Griego

ASMA GRIEGO: EXHALAR CON LA BOCA ABIERTA O JADEAR ANTES DE 1600 LA PARABRA ERA SINONIMO DE DISNEA

EVOLUCION de CONCEPTOS The Emperor asked, "When a child in arms has a ‘wind within’ and fever, when its breathing is troubled and it wheezes while resting its shoulders, what is then the condition of the pulse?“ Ch'i Po answered: "When there is troubled breathing and wheezing while resting the shoulders, the pulse is large and full. When it is slow it means life; when it is rapid it means death.... Those who do not rest and whose breathing is noisy have disorders in the region of the Yang Ming (the ‘sunlight’)." Huang Ti (2698–2598 BCE)

EVOLUCION de CONCEPTOS The Chief commented “Treat the inflammation” Anonymous (2005 CE)

Broncoconstriccion Jean van Helmont 1662: “Los pulmones se contraen” Brodie and Dixon 1900´s (inicios): Estrechamiento bronquial por constriccion de musculo liso de vias aereas Individuos con asma presentaban reaccion exagerada broncoconstrictora a varios agentes, sin embargo tambien habia sujetos sin asma que la presentaban Actualmente: Se propone que eventos extramusculares causan la hiperrespuesta en asma y otras enfermedades obstructivas Estudios recientes: Indican diferencias en M. liso de pacientes con asma (niveles aumentados de cinasa de cadena ligera de miosina y reducidos de CCAAT/enhancer BP)

Ejemplo Al comparar la bronquitis eosinofilica y el asma la unica diferencia es que en el asma el M. liso tambien esta infiltrado por mastocitos y en la B.E. solo la lamina propia y el epitelio Por lo tanto esto sugiere que la sobre respuesta y la obstruccion aerea en el asma es debida a miositis del musculo liso de vias aereas causado por los mastocitos Por lo tanto la caracteristica del asma es una anormalidad en la respuesta del musculo liso ya sea intrinseca o adquirida Pathophysiology of asthma PETER J. BARNES Br J Clin Pharmacol 1996; 42: 3–10

Hipotesis Neurogenica 1684, Thomas Willis en parte la causa era una disfuncion de las fibras nerviosas y nervios que controlaban las partes respiratorias Henry Hyde Salter 1868 una accion nerviosa pervertida causa la broncoconstriccion Simonsson and Szentivanyi 1967,1968 disminucion de accion adrenergica o sobreestimulacion parasimpatica Modelos recientes: desequilibrio de neuropeptidos inhibidores (NO, VIP ) y exitadores (taquicininas, Gastrin-RP) de sistema NANC

Paradigma Alergico 1906: se reproduce fiebre del Heno por alergenos purificados (hipersensibilidad alergica) 1910 Meltzer reporta modelo de anafilaxis letal (vias aereas edematosas y contraidas) Como en asma la exposicion a alergenos potencia crisis era una reaccion alergica anafilactica Posteriormente se observo eosinofilia de pacientes con asma

Paradigma Alergico Prueba de alergenos por intradermorreaccion - (identificaccion de agentes y desensibilizacion)

El asma se desarrolla en sujetos sensibilizados pero otros factores precipitantes son necesarios

En busqueda de factores precipitantes analizan 648 asmaticos y esto da como resultado dos grupos: asma extrinseca y asma intrinseca (infeccion, irritacion, neurosis, ansiedad)

Teoria de los Mediadores Mediadores celulares especificos son los responsables de los procesos que producen el fenotipo asmatico Avances en biotecnologia permite identificacion de muchos mediadores y posibles blancos de manipulacion El primer candidato fue la histamina No podia explicar varios efectos y se propone la existencia de Slow reacting substance of anaphylaxis *SRS-A* = LEUCOTRIENOS Actualmente, descubrimiento de cascadas de señalizacion con participacion de proteinas, lipidos, nucleotidos y ac. nucleicos

Paradigma inflamatorio El mas aceptado Inflamacion excesiva e inapropiada es el proceso fisiopatologico principal Casos de autopsias y exploracion por F. optica demuestran inflamacion mucosa en pacientes con asma El grado de inflamacion se correlaciona con la importancia del padecimiento Los glucocorticoides disminuyen sintomatologia

Inflamaciòn tipo Th2 Coincidente con modelo anterior se observan varios patrones de inflamacion de vias aereas (Th1, Th2) La predominancia del desarrollo de inflamacion Th2 llevo a la formulacion de hipotesis (1992) En resumen la tendencia a desarrollar respuestas Th2 conduce a la produccion de citocinas que subyacen al fenotipo observado en asma La hipotesis de la higiene es una extension de esta teoria para explicar el aumento en la incidencia un ambiente tan limpio desvia respuesta hacia Th2 y evita su maduracion hacia Th1

Inflamaciòn tipo Th2 (en contra) La presencia de una respuesta dicotomica no se ha documentado bien en humanos Tanto las citocinas de la respuesta Th1 como Th2 pueden estar elevadas en individuos con asma Los glucocorticoides desvian respuesta hacia Th2 Inhibir Th2 y aumentar Th1 disminuye eosinofilos pero no cambia hiperreactividad o sintomas

