Ft2-vaje Prosojnice Za Granulate In Tablete Ter Vprasanja

Prosojnica

1

GRANULIRANJE: DEFINICIJA: - Granule (f.oblika) so trdni farmacevtski pripravki za peroralno aplikacijo. So večji porozni delci, običajno nepravilnih oblik. - Granulati so lahko tudi vmesna stopnja pri tabletiranju, kapsuliranju ali izdelavi pelet. NAMEN ? Povečanje velikosti delcev

ostalo Doseganje prirejenega sproščanja

Povečanje poroznosti Boljši pretok

Boljša stisljivost

POSTOPEK:

MEŠANJE PRAHOV

IZBIRANJE USTREZNIH FRAKCIJ

DODATEK UČINKOVINE, DRSLJIVCEV, ANTIADHEZIVOV, RAZGRAJEVALCEV

Prosojnica

2

VLAŽENJE S TOPILOM ALI Z RAZTOPINO VEZALCA

SEJANJE, MERJENJE PRETOKA

TABLETIRANJE

SEJANJE VLAŽNE MASE

SUŠENJE

FAZE PRI DODAJANJU TEKOČINE ZA GRANULIRANJE:

VPLIV ČASA MEŠANJA MED GRANULIRANJEM:

Prosojnica

3

SUŠENJE GRANULATA:

Graf 1: masa granulata v odvisnosti od časa.

*

Graf 2: masa vode* v granulatu v odvisnosti od časa.

voda, ki se jo pri danih pogojih sušenja da odstraniti (šibko vezana voda).

dv = − kdt v

dv = − kv 1 dt vt = mt − m ∞

 m − m∞ ln t  m 0 − m∞

v 0 = m0 − m∞

∫

vt

v0

t dv = − k ∫ dt 0 v

  = −kt 

SEJALNA ANALIZA, izračun povprečne velikosti delcev : log d =

∑ m (log d ) i

i

m

Nasipni kot naj bi bil 27-45° pri maksimalnem pretoku. Pogoj za tabletiranje: - da je največ 20% delcev s premerom pod 100 µm in - da premer ne presega 2000 µm.

Prosojnica

4

GOSTOTE: - Prava gostota (true density)

ρ

- Navidezna gostota (apparent density) (tudi nasipna gostota) - Zbita gostota (tapped density)

POROZNOST (ε): ε =1−

ρ′ ρ

Prosojnica

5

ρ′

TABLETE DEFINICIJA: Tablete so dozirani trdni farmacevtski pripravki, pripravljeni s stiskanjem. Stiskanje tablete

Prosojnica

6

STISKANJE TABLET

Graf: Debelina tablete v odvisnosti od tlaka stiskanja

Graf: Aksialni (Pa) in radialni tlak (Pr) med stiskanjem tablete.

Prosojnica

7

OVREDNOTENJE TABLET: -izgled, -masa in vsebnost, -trdnost, -obrabnost, -razpadnost, -sproščanje.

Slika: aparat za določanje trdnosti

Slika: aparat za določanje obrabnosti.

obrabnost =

Prosojnica

8

m pred − m po m pred

= 1−

m po m pred

Slika: Aparat za določanje razpadnosti.

Slika: Aparat za merjenje sproščanja po Ph. Eur.

Prosojnica

9

Mehanizmi sproščanja: 1. tableta razpade na porozne granule (iz granulata simplex)
razpad na granule,
vanje začne prodirati topilo,
raztapljanje učinkovine in difuzija učinkovine v medij.

M  M  ln − c  = −k (t − t r + p ) + ln  V  V 

(M....masa U v tableti) (tr+p...čas razpada in penetracije) (V.....volumen medija)

Prosojnica

10

2. Sproščanje učinkovine iz hidrofilne ogrodne tablete (iz granulata s HPMC): -polimer na površini tablete pride v stik z vodo in začne nabrekati, -okrog trdnega tabletnega jedra se tvori gelski plašček, ki predstavlja difuzijsko bariero. Polimeri za podaljšano sproščanje: - celulozni etri: HPC, HPMC, etilceluloza, - polimetakrilati (Eudragit), - polivinilacetat, celulozni acetat, - kopolividon.

