Guia Genetica (genetica Del Cancer).docx

¿Qué es la neurofibromatosis tipo 1 (NF1)? Enfermedad autosómica dominante frecuente que afecta SNP; se caracteriza por aumento de neurofibromas benignos ¿Dónde se ubica el gen NF1? Parte proximal del brazo q cromosoma 17; es un TSG (gen supresor de tumores) ¿Cómo actúa el NF1? Interactúa con la familia de genes RAS para la regulación de la proliferación celular LOH (perdida de heterocigidad): en tejidos tumorales solamente ¿Dónde se da la mutación del cáncer de mama familiar? En BRCA1 cromosoma 17q21 y BRCA2 cromosoma 13q12; es por predisposición mendeliana hereditaria dominante ¿Características de familias con cáncer de mama hereditario? Múltiples individuos hereditarios, enfermedad a temprana edad, frecuente afectación bilateral, aparición de tumores malignos en ovario o próstata LOH: se muestra a menudo con pérdida del alelo normal en tejidos tumorales ¿A qué se debe el cáncer de colon genéticamente? 1)poliposis adenomatosa (FAP): trastorno autosómico dominante; gen responsable: APC cromosoma 5q (es un TSG) Tiene una variante: síndrome de Gardner; mutaciones en APC; px presentan tumores desmoides y problemas osteomandibulares 2)cáncer colonico hereditario no asociado a poliposis: autosómico dominante; mutación en gen HNPCC (son TSG cuidadores) que es un grupo de 5 síndromes cancerosos: HNPCC1 a HNPCC5 dan alteración en el apareamiento de bases del DNA Genes MLH, MSH2 y MSH6 responsables de los cuadros de HNPCC ¿Tras la pérdida de la función de las proteínas necesaria para la reparación o replicación normal del DNA que sucede? Se originan trastornos autosómicos recesivos como: xeroderma pigmentosa, ataxia-telangiectasia, anemia de Fanconi y el síndrome de Bloom ¿A qué se debe el síndrome de Li- Fraumeni? A la herencia de mutaciones en el gen TP53 de las cel. Germinales; también a la deleccion del cromosoma 17q (banda p13.1) que incluye TP53 ¿A qué se asocia la LOH 13q14 de canceres de mama?

A la pérdida del ARNm de RB1 en tejidos tumorales ¿Que ocasiona una excesiva expresión del oncomir miR-106a(oncogén)? Una represión de la proteína p110 Rb1 del gen RB1 (TSG) y por tanto una tumoración ¿Qué es el síndrome linfoproliferativo autoinmunitario? Trastorno autosómico dominante; caracterizado por linfadenopatia masiva y esplenomegalia y trombocitopenia medida por Ac y anemia hemolítica 1)alteración primaria radica en la apoptosis de linfocitos mediada por receptor Fas y Fas-ligando ¿Causas genéticas que pueden dar cáncer esporádico? Protooncogen activado (mutaciones somáticas de los oncogenes) o la perdida de la función de un TSG ¿Factores que inducen aumento en el riesgo de padecer cáncer? Radiación; Carcinógenos químicos: tabaco productos industriales, componentes de la dieta y desechos tóxicos AQUÍ INICIA LO DE LOS APUNTES DE LA PRESENTACION DE LA MAESTRA ¿Qué es el cáncer? Enfermedad invariable mortal si no se trata; enfermedad fundamentalmente genética; una de las formas más agresivas de neoplasias y debe ser maligno; grupo de enfermedades que pueden afectar cualquier parte del organismo ¿Qué es un sarcoma? Tumor originado a partir de tejido mesanquial (hueso, musculo, t. conectivo) ¿Qué es un carcinoma? Se origina de tejido epitelial ¿Carcinomas hematopoyéticos y linfoides? Leucemia, linfoma, afectan medula ósea, sistema linfático y sangre ¿Qué es la oncogénesis? Desarrollo del cáncer, se debe a mutaciones en uno o más genes ¿Síndrome de cáncer hereditario? La mutación inicial que da lugar a la neoplasia se hereda a través de la línea de cel. Germinales y, por tanto, ya existe en todas las cel. Del cuerpo *el mayor tipo de canceres es de tipo esporádico, que afectan a una sola célula somática que después se divide

¿Genes cuyas mutaciones causan cáncer? Oncogenes y TSG ¿Qué es un oncogén? Alelo mutado de un protooncogen Que son los TSG guardianes? Controlan el crecimiento celular, supresión real; Codifican: reguladores de diversos puntos de control del ciclo celular, los mediadores de la apoptosis ¿Que son los TSG cuidadores? Protegen integridad del genoma, cuidan; codifican: proteínas responsables de la detección y reparación de mutaciones ¿Qué es la genómica del cáncer? Es el estudio de todo los genes o regiones que regulan la expresión génica asociados al cáncer *en el cáncer tanto genotipo como fenotipo continúan cambiando con el tiempo ¿Causas de transformación? Espontáneamente, agentes F-Q, infecciones víricas ¿Que son los oncomirs? Son micro RNA (mi RNA) con una expresión excesiva o disminuida de diferentes tumores ¿Qué hace un protooncogen? Ordena que la célula entre en división ¿Qué hace un TSG? Regula prtooncogenes ¿Que ocasiona una expresión excesiva de oncomirs? Suprimen expresión de TSG ¿Que ocasiona una expresión disminuida de oncomirs? Facilita la expresión de oncogenes ¿Genes mutados involucrados en cáncer? P21, RB, RAS, P53 *se hereda la predisposición, no el cáncer ¿Mutaciones que se asocian a cáncer?

