Fmpp Ttt Dt2 2009

22/01/2009

TRAITEMENTS PHARMACOLOGIQUES DU DIABETE DE TYPE 2 EN 2009

Dr Yassine HADJALI Centre de Consultations et Clinique médicale Plein Ciel Groupe A.Tzanck – 06250 Mougins

Y.HADJALI

RAPPELS

Y.HADJALI

1.

Diabète de découverte récente CàT précoce

DIET + Activité Physique 3 à 6 mois HbA1c

<6%

BMI < 27

6 – 6.5 %

> 6.5 %

BMI > 27

DIET + AP

MET

insulinosécréteur (ou MET)

(acarbose) (TZD ?) Y.HADJALI

1

22/01/2009

2.

CàT dans un 2nd temps À 6 mois, si HbA1c > 6.5 % ou si Hyperglycémie marquée

Maintenir DIET + Activité Physique

ECHEC de MONOTHERAPIE

patient sous MET

patient sous insulino-sécréteur

MET + TZD

MET + IS

Surpoids – Sd Mbolique Effet retardé et long terme Aucun risque hypoglycémique

IS + TZD

Hyperglycémie + marquée Résultat glycémique rapide

Intolérance ou C.I à MET Hyperglycémie franche Y.HADJALI

3.

CAT dans un 3ème temps À 6 mois, si HbA1c > 7 % sous bithérapie

Maintenir DIET + Activité Physique ECHEC de BITHERAPIE MET + IS MET + TZD IS + TZD

TRITHERAPIE : MET + IS + TZD

INSULINOTHERAPIE HbA1c >8%

Y.HADJALI

Y.HADJALI

2

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INSULINE GLUCAGON

dynamique de la sécrétion d’insuline et de glucagon en réponse à un repas chez le sujet normal et chez le DT2

REPAS

Müller et al. N Engl J Med. 1970

20.0

Glucose (mmol/l)

18.3 16.6

DT2 (n=12)

15.0 13.3

Témoins (n=11)

6.1 4.4 120

Insuline (mU/l)

INSULINE Réponse retardée et diminuée

90 60 30 0 140 130

Glucagon (ng/l)

120

GLUCAGON Réponse non supprimée

110 100 90 -60

0

60

120

180

240

Time (min)

HISTORIQUE 1902 :

1ère observation d’un effet d’origine intestinale sur la réponse pancréatique (Bayliss et Starling)

1932 :

1ère définition des incrétines (La Barre) : activité hormonale intestinale stimulant la sécrétion pancréatique endocrine

1964 :

démonstration de l’ « EFFET INCRETINE » (McIntyre, Elrick)

1973 :

identification de la 1ère incrétine, le « GIP » (Glucose dependent Insulinotopic Polypeptide)

1986 :

démonstration de la diminution de l’effet incrétine chez le DT2

1987 :

démonstration du GLP-1 en tant qu’incrétine humaine gluco-dépendante

1995 :

identification et démonstration de l’activité enzymatique DPP-4, dégradant rapidement le GLP-1 et le GIP depuis 2000 :

recherche et développement de molécules mimant GLP-1 ou inhibant DPP-4

1902 :

1ère observation d’un effet d’origine intestinale sur la réponse pancréatique (Bayliss et Starling)

1932 :

1ère définition des incrétines (La Barre) : activité hormonale intestinale stimulant la sécrétion pancréatique endocrine

1964 :

démonstration de l’ « EFFET INCRETINE » (McIntyre, Elrick)

1973 :

identification de la 1ère incrétine, le « GIP » (Glucose dependent Insulinotopic Polypeptide)

1986 :

démonstration de la diminution de l’effet incrétine chez le DT2

1987 :

démonstration du GLP-1 en tant qu’incrétine humaine gluco-dépendante

1995 :

identification et démonstration de l’activité enzymatique DPP-4, dégradant rapidement le GLP-1 et le GIP depuis 2000 :

recherche et développement de molécules mimant GLP-1 ou inhibant DPP-4

3

22/01/2009

EFFET INCRETINE

Groupe Contrôle (n=8)

Patients DT2 (n=14) 80

60

Effet Incretine

40

20

0

Insuline (mU/l)

Insuline (mU/l)

80

60

40

20

0 0

60

120

180

0

Temps (min)

60

120

180

Temps (min)

Prise orale de glucose Perfusion I.V de glucose

Nauck et al. Diabetologia. 1986

ACTIONS DU GLP-1 CHEZ L’HOMME

Après ingestion aliments ...

