui penurunan aktivitas persinyalan insulin 





Peran inflamasi : dalam beberapa tahun terakhir inflamasi muncul sebagai pemain utama dalam patogenesis dari DM T2.hal ini sekarang diketahui bahwa inflamasi permisif lingkungan (tidak dimediasi oleh proses autoimun seperti DM T1 melainkan oleh sitokin proinflamasi disekresikan untuk respon kelebihan nutrisi seperti FFAs. Hasil dari resistensi perifer insulin dan tidak berfungsinya sel beta.kelebihan FFAs dalam makrofag dan sel beta mengikutsertakan inflamasome. Sebuah sitoplasma multiprotein kompleks mengarah ke sekresi dari sitokin IL-1 beta.IL-1 Beta mengarah ke. Tambahan sekresi sitokin proinflamasi dari makrofag, pulau kecil, dan sel-sel lain yang dilepaskan ke sirkulasi dan bertindak di situs utama aksi insulin untuk mempromosikan resistensi insulin. Dengan demikian, kelebihan FFA bias menghambat pensinyalan insulin langsung di dalam perifer jaringan, serta secara tidak langsung melalui pelepasan sitokin proinflamasi. Tidak mengherankan, sekarang ada beberapa percobaan yang sedang berlangsung dari antagonis sitokin (terutama IL-1β) pada pasien dengan diabetes tipe 2. Peran adipokin: Jaringan adiposa bukan hanya pasif gudang penyimpanan untuk lemak; dapat beroperasi sebagai organ endokrin fungsional, melepaskan apa yang disebut adipokin sebagai respons rangsangan ekstraseluler atau perubahan status metabolisme. Dengan demikian, adiposit juga melepaskan IL-1β dan sitokin proinflamasi lainnya ke dalam sirkulasi sebagai respons kelebihan FFA, yang mempromosikan resistensi insulin perifer. Sebaliknya, adiponektin adalah adipokin dengan aktivitas kepekaan insulin, yang mungkin bertindak oleh meredam respons peradangan. Peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ): PPARγ adalah reseptor nuklir dan faktor transkripsi diekspresikan dalam jaringan adiposa dan memainkan peran mani dalam diferensiasi adiposit. Kelas obat antidiabetes yang dikenal sebagai thiazolidinediones bertindak sebagai ligan agonis untuk PPARγ dan meningkatkan sensitivitas insulin. Pengaktifan PPARγ mempromosikan sekresi antihyperglycemic adipokin seperti adiponektin, dan menggeser deposisi FFA menuju jaringan adiposa dan jauh dari hati dan otot rangka. Disfungsi Sel Beta Disfungsi sel beta pada diabetes tipe 2 mencerminkan ketidakmampuan sel-sel ini untuk menyesuaikan diri dengan tuntutan jangka panjang resistensi insulin perifer dan peningkatan sekresi insulin. Dalam keadaan resistensi insulin, sekresi insulin awalnya lebih tinggi untuk setiap tingkat glukosa daripada kontrol. Keadaan hiperinsulinemia ini merupakan kompensasi untuk resistensi perifer dan sering dapat mempertahankan plasma normal glukosa selama bertahun-tahun. Namun, pada akhirnya, kompensasi sel beta menjadi tidak memadai, dan ada perkembangannya hiperglikemia, yang

disertai dengan kehilangan absolut dalam massa sel beta. Mekanisme molekuler yang mendasarinya Disfungsi sel beta pada diabetes tipe 2 bersifat multifactorial dan dalam banyak kasus tumpang tindih dengan yang terlibat dalam resistensi insulin. Akan tetapi pengeluaran nutrient seperti FFA dan glukosa akan menyebabkan sekresi dari sitokin pro-inflamator dari sel beta, yang akan mengakibatkan rekrutmen sel mononuclear (Makrofag dan sel T) di sel islet, yang nantinya akan menyebabkan produksi sitokin lokal secara terus menerus. Konsekuensi akibat dari abnormalitas inflamasi ini adalah disfungsi sel beta dan bisa juga menyebabkan kematian pada sel beta. Penggantian amyloid di sel islet adalah ciri-ciri yang ditemukan dari penderita diabetes tipe 2 jangka lama dan saat ini lebih dari 90% sel islet diabetik ditemukan. Polipeptida amyloid sel islet (IAPP), atau yang biasa disebut amylin, disekresikan oleh sel beta yang berhubungan dengan insulin, yang nantinya hasil abnormal dari agregasinya adalah amyloid. IAPP juga menghubungkan inflammasome dan mensekresi IL-1beta, Namun, nantinya dia akan mempertahankan serangan inflamator secara terus menerus di sel beta walaupun penyakit sudah dalam waktu yang lama.