Prosojnica

11

Prosojnica

12

Vprašanja za utrjevanje snovi: Granuliranje 1. Zakaj moramo opraviti sejalno analizo? Na kaj vse vpliva velikost delcev? Kaj pa, če bi kar ves granulat stabletirali, neustrezno težke tablete bi zavrgli, jih zdrobili in nato ponovno tabletirali? Kakšen je 2. Pri izdelavi tablet z granuliranjem imamo dve možnosti za dodajanje zdravilne učinkovine – lahko jo dodamo k zmesi prahov še preden dodamo topilo ali raztopino vezalca, lahko pa jo dodamo k že posušenemu granulatu. Kako vpliva velikost delcev granulata na sproščanje učinkovine v enem in drugem primeru ? Odg. V splošnem velja za delce, manjše od 500µm, da večji ko so, večji je pretok in počasnejše je raztapljanje (če imamo čisto spojino). To zvezo podaja Noyes-Whitneyeva enačba:

dm DS = (c s − c ) . Specifična dt h

površina večjih delcev je namreč manjša. Torej, če dodamo učinkovino k zmesi ekscipientov še pred granuliranjem, se s tem delci učinkovine lahko povečajo, njihova specifična površina pa zmanjša. Posledica tega je lahko manjša hitrost sproščanja. Res pa je, da če je granulat sestavljen iz zelo hidrofilnih komponent, le-te olajšajo prodiranje vode med delce učinkovine(povečajo močenje) in s tem pospešijo raztapljanje. Netto učinek povečanja delcev zaradi granuliranja je v tem primeru zanemarljiv. V drugem primeru, ko dodamo učinkovino k že posušenemu granulatu, pa velikost delcev granulata nima bistvenega učinka na hitrost sproščanja učinkovine, razen takrat, ko imamo v granulatu polimere za upočasnjevanje sproščanja npr. HPMC. Večji ko so delci polimera, lažja je difuzija topila in učinkovine med njimi (tudi potem, ko je polimer že v obliki gela). Posledica je hitrejše sproščanje. 3. Naštej primere za drsljivce, antiadhezive, razgrajevalce! Kaj je njihova fukncija ? Odg. Drsljivec: koloidni silicijev dioksid (Aerosil (R) ), antiadheziv: Mg stearat, razgrajevalec: škrob. 4. Zakaj ni dobro, da dodamo preveč tekočine za granuliranje naenkrat ? V kateri fazi rasti granul se takrat nahaja naš sistem ? Odg. V kapilarni in kapljični fazi. 5. Kaj se zgodi, če granulirno maso dolgo mešamo in gnetemo z raztopino vezalca? Zakaj ni ugodno, da se prahovi v veliki meri raztapljajo v tekočini za granuliranje ? Odg. Če granulirno maso dolgo mešamo oz. gnetemo, se pri tem veliko učinkovine raztopi in potem pri sušenju izkristalizira. Granule postanejo goste, kopmpaktne, vsebujejo veliko kristalov učinkovine in ekscipientov. 6. Zakaj granulat na začetku sušenja veliko hitreje izgublja na masi kot proti koncu sušenja ? Kakšno fukncijo imajo pri tem kapilare ? Ponovi Young-Laplaceovo enačbo (fizikalna farmacija)! Odg. Voda se iz kapilar veliko počasneje odstranjuje kot iz površine mokrega granulata. Parni tlak nad meniskusom kapljevine v kapilari je nižji od tistega nad ravno gladino. 7. Katere spremenljivke vplivajo na hitrost sušenja granulata? Odg. Količina granulata in vode v njem (če ne gre za ničti red), temperatura, vlažnost in pretok krožečega zraka (ponovite Molierjev diagram). Moč vezave vode na trdne komponente v granulatu. 8. Ali lahko poteka sušenje granulata tudi ne le po 1. redu ? Izpelji enačbo, ki povezuje maso granulata s časom sušenja, če predpostaviš drugi red! Odg.