• Stimulation de l’insulino-sécrétion glucose-dépendante • Inhibition de la sécrétion du Glucagon • Ralentissement de la vidange gastrique

GLP-1 est sécrété par cellules L (Jejunum, Iléon)

• Réduction de la prise alimentaire • Amélioration de la sensibilité à l’insuline

Ce qui induit ...


Effets à long terme (animal) • Augmentation de la masse β cell. • Amélioration de la fonction β cell. Drucker. Curr Pharm Des. 2001 Drucker. Mol Endocrinol. 2003

LES INCRETINES GIP et GLP-1 : Propriétés et activités biologiques GIP

GLP-1

Peptide 42 Aa

Peptides 30/31 Aa (7-37 et 7-36)

Sécrétion : cell. K / Duodénum

Sécrétion : cell. L / Jéjunum - Iléon

Clivage N-terminal par DPP-IV

Clivage N-terminal par DPP-IV

Stimule la sécrétion d’insuline (Glc-dép)

Stimule la sécrétion d’insuline (Glc-dép)

Faible action sur la vidange gastrique

Ralentit la vidange gastrique

Pas d’effet sur la sécrétion du Glucagon

Inhibe la sécrétion du Glucagon

Pas d’action sur prise alimentaire et poids

Réduit la prise alimentaire et la prise de poids

Favorise la prolifération des cell. ß

Favorise la prolifération des cell. ß

Sécrétion normale conservée chez DT2

Sécrétion réduite chez DT2

Réponse altérée chez DT2

Réponse conservée chez DT2

4

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LES INCRETINES

GLP-1: Glucagon-Like Peptide 1

H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K V L W A I F E K G R G GIP: Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide

(Gastric Inhibitory Polypeptide)

A

E G T F I S D Y S I A M D K I H Q K K G K A L L W N V F D Q W D N Q K T Q H N I Y

Aa en vert : homologie de structure avec le glucagon. Drucker. Diabetes Care. 2003;26:2929.

LA DPP-4

GLP-1 “natif” (7-36) (actif) HH

AA

E

G

T

F

T G G

S

R R

D G G

V K K

S S V V

L L

Y W W

L A A

E II

G F F

Q E E

A A A K K

DPP4

H M

SEC

métabolite GLP-1 (9-36) inactif

LES VOIES DE RECHERCHE PHARMACOLOGIQUE RETENUES

La sécrétion de GLP-1 est déficitaire dans le DT2 Le GLP-1 endogène a une 1/2 vie extrêmement brève

Substituer en GLP-1 à ½ vie plus prolongée: •

EXENATIDE

•

LIRAGLUTIDE

Injectables

Inhiber la DPP-4, enzyme de dégradation du GLP-1: • SITAGLIPTINE • VILDAGLIPTINE

Per Os

Drucker. Curr Pharm Des. 2001; Drucker. Mol Endocrinol. 2003

5

22/01/2009

Les « nouvelles » molécules

LES VOIES DE RECHERCHE PHARMACOLOGIQUE RETENUES

• Inhibiteurs de la DPP-4

Sitagliptine Vildagliptine Alogliptine Saxagliptine

• Agonistes du récepteur du GLP-1

Liraglutide DAC GLP-1

• Analogues de l’Exendine

Exendin-4 (Exénatide) Exenatide LAR AVE 10 DAC Exendin-4

JANUVIA® GALVUS ®

BYETTA ®

JANUVIA® JANUVIA® (sitagliptine) sitagliptine)

Un nouvel inhibiteur de la DiPeptidyl Peptidase-4 (DPP-4) améliore le contrôle glycémique des patients diabétiques de type 2

® Marque déposée de Merck & Co, Inc, Whitehouse station, NJ, USA.

