Gut A

GUTA CI ALTE PERTURBARI ALE METABOLISMULUI PURINELOR Guta cuprinde un grup eterogen de boli care apar singure sau in combina.ie ci includ (1) hiperuricemia, (2) atacuri de artrite inflamatorii monoarticulare tipice, (3) depozite tofice de cristale de urat in ci in jurul articula.iilor, (4) depozite intersti.iale de cristale de urat in parenchimul renal ci (5) urolitiaza. Hiperuricemia, trasatura biochimica cardinala ci necesara pentru guta, este definita de o concentra.ie plasmatica de urat mai mare de 420 μmol/l (7,0 mg/dl) ci este o indica.ie a crecterii uratului total din corp. Hiperuricemia poate rezulta din produc.ia crescuta de urat, excre.ia scazuta de acid uric sau din combinarea acestor doua procese. Cand hiperuricemia exista, plasma ci lichidele extracelulare sunt suprasaturate cu ura.i ci condi.iile existente favorizeaza formarea cristalelor ci depunerile tisulare. Aceste condi.ii pot rezulta din manifestarile clinice incluse in termenul guta. METABOLISMUL ACIDULUI URIC Acidul uric este produsul final de degradare al purinelor la om. Este un acid slab cu pKa de 5,75 ci 10,3. Ura.ii, formele ionizate ale acidului uric, predomina in plasma, lichidul extracelular ci lichidul Tratamentul complica.iilor hepatice este dificil. Totuci, sinovial ci aproximativ 98% exista sub forma de urat monosodic colestiramina ci al.i absorban.i porfirinici cum ar fi carbunele la pH 7,4. Uratul monosodic este ucor ultrafiltrat ci dializat activat pot intrerupe circula.ia enterohepatica a protoporfirinei, de plasma. Legarea uratului de proteinele plasmatice are o favorizand eliminarea acesteia, conducand la o oarecare mica semnifica.ie fiziologica. Plasma este saturata cu urat monosodic la o concentra.ie de 415 μmol/l (6,8 mg/dl) la 370C. La concentra.ii mai mari, plasma este deci suprasaturata cu urat ci exista poten.ial pentru precipitarea cristalelor de urat. Totuci, precipitarea nu va aparea chiar la o concentra.ie plasmatica de urat de 4800 μmol/l (80 mg/dl) probabil datorita prezen.ei substan.elor solubilizante. Acidul uric este mai solubil in urina decat in apa, probabil datorita prezen.ei ureei, proteinelor ci mucopolizaharidelor. pH-ul urinei influen.eaza mult solubilitatea sa. La un pH de 5, urina este saturata cu acid uric la concentra.ii limita intre 360 ci 900 μmol/l (de la 6 la 15 mg/dl). La pH 7, satura.ia atinsa este in concentra.ii intre 9480 ci 12.000 μmol/l (intre 158 ci 200 mg/dl). Formele ionizate ale acidului uric in urina includ ura.ii de mono- ci disodiu, de potasiu, de amoniu ci de calciu. Deci sinteza ci degradarea nucleotidelor purinice apar in toate .esuturile, uratul este produs numai in .esuturile ce con.in xantin oxidaza, in primul rand in ficat ci intestinal sub.ire. Totalul de urat din corp este rezultatul net dintre cantitatea produsa ci cea eliminata (figura 344-1). Produc.ia de urat variaza in func.ie de con.inutul in purine al alimenta.iei ci cu ratelerespective de biosinteza, degradare ci salvare ale purinei. In mod normal, de la doua treimi la trei patrimi din uratul produs este eliminat prin rinichi ci mare parte din cel ramas este eliminat prin intestine. Un model cu trei componente ce include filtrarea glomerurala, secre.ia ci reabsorb.ia tubulara este propus in legatura cu circuitul renal al acidului uric la om (figura 344-2). Aproximativ intre 8 ci 12 procente de urat filtrat de glomeruli este eliminat prin urina ca acid uric. Dupa filtrare, intre 98 ci 100 de procente de urat este reabsorbit. Aproximativ jumatate din uratul 1

reabsorbit este secretat inapoi in tubul proximal ci 40-44 de procente din acesta este din nou reabsorbit. Concentra.ia de urat seric variaza cu varsta ci sexul. Cei mai mul.i copii au concentra.ii de urat seric intre 180 ci 240 μmol/l (34 mg/dl). Nivelurile incep sa se ridice in timpul puberta.ii la barba.i, dar raman scazute la femei pana la menopauza. Deci cauza varia.iei in func.ie de sex nu este complet in.eleasa, ea este datorata in mare parte excre.iei func.ionale crescute de ura.i la femei ci este atribuita influen.ei hormonale. Valorile medii ale uratului seric la barba.i adul.i ci la femeile in premenopauza sunt 415 μmol/l, respectiv 360 μmol/l (6,8 ci 6 mg/dl). Dupa menopauza, valorile pentru femei cresc, fiind apropiate de cele ale barba.ilor. Concentra.iile la adult cresc continuu cu timpul ci variaza cu inal.imea, greutatea, tensiunea arteriala, func.ia renala ci consumul de alcool. HIPERURICEMIA Hiperuricemia poate fi definita ca o concentra.ie de urat in plasma (sau ser) mai mare de 420 μmol/l (7 mg/dl). Aceasta defini.ie se bazeaza pe criterii fizicochimice, epidemiologice ci pe cele in rela.ie cu boala. Din punct de vedere fizico chimic, hiperuricemia este concentra.ia de urat din sange ce depacecte limitele solubilita.ii uratului monosodic in plasma, 415 μmol/l (6,8 mg/dl). In studiile epidemiologice, hiper uricemia este definita de media plus 2 devia.ii standard ale valorilor determinate pe o popula.ie sanatoasa, selectata inmod aleator. Intr-un studiu, 95 de procente din indivizii neselec-.iona.i aveau concentra.ia de urat in ser mai mica de 420 μmol/l (7 mg/dl). In sfarcit, hiperuricemia poate fi definita in raport cu riscul de a dezvolta boala. Riscul de a dezvolta guta sau urolitiaza crecte odata cu crecterea concentra.iei de urat peste de 420 μmol/l (7 mg/dl) ci se intensifica propor.ional cu gradul acestei crecteri. Hiperuricemia are o prevalen.a intre 2 ci 13,2 procente la adul.ii in ambulator ci uneori mai mare la indivizii spitaliza.i. Clasificarea hiperuricemiei SUPRAPRODUC.IA DE URAT Primara idiopatica Boli Rabdomioliza Deficien.a de HFRT mieloproliferative Efort Supraactivitate Policitemia vera Alcool FRPF sintetaza Psoriazis Obezitate Procese hemolitice Boala Paget Alimenta.ie bogata Boli Glicogenoza III, V ci in purine limfoproliferative VII EXCRE.IA SCAZUTA DE ACID URIC Primara idiopatica Cetoza de Ingestie de Insuficien.a renala infometare medicamente Boala renala Berilioza Salicila.i (>2g/zi) polichistica Sarcoidoza Diuretice Diabet insipid Intoxica.ia cu plumb Alcool Hipertensiune Hiperparatiroidism Levodopa Acidoze Hipotiroidism Etambutol Acidoza lactica Toxemia de sarcina Pirazinamida Cetoacidoza Sindrom Bartter Acid nicotinic diabetica Sindrom Down Ciclosporine MECANISME COMBINATE 2