1 1 − = − kt m0 − m∞ mt − m∞

9. Zakaj smo se odločili pri sejalni analizi, da bomo uporabili enačbo za izračun povprečne velikosti delcev z logaritemsko funkcijo ? Zato, ker so med razredi enake razlike med logaritmi velikosti sit ? Odg. Ne, logaritemsko funkcijo smo uporabili zato, ker je eksperimentalno ugotovljeno, da se delci našega granulata razporejajo po logaritemski normalni distribuciji. 10. Kako se spremeni sproščanje iz tablete, če granulatu povečamo pretok ? Odg. Večji delci sicer lažje tečejo, sproščanje pa se značilno ne spremeni. Poveča se sicer velikost delcev v primerjavi s prahovi, kar bi pomenilo njihovo manjšo specifično površino in s tem počasnejše raztapljanje. Pri

Prosojnica

13

granuliranju se velikost delcev ZU običajno bistveno ne spremeni, prav tako pa hidrofilne sestavine v granulah omogočijo hitro in dobro omočitev delcev ZU, tako da se sproščanje lahko celo pospeši. Tabletiranje 11. Izpelji izraz za poroznost ! Namig: celotni volumen praška izrazi kot vsoto ujetega zraka in trdne snovi.

m Odg. V

= Va + Vs in E =

Va V − Vs sledi E = V V

Potem

E=

ρ nav

−

m

ρ

m

. To pa je isto kot:

ρ nav E =1−

ρ nav ρ

Sproščanje 12. Kakšne vrste prirejenega sproščanja poznaš ? 13. Ali se razlikujeta aparata za določanje sproščanja po evropski in po ameriški farmakopeji ? 14. Kakšna je razlika med raztapljanjem in sproščanjem ? Ponazori to razliko na primeru benzojske kisline v tableti, stisnjeni z granulatom simplex ali pa če je stisnjena sama benzojska kislina v tableto. Odg. Raztapljanje je fizikalno kemijski proces, ki označuje prehod molekul topljenca iz trdne faze v medij. O raztapljanju in topnosti govorimo takrat, ko imamo čisto učinkovino (kristal ali amorfno obliko) in topilo. Sproščanje pa je proces, ko zdravilna učinkovina prehaja iz farmacevtske oblike v medij. Sproščanje je lahko počasnejše od raztapljanja – npr. omejeno z difuzijo topila ali topljenca, lahko pa je hitrejše npr. zaradi hidrofilnih dezintegratorjev, ki pospešujejo difuzijo topila in olajšajo močenje hidrofobnih ZU. 15. Razloži, kako to, da dobimo pri tabletah s HPMC sproščanje po kinetiki ničtega reda ? Odg. Najprej nastane okrog tabletnega jedra gelski plašček iz HPMC in ta omejuje difuzijo ZU v okolni medij. Hkrati poteka difuzija topila v notranjost tablete. Pri tem se zunanji del plaščka raztaplja, na notranji strani pa suh polimer nabreka. Kmalu se med obema procesoma vzpostavi ravnotežje, posledica je enakomerno debela plast nabreknjenega polimera, ki konstantno zadržuje difuzijo topila v tableto in difuzijo raztopljene ZU v medij. 16. Katere lastnosti polimera zelo vplivajo na sproščanje iz farmacevtske oblike? Odg. Viskoznost 2% vodne raztopine, stopnja substitucije, velikost delcev. 17. Zakaj pri granuliranju tabletne mase s HPMC nismo uporabili vode, ampak etanol ? Odg. Zato, da polimer ne nabrekne preveč in da se ne začne raztapljati. Pravo količino vode je težko porazdeliti po čim večji količini prahov. Lokalno bi nanesli preveč vode in dobili bi lepljivo gmoto, ki bi jo bilo zelo težko razbiti in granulirati. Etanol ima manjšo površinsko napetost kot voda in se lažje porazdeli po čim večjem volumnu prahov. Velik del etanola izhlapi, še preden bi HPMC lahko v veliki meri nabreknil. se le na nekaterih mestih, kar pa je dovolj, da se tvorijo mostički med posameznimi delci in tako nastanejo rahle granule. 18. Kakšen profil sproščanja v vodi pričakuješ za tablete z benzojsko kislino (pKa=4,2), če pri granuliranju uporabimo a) granulat simplex, b) HPMC 8% in c) HPMC 16% ? Kaj pa, če bi namesto vode uporabil pufer s pH 1,2 (simuliran želodčni sok)? Namig. Slabo topna organska kislina se v bazičnem mediju hitreje raztaplja kot v nevtralnem ali kislem.

Prosojnica

14