6

22/01/2009

L’inhibition de la DPPDPP-4 augmente les niveaux de GLPGLP-1 et GIP biologiquement actives Repas Libération de GIP et GLP-1 intestinales GIP (1–42) GLP-1 (7–36) Active

Enzyme

Inhibiteur

DPP-4

de la DPP-4

Rapide inactivation (≤2 min)

Métabolites GIP (3–42) GLP-1 (9–36)

Activité de GIP et GLP-1

Deacon CF et al. Diabetes. 1995;44:1126–1131; Kieffer TJ et al. Endocrinology. 1995;136:3585–3596; Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372; Deacon CF et al. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:952–957; Weber AE. J Med Chem. 2004;47:4135–4141.

19

Les données pharmacocinétiques de Januvia sont en faveur d’une administration facile en une prise quotidienne 

Avec une administration unique quotidienne, l’inhibition de la DPP4 à 24 heures est ~ 80 % –≥ 80 % d’inhibition permet l’augmentation maximale du niveau d’incrétines actives



Pas d’interaction avec l’alimentation



Bien absorbée après administration orale



Peu liée aux protéines



Excrétée principalement par voie rénale sous forme inchangée –Environ 80 % de la dose est retrouvée intacte dans les urines



Pas d’interaction médicamenteuse cliniquement importante –Pas d’inhibition ou d’activation significative du cytochrome P450 20

Januvia en addition à la metformine améliore le profil glucidique sur 24 heures chez les patients diabétiques de type 2 Petit déjeuner 240

Déjeuner

Dose 1 7:30

Dîner Dose 2 18:30

Glucose (mg/dL)

220

Difference GMP moy. sur 24 hr = -32.8 mg/dL p<0.001

200 180

Placebo 160 140 120

Sitagliptine

100 8:00 Jour 1

13:00

19:00 Temps Fin de la période 1

Brazg R et al. Diabetes Obes Metab. 2007 Mar;9(2):186-93.

0:00 Jour 2

7:30 (n=28) Sitagliptine 50mg bid Placebo

21

7

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9.0

Différence Vs placebo

-1%

-1%

Moy± ± DS des variations par rapport à l’inclusion %

Januvia sur l’HbA1c en addition à la metformine chez des patients non contrôlés par metformine

-1.0%

8.5

P<0.001

8.0 0

6

12

18

24

30

Semaine Sitagliptinea + metformineb

Placebo + metformineb

MMC= Moy des Moindres Carrés; DS =Déviation standard . aSitagliptine=100 mg/j; bMetformine≥1500 mg/j; La modification d’HbA1cvs inclusion à la semaine 18 = critère primaire d’évaluation. Raz I et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:537–550.

22

Efficacité de Januvia par sous-groupe d’HbA1c à l’inclusion à 18 semaines Sous-groupes d’HbA1c à l’inclusion <9%

≥10%

9%–10%

Valeur moy à l’inclusion, %

8.4

8.4

9.4

9.4

10.5

10.5

n=

35

45

41

34

19

13

0

- 1,8 %

Moy±DS des variations par rapport à l’inclusion, %

0.5

–0.5 –1.0 –1.5 –2.0 Sitagliptinea + metformineb

Placebo + metformineb

SE=standard error. aSitagliptin=100 mg/day; bMetformin≥1500 mg/day. Raz I et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:537–550.

23

Résumé des EI cliniques: Januvia en addition à la metformine chez des patients non contrôlés Excluant les données après Initiation d’un traitement hypoglycémiant de secours (semaines 0-30)

*

Pourcentage de patients avec

Placebo N =94 n (%)

Sitagliptine N =96 n (%)

Un EI ou plus

56 (59.6)

55 (57.3)

EI imputable*

4 (4.3)

5 (5.2)

EI Sérieux (EIS)

5 (5.3)

0 (0)

EIS Imputable*

0 (0)

0 (0)

Décès

1 (1.1)

0 (0)

Arrêt pour EI

2 (2.1)

0 (0)

Arrêt pour EI imputable*

0 (0)

0 (0)

Arrêt pour EI biologique

0 (0)

2 (2.1)

Determiné par l’investigateur comme étant possiblement, probablement certainement imputable Sans les données après initiation d’un ADO de secours.

24

8

22/01/2009

C3

Poids corporel (kg): Januvia en addition à la metformine chez des patients non contrôlés par metformine

Modification du poids par rapport à l’inclusion , kg

0.05

n=75

n=56

–0.50

–0.50

0

–0.50

–1.00

Sitagliptinea + metformineb

aSitagliptine=100

mg/day; bMetformine≥1500 mg/day. Raz I et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:537–550.