Deficien.a de Deficien.a de fructo-Alcool glucozo-6-fosfataza zo-1-fosfat aldolaza Coc CAUZELE HIPERURICEMIEI Este util sa clasificam hiperuricemia in raport cu fundamentele fiziologiei, de exemplu daca hiperuricemia rezulta din crecterea produc.iei, scaderea excre.iei sau din combina.ia celor doua. Crecterea produc.iei de urat Alimenta.ia reprezinta o sursa exogena de purine ci, in acest sens, contribuie la concentra.ia de purine din ser propor.ional cu con.inutul sau in purine. Restric.ia stricta in consumul de purine reduce concentra.ia medie a uratului seric cu cel pu.in 60 μmol/l (1 mg/dl) ci excre.ia urinara de acid uric cu aproximativ 1,2 mmol/zi (200 mg/zi). Deoarece aproximativ 50 procente de purine ARN ingerate ci 25 procente de purine ADN ingerate apar in urina ca acid uric, hrana cu con.inut bogat in acizi nucleici are un efect semnificativ asupra nivelului uratului seric. Astfel de alimente includ ficatul, momi.ele (de ex., timus ci pancreas), rinichi ci ancoa. Sursele endogene ale produc.iei de purine influen.eaza de asemenea concentra.ia uratului seric (figura 344-3). Biosinteza purinica de novo, formarea purinelor circulare din structuri necirculare este un proces in 11 paci ce duce la formarea de inozin monofosfat (IMP). Primul pas combina fosforibozilpirofosfat (FRPF) ci glutamina ci este catalizat de activitatea amidofosforiboziltransferazei (amidoFRT). Rata biosintezei purinei ci produc.ia consecventa de urat sunt determinate in cea mai mare parte de aceasta enzima. AmidoFRT este reglat de substratul FRPF, care duce reac.ia mai departe, ci de producii finali ai biosintezei (IMP ci alte ribonucleotide), ce furnizeaza feedback-ul inhibitor.A doua cale reglatoare este economisirea bazelor purinice de catre hipoxantin fosforiboziltransferaza (HFRT). HFRT catalizeaza combina.ia dintre bazele purinice hipoxantina ci guanine cu FRPF pentru a forma ribonucleotidele, respective IMP ci GMP (guanozin monofosfat). Activitatea crescuta de economisire scade sinteza de novo prin reducerea nivelurilor FRPF ci crecterea concentra.iilor inhibitorilor ribonucleotidici. Concentra.ia uratului seric este intim cuplata cu ratele biosintezei de novo a purinelor. O boala X-lincata ce determina o crectere a activita.ii enzimei FRPF sintetaza cauzeaza produc.ii crescute de FRPF ci accelereaza biosinteza de novo. FRPF este substrat ci activator alosteric al amidoFRT, prima enzima a caii de novo. Indivizii cu aceasta eroare innascuta de metabolism au supraproduc.ie de purine, hiperuricemie ci hiperuricacidurie ci dezvolta calculi de acid uric ci guta inaintea varstei de 20 de ani. In mod similar, indivizii deficitari in HFRT au hiperuricemie, hiperuricacidurie, calculi de acid uric ci guta din cauza supraproduc.iei de urat. Deficien.a de HFRT este, de asemenea, X-lincata. O deficien.a completa de HFRT, sindromul Lesch-Nyhan, se asociaza de asemenea cu automutilare, coreoatetoza ci alte probleme neurologice. Indivizii cu deficien.a par.iala de HFRT, sindromul Kelley-Seegmiller, prezinta numai guta ci calculi renali. Deficien.a de HFRT intensifica biosinteza de urat in doua moduri. FRPF se acumuleaza ca rezultat al utilizarii scazute in calea de economisire ci asigura in schimb substratul crescut pentru amidoFRT ci pentru biosinteza de novo. In plus, formarea scazuta de monofosf at nucleozide IMP ci 3

GMP via calea de economisire scad feedback-ul inhibitor asupra amidoFRT, intensificand mai departe biosinteza de novo. Degradarea accelerata a nucleotidelor purinice poate cauza de asemenea hiperuricemie, de exemplu, in condi.iile unui turnover celular rapid, proliferarii, mor.ii celulelor ca in crizele leucemice explozive, terapia citotoxica pentru malignitate, hemoliza sau rabdomioliza. Acizii nucleici elibera.i din celule sunt hidroliza.i de catre activita.ile secven.iale ale nucleazelor ci fosfodiesterazelor formand monofosfat nucleozide ci apoi sunt degradate la nucleozide, baze ci urat. Hiperuricemia poate rezulta din degradarea excesiva a ATP-ului din mucchiul scheletic dupa un efort fizic epuizant sau stari epileptice ci in bolile de tezaurizare a glicogenului tip III, V, ci VII (vezi capitolul 347). Hiperuricemia din infarctul miocardic, inhalarea de fum, sau cea din insuficien.a respiratorie acuta poate fi pusa in legatura cu degradarea accelerata a ATP-ului. Scaderea excre.iei de acid uric Un procent de 98% din indivizii cu hiperuricemie primara ci guta au o deficien.a in circuitul renal al acidului uric. Aceasta este eviden.iata ca un raport mai mic decat normalul al clearence-lui uratului fa.a de rata filtrarii glomerurale (sau rata uratului fa.a de clearence-ul inulinei) fa.a de o gama larga de incarcaturi filtrate. Ca rezultat, indivizii cu guta excreta aproximativ cu 40% mai pu.in acid uric decat cei fara guta pentru orice concentra.ie plasmatica de urat data. Excre.ia de acid uric crecte la indivizii cu guta, dar ci la cei fara guta atunci cand nivelurile de urat plasmatic sunt crescute de ingestia sau infuzia de purina; totuci la subiec.ii cu guta concentra.ia plasmatica de urat trebuie sa fie cu 60 pana la 120 μmol/l (1 pana la 2 mg/dl) mai mare decat normalul pentru a ob.ine ratele echivalente ale excre.iei de acid uric. Excre.ia alterata de acid uric poate rezulta teoretic dintr-o filtrare glomerulara scazuta, o secre.ie tubulara scazuta sau dintr-o intensificare a reabsorb.iei tubulare. Filtrarea de urat scazuta nu cauzeaza hiperuricemia primara, dar contribuie la hiperuricemia din insuficien.a renala. Cu toate ca hiperuricemia este invariabila in bolile renale cronice, corela.ia dintre creatinina serica, azotul ureic ci concentra.ia de urat este mica deoarece, deci excre.ia de acid uric pe unitate a ratei de filtrare glomerulara crecte progresiv cu insuficien.a renala cronica, capacitatea secretorie tubulara tinde sa se conserve, capacitatea de reabsorb.ie tubulara este redusa ci clearance-ul extrarenal al acidului uric crecte cu cat distrugerea renala devine mai severa. Secre.ia tubulara proximala de urat scazuta poate cauza hiperuricemia la indivizi cu guta, dar fara eviden.e de supra produc.ie de urat. Secre.ia tubulara de urat poate cauza de asemenea hiperuricemia secundara acidozei. Cetoacidozele diabetice, inani.ia, intoxica.ia cu etanol, acidoza lactica ci intoxica.ia cu salicilat sunt inso.ite de acumulari de acizi organici (β-hidroxibutirat, acetoacetat, lactat sau salicilat) ce concureaza cu uratul pentru secre.ia tubulara. La unii subiec.i cu guta, hiperuricemia poate fi datorata reabsorb.iei sporite de acid uric distal de locul secre.iei, un mecanism cunoscut a fi responsabil pentru hiperuricemia din deple.ia volumului extracelular cum ar fi la cei cu diabet insipid sau terapie diuretica. Mecanisme combinate 4