Bentuk monogenik dari diabetes Diabetes mellitus tipe 1 dan 2 merupakan genetic yang bersifat kompleks, dan juga disamping asosiasi dari beberapa lokus, tidak ada single-gen yang termutasi yang bisa menjadi faktor predisposisi. Kontrasnya, bentuk monogenik dari diabetes merupakan contoh yang tidak biasa dari fenotipe diabetes yang merupakan hasil dari kehilangan fungsi mutasi dari single-gen. monogenik menyebabkan diabetes termasuk beberapa defek primer pada fungsi sel beta atau defek pada pengsinyalan reseptor insulin. Sub-kelompok terbesar pada pasien di kategori ini biasanya terlihat onset maturitas pada usia muda (MODY) karena dari kemiripan superfisial pada diabetes tipe 2 pada pasien usia muda; MODY bisa juga hasil dari ketidak-aktifan mutasi pada satu dari enam gen. kasus yang tidak biasa lainnya termasuk diabtes yang diturunkan secara maternal dan tuli bilateral, mutasi DNA mitokondria sekunder, dan mutasi diantara gen insulin itu sendiri, yang dimana paling banyak terjadi pada neonatus. Terakhir, contoh langka dari mutasi insulin reseptor akan menyebabkan sintesis pada reseptor, pengikatan insulin atau transduksi sinyal akan mengakibatkan resistensi insulin berat, yang dibarengi oleh hiperinsulinemia dan diabetes. Komplikasi Diabetes Diabetes bisa menjadi penyakit yang sangat membahaykan karena adanya abnormal metabolisme abnormal glukosa dan gangguan metabolisme lainnya yang memiliki efek patologis serius pada hampir semua sistem tubuh. Komplikasi paling signifikandari diabetes adalah kelainan pembuluh darah, kerusakan ginjal, dan lesi

yang mempengaruhi saraf perifer dan mata (Gbr.19–25). Temuan patologis di jaringan ini dan konsekuensi klinis nya dijelaskan di bawah ini. Ada variabilitas yang ekstrem di antara pasien pada saat onset komplikasi, keparahannya, dan organ tertentu atau organ yang terlibat. Pada orang dengan kontrol ketat terhadap diabetes mereka,onsetnya mungkin tertunda. Patogenesis komplikasi jangka panjang diabetes adalah multifaktorial, meskipun hiperglikemia persisten (glukotoksisitas) tampaknya menjadi mediator utama. Setidaknya ada tiga metabolisme yang berbeda jalur tampaknya terlibat dalam patogenesis jangka panjang komplikasi; kemungkinan mereka semua memainkan peran secara spesifik jaringan. 1. Pembentukan produk akhir glikasi canggih (AGEs). AGE dibentuk sebagai hasil dari reaksi nonenzimatik antara prekursor turunan glukosa intraseluler (glioksal, metilglioksal, dan 3-deoksiglukoson) dengan gugus amino baik intraseluler dan ekstraseluler protein. Kecepatan alami pembentukan AGE sangat dipercepat dengan adanya hiperglikemia. AGE mengikat reseptor spesifik (RAGE), yang di[resentasikan pada sel inflamasi (makrofag dan sel T) dan dalam endotelium dan otot polos pembuluh darah. Yang merugikan efek dari poros pensinyalan AGE-RAGE di dalam kompartemen pembuluh darah termasuk  Melepaskan sitokin dan pertumbuhan proinflamasi  faktor dari makrofag intimal  Menghasilkan spesies oksigen reaktif dalam endotel  Peningkatan aktivitas Prokoagulan pada sel Endotel dan Makrofag  Ditingkatkannya Proliferasi dari sel otot polos vascular dan sintesis matriks ekstraselular Sebagai tambahan efek yang diperantarai reseptor, AGEs bisa langsung berikatan-silang dengan protein matriks ekstraselular, yang akan meningkatkan pembuangan sambil meningkatkan deposisi protein. AGEs berikatan-silang dengan protein bisa menjebak plasma lain atau protein interstisial, Contoh Low Density Lipoprotein (LDL) bisa terjebak dengan AGEs yang termodifiksi di dinding pembuluh darah. Mempercepat Atherosklerosis (chapter 9) ketika albumin terperangkap dalam kapiler, kumpulan sebagian albumin membuat basal membran menebal ini adalah karakteristiknya Makro Diabetik 2. Aktifasi Protein Kinase C. Aktivasi intraselular Protein Kinase C (PKC) dari ion Kalsium dan Second Messenger Diasilgliserol (DAG) adalah sinyal penting untuk jalur transduksi banyak sistem selular. Intraselular Hipoglikemi bisa menstimulasi Sintesis De Novo DAG dari Glikolitik menengahi dan menyebabkan aktivasi PKC. Penurunan efek dari PKC mengaktifkan beberapa dan termasuk memproduksi Proangiogenik molekul seperti faktor pertumbuhan endotel vascular (VEGF) termasuk dalam Neovaskularisasi pada Retinopati Diabetik, Profibrogenik molekul seperti faktor Beta pertumbuhan pengubah, penting untuk meningkatkan deposisi matriks ekstraselular dan material basal membran Gangguan pada jalur poliol. Pada beberapa jaringan yang melakukannya tidak memerlukan insulin untuk transportasi glukosa (mis., saraf, lensa, ginjal, pembuluh darah), hiperglikemia menyebabkan peningkatan glukosa intraseluler yang kemudian dimetabolismeoleh enzim aldose reductase menjadi sorbitol, lalu menjadi poliol, dan akhirnya fruktosa, dalam reaksi yang digunakan NADPH (bentuk tereduksi dari nikotinamid dinukleotida fosfat) sebagai