Placebo + metformineb Sans les données après initiation d’un ADO de secours.

25

.

C4

Conclusions: Januvia en addition à la metformine chez des patients non contrôlés par metformine 

Chez des patients avec Diabète de type 2 non contrôlés par metformine, l’addition de Januvia comparée au placebo a permis d’obtenir : – 1.0% de réduction d’HbA1C (P<0.001) en continu et avec un plateau à partir de la semaine 18 (moyenne à l’inclusion 9.2%) – 1.8% de réduction d’HbA1C dans le sous-groupe de patients avec les HbA1c les plus élevées à l’inclusion (moy à l’inclusion 10.5%) – Une réduction de la GAJ de 0,25 g/L (P<0.001) et une réduction de la GPP à 2 heures de 0,54 g/l (P<0.001) – Sans différence notable dans l’incidence des EI cliniques , sans hypoglycémie et avec une faible incidence de douleurs abdominales, nausées et diarrhées – Sans modification du poids corporel 26

LES VOIES DE RECHERCHE PHARMACOLOGIQUE RETENUES

La sécrétion de GLP-1 est déficitaire dans le DT2 Le GLP-1 endogène a une 1/2 vie extrêmement brève

Substituer en GLP-1 à ½ vie plus prolongée: •

EXENATIDE

•

LIRAGLUTIDE

Injectables

Inhiber la DPP-4, enzyme de dégradation du GLP-1: • SITAGLIPTINE • VILDAGLIPTINE

Per Os

Drucker. Curr Pharm Des. 2001; Drucker. Mol Endocrinol. 2003

Y.HADJALI

9

Diapositive 25 C3

- Modification du poids - 0.4 à la place de - 0.5 - rajouter en clair sur la dia : - p = 0.145 ns sita+met vs baseline - p = 0.0954 ns entre les 2 groupes CHARTIER; 12/08/2008

Diapositive 26 C4

non contrôlés (pas 2 "ll") CHARTIER; 12/08/2008

22/01/2009

LES VOIES DE RECHERCHE PHARMACOLOGIQUE RETENUES

• Inhibiteurs de la DPP-4

Sitagliptine Vildagliptine Alogliptine Saxagliptine

JANUVIA® GALVUS ®

• Agonistes du récepteur du GLP-1

Liraglutide DAC GLP-1

• Analogues de l’Exendine

Exendin-4 (Exénatide) Exenatide LAR AVE 10 DAC Exendin-4

BYETTA ®

Y.HADJALI

L’exénatide: un Incrétino- mimétique Exénatide (Exendine-4) • Version synthétique d’une protéine issue de

la salive d’un lézard (Gila monster) • Approximativement 50% de similitude avec le

GLP-1 humain − Se lie aux récepteurs humains du GLP-1 identifiés sur les cellules β in vitro − Résistant à l’inactivation par la DPP-IV Exénatide H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S – NH2 GLP-1

H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R – NH2

Human

Site d’inactivation par la DPP-IV Adapté de Nielsen LL, et al. Regulatory Peptides. 2004;117:77-88.; Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377. Reproduit à partir de Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exénatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, avec la permission d’Elsevier.

Y.HADJALI

L’exénatide (Exendine-4) Séquence des acides aminés

♦ La similitude de séquence d’acides

Affinité de liaison au récepteur du GLP-1*

aminés entre exendine-4 et GLP-1 est d’environ 50% affinité de liaison au récepteur du GLP-1 similaire in vitro

% liaison spécifique

♦ L’exendine-4 et le GLP-1 ont une

100 80

60 40 20

GLP-1 synthétique Exendine-4

0 Zero

-11

-10

-9

-8

-7

-6

Concentration du peptide (log molaire) *Adapté de Fehmann HC, et al. Peptides. 1994;15:453-456.; Chen YE, Drucker DJ. J Biol Chem. 1997;272:4108-4115.; Neilsen LL, et al. Regul Pept. 2004;117:77-88. Reproduit de Regulatory Peptides, 117, Nielsen LL, et al, Pharmacology of exénatide (synthetic exendin-4): a potential therapeutic for improved glycemic control of type 2 diabetes, 77-88, 2004, avec l’autorisation d’ Elsevier.