Atat produc.ia crescuta de urat, cat ci excre.ia scazuta de acid uric pot contribui la hiperuricemie. Indivizii cu deficien.a de glucozo 6-fosfataza, enzima ce hidrolizeaza glucozo 6-fosfatul la glucoza, sunt hiperuricemici din copilarie ci dezvolta guta timpuriu in via.a (vezi ci capitolul 347). Produc.ia crescuta de urat rezulta din degradarea accelerataa ATP-ului in timpul hipoalimentarii sau hipoglicemiei. In plus, nivelurile scazute ale nucleozidelor monofosfat scad feedback-ul inhibitor asupra amidoFRT ci, drept urmare, accelereaza biosinteza de novo. Indivizii cu deficit de glucozo-6 fosfataza pot dezvolta de asemenea hiperlacticacidemia ce blocheaza excre.ia de acid uric prin scaderea secre.iei tubulare. Pacien.ii cu intoleran.a ereditara la fructoza cauzata de deficien.a de fructozo-1-fosfat aldolaza dezvolta hiperuricemia prin ambele mecanisme. La homozigo.i, varsatura ci hipo glicemia ce urmeaza ingestiei de fructoza poate duce la insuficien.a hepatica ci disfunc.ie tubulara proximala renala. Ingestia de fructoza cauzeaza o acumulare de fructozo-1-fosfat, substratul pentru enzima, care in schimb duce la epuizarea ATP-ului, accelerarea catabolismului nucleotidelor purinice ci hiperuricemie. Atat acidoza lactica, cat ci acidoza tubulara renala contribuie la reten.ia de urat. Purtatorii heterozigo.i dezvolta hiperuricemia ci posibil o treime dezvolta guta. Prevalen.a de 1 din 80 pana la 1 din 250 pentru starile heterozigote sugereaza ca aceasta poate fi o cauza relativ comuna a gutei familiale. De asemenea, alcoolul favorizeaza hiperuricemia prin ambele mecanisme. Consumul excesiv de alcool cauzeaza degradarea hepatica accelerata a ATP-ului ci crecte produc.ia de urat ci de asemenea poate produce hiperlacticacidemia ce blocheaza secre.ia de acid uric. Con.inutul inalt in purine al unor bauturi alcoolice cum ar fi berea poate fi un factor. EVALUAREA HIPERURICEMIEI Hiperuricemia nu reprezinta neaparat o boala, nici nu este o indica.ie specifica pentru terapie. Mai degraba, constatarea hiperuricemiei este indica.ie de determinare a cauzei sale. Decizia de a o trata depinde de cauza ci de consecin.ele poten.iale ale hiperuricemiei la fiecare individ. Cuantificarea excre.iei de acid uric poate fi utilizata pentru a determina daca hiperuricemia este cauzata de supraproduc.ie sau de scaderea excre.iei. Cu o alimenta.ie libera in purine, barba.ii cu func.ie renala normala excreta mai pu.in de 3,6 mmol/zi (600 mg/zi). Deci, hiperuricemia la indivizii ce excreta mai mult acid uric pe zi in timpul unei alimenta.ii libere in purine se datoreaza supraproduc.iei de purina ci la cei ce excreta mai pu.in se datoreaza excre.iei scazute. Daca evaluarea este facuta la o alimenta.ie obicnuita, nivelul de 4,2 mmol/zi(800 mg/zi) poate fi folosit ca valoare discriminativa. In insuficien.a renala, este filtrat in glomeruli mai pu.in urat ci apare mai pu.in acid uric in urina. Ca urmare, in prezen.a insuficien.ei renale, o valoare mai mica a acidului uric din urina in 24h nu exclude in mod necesar supraproduc.ia de urat, dar o valoare ridicata este o dovada puternica a supra produc.iei de urat. Valori inalte neautentice pot aparea daca pacientul primecte un agent uricozuric in timpul colectarii urinei. Glucocorticoizii, acidul ascorbic, salicila.ii in doze mai mari de 2g/zi ci al.i agen.i ce favorizeaza excre.ia de urat interfera cu interpretarea rezultatelor. Evaluarea raportului dintre acidul uric ci creatinina (sau a raportului dintre clearance-ul acidului uric ci clearance-ul creatininei) din probe de urina 5