Oncogenes, TSG, genes reparadores de DNA, genes de ciclo celular, genes de muerte celular, genes señaladores celular, genes de diferenciación celular, genes de senescencia celular, metástasis de genes invasores ¿Tipos de mutaciones en oncogenes? Ganancia de función, mutación de sus elementos reguladores, incremento en las copias en el genoma ¿Qué es la expresión heterocratica? Expresión de un momento inadecuado ¿Qué es la expresión ectópica? Expresión en un lugar incorrecto ¿Mutación en oncogenes? Es dominante ¿Mutación en TSG? Es recesivo ¿Hipótesis de los dos golpes? Si el primer golpe es en una mutación de línea germinal, la segunda mutación somática tiene probabilidad de permitir cáncer -heterocigoto con alelo normal y otro anormal tiene mayor predisposición a cáncer ¿Perdida de heterocigocidad (LOH)? Por perdida de cromosoma, supresión, translocación desbalanceada, perdida y reduplicación, recombinación mitótica, mutación puntual ¿Herencia autosómica dominante? Sólo normal y afectado; transmitida por H y M; no salta generaciones; probabilidad 50% ¿Herencia autosómica recesiva? Hay portador, afectado y normal Heterocigeneidad de locus? Que dentro del mismo gen hay locus diferente, fenotipo diferente, puede dar enfermedad diferente Heterocigeneidad alélica? Diferentes genes, diferente locus, diferentes alelos, mismo fenotipo, misma enfermedad *se necesita acumulación de mutaciones en una misma célula para ocasionar cáncer

*hay más de 200 tipos de cáncer *el 70% de cáncer de da en adultos >60 años *el 90% no son hereditarios ¿Aplicaciones de estudios citogeneticos? Establecer la presencia de la clona maligna, establecer Dx, indicar pronostico, asistir en la opción de Tx, monitorear respuesta al Tx ¿Limitaciones de estudios citogeneticos? Cel. en continua división, pocas metafases, difícil obtención de resultados, la morfología de los cromosomas no es adecuada ¿Tipos de leucemias linfoblasticas y mieloblasticas? Agudas: regularmente en niños, mas peligrosas, mas rápidas, en cel. Indiferenciadas Crónicas: contrario a agudas Leucemias agudas a) Mieloblasticas t(8;21) (q22;q22) t(15;17) (q22;q11) b) Linfoblasticas t(8;14), t(8;22) y t(2;8) t(12;21) (p13;22) t(1;19) (q23;p13) Leucemias cronicas a) Mieloblasticas t(9;22) (q39;q11) b) Linfoblasticas trisomía 12 t(11;14) (q13;22) delecciones 11q21-q25 ¿Alteraciones cromosómicas en tumores sólidos? Comprende cerca del 95%; sólo en 25 han sido reportados a estudios citogeneticos

¿Cáncer de mama? Anormalidades adquiridas en cromosoma 17 ¿Cáncer de próstata? 10, 7, 8, X, Y cambios en estos cromosomas ¿Carcinoma de ovario? Delecciones y translocaciones en el cromosoma 6; perdida de material genético 3p, 11p, 17q, 17p13 ¿Retinoblastoma? Puede ser bilateral o unilateral; deleccion de 13q14.1 y mutación en gen RB1; isocromosomas i(6) (p10) ¿Neuroblastoma? Delecciones y duplicaciones en 1p ¿DMs (dobles diminutos)? Puntitos alrededor de los cromosomas, duplicaciones del gen fragmentados de cromosomas ¿Región homogéneamente teñidas del cromosoma 7(HSR)? Duplicación de un gen muchas veces pero no se sale del cromosoma a diferencia de los DMs

Ejemplos de síndromes de cáncer con herencia dominante Síndrome Retinoblastoma familiar Li-fraumeni Poliposis adenomatosa familiar Cáncer colorrectal no poliposo hereditario Tumor de Wilms Cáncer del seno y del ovario Von Hippel- Lindau Cowden

Gen asociado RB1 TP53 (proteína p53) APC MLH, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 WT1 BRCA1, BRCA2 VHL PTEN

Ejemplos de síndromes de cáncer con herencia recesiva Síndrome Ataxia telangiectasa Síndrome de Bloom Xeroderma pigmentoso Anemia de Fanconi

Tumor Linfoma Tumores solidos Cáncer de piel AML

Gen asociado ATM BLM XPB, XPD, XPA FACC, FACA

SECUENCIA DEL CANCER EN EL TIEMPO 1. 2. 3. 4. 5.

La mutación inactiva al TSG Células proliferan Las mutaciones inactivan los genes de reparación de ADN Los protooncogenes mutan a oncogenes Cáncer

Apariencia microscópica de las cel. Cancerosas       

Grandes cantidades de cel. De forma irregular dividiéndose Núcleos grandes de forma variable Volumen citoplasmático pequeño en relación a los núcleos Variación en el tamaño y forma de las cel. Perdida de las características del cel. especializadas normales Arreglo desorganizado de cel. Límites del tumor deficientemente definidos

*se utiliza tinción FISH para cromosomas de medula ósea