Y.HADJALI

10

22/01/2009

Les propriétés glucorégulatrices de l’exénatide

Y.HADJALI

L’exénatide diminue l’hyperglycémie à jeun au cours du diabète de type 2

Glycémie plasmatique (mmol/L)

Glycémie à jeun 12 11 10 9 8 7 6 5 0

2

4 6 Temps (heures)

8

Insulinémie sérique (pmol/L)

Placebo ( n=12) Exénatide 0,05 µg/kg (n=12) Exénatide 0,10 µg/kg (n=12)

Insulinémie 200 150 90 50 0 0

Injection SC

2 4 6 Temps (heures)

8

Injection SC

Moyennes (SE); n = 12; p <0,0001 pour le glucose, p<0,001 pour l’insuline Kolterman OG, et al. Synthetic exendin-4 (exénatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089. Copyright 2003, The Endocrine Society.

Y.HADJALI

L’exénatide diminue l’hyperglycémie postprandiale au cours du diabète de type 2 Groupe placebo contrôle (n=28) Groupe placebo traitement Exénatide 0,08µg/kg

Glycémie postprandiale (mmol/L)

Repas

18

18

16

16

14

14

12

12

10 8

(n=81)

Jour 1

Avant traitement Repas

10 8

Placebo

6 -30 0

30 60 90 120 150 180 210 240

Exénatide 6 -30 0 30 60 90 120 150 180 210 240

Temps (min)

Moyennes (SE); n = 109; p ≤0,004 ; Traitements associés : metformine et/ou sulfamides Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377. Reproduit avec l’autorisation de The American Diabetes Association.

Temps (min)

Y.HADJALI

11

22/01/2009

L’exénatide réduit l’hyperglucagonémie postprandiale au cours du diabète de type 2 Placebo Exénatide 0,10 µg/kg

20

n = 20

Repas

15 10 5 0 0

60

Repas

200

Glucagonémie (ng/l)

Glycémie (mmol/l)

n =6

120

180

240 300

150 100 50 0

60

120

180

Temps (min)

Temps (min) Exénatide ou placebo

Exénatide ou placebo

n = 6 pour la glycémie; n = 20 pour la glucagonémie; Moyenne (SE). Adapté de Kolterman OG, et al. Synthetic exendin-4 (exénatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089. Copyright 2003, The Endocrine Society.

Y.HADJALI

T50: Temps nécessaire à la vidange de la moitié du contenu gastrique (min)

L’exénatide ralentit de façon dose-dépendante la vidange gastrique Etude en cross-over après 5 jours de traitement ( n = 17)

180

Placebo Exénatide 5 µg 2x/j Exénatide 10 µg 2x/j

*

150 120

*

* *

90 60 30 0 Aliments solides

Liquides

Least Squares Geometric Means shown. *p<0,01 vs placebo. Linnebjerg H, et al. Diabetes. 2006;55(Suppl 1):A28 Abstract 116-OR.

Y.HADJALI

Essais cliniques de phase 3 avec l’exénatide

Y.HADJALI

12

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Études « 3 Amigos » études en double aveugle versus placebo

Études contrôlées randomisées de 30 semaines : Étude en association à la metformine Étude en association à un sulfamide Étude en association à la metformine + un sulfamide

Y.HADJALI

Protocole des études cliniques de phase 3 ♦ Etudes randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre placebo,

multicentriques chez des patients diabétiques de type 2 ♦ Pas de période de “wash-out”

• L’exénatide ou le placebo étaient administrés par injection souscutanées avant le petit-déjeuner et le dîner.

Poursuite du traitement ADO habituel pendant 30 semaines Exénatide 5 µg (0,02 ml) x2/j

Exénatide 5 µg (0,02 ml) Préx2/j Sélection inclusion

sous Placebo

Placebo 0,02 ml x2/j

0,02 ml x2/j -4

0

Exénatide 10 µg (0,04 ml) x2/j

Placebo 5 µg (0,02 ml) or 10 µg (0,04 ml) x2/j 4

12 Temps (semaines)

24

30

DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.

