Fk3 Resitve 1

PRVI PRELIMINARNI KOLOKVIJ PRI VAJAH IZ FARMACEVTSKE KEMIJE III 15. 1. 2008

1. Učinkovina A ima pKa=4,4. Predlagajte strukturo alkilne skupine R tako, da bo njen doprinos k celotni lipofilnosti učinkovine A takšen, da bo imela spojina pri fiziološkem pH = 7,4 navidezni porazdelitveni koeficient približno 12, kar ji bo omogočilo dober prehod skozi hematoencefalno bariero. CH 3

COOH

R

R

A

Logaritem porazdelitvenega koeficienta spojine je enak vsoti prispevkov znanega dela molekule A in alkilne verige R: log P = f ( A) + f ( R)

(1)

P = 10 f ( A) + f ( R ) = 10 f ( A) ⋅ 10 f ( R )

(2)

Pnav = 10 f ( A) ⋅ 10 f ( R ) ⋅ (1 − α )

(3)

P = 10 f ( R ) 10 (1 − α )

(4)

Pnav (1 + 10 pH − pK a ) = 10 f ( R ) 10 f ( A)

(5)

nav f (Α)

log(

Pnav (1 + 10 pH − pK a ) ) = f ( R) 10 f ( A)

(6)

Za znani del molekule A lahko izračunamo logP s kombinacijo ustreznih hidrofobnih fragmentnih konstant: f ( A) = f (C6 H 4 ) + f (CH 3 ) + f (CH ) + f (COOH ) alkil f ( A) = 1,697 + 0,724 + 0,314 − 0,942 = 1,793 To vstavimo v enačbo 6 in izračunamo doprinos alkilne skupine R k lipofilnosti spojine: f ( R ) = log

12(1 + 107 , 4 − 4, 4 ) = 2,286 101,793

(7)

5/10t

1

Ker ima alkilna skupina R obliko -(CH2)n-CH3, je njen doprinos k lipofilnosti enak: f ( R) = n ⋅ f (CH 2 ) + f (CH 3 )

(8)

Zanima nas torej dolžina alkilne verige (n) n=

f ( R ) − f (CH 3 ) 2,286 − 0,724 = = 3,0 f (CH 2 ) 0,519

(9)

kar ustreza butilni skupini: -CH2-CH2-CH2-CH3.

5/10t

2. Sintezo dipeptida 4 izvajamo v dveh stopnjah: Ph OtBu

H 2N OH

BocHN

2

O

O , DCC/EtOAc

H N

BocHN

O OtBu

HCl(g)/AcOH

O

1 O

H N

Cl- +H3 N

OH

O

4

3

Sintezne stopnje spremljamo s pomočjo TPK kromatografije. Odgovorite na sledeča vprašanja. a) Pri sintezi spojine 3 izhajamo iz spojin 1 in 2. Na shemi TPK kromatograma ponazorite približen položaj lis teh spojin, če TPK izvajamo na normalnofaznem silikagelu (GF254) in razvijamo v mobilni fazi s sestavo CH2Cl2/MeOH=4/1 (volumski deleži).

1

2

3

Točke: 2/10

b) Katere izmed spojin 1, 2 in 3 so vidne pod UV svetlobo z λ = 254 nm? Za vsako izmed spojin omenite vsaj en selektiven orositveni reagent, če spojina vsebuje primerne skupine za identifikacijo z orositvenimi reagenti.

Odgovor: Pod UV sta vidni 2 in 3. Orositveni reagent za 1: bromkrezolzeleno, 2: vsi za amine, 3: ni (upošteval sem tudi ninhidrin ob segrevanju)! Točke: 2/10

2

c) Spojine 1, 2 in 3 kromatografiramo na reverznofaznem silikagelu (C18). V primeru A razvijamo kromatogram v mobilni fazi s sestavo CH3CN/H2O/CF3COOH=70/30/1, v primeru B pa v mobilni fazi s sestavo CH3CN/H2O/Et3N=70/30/1. Ponazorite približen položaj lis spojin. A

B

1

2

3

1

2

3

Točke 2/10

d) Sinteza spojine 3 poteče nepopolno zaradi nečistega dicilkoheksilkarbodiimida. Opišite, kako bi s pomočjo ekstrakcije izolirali čisto spojino 3! Opis naj bo natančen, izhodišče pa je reakcijska zmes raztopljena v etilacetatu.