colectate la intamplare nu este o metoda sigura de apreciere pentru supraproduc.ia de urat. Totuci, acesta este un instrument folositor pentru evaluarea indivizilor cu insuficien.a renala acuta suspecta.i de nefropatie acuta determinata de acid uric (vezi mai jos). COMPLICA.IILE HIPERURICEMIEI Deci mani festarile gutei pot aparea in aproape orice combina.ie, succe siunea tipica implica progresiunea prin hiperuricemia asimp tomatica, artrita acuta gutoasa, guta cu intervale sau intercritica ci guta cronica sau tofacee. Nefrolitiaza poate aparea inainte sau dupa primul atac de artrita gutoasa. Prevalen.a hiperuricemiei este estimata ca fiind limitata intre 2 ci 13,2 procente ci prevalen.a gutei variaza intre 1,3 ci 3,7% in popula.ia generala. Cel mai probabil individ in a dezvolta guta este cel cu cea mai inalta concentra.ie de uratseric. Intr-un studiu amplu, inciden.a gutei a fost de 4,9% pentru indivizii cu concentra.iile serice de urat de 540 μmol/l (9mg/dl) ci mai mult, in compara.ie cu 0,5% pentru aceia cu valori intre 415 ci 535 μmol/l (7 ci 8,9 mg/dl). In mod similar, complica.iile gutei se coreleaza cu durata ci severitatea hiperuri cemiei. Cele mai multe din primele atacuri de artrita gutoasa urmeaza dupa 20 pana la 40 de ani de hiperuricemie sus.inuta, cu un varf al varstei de debut intre 40 ci 60 de ani la barba.i ci dupa menopauza la femei. Artrita gutoasa Trasatura esen.iala a gutei este atacul acut de artrita monoarticulara. Primul atac debuteaza exploziv ci este unul dintre cele mai dureroase evenimente experimentate. Ocazional, indivizii raporteaza episoade anterioare sau pro dromale mai pu.in dureroase care durau ore. Durerea agonizanta a gutei acute este acompaniata de semne de intensa inflama.ie: edem, eritem, caldura ci sensibilitate exagerata. Inflama.ia poate fi acompaniata de febra scazuta. Daca nu este tratat, atacul dureaza in mod obicnuit de la 24 la 48 h dupa primele simptome ci descrecte in 7 ci 10 zile. Pielea de pe suprafa.a implicata se poate descuama dupa ce episodul se rezolva. In mod tipic, atacul ini.ial afecteaza o singura articula.ie, deci debuturile poliarticulare apar ci pot fi mai frecvente la femei. Artrita gutoasa afecteaza intai articula.iile periferice,in mod particular pe cele ale extremita.ilor inferioare. In plus, par.ile periarticulare cum ar fi fascia plantara, inser.ia tendonului lui Ahile sau alte tenosinoviale pot fi afectate. Prima articula.ie metatarsofalangiana este implicata in peste 50% in primul atac ci la 90% din indivizi in alte ocazii. Implicarea sacroiliacului, manubriului sternal ci coloanei apare rar. Orice factor ce cauzeaza fie o crectere abrupta, fie o scadere abrupta in concentra.ia de urat seric poate provoca un atac acut, cea mai buna corela.ie fiind cu factorii ce cauzeaza o cadere rapida. In teorie, crecterile neacteptate ale concentra.iei de urat pot determina formarea de noi cristale, in timp ce o scadere a concentra.iilor de urat in ser sau extracelular poate conduce la disolu.ia par.iala ci scaderea cristalelor formate anterior. Al.i factori declancatori includ: stresul, trauma, infec.ia, spitalizarea, opera.iile chirurgicale, foametea, scaderea in greutate, hiperalimenta.ia, consumul excesiv de alimente, alcoolul ci medicamentele (tabelul 344-2). Dintre acestea, spitalizarea ci medicamentele sunt probabil cele mai semni ficative. Atacurile acute de guta apar in 20 pana la 86% din indivizii cu un istoric de guta cand acectia sunt spitaliza.i pentru motive medicale sau chirurgicale. Stresul unei boli severe, modificari in 6

medica.ie, schimbari in statusul fluidelor ci electroli.ilor ci anestezia generala contribuie probabil la exacerbari. Atacurile pot urma uzului de diuretice tiazidice ce cauzeaza hiperuricemia sau dupa allopurinol sau alte terapii pentru scaderea uratului seric. Atacurile acute de artrita gutoasa apar ocazional in absen.a hiperuricemiei. Probabil multe din aceste atacuri pot fi explicate prin factori ce miccoreaza concentra.ia serica, alternand temporar starea hiperuricemica obicnuita (ci aceasta probabil declanceaza atacul). Ocazional, hiperuricemia nu poate fi documentata in ciuda incercarilor repetate. Teoretic, guta se poate dezvolta cand lichidul sinovial este suprasaturat cu urat. Apa libera este evacuata din spa.iul articular mai rapid decat uratul, iar daca volumul de lichid sinovial care con.ine o concentra.ie normala de urat crecte din cauza traumatismelor sau edemului, atunci concentra.ia de urat din articula.ie va crecte temporar pe masura ce problema se rezolva ci apa va fi evacuata mai rapid. Conce ntra.iile de urat suprasaturate ar putea cauza formarea cristalelor ci precipita un atac. Unii indivizi au un singur atac de guta in timpul vie.ii, al.ii prezinta recuren.e. Deci intervalul dintre primul ci al doilea atac poate fi de peste 40 de ani, trei patrimi din indivizi au un al doilea atac in 2 ani. Termenii de interval gutos sau guta intercritica descriu perioadele dintre atacurile de artritaacuta cand individul nu prezinta acuze articulare. In cazurile severe, fara interven.ie terapeutica, artrita gutoasa cronica se dezvolta timp. Perioadele intercritice fara dureri se scurteaza ci atacurile acute apar cu frecven.a crescuta, cu durata mai indelungata ci implica mai multe articula.ii. Intensitatea atacurilor se reduce intrucatva ci implicarea devine poliarticulara. Guta cronica se caracterizeaza prin dureri persistente poliarti culare de grad redus, cu inflama.ie acuta sau subacuta suprapusa.In timpul acestui stadiu, tofii devin eviden.i la examinarea fizica (figura 344-4). Deci exista o variabilitate individuala, rata depunerii de urat in .esuturile articulare ci cea a distrugerilor articulare se coreleaza cu durata ci severitatea hiperuricemiei.In general, trec aproximativ 10 ani intre primul atac de artritagutoasa ci apari.ia de tofi. In timpul acestui interval, totuci apar distrugeri de cartilaje ci oase, eviden.iate de modificarile radiografice (figura 344-5). Patogeneza Guta acuta rezulta din interac.iunea cristalelor de urat cu leucocitele polimorfonucleare (figura 344-6) ci implica activarea mecanismelor umorale ci celulare inflamatorii. Cristalele de urat activeaza complementul atat pe calea clasica, cat ci pe cea alternativa. Factorul XII (Hageman) ci sistemul de contact al coagularii sunt de asemenea activate ci determina generarea de bradikinina, kalicreina ci plasmina. Interac.iunea dintre cristalele de urat ci neurotrofile are ca rezultat eliberarea de enzyme lizozomale, radicali liberi de oxigen, leucotriene, metaboli.i prostaglandinici, colagenaza ci proteaza. Fagocitoza cristalelor de catre neutrofile cauzeaza eliberarea factorului chemotactic indus de cristale (FCC). FCC, leucotrienele B4 (LTB4) ci componentul complementului activat C5a sunt toate chemotactice ci contribuie la raspunsul marcat al leucocitelor polimorfonucleare in faza ini.iala a artritei acute. Cu timpul, celulele mononucleare fagocitore sunt inlocuite de celule polimorfonucleare. Cristalele de urat determina ca aceste celule sa elibereze prostaglandine (PGE2), enzime lizozomale, factorul alfa de necroza tumorala ci 7