Y.HADJALI

Objectif principal : L’exénatide diminue l’HbA1c à 30 semaines Etudes randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre placebo, multicentriques chez des patients diabétiques de type 2

Variations d’ HbA1c (%)

0.5

MET

SU

N = 336

N = 377

MET + SU N = 733

0.12

0.06

0.0

Placebo 2x/j Exénatide 5 µg 2x/j Exénatide 10 µg 2x/j

0

-0.5 -0.46

-0.51

*

*

-0.66

* -1

-0.86

* HbA1c initiale : 8.2%

-0.91

* HbA1c initiale : 8.6%

Population ITT; Moyennes (SE); MET (n = 336), SU (n = 377), MET + SU (n = 733); *p<0,005 vs placebo. HbA1c moyenne à l’inclusion entre 8,2% et 8,7% pour les différents bras de traitements. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091 ; Avis de transparence BYETTA

-0.88

* HbA1c initiale : 8.6%

Y.HADJALI

13

22/01/2009

Objectifs secondaires (1/3) : L’exénatide diminue la glycémie à jeun (GJ) à 30 s. Etudes randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre placebo, multicentriques chez des patients diabétiques de type 2

MET

SU

N = 336

1.25

MET + SU

N = 377

1.25

+0.79

1.00

∆ GJ (mmol/l)

Placebo 2x/j Exénatide 5 µg 2x/j Exénatide 10 µg 2x/j

1.00

1.00

.75

.75 +0.32

.50

.50

.5

.25

.25

.25

0

0

0

-.25

-.25

-.50

-.50

-.75

-0.56 *

-.50

-0.29

-.75

-0.29 *

+0.72

.75

-.25

-1.00

N = 733

1.25

NS

-.75 -0.6 *

-1.00

-0.60 -0.68 * *

-1.00

Population ITT; Moyennes (SE); MET (n = 336), SU (n = 377), MET + SU (n = 733); *p<0,05 vs placebo. GJ moyenne à l’inclusion entre 9,3 et 10,8 mmol/l (1,67 g/l et 1,94 g/l pour les différents bras de traitements . DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091 ; Avis de transparence BYETTA

Y.HADJALI

Objectifs secondaires (2/3) : L’exénatide diminue la glycémie postprandiale sur 30 semaines Etudes randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre placebo, multicentriques chez des patients diabétiques de type 2

Placebo 2x/j Exénatide 5 µg 2x/j Exénatide 10 µg 2x/j

Résultats combinés des études de phase 3 avec l’exénatide Inclusion

Glucose (mmol/l)

16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 -30

16 15 14 13 12 11 10 9 8 7 6 5 -30

Placebo Repas

0

30 60 90 120 150 180

Semaine 30 Exénatide Repas

0

30 60

Temps (min)

90 120 150 180

Temps (min)

Moyennes (SE); N = 138; Cohorte évaluable pour le test de tolérance à un repas p <0,0001 pour les variations de GPP entre l’inclusion et la semaine 30, groupes exénatide vs placebo. Résultats internes, Amylin Pharmaceuticals, Inc.

Y.HADJALI

Objectifs secondaires (3/3) : L’exénatide induit une perte de poids sur 30 semaines Placebo 2x/j Exénatide 5 µg 2x/j Exénatide 10 µg 2x/j

Etudes randomisées, en double-aveugle, contrôlées contre placebo, multicentriques chez des patients diabétiques de type 2 MET

SU

N=336

0

10

MET + SU

N=377

20

30

0

10

20

N=733

30

0

10

20

30

0 -0.5

* ∆ poids (kg)

-1.0 -1.5

*

*

* **

-2.0 -2.5 -3.0 -3.5

*

* *

**

-1,6 ±0,3kg

** ** Temps (semaines)

**

-2,6 ±0,4kg

Temps (semaines)

*

*

*

-1,6 ± 0,2kg

Temps (semaines)

Population ITT; Moyennes (SE); MET (n = 336), SU (n = 377), MET + SU (n = 733); *p<0,05 vs placebo **p<0,001 vs placebo. Poids moyen à l’inclusion entre 95 kg et 101 kg pour les différents bras de traitements .. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Y.HADJALI Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091 ; Avis de transparence BYETTA. Reproduit avec l’autorisation de The American Diabetes Association

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Evolution du poids sous Exénatide durant la phase d’extension Placebo  5 µg bd  10 µg bd 