kofaktor. NADPH juga diperlukan oleh enzim glutathione reduktase dalam reaksi itu meregenerasi glutathione tereduksi (GSH). Seperti dijelaskan dalam Bab 1, GSH adalah salah satu antioksidan penting mekanisme dalam sel, dan pengurangan GSH meningkatkan kerentanan seluler terhadap stres oksidatif. Di neuron, hiperglikemia persisten tampaknya menjadi penyebab utama yang mendasari neuropati diabetik (glukosa neurotoksisitas).

MORFOLOGI Diabetes dan Komplikasi Akhir Temuan patologis pada pankreas diabetes adalah variabel dan belum tentu berarti. Perubahan morfologis yang penting terkait dengan banyak komplikasi sistemik akhir dari diabetes. Pada kebanyakan pasien, perubahan morfologis cenderung terjadi ditemukan di arteri (penyakit makrovaskular), basal membrane pembuluh darah kecil (mikroangiopati), ginjal (Nefropati diabetik), retina (retinopati), saraf (neuropati), dan jaringan lain. Perubahan ini terlihat di diabetes tipe 1 dan tipe 2. Gangguan pada jalur poliol. Pada beberapa jaringan yang melakukannya tidak memerlukan insulin untuk transportasi glukosa (mis., saraf, lensa, ginjal, pembuluh darah), hiperglikemia menyebabkan peningkatan glukosa intraseluler yang kemudian dimetabolismeoleh enzim aldose reductase menjadi sorbitol, lalu menjadi poliol, dan akhirnya fruktosa, dalam reaksi yang digunakan NADPH (bentuk tereduksi dari nikotinamid dinukleotida fosfat) sebagai kofaktor. NADPH juga diperlukan oleh enzim glutathione reduktase dalam reaksi itu meregenerasi glutathione tereduksi (GSH). Seperti dijelaskan dalam Bab 1, GSH adalah salah satu antioksidan penting mekanisme dalam sel, dan pengurangan GSH meningkatkan kerentanan seluler terhadap stres oksidatif. Di neuron, hiperglikemia persisten tampaknya menjadi penyebab utama yang mendasari neuropati diabetik (glukosa neurotoksisitas).