Odgovor: Reakcijsko zmes v EtOAc filtriramo (znebimo se dicikloheksilsečnine), spiramo z vodno raztopino kisline (npr. 0.1 M HCl – pazimo na pH!!!), nato z vodno raztopino baze (npr. nas. Razt. NaHCO3), sušimo (slanica in Na2SO4), filtriramo sušilno sredstvo in uparimo). Točke: 2/10

e) Raztopino spojine 4 kromatografiramo na reverznofaznih TPK ploščah, ki vsebujejo kiralni selektor v mobilni fazi s sestavo metanol/voda/acetonitril=1/1/5. Koliko lis lahko pričakujemo?

Odgovor: 4. Točke 2/10

3

3. Dopolnite reakcijsko shemo sinteze etofamida (8) z IUPAC imenom 2,2-diklor-N-(2etoksietil)-N -[4-(4-nitrofenoksi)benzil]acetamid in odgovorite na zastavljena vprašanja: NO2 +

Me

O2N

CuI Cs2CO3

O

1t 3

I 2

OH 1

O

CrO3

O2N

H

(CH3CO)2O , T =30oC

O

1t

4

O O2N

O

N H

Cl

Cl

O

Cl 7 B

O

H2N

NaCNBH3 tudi NaBH4 1t 5

O2N

O

N O

1t 6

Cl

O Cl

1t 8

3.1 Kako se imenuje reakcija v prvi stopnji med spojinama 1 in 2 ob prisotnosti bakrove(I) soli kot katalizatorja? Ullmann-ova sinteza diarilnih etrov upošteval tudi nukleofilna aromatska substitucija 1t 3.2

Kako bi pripravili reagent 2 iz benzena? Zapišite ustrezno reakcijsko shemo.

4

I

I

HNO3 / H+

I2 FeCl3

2t

NO2

3.3

Kako bi pripravili reagent 7 iz ocetne kisline? Zapišite ustrezno reakcijsko shemo.

O

O

Cl2 Cl OH

O

Cl2

O

SOCl 2

Cl

Cl

OH

OH Cl

Cl Cl

2t

4. Na spodnji shemi so prikazani metaboliti β-blokatorja propranolola. Pozorno preglejte strukture in odgovorite na vprašanja.

5

O

NH2

O

OH

OH

N H

O OH

PROPRANOLOL

2

N H

OH 1

O O

O

NH2

H OH

OH

4

OH 3

O O

OH

O

OH

OH

OH

5

7 OH

O O O O

OH

O

OH

OH

9

OH

OH

OH 8

6

4.1) Katere spojine (vključno s propranololom) bi dale pozitivno reakcijo (obarvanje) pri uporabi naslednjih orositvenih reagentov? a) ninhidrin s sledečim segrevanjem

propranolol, 1, 2, 3 0.5t

b) FeCl3

1, 3, 6, 8

0.5t

c) 2,4-dinitrofenilhidrazin

4

0.5t

Op. Če je vse prav se točkuje z 0.5 t, če pa je nekaj narobe ali manjka je 0 t.

6

4.2) Narišite glavni produkt, ki nastane po reakciji med spojinama 2 in 4 ob prisotnosti

O

N H OH

O OH

NaCNBH3. Pravilno narisan produkt je vreden 1 t. 4.3) Narišite spojine, ki nastanejo ob reakciji spojine 8 z velikim prebitkom sledečih baz: a) NaOEt O

-

O

+

O Na O -N a+

O- N a+

b) NaHCO3 O

O -N a+

O OH

OH

c) NaOH O

O - Na +

O OH

O -N a+

d) Et3N O

O - N+Et 3H

O OH

OH

Vsaka struktura je vredna 1 t. Če struktura vsebuje 1 napako oz. 1 stvar manjka se točkuje z 0.5 t, če sta napaki dve pa z 0 t.