Placebo-Controlled Trials

0

10-µg exenatide bd 10-µg exenatide bd 10-µg exenatide bd

Mean weight change (kg ± SEM)

-1

Open-Label Extension (All subjects: 10 µg bd)

-2

-3

-4

-5 0

10

20

30

40 50 Time (week)

60

70

80

90

N=92; completer cohort; 82-week data; weight change was a secondary endpoint. Baseline weight: placebo=98 kg, 5 µg=98 kg, 10 µg=100 kg. Ratner et al. Diabetes Obes Metab. 2006; Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc. Y.HADJALI

L’exénatide diminue l’HbA1C et le poids: Résultats combinés de 3 études cliniques de phase 3 sur 30 semaines Placebo 2x/j 5 µg Exénatide 2x/j 10 µg Exénatide 2x/j

+0.1 0

∆ Poids (kg))

∆ HbA1C (%)

0

-0.5 -0.6 * -1

-0.9 *

-0.5

-1.0

-0.7

-1.5 -1.4

*

-2.0

-1.5

-1.9

* ITT Résultats à 30 semaines ; n = 1446; Moyennes (SE); *p<0,005; Le poids était un critère secondaire d’évaluation Résultats internes, Amylin Pharmaceuticals, Inc. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091 ; Avis de transparence BYETTA.

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Evénements indésirables fréquents au cours des essais de phase 3

Résultats combinés de 3 études de phase 3 de 30 semaines avec l’exénatide Placebo (n = 483) Nausées

5 µg Exénatide (n = 480)

10 µg Exénatide (n = 483)

18%

39%

48%

Hypoglycémies

8%

15%

25%

Diarrhées

6%

11%

15%

Vomissements

4%

13%

13%

Céphalées

6%

10%

7%

Sensation de nervosité

4%

9%

10%

Le nombre de patients indiqué est la somme des patients ayant participé aux 3 études, dans chaque bras. % de sorties d’études pour cause d’effets indésirables: 3,6 à 10,1% pour les patients traités par exénatide Données internes à 30 semaines, Amylin Pharmaceuticals, Inc. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100.; Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635.; Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091 ; Avis de transparence BYETTA.

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Hypoglycémies sous Exénatide : selon les associations thérapeutiques Placebo

Incidence des hypoglycémies

40%

Exénatide 5 µg

Exénatide 10 µg

36% 28%

30%

19%

20%

14%

13%

10%

5%

3%

5%

5%

0%

Exénatide+SU

Exénatide+Met

Exénatide+SU+Met

(n=337; ITT population)

(n=336; ITT population)

(n=734; ITT population)

Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004;27:2628-2635. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005;28:1092-1100. Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091.

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Administration de BYETTA ♦ Deux injections sous-cutanées quotidiennes: dans l’heure

précédant les 2 principaux repas ♦ Un dosage fixe pour tous les patients : pas d’adaptation des

doses, ni en fonction des repas, ni en fonction de l’activité physique ♦ Premier mois de traitement au dosage 5µg, puis poursuite possible du traitement à 10µg ♦ Pas besoin de renforcer l’auto-contrôle glycémique vs ADOs ♦ Conservation entre 2 et 8°.

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Mises en garde spéciales et précautions d’emploi BYETTA ne doit pas être utilisé: ♦ diabète de type 1 ou acidocétose diabétique ♦ patients diabétiques de type 2 nécessitant une

insulinothérapie, en raison du non fonctionnement de leurs cellules bêta ♦ femme enceinte ou qui allaite (en cas de désir ou de

survenue de grossesse, le traitement par BYETTA doit être arrêté et l’utilisation d’insuline recommandée. Une toxicité sur la reproduction est constatée chez l’animal. L’effet sur l’homme n’est pas connu ♦ enfants et adolescents de moins de 18 ans (absence de

données) ♦ injection IV ou IM

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22/01/2009

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi BYETTA n’est pas recommandé ♦ En cas d’insuffisance rénale terminale ou sévère

(clairance de la créatinine < 30 ml/min). ♦ En cas de maladie gastro-intestinale sévère, incluant la

gastroparésie (expérience limitée et risque accru de troubles digestifs). ♦ En association avec l’insuline, les dérivés de la D-

phénylalanine, les méglitinides ou les inhibiteurs de l’alpha-glucosidase (absence de données).