interleukinele 1 ci 6 (IL-1 ci IL-6). Celulele membranei sinoviale participa de asemenea la raspunsul inflamator prin eliberarea mediatorilor inflamatori. Poten.ialul inflamator al cristalelor de urat este puternic afectat de prezen.a proteinelor absorbite. IgG purificat absorbit intensifica secre.ia plachetelor indusa de cristale, crecterea generarii de superoxid ci crecterea enzimelor lizozomale eliberate de leucocitele polimorfonucleare. Pe de alta parte, apoproteina B, o componenta a lipoproteinelor cu densitate foarte scazuta, cu densitate scazuta ci cu densitate intermediara, inhiba stimularea neutrofilelor indusa de cristalele de urat. Apoproteina B nu este prezenta in mod normal in lichidul sinovial ci, datorita marimii sale, probabil nu are acces la acel compartiment in condi.ii normale. Cand se dezvolta sinovita, molecule mai mari, incluzand ci lipoproteinele, intra in spa.iul articular, se unesc de cristalele de urat ci probabil joaca un rol in determinarea atacului. Tofii sunt agregate de cristale de urat monohidrat monosodic ci sunt in general inconjura.i de o celula giganta, celula mononu cleara de corp strain a reac.iei inflamatorii. Ei pot forma structuri extraarticulare ci articulare ci cauzeaza deformarile ci distrugerile .esuturilor moi ci dure. In articula.ii, ei duc la distrugerea cartilajului ci osului declancand modificarile degenerative secundare. Boala renala In ciuda hiperuricemiei invariabile in insufi cien.a renala, artrita gutoasa apare la mai pu.in de 1% dinpacien.ii cu insuficien.a renala cronica. In timp ce cele mai multe artrite gutoase urmeaza dupa 20 pana la 40 de ani de hiperuricemie sus.inuta, cei mai mul.i pacien.i cu insuficien.a renala nu sunt probabil destul de mult timp hiperuricemicipentru a acumula incarcatura de urat necesara. In plus, indivizii cu insuficien.a renala cronica prezinta un raspuns inflamator diminuat la injectarea subcutanata de cristale de urat. Boala polichistica a rinichiului este o excep.ie, cu o prevalen.a intre 24 ci 36%. Mecanismul pentru aceasta asociere este necunoscut. Pacien.ii cu insuficien.a renala cronica cu hemodializa pe termen lung pot avea artrite acute recurente sau periartrite. Unele dintre aceste atacuri sunt guta datorata depunerilor de cristale de urat ci altele sunt cauzate de cristale de fosfat de calciu (apatita) sau oxalat de calciu. Guta este o importanta cauza a morbidita.ii la unii primitori de grefe renale. 7 pana la 12% din indivizii care primesc ciclosporine ci glucocorticoizi pentru men.inerea imunosupresiei dezvolta artrita gutoasa acuta la o medie a duratei de aproximativ17 de luni intre transplant ci primul atac. In contrast, atacurile de guta sunt foarte rare la primitorii de transplant trata.i cu azatioprina ci glucocorticoizi. La cei cu transplant trata.i cu ciclosporine, sinteza de urat este normala ci clearance-ul uratului este scazut comparativ cu pacien.ii trata.i cu azatioprina. In afara asocierii cu insuficien.a renala, hiperuricemia determina ci alte cateva probleme renale: (1) nefrolitiaza; (2) nefropatia urica, o cauza rara de insuficien.a renala atribuita depozitelor de urat monosodic in intersti.iul renal ci (3) nefropatia cu acid uric, o cauza a insuficien.ei renale acute reversibile reprezentata de depunerea unor cantita.i mari de cristale de acid uric in canalele colectoare renale, pelvis ci uretere. Nefrolitiaza In mod obicnuit, indivizii cu guta dezvolta nefrolitiaza. Nefrolitiaza poate preceda debutul arteritei gutoasela 40% din indivizii cu ambele afec.iuni. 8

In guta, prevalen.a nefrolitiazei se coreleaza cu concentra.iile serice ci urinare de acid uric, atingand aproximativ 50% din nivelul uratului seric de 770 μmol/l (13 mg/dl) sau cu excre.ie urinara de acid uric peste 6,5 mmol/zi (1100 mg/zi). Nu to.i calculii renali ce apar la indivizii cu guta sunt compuci din acid uric. Calculi compuci din oxalat de calciu, fosfat de calciu sau acele saruri combinate cu acid uric apar in aproximativ 15% din cazuri. Acidul uric se poate comporta ca un nucleu pe care oxalatul de calciu poate precipita ci crecte. Afara de aceasta, calculii de acid uric se pot dezvolta la indivizi fara manifestari de guta, dar numai 20% din acectia sunt hiperuricemici. Unii indivizi fara guta cu calculi de oxalat de calciu au hiperuricemie sau hiperuricacidurie. Nefropatia uratica Nefropatia uratica, uneori cunoscuta ci ca nefroza uratica, este o manifestare tardiva a gutei severe ci este caracterizata histologic prin depozite de cristale de urat monosodic inconjurate de o celula giganta, cu reac.ie inflamatorie in intersti.iul medular ci piramide ci care poate cauza insuficien.a renala cronica. Boala este rara ci nu poate fi diagnosticata in absen.a artritei gutoase. Clinic, leziunile pot fi modeste sau asociate cu proteinurie, hipertensiune ci insuficien.a renala. Inainte de apari.ia agen.ilor antihiperuricemici ci tratamen tului agresiv pentru hipertensiunea asimptomatica, insuficien.a renala a fost cauza decesului la mai mult de 25% din indivizii cu guta. Evaluarea postmortem a rinichilor pacien.ilor cu guta a relevat frecvent cristale de urat, pielonefrita ci modificarivasculare. In prezent, imbatranirea sau bolile coexistente ce cauzeaza nefropatie cum ar fi bolile cardiovasculare, hiper tensiunea sau bolile renale independente intrinseci sunt de obicei responsabile pentru scaderea func.iei renale care se poate dezvolta in guta. Nefropatia cu acid uric Aceasta cauza reversibila a insufi cien.ei renale acute este datorata precipitarii acidului uric in tubulii renali ci canalele colectoare ceea ce cauzeaza obstruc.ia caii urinare. Nefropatia cu acid uric se dezvolta urmand imediat supraproduc.iei de urat ci hiperuricaciduriei marcate. Factorii ce fazorizeaza formarea cristalelor de acid uric includ deshidra tarea ci acidoza. Aceasta forma de insuficien.a renala acuta apare cel mai des in timpul unei faze „blastice“ agresive de leucemie sau limfom sau coincide cu terapia citolitica, dar de asemenea a fost observata la indivizi cu alte neoplasme, dupa convulsiile epileptice ci dupa exerci.ii viguroase cu stres termic. Studiile autopsice au demonstrat precipitate de acid uric intraluminal, tubuli proximali dilata.i ci glomeruli normali. Se crede ca modificarile patologice ini.iale includ obstruc.ia canalelor colectoare cu acid uric ci obstruc.ia vasculariza.iei renale distale. Daca este recunoscuta, nefropatia cu acid uric este poten.ial reversibila. Terapia adecvata a redus mortalitatea practic de la 47% la zero. Diagnosticul nu se poate baza pe nivelurile serice pentru ca aceasta condi.ie se dezvolta in prezen.a concentra.iilor de urat in limite de 720-4800 μmol/l (12-80 mg/dl). Constatarea clinica distinctiva este concentra.ia urinarade acid uric. In cele mai multe forme de insuficien.a renala acuta cu eliminare redusa de urina, con.inutul urinar in acid uric este fie 9