7

4.4) Koliko kislih centrov (pKa < 10) vsebuje spojina 5 in koliko spojina 4? Odg. 0 in 0. Vsak odgovor je vreden 0.5 t (torej skupaj 1). 4.5) Z uporabo ustreznih zaščitnih skupin iz spojin 9 in 3 pripeljite sintezo do izključno sledečega produkta. O

NH2 O

O O

OH

Možnih je seveda več sintez. -pravilna zaščita aminske skupine……0.5 t -pravilna zaščita fenolne OH skupine…0.5 t -pravilna tvorba estrske vezi……0.5 t -pravilna odščita aminske skupine…0.5 t -pravilna odščita fenone OH skupine…0.5 t Uporabljene so tudi vmesne točke, torej 0.25 t, v primerih, ko zaščita ni bila odstranjena oz. uvedena selektivno ali če niso bili vsi reagenti za zaščito/odščito ustrezni. 5. 9,8 g L-Alanina smo zaščitili v obliki terciarnega butil karbamata. Uporabili smo metodo z 3 7 8 0 5 2 4 .9

4 3 1 7 0 .2

di-terc-butildikarbonatom v prisotnosti ekvimolarne količine NaOH, kot topilo pa smo

0.3

1 .0 .2 0

9 3 0 .1 3 8 5 .0 7

.3 0

.1 0

0.1

6 3 .0 1

09. 03.

4 7 0 2 9 3 1 6 .8

01.

3 .0 9

.0 1

uporabili zmes vode in dioksana. Po 2 1 (t)urah smo dodali ekvimolarno količino HCl, uparili m p 4 3 0 .2 )3 (t1 m p 5 0 .9 topilo in nastali terc-butanol ter preostanek raztopili v devteriranem DMSO. Dobili smo )8 (t1 m p 0 .9 2 5 5 ).0 (t1 m p naslednji NMR spekter: 01.

(t)7 m p 0 5 5 .1 .0 )9 (t1 m p 0.2

8

1.1 Pri raztapljanju vzorca v DMSO-d6 se je pojavila oborina, ki je topna v vodi. Kaj se je NaCl

izoborilo?

1 točka

( L-alanin

0,5 točke )

1.2 Na podlagi NMR spektra narišite strukture spojin, ki so v raztopljenem vzorcu! O OH

OH

H 2N

O O

N H O

0,5 točke

0,5 točke

1.3 Na podlagi NMR spektra izračunajte izkoristek reakcije ter najmanj koliko di-tercbutildikarbonata (v mililitrih) bi morali še dodati, da bi reakcija potekla kvantitativno (domnevamo, da di-terc-butildikarbonat zreagira samo z L-alaninom; Mr (L-alanin) = 89,09; Mr (Boc-L-alanin) = 189,21; Mr (di-terc-butildikarbonat) = 218,25; gostota ρ (diterc-butildikarbonat) = 0,95 g/cm3! Razmerje L-Ala : Boc-L-Ala = 0,1 : 1

V = m (L-Ala) x Mr (Boc2O) / Mr (L-Ala) x ρ(Boc2O)

η = 1 / 1,1 = 90,9 %

V = 25, 27 ml

1 točka

1 točka

V = 0,1 / 1,1 x 25, 27 ml = 2,3 ml

1.4 Iz Boc-L-Alanina in benzilnega estra D-serina (D-2-amino-3-hidroksipropanojska kislina) smo nato z DCC metodo v etilacetatu sintetizirali dipeptid. Pri reakciji se je pojavila oborina. Narišite strukturo nastale oborine. H N

H N

O

1 točka

1.5 Narišite strukturo stranskega produkta, ki lahko nastane poleg oborine in N-acil sečnine (upoštevajte stereokemijo!)! O O O

N H O

O H 2N O

1 točka ( 0,5 točke = brez stereokemije)

1.6 Navedite reagente in pogoje pri uvedbi in odstranitvi zaščitne skupine, s katero bi preprečili nastanek stranskega produkta pri točki 1.5 (pogoj: terc-butilna zaščita in zaščita v obliki etilnega estra morata biti obstojna pri pogojih odstranjevanja izbrane zaščitne skupine!).

9

uvedba: benzilni alkohol / H+ (pH > 2-3) __uravnava pH

benzil klorid ( - 0,5 točke )

( možno tudi : zaščita NH2 __ benzil klorid / NaOEt __ odščita NH2 )

1 točka

odstranitev: H2, Pd/C 1 točka

1.7 Glavni produkt reakcije (dipeptid) pod točko 1.4 smo raztopili v metanolu, dodali 0,1 M HCl in pustili mešati 24 ur. Narišite produkt, ki nastane po 24 urah! O H N

Cl H 3N

OH O OH

1 točka ( 0,5 točke Boc + 0,5 točke COOEt )

1.8 Narišite spojino, ki nastane, če zgoraj omenjemu dipeptidu dodamo 10 ekvivalentov NaH! O

Na

O

N O

N

Na

O O O

Na

1 točka ( 2 pravilna: 0,5 točke )

10