Y.HADJALI

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

♦ Le risque d’hypoglycémie étant accru en association avec

des sulfamides hypoglycémiants, une réduction de la dose de sulfamide doit être envisagée. Il peut alors être nécessaire de renforcer l’auto surveillance glycémique. ♦ Les patients doivent être informés des précautions à prendre

afin d’éviter une hypoglycémie lors de la conduite de véhicules ou l’utilisation de machines.

Y.HADJALI

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

♦ BYETTA ralentit la vidange gastrique, et peut donc diminuer

l’amplitude et le taux d’absorption des médicaments pris par voie orale. ♦ Byetta doit donc être utilisé avec précaution en association à

des médicaments nécessitant une absorption gastrointestinale rapide ou ayant une fenêtre thérapeutique étroite.

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22/01/2009

Interactions avec d’autres médicaments ♦ les antibiotiques doivent toujours être pris au moins une

heure avant l’injection de BYETTA. ♦ Surveillance étroite de l’INR chez les patients traités par

anticoagulants oraux (warfarine et/ou des dérivés de la coumarine) lors de l’initiation et de l’augmentation de dose. ♦ Formes gastro-résistantes (ex IPP) à prendre 1 heure avant

l’injection ou plus de 4h après

Y.HADJALI

Prise en charge des nausées

Conseils à donner aux patients : ♦ ♦ ♦ ♦

Manger plus lentement Réduire le volume des repas S’arrêter de manger dès l’apparition de la sensation de satiété Traitement médicamenteux spécifique des nausées : Pas d’effet notable des anti-nauséeux classiques (dompéridone, métoclopramide…)

Y.HADJALI

Utilisation / conservation du stylo

♦ Avant utilisation, à conserver entre 2 et 8°C ♦ Pendant la période d’utilisation de 30 jours, le stylo est à

conserver à une température ne dépassant pas 25°C . ♦ Ne pas congeler.

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22/01/2009

Administration de BYETTA ♦ Deux injections sous-cutanées quotidiennes: dans l’heure

précédant les 2 principaux repas ♦ Un dosage fixe pour tous les patients : pas d’adaptation des

doses, ni en fonction des repas, ni en fonction de l’activité physique ♦ Premier mois de traitement au dosage 5µg, puis poursuite possible du traitement à 10µg ♦ Pas besoin de renforcer l’auto-contrôle glycémique vs ADOs ♦ Conservation entre 2 et 8°.

Modalités thérapeutiques autres que les thérapeutiques comportementales ayant un effet favorable sur la glycémie des diabétiques de type 2 (classement alphabétique)            

Agonistes du GLP-1 (Exenatide, Liraglutide) Benfluorex Chirurgie bariatrique Glinides Inhibiteurs de la DPP-IV Inhibiteurs des alpha-glucosidases intestinales Insulines (Basale, Bolus, Mélanges, Basale-bolus, Pompe) Metformine Orlistat Rimonabant Sulfonylurées Thiazolidinediones Y.HADJALI

DE LA PHYSIOPATHOLOGIE DÉCOULENT LES PRINCIPAUX MODES D’ACTION DES A.D.O.

Estomac

Sulphonylurées Glinides Insuline

Inhibiteurs α-glucosidase GLP1 et inhibiteurs DDPIV

Grêle Glucose Insuline

Pancreas

Biguanides

Tissu adipeux Foie

Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1(Suppl. 1):S32–S40.

Glitazones

Muscle Y.HADJALI

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2.

CàT dans un 2nd temps À 6 mois, si HbA1c > 6.5 % ou si Hyperglycémie marquée

Maintenir DIET + Activité Physique

ECHEC de MONOTHERAPIE

patient sous MET

patient sous insulino-sécréteur

MET + TZD

MET + IS

IS + TZD

MET + INH-DPP4 MET + RIMO Y.HADJALI

3.

CAT dans un 3ème temps À 6 mois, si HbA1c > 7 % sous bithérapie

Maintenir DIET + Activité Physique ECHEC de BITHERAPIE

MET + SU + EXENATIDE TRITHERAPIE : MET + IS + TZD

INSULINOTHERAPIE

HbA1c >8%

Y.HADJALI

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