normal, fie scazut ci raportul dintre acidul uric ci creatinina este mai mic de 1. Deoarece scaderea eliminarii urinare in nefropatia cu acid uric este datorata uricaciduriei masive, raportul dintre acidul uric ci creatinina intr-o proba aleatorie de urina sau intr-un ecantion pe 24 h este mai mare de 1 ci de aceea este esen.ial pentru diagnostic. TRATAMENT Hiperuricemia asimptomatica Mul.i ani, teama de efecte adverse i-a facut pe medici sa prescrie agen.i pentru diminuarea uratului in hiperuricemia asimptomatica. Astazi, probabil cu o singura excep.ie, nici o informa.ie nu indica faptul ca tratamentul hiperuricemiei asimptomatice este eficient sau avantajos. Excep.ia este cea a indivizilor cu boli neoplazice care beneficiaza de terapie citolitica ci sunt cu risc pentru nefropatia acuta cu acid uric. Cu toate ca exista un risc la indivizii hiperuricemici de a dezvolta artrita gutoasa, in special cei cu niveluri inalte de urat seric, tratamentul hiperuricemiei asimptomatice pentru prevenirea primului atac de artrita gutoasa nu este indicat pentru ca multe persoane care sunt hiperuricemice nu dezvoltaniciodata guta. In plus, leziunea organica nu apare anterior primului atac de guta. Nici leziunea structurala a rinichiului, nici tofii nu sunt identifica.i inaintea acestui eveniment. Func.ia renala redusa nu poate fi atribuita hiperuricemiei asimptomatice ci tratamentul hiperuricemiei asimptomatice nu poate opri progresiunea disfunc.iei renale la pacien.ii cu boala renala. Deci nefrolitiaza este frecventa la pacien.ii cu guta ci deci un numar de indivizi cu nefrolitiaza sunt hiperuricemici, riscul formarii calculilor la persoanele cu hiperuricemie asimptomatica nu este dovedit. Hiperuricemia nu este nici factor de risc independent pentru boala cardio vasculara aterosclerotica. Deci, in afara prevenirii nefropatiei acute cu acid uric, tratamentul de rutina al hiperuricemiei asimtpomatice nu se justifica. De fapt, screeningul de rutina pentru hiperuricemia asimptomatica nu este recomandat. Daca hiperuricemia este diagnosticata, totuci, cauza trebuie determinata. Factorii etiologici ar trebui corecta.i daca afec.iunea este secundara ci problemele asociate cum ar fi hipertensiunea, hipercolestero lemia, diabetul zaharat ci obezitatea ar trebui controlate. Hiperuricemia simptomatica Ini.ial, terapia ar trebui direc.ionata spre alinarea simptomelor. Atat artrita gutoasa, cat ci nefrolitiaza sunt teribil de dureroase. Odata ce simptomele prezente sunt controlate, trebuie luata o decizie daca se ini.iaza terapia antihiperuricemica. Artrita gutoasa acuta Ca in orice boala, un tratament adecvat ci eficient necesita un diagnostic clar. Pu.ine afec.iuni pot fi diagnosticate cu mai multa siguran.a ci tratate cu mai mult succes decat guta. Un diagnostic definitiv necesita aspira.ia articula.iei sau .esutului ci demonstrarea cristalelor de urat monosodic intracelular in leucocitele polimorfonucleare ale lichidului sinovial sau in agregatele tofacee. Folosind microscopia cu lumina polarizata cu compensator rocu de prim ordin, birefringen.a puternic negativa a cristalelor in forma de ac poate fi ucor apreciata. Triada artrita monoar ticulara acuta, hiperuricemie ci raspuns impresionant la colchicina presupune diagnosticul 10

de artrita gutoasa. Aceste criterii sunt totuci sarace pentru identificarea de cristale deoarece unii pacien.i cu guta nu sunt hiperuricemici inmomentul atacului. In plus, colchicina poate fi eficienta pentru alte boli, in special pseudoguta (boala depunerii de cristale de pirofosfat de calciu) ci tendin.a de calcificare (fosfat de calciu bazic sau apatita). Aceste boli ce pot ini.ia guta acuta pot aparea la indivizi care se intampla sa fiehiperuricemici. In sfarcit, artrita gutoasa acuta poate coexista cu artroza septica, artroza psoriazica, lupusul eritematos sistemic, artrita reumatoida, osteoartroza ci pseudoguta. Odata ce diagnosticul de artrita gutoasa este sigur, alegerea agen.ilor terapeutici include: colchicina, un medicament antiinflamator nonsteroidic (AINS) sau glucocorticoizi intra articulari. Indiferent de op.iuni, eficacitatea agentului este dependenta de momentul in care este folosit. Fiecare va ac.iona daca se incepe de timpuriu, nici unul nu ac.ioneaza repede daca se introduce tarziu in cursul atacului. Colchicina, agentul tradi.ional folosit, inhiba activarea neutrofilelor prin inhibarea fosforilarii proteice a tirozinei – indusa de cristal. Doze orale de 0,6 mg sunt administrate in fiecare ora pana cand este evidenta ameliorarea, apar e fectele secundare gastrointestinale sau au fost luate zece doze fara nici un fel de rezultat (in care caz diagnosticul poate fi pus sub semnul intrebarii). Deci foarte eficienta, colchicina orala nu poate fi tolerata de circa 80% din persoane din cauza durerilor abdominale, diareei ci gre.ei. Colchicina poate fi administrata de asemenea intravenos, dar administrarea pe aceasta cale este poten.ial periculoasa ci trebuie folosita cu extrema precau.ie in ciuda faptului ca administrarea intravenoasa poate elimina efectele gastrointestinale (daca medicamentul nu se administreaza ci oral). O singura doza de 1 mg diluata in 20 ml solu.ie normal salina este adecvata. O a doua doza poate fi repetata la 6 pana la 12 ore, dar doze mai mari de 2 mg ci injec.ii repetate inainte de 24 de ore nu sunt recomandate. Contraindica.ii absolute pentru terapia intravenoasa cu colchicina includ func.ionarea depre sata a maduvei osoase, boli renale (clearance-ul creatininei mai mic decat 10 ml/min, oliguria sau anuria), boli hepatice (testele hepatice de doua ori mai mari decat normalul) ci stari septice. Datorita specificita.ii sale relative pentru artrita gutoasa acuta, colchicina orala este un agent pentru pacien.ii in ambulator la care diagnosticul nu este sigur. Daca diagnosticul este sigur, AINS pot fi mai adecvate datorita unei mai bune toleran.e. Indometacinul este agentul uzual, dar ibuprofenul, naproxenul, tolmetinul, sulindacul, piroxicamul, ketoprofenul ci flurbiprofenul au fost toate eficiente. Ac.iunea acestor agen.i este mai pu.in specifica pentru guta decat cea a colchicinei, dar ei sunt eficien.i mai ales daca sunt folosi.i timpuriu in atac. Tratamentul incepe cu doza cea mai mare acceptata din agen.ii selecta.i ci se continua pana la 3 sau 4 zile dupa ce toate semnele inflamatorii au fost complet rezolvate. Acecti agen.i sunt contraindica.i la pacien.ii cu ulcer peptic activ, ar trebui folosi.i cu precau.ie la pacien.ii cu insuficien.a cardiaca, alte stari edematoase sau hipertensiune datorita problemelor poten.iale din cauza reten.iei de sodiu ci pot precipita hiperkalemia ci insuficien.a renala. Injec.ile intraarticulare cu glucocorticoizi pot fi de asemenea folosite pentru atacul de guta. Acectia sunt utili cand pacientul nu poate lua medica.ia orala, cand colchicina ci AINS sunt contraindicate sau in cazuri refractare. Injec.iile cu 11