MORFOLOGI Diabetes dan Komplikasi Akhir Temuan patologis pada pankreas diabetes adalah variabel dan belum tentu berarti. Perubahan morfologis yang penting terkait dengan banyak komplikasi sistemik akhir dari diabetes. Pada kebanyakan pasien, perubahan morfologis cenderung terjadi ditemukan di arteri (penyakit makrovaskular), basal membrane pembuluh darah kecil (mikroangiopati), ginjal (Nefropati diabetik), retina (retinopati), saraf (neuropati), dan jaringan lain. Perubahan ini terlihat di diabetes tipe 1 dan tipe 2.

Pankreas. Lesi di pankreas tidak konstan dan jarang digunakan nilai diagnostik. Satu atau lebih dari perubahan berikut mungkin ada: • Pengurangan jumlah dan ukuran pulau. Ini perubahan paling sering terlihat pada diabetes tipe 1, khususnya dengan penyakit yang berkembang cepat. Sebagian besar pulau kecil, tidak mencolok, dan tidak mudah dideteksi. • Infiltrasi leukosit pada pulau-pulau kecil, yang pada dasarnya terdiri dari sel mononuklear (limfosit dan makrofag). Dengan catatan, baik tipe 1 dan diabetes tipe 2 dapat menunjukkan peradangan pulau tetapi pada awal penyakit, meskipun biasanya lebih parah pada T1D. Pada kedua jenis peradangan sering tidak ada pada saat itu penyakit terbukti secara klinis. • Pengganti amiloid di pulau-pulau dalam waktu lama diabetes tipe 2, muncul sebagai endapan merah muda, bahan amorf yang dimulai di dalam dan sekitar kapiler dan antar sel. Pada tahap lanjut, pulau-pulau tersebut dapat dihilangkan ,mungkin juga fibrosis diamati. Sementara peradangan diamati di awal riwayat alami diabetes tipe 2, deposisi amiloid terjadi. • Peningkatan jumlah dan ukuran pulau langerhans, terutama pada karakteristik bayi baru lahir non-diabetes dengan ibu penderita diabetes. Kemungkinan, pulau janin mengalami hiperplasia sebagai respons terhadap hiperglikemia ibu. Penyakit Makrovaskular Diabetik. Diabetes menyebabkan pengaruh besar pada sistem vaskular. Ciri khas penyakit makrovaskul ar diabetik adalah aterosklerosis yang mempengaruhi aorta dan arteri besar dan sedang. Kecu ali untuk tingkat keparahan yang lebih besar dan usia lebih dini, aterosklerosis pada penderita diabetes tidak dapat dibedakan dari pada pasien nondiabetik (Bab 9). Infark miokard, yang di sebabkan oleh aterosklerosis arteri koroner, adalah penyebab paling umum kematian pada pe nderita diabetes. Secara signifikan, itu hampir sama umum pada wanita diabetes dibandingka n pria diabetes. Sebaliknya, infark miokard wanita meningkat pada usia reproduksi. Gangren pada ekstremitas bawah, sebagai akibat penyakit vaskular lanjut, sekitar 100 kali lebih umum pada diabetes daripada populasi lainnya. Arteri ginjal yang lebih besar juga mengalami ateros klerosis parah, tetapi efek diabetes yang paling merusak pada ginjal adalah glomeruli dan mik rosirkulasi, seperti yang akan dibahas kemudian. Hyaline arteriolosclerosis, lesi vaskular yang berhubungan dengan hipertensi (Bab 9 dan 13) , keduanya lebih umum dan lebih parah pada penderita diabetes daripada nondiabetik, tetapi t idak spesifik untuk diabetes dan dapat dilihat pada orang tua yang tidak menderita diabetes. b aik diabetes atau hipertensi. Ini mengalami bentuk penebalan dinding amorf arteriol yang am orf, yang menyebabkan penyempitan lumen (Gbr. 19-27). Tidak mengherankan, pada pasien diabetes, keparahannya terkait tidak hanya dengan durasi penyakit tetapi juga dengan ada ata u tidak adanya hipertensi.

Mikroangiopati diabetes. Salah satu morfologis diabetes yang paling banyak, terjadi peneba lan difus membran basement. Penebalan paling jelas di kapiler kulit, otot rangka, retina, glom erulus ginjal, dan medula ginjal. Namun, itu juga dapat dilihat pada struktur nonvaskular sepe rti tubulus ginjal, Bowman