Modelo del Sistema inmune innato Celulas epiteliales pueden producir factores inflamatorios quimiotacticos Tambien glucoproteinas lipidos y citocinas inmunomoduladoras (iCAMS, CCL5, IL12,) que regulan trafico y activacion de celulas inmunes Inflamacion asmatica es un intento de desarrollr un programa antiviral mas robusto? (misma respuesta en infecciones virales, produccion de IFN en epitelio de asmaticos) Incluye componentes de la respuesta Th1 y Th2 Las infeccionesvirales pueden ser las inductoras de un fenotipo asmatico (VSR, metaneumovirus)

Paradigma genetico Desde hace mas de 300 años se ha observado pred. Genética Al menos 64 genes asociados con asma La mayoria poco conservados entre especie y aun entre poblaciones Sugerencias de que la susceptibilidad puede ser definida genéticamente

Resumen

ASMA

Fisiopatogenia Los factores desencadenantes o los alergenos inhalados inducen la activación de las células cebadas y macrófagos, con la consecuente liberación de varios mediadores pro-inflamatorios, incluyendo leucotrienos, factores quimiotácticos y citocinas Los antígenos procesados y presentados por los macrófagos a los linfocitos Th0, bajo la influencia un patrón adecuado de citocinas, estimula la diferenciación a un patrón de citocinas Th2 lo que a su vez estimulan la liberación de mayores cantidades de IL-4 e IL-5, los cuales a su vez causan la síntesis de IgE por los linfocitos B y eosinofilia, respectivamente

Fisiopatología Las citocinas derivadas de macrófagos tales como IL-1, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), interferóngamma (INF-gamma), activan las células endoteliales, aumentando la expresión de las moléculas de adhesión tal como ICAM 120 y VCAM 1. Más aún la IL-4 derivada de células T selectivamente aumentan la expresión de VCAM 1 Salida de leucocitos de la vasculatura a la mucosa de las vías aéreas

Fisiopatología Las consecuencias de este infiltrado de células inflamatorias incluyen la esfacelación del epitelio respiratorio, anormalidades en el control autonómico del tono de las vías aéreas, cambios en la función mucociliar y aumento de las respuestas bronquiales Esta reacción inflamatoria autoperpetuable de esas células efectoras (eosinófilos y células cebadas) es capaz de sintetizar citocinas que posteriormente promueven un incremento del proceso inflamatorio

Fisiopatología Prostaglandinas [Pg] E2, D2 y F2 alfa, tromboxanos, leucotrienos [LT] B4, C4, D4 y E4, factor activador de plaquetas [PAF], bradicininas y adenosina Activación de peroxidasas, proteasas y proteoglicano de heparina, que van a tener un papel fundamental en el daño al epitelio bronquial Cerca del 10% de las sustancias liberadas corresponde a histamina, que induce broncoconstricción y vasodilatación al igual que la PgD2 y la F2.

Fisiopatología Una vez que inicia la acción del PAF se atraen neutrófilos, monocitos y plaquetas, es mil veces más potente que la histamina, ocasiona degranulación plaquetaria, induce la liberación de serotonina, aumenta la permeabilidad vascular y produce un factor liberador de histamina (HRF-P) La bradicinina aumenta la permeabilidad vascular y causa contracción del músculo liso

Fisiopatología La presencia de neutrófilos y eosinófilos activos liberan sustancias químicas capaces de que estos grupos celulares migren hacia los tejidos es necesario la activación de las moléculas de adhesión (selectinas, integrinas, cadherinas y superfamilia de inmunoglobulinas), se expresan en la superficie endotelial, interaccionan con las moléculas de adhesión intracelulares (ICAM-1) y vasculares (VCAM-1) y permiten su adherencia sobre el endotelio vascular Condiciona mayor reclutamiento de eosinófilos a nivel pulmonar

Fisiopatología Activación colinérgica o muscarínica que establece un incremento en los niveles del guanosin monofosfato cíclico (GMPc), causando broncoespasmo y alterando la estabilidad de las células cebadas para favorecer la liberación de mediadores químicos, esto puede ser bloqueado por atropina Al estimular las fibras excitatorias no colinérgicas se produce la liberación de péptidos (sustancia P, neurocininas A y B, y péptido relacionado al gen de calcitonina), que inducen broncoconstricción, secreción de moco e inflamación peribronquial

Fisiopatología Durante las crisis se han identificado tres tipos de respuestas, una inmediata (de inicio rápido, caracterizada por broncoconstricción, aumento de la permeabilidad vascular, edema y extravasación), otra lenta o tardía (predomina la inflamación) y la tercera dual al presentar ambas fases

Severe persistent

4

High-dose inhaled steroids and Short-acting inhaled beta2long-acting inhaled beta2-agonist; agonist, as needed; oral if needed, add oral steroids. steroids may be required.

Moderate persistent

3

Low- to medium-dose inhaled steroids and long-acting beta2agonist (preferred) or

Short-acting inhaled beta2agonist, as needed; oral steroids may be required.

Medium-dose inhaled steroids (another preferred option for children younger than five years)

Practice Guidelines

or Low- to medium-dose inhaled steroids and either leukotriene modifier or theophylline

Mild persistent 2

Low-dose inhaled steroids (preferred) or

Short-acting inhaled beta2agonist, as needed; oral steroids may be required

No daily medicine needed

Genevieve W. Ressel 2003

Cromolyn, leukotriene modifier, or (except for children younger than five years) nedocromil or sustained-release theophylline to serum concentration of 5 to 15 mcg per mL Mild intermittent 1

NAEPP Updates Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma

Short-acting inhaled beta2agonist, as needed; oral steroids may be required