ACTH ci glucocorticoizii orali au fost intrebuin.ate pentru artrita gutoasa acuta, dar nu sunt recomandate pentru tratamentul de rutina. GUTA INTERCRITICA CI CRONICA Termenul guta intercritica (sau de interval) se aplica perioadei care urmeaza dupa ce atacul acut de guta s-a rezolvat ci pacientul este asimptomatic.In acel moment trebuie luata decizia daca sa se ini.ieze terapia antihiperuricemica. To.i autorii sunt de acord ca hiperuricemia ar trebui sa fie tratata la pacien.ii cu atacuri recurente, la cei cu guta cronica sau eviden.e de tofi ci la indivizii cu artrita gutoasa ci nefrolitiaza. Unii sus.in ca primul atac de artrita gutoasa acuta izolat este o indica.ie suficienta. Al.ii sus.in ca primele atacuri sunt tratate ucor, necostisitor ci eficient ci amana terapia de diminuare a uratului pana dupa ce apar unul sau mai multe atacuri adi.ionale. Hiperuricemia sus.inuta releva un risc definit pentru oase ci cartilaje la cei cu artrita gutoasa. Daca hiperuricemia nu este controlata, depozitele de urat se extind ci devin radiograficevidente inaintea dezvoltarii tofilor subcutana.i. Intrun studiu pe pacien.i cu guta intercritica, 42% aveau modificari radio grafice caracteristice tofilor osoci in ciuda absen.ei oricaror eviden.e de tofi la examinarea fizica (vezi figura 344-5). Unul dintre aspectele: frecven.a atacurilor acute, istoricul terapiei sau nivelul uratului seric nu poate prezice in momentul evaluarii care pacien.i vor prezenta modificari osoase. Inaintea inceperii tratamentului cu agen.i de diminuare a uratului, pacientul trebuie sa fie eliberat de toate semnele inflama.iei ci trebuie sa inceapa profilaxia cu colchicina. Scaderea neacteptata a uratului seric prin ini.ierea terapiei cu alopurinol sau a terapiei uricozurice poate precipita sau prelungi un atac acut. Colchicina, in doza de 0,6 mg oral, o data pana la 3 ori pe zi, este eficienta in aproximativ 90% din cazuri cu prevenirea atacurilor de guta ulterioare. Rar, se poate manifesta o toxicitate reversibila neuromusculara indusa de colchicina prin miopatie subacuta ci neuropatie axonala cu niveluri crescute de creatininkinaza serica. Aceasta toxicitate este foarte frecventa la indivizii cu insuficien.a renala ci este reversibila atunci cand colchicina este intrerupta. O data ce terapia antihiperuricemica este ini.iata, dozajul folosit ar trebui sa men.ina uratul din ser la sau sub 300 μmol/l (5 mg/dl). Lichidul extracelular este saturat cu urat la o concentra.ie de aproximativ 415 μmol/l (6,8 mg/dl). Daca uratul din ser ramane peste acest nivel, depozitarea tisulara de cristale de urat va continua. O reducere a concen tra.iei de urat seric de la 600 la 480 μmol/l (de la 10 la 8 mg/dl) de exemplu nu va reduce rezerva totala de urat din corp, ci va incetini numai rata cu care rezerva continua sa creasca. Daca, pe de alta parte, concentra.ia de urat este redusa sub 415 μmol/l (6,8 mg/dl), cristalele de urat se dizolva ci rezerva de urat va diminua. Terapia de succes va preveni atacurile viitoare de guta ci va conduce de asemenea la resorbirea tofilor. Tratamentul hiperuricemiei include dieta ci agen.ii specifici de diminuare a uratului. Dieta joaca un rol minor in tratamentul hiperuricemiei in prezent pentru ca agen.ii terapeutici moderni sunt foarte eficien.i. Totuci, urmarirea 12

dietei este importanta pentru urmarirea pacientului ci ar trebui sa se adreseze obezita.ii, hiperlipidemiei, diabetului zaharat, hipertensiunii ci consumului de alcool. Alopurinolul, un puternic ci competitiv inhibitor de xantin oxidaza, este cel mai larg folosit agent antihiperuricemic. Oxipurinolul, metabolitul major al alopurinolului, este de asemenea un inhibitor eficient de xantin oxidaza. Alopurinolul este absorbit eficient de catre tractul gastrointestinal ci are o perioada de injumata.ire de 3 h. Excre.ia de oxipurinol este diminuata de agen.ii uricozurici ci este redusa in insufi cien.a renala. Alopurinolul este eficient in tratamentul tuturor tipurilor de hiperuricemie, dar este indicat in mod specific pentru urmatoarele: (1) Pacien.i cu guta ci (a) eviden.a de supraproduc.ie de urat [acidul uric din urina din 24 de ore mai mare de 4,8 mmol (800 mg) intr-o dieta normala sau mai mare de 3,6 mmol (600 mg) intr-o dieta restrictiva in purine]; (b) nefrolitiaza; (c) insuficien.a renala (clearance-ul creatininei mai mic de 80 ml/min); (d) depozite tofacee; (e) varsta peste 60 de ani sau (f) incapacitatea de a lua agen.i uricozurici datorita ineficien.ei sau intoleran.ei, (2) pacie.i cu nefrolitiaza de orice tip plus exc re.ie de acid uric in urina mai mare de 3,6 mmol/zi (600 mg/zi), (3) pacien.i cu calculi renali compuci din 2,8-dihidroxiadenina ci (4) pacien.i cu sau la risc pentru nefropatie acuta cu acid uric. Administrarea de alopurinol scade concentra.ia de urat din ser ci excre.ia urinara de acid uric in primele 24 de ore, o scadere maxima aparand in timp de 2 saptamani. Doza medie eficienta de alopurinol este de 300 mg/zi. Totuci, dozajul cere controlarea adecvata a concentra.iei de urat seric ci depinde de severitatea bolii tofacee ci de func.ia renala. Insuccesul unei doze de 400 mg in a produce un efect antihiperurcemic adecvat este rar ci sugereaza noncom plian.a. Alopurinolul poate fi administrat o data pe zi din cauza timpului de injumata.ire lung al oxipurinolului. Medica mentul este eficient la pacien.ii cu insuficien.a renala, dar doza ar trebui redusa din cauza timpului de injumata.ire indelungat al oxipurinolului. Efectele secundare, complica.ile serioase ci toxicitatea alopurinolului sunt neobicnuite. Cele mai frecvente efecte secundare sunt rash tegumentar, dureri gastrointestinale, diaree ci durere de cap. Erup.ia este de obiciei maculopapuloasa ci eritematoasa, iar dermatita exfoliativa ci necroliza toxica epidermala pot sa apara. Desensibilizarea cu doze scazute de alopurinol poate fi folositoare la indivizii cu hipersen sibilitate demonstrata. Efectele adverse serioase includ alopecia, febra, limfa denopatia, supresia maduvei osoase, toxicitatea hepatica, nefrita intersti.iala, insuficien.a renala, vasculita prin hiper sensibilitate ci moartea. Astfel de toxicita.i sunt din fericire rare, dar apar la pacien.ii cu insuficien.a renala sau la cei care primesc diuretice tiazidice. O poten.iala interac.iune medicamentoasa trebuie considerata cand este prescris alopurinolul. Deoarece 6-mercaptopurina ci azatioprina sunt inactivate de xantin oxidaza, alopurinolul prelungecte timpul de injumata.ire al acestor agen.i ci deci poten.eaza efectele lor terapeutice ci toxice. Toxicitatea ciclofosfamidei, de asemenea, poate fi intensificata de utilizarea concomitenta. O crectere tripla a rash-ului cutanat legat de ampicilina ci amoxicilina a fost raportata la pacien.ii care primesc alopurinol. Agen.ii uricozurici pot de 13

asemenea diminua eficient concentra.ia de urat seric prin inhibi.ia par.iala a reabsorb.iei din tubul proximal a uratului filtrat ci secretat din partea luminala a tubului la o localizare distala de punctul secre.iei de acid uric. Candida.ii pentru acecti agen.i sunt pacien.ii cu guta care indeplinesc urmatoarele criterii: (1) hiperuricemia atribuibila excre.iei scazute de acid uric [mai pu.in de 4,8 mmol (800 mg) de acid uric in urina pe zi in timpul unei diete normale, sau mai pu.in de 3,6 mmol (600 mg) cu o dieta cu restric.ie de purine]; (2) varsta sub 60 de ani; (3) func.ie renala satisfacatoare (un clearance al creatininei mai mare de 80 ml/min) ci (4) fara istoric de nefrolitiaza. Agen.ii uricozurici sunt eficien.i la 70 pana la 80% din pacien.i. Nereucita in a controla concentra.ia de urat seric poate fi atribuita intoleran.ei medicamentoase, complian.ei slabe, ingestiei concomitente de salicilat sau func.iei renale deteriorate. Salicita.ii blocheaza efectele uricozurice ale acestor agen.i, probabil prin inhibi.ia secre.iei de urat. Agen.ii uricozurici ici pierd eficacitatea cand clearance-ul creatininei scade ci sunt ineficien.i cand filtrarea glomerulara scade sub 30 ml/min. Cel mai frecvent folosi.i agen.i uricozurici sunt probenecidul ci sulfinpirazona. Terapia cu probenecid incepe cu 250 mg de doua ori pe zi ci este crescuta daca este necesar pana la 3g/zi. Deoarece timpul de injumata.ire este de la 6 la 12 ore, probenecidul ar trebui luat in doua pana la trei doze exact spa.iate. Terapia cu sulfinpirazona este ini.iata cu o doza de 50 mg de doua ori pe zi. Doza uzuala este de 300 pana la 400 mg/zi, in trei sau patru prize separate. Favorizand excre.ia de acid uric, agen.ii uricozurici pot precipita nefrolitiaza. Aceasta complica.ie rara poate aparea timpuriu in cursul tratamentului ci poate fi prevenita prin ini.ierea terapiei cu doze scazute, hidratarea fo.ata ci probabil prin alcalinizarea urinii. Hipersensibilitatea, erup.iile cutanate ci acuzele gastrointestinale sunt efectele secundare majore. Toxicitatea severa este rara, dar nu au fost raportate necroza hepatica ci sindromul nefrotic. Nefrolitiaza Terapia antihiperuricemica este recomandata pentru indivizii care au atat artrita gutoasa, cat ci nefrolitiaza cu con.inut atat de acid uric, cat ci cu con.inut de calciu. Ambele tipuri pot aparea in asociere cu hiperuricaciduria. Indiferent de natura calculilor, ingestia de lichide ar trebui sa fie suficienta ca sa produca un volum zilnic de urina mai mare de doi litri. Alcalinizarea urinii cu bicarbonat de sodiu sau acetazolamida poate fi justificata pentru crecterea solubilita.ii acidului uric. Tratamentul specific al calculilor de acid uric necesita reducerea concentra.iei acidului uric din urina cu alopurinol. Alopurinolul este util de asemenea in reducerea recuren.ei calculilor de oxalat de calciu la subiec.ii cu guta ci la indivizii fara guta, cu hiperuricemie sau hiperuricacidurie. Citratul potasic (30 pana la 80 mmol/ zi oral in doze divizate) este o alternativa a terapiei cu alopurinol la pacien.ii cu calculi de acid uric sau cu calculi combina.i de acid uric/calciu. Alopurinolul este de asemenea indicat pentru tratamentul calculilor renali cu 2,8-dihidro xiadenina. Nefropatia cu acid uric Nefropatia cu acid uric poate fi des prevenita, iar terapia adecvata, imediata a redus rata mortalita.ii practic la zero. Hidratarea intravenoasa viguroasa ci diureza cu furosemid dilueaza acidul uric din canale ci favorizeaza eliminarea urinii la 100 ml/h sau mai mult. Administrarea acetazolamidei, 240-500 mg la fiecare 6 sau 8 ore ci a bicarbonatului de sodiu, 14

89 mmol/l intravenos intensifica alcalinitatea urinei ci prin aceasta solubilizeaza mai mult acidul uric. Este important ca pH-ul urinei sa ramana peste 7 ci trebuie urmarite semnele incarcarii circula torii. In plus, terapia antihiperuricemica sub forma alopuri nolului intr-o singura doza de 8 mg/kg este administrata pentru a reduce cantitatea de urat care ajunge la rinichi. Daca insuficien.a renala persista, doza zilnica ulterioara ar trebui redusa la 100-200 mg pentru ca oxipurinolul, metabolitul activ al alopurinolului, se acumuleaza in insufi cien.a renala. In ciuda acestor masuri, hemodializa poate fi